Isothiouréidobenzènes utilisables comme agents anthelminthiques et antifongiques, compositions en contenant, et procédés pour leur préparation et leur utilisation.
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portée de l'invention englobe aussi dés compositions contenant de tels agents, et elle englobe également des procédés pour la préparation et l'utilisation de tels agents et compositions.
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décrivent de nombreuses thiourées, bien qu'aucune d'entre elles ne comporte un substituant sur le soufre, utilisables comme anthelmin-
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dobenzènes 2-acétylés-amino-S-substitués, utilisables comme anthelminthiques. Toutefois, il n'a jusqu'à présent été signalé aucun composé comportant à la fois un substituant amino libre en ortho sur le noyau benzénique et un atome de soufre substitué dans le radical thiouréido. Parmi d'autres brevets décrivant des composés anthel-
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tion sont représentables par la formule (I) suivante :
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dans laquelle R est un radical alcoyle, par exemple un alcoyle comportant de 1 à 19 atomes de carbone (et notamment de 1 à 4, 6 ou 8 atomes de carbone), tel que méthyl, éthyle, n-propyle, a-butyle, iso-butyle. sec.-butyle. pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, et nonadécyle ; un radical alcényle comportant par exemple jusqu'à 8 atomés de carbone et tel
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le, butényle, pentényle, hexényle, heptényle, octényle ; un radical alcynyle qui peut être un alcynyle inférieur comportant jusqu'à 8 atomes de carbone et tel que propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle, heptynyle, octynyle ; un radical aralcoyle polynucléaire tel que naphtylméthyle, naphtyléthyle, phénanthrylméthyle ; un radical aralcoyle mononucléaire tel que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle,
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caux halogéno, nitro, alcoyle et alcoxy, les deux derniers radicaux comportant de préférence jusqu'à 4, 6 ou 8 atomes de carbone ; un
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propyle, hydroxybutyle, hydroxypentyle, hydroxyoctyle ; un radical aralcényle, par exemple aralcényle poly- et mono-nucléaire compor-
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tyle, propoxybutyle ; un radical alcoxycarbonylalcoyle, par exemple un radical alcoxycarbonylalcoyle comportant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone dans chacune des deux portions alcoxy et alcoyle et, plus avantageusement encore, comportant de 3 à 6 atomes de carbone dans la portion alcoyle, radical tel que méthoxycarbonylpropyle, éthoxycarbonylbutyle, éthoxycarbonylpentyle, propoxycarbonylhexyle ;
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porte comme substituant un radical aryle mononucléaire comportant facultativement lui-même un substituant alcanoylaminoarylthio de manière à former un radical R tel que N-[(4,4-acétamidophénylthio)
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tel que acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle ; (5) alcoyle(C�C4) tel que méthyle, éthyle, propyle, n-butyle ; (6) thiocyanate ;
(7) un radical représentable par la formule Y-S(O)n- dans laquelle
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thiényle, furyle, pyrimidinyle, thioazolyle) ou un aralcoyle ou aryle mononucléaire substitué ou non substitué tel que phényle ou benzyle chacun facultativement substitué avec halogéno, et n est un
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jusqu'à 4 atomes de carbone dans le radical alcoxy, et tel que méthoxycarbonylamino ou isopropylcarbonylamino : (9) un radical représe�
0
a
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avec cette condition que les radicaux Y, Y' et Y" sus spécifiés peuvent être substitués avec un ou plusieurs substituants qui peuvent
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alcoylsulfonyle et carboalcoxy, chacun des radicaux énumérés sous
(c) ne comportant pas plus de 8 atomes de carbone, de préférence pas plus de 6 atomes de carbone, et plus avantageusement encore pas <EMI ID=18.1>
acceptables, de composés possédant la formule (I), par exemple des sels d'addition acides tels que ceux formés par réaction avec des acides tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique;, citrique, benzoïque ou lactique et (II) des amides dans lesquels le radical -OR* dans la .formule (I) est remplacé par un radical amino éventuellement substitué tel qu'un radical
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Les amides peuvent être formés par la réaction d'ammoniac ou d'une amine, éventuellement substituée, avec un composé possédant
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diverses formes isomères et stéréoisomères ; tous les isomères en question et leurs mélanges et racémates sont également englobés dans la portée de la présente invention.
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invention sont ceux représentablea par la formule (IA) suivante :
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minthique et antifongique particulièrement bonne.
les isothiouréidobenzènes 2-amino-subatitués (formule I cidessus) compris dans la portée de l'invention et leurs sels et amides peuvent être préparés par mise en oeuvre de méthodes connues en soi pour obtenir des composés analogues. Il est toutefois considéré comme préférable de préparer,les composés possédant la formule
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dant (formule II ci-après) par action d'une base telle, par exemple, qu'une base dérivant d'un métal alcalin ou d'un métal alcalinoterreux et telle qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium,
ou hydroxyde de calcium, après quoi on traite par un sulfonate ou
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le même intervalle de température et pendant un temps d'une durée comprise entre quelques minutes et environ trois jours. On peut utiliser n'importe quel solvant dans lequel les réactifs sont raisonnablement solubles et qui est pratiquement inerte. Parmi des
<EMI ID=26.1> abrégé : DMF), l'acétone et analogues. L'équation chimique suivante illustra ce mode de préparation :
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dans laquelle R, R<1> et X sont tels que définis ci-dessus ; et X<2> est halogéno (tel que chloro, bromo ou iodo) ou sulfonate.
Les composés possédant la formule (II) sont ou bien des composés connus, ou bien des composés qui peuvent être préparés en ayant recours à des modes opératoires connus tels que ceux décrits dans
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7 401 497.
Un mode opératoire utilisable pour préparer les composés possédant la formule (II) comprend le traitement d'un 2-aminobenzène, convenablement substitué en position 1 par un radical amino ou nitro, par un carboalcoxyisothiocyanate (formule IV, ci-après) et, quand il s'agit d'un composé 1-nitro-substitué, le traitement dudit composé nitro par un agent réducteur afin d'aboutir aux composés désirés possédant la formule (il). L'équation chimique suivante illustre ce mode de préparation :
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dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus.
Les diamines ou nitroamines possédant la formule (III) ci-des-
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oxydant l'atome de soufre dans le radical YS- en opérant de la manière illustrée ci-après dans les exemples 48 et 49.
Comme composés représentatifs de ceux représentables par la
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niline ;
2- ( 3-carbométhoxy-S-butylisothiouréido ) -5- (3-cyanophénylthio ) aniline ;.
2- ( 3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido ) -5- (3-méthylthiophénylthio ) aniline;
2- ( 3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido ) -5- (4-acétylphénylthio ) aniline ;
2-(3-carbométhoxy-S-allylisothiouréido)-5-(4-méthoxycarbonylphénylthio)aniline ;
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aniline ;
2-(3-carbométhoxy-S-butylisothiouréido)-4-(4-acétylphénylsulfinyl) aniline ;
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finyl)aniline ;
2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-(4-méthoxycarbonylphénylsulfinyl)aniline ;
2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-(4-cyanophénylsulfonyl) aniline ;
2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-(4-acétylphénylsulfonyl) aniline ;
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nyl)aniline ;.
2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-(4-méthoxycarbonylphénylsulfonyl)aniline ;
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aniline ;
2- (3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido ) -5- (4-méthoxycarbonylphé-
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<EMI ID=39.1>
xy)aniline ; 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-5-(tert.-butoxyéthylthio)aniline ;
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aniline
2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-isopropoxycarbonylaminoaniline ;
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line ; et.
2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-(3-trifluorométhylbenzoyl)aniline.
Des isothiouréidobenzènes 2-amino-substitués représentables par la formule (I) sont des anthelminthiques et possèdent un large spectre d'activité à l'encontre de parasites d'animaux, plus spécialement d'animaux à sang chaud, y compris à l'encontre de formes parasites aussi bien matures qu'immatures. En particulier, les composés en question manifestent une haute activité à l'encontre de diverses infestations helminthiques du système intestinal d'animaux économiquement importante, cette activité étant associée à une faible toxicité générale pour l'organisme de l'animal-hôte.
Par exemple, les composés sont généralement efficaces pour tuer les vers infestant des souris destinées à des expériences de laboratoire, et notamment des espèces de vers suivantes : Syphacia obvela!! et Aspilcularis tetraptera (vers-aiguilles de la souris), les
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roides dubiue.
Des composés possédant la formule (I) se sont révélés efficaces l'encontre de gastroentérites parasitaires chez le mouton, notam-
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loides papillosus. Bunostomum trigonocephalum et Oesophagostomum spp sont d'autres importants parasites du mouton. Les composés en question sont actifs à l'encontre des vers pulmonaires de ruminants, spécialement à l'encontre de Dictyocaulus filaria chez le mouton et de Dictyocaulus viviparus chez les bovins. En outre, lesdits composés sont efficaces à rencontre de trématodes ou douves du foie
(Fasciola hepatica) chez le mouton.
On traite des animaux de faible poids en leur administrant des doses unitaires n'excédant pas plus de quelques milligrammes ; par contre, le traitement d'animaux dont le poids du corps est élevé, ce qui est notamment la cas de ruminants, nécessite l'administration de doses unitaires proportionnellement plus fortes, pouvant atteindre jusqu'à plusieurs grammes. On administre de préférence une seule et unique dose pour chaque espèce animale, en se basant sur le poids d'un animal de l'espèce en question.
La quantité d'ingrédient administrée dépend du poids de l'hôte, mais elle correspond habituellement à une dose unitaire comprise entre environ 1 ou 5 mg/kg et 125 mg/kg de poids du corps. On doit envisager d'administrer des unités posologiques, contenant comme ingrédient essentiellement actif au moins un des composés possédant la formule (I), par voie orale ou par injection pour traiter et lutter contre des infestations helminthiques chez des animaux domestiques tels que des ovins, des bovins, des chevaux, des chiens, des poissons, des suidés et des caprins.
Les composés représentables par la formule (I) sont particulièrement intéressants à utiliser pour lutter contre une infestation helminthique dont souffre un animal-hôte non humain, élevé comme animal domestique ou de compagnie par des êtres humains et habituellement sur une échelle industrielle pour en tirer un bénéfice com-
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abattus pour fourmir des aliments à des êtres humains (ou à leurs
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tres humains, produits tels que cuirs et peaux, fourrures et laine, ou (b) des animaux faisant l'objet d'un élevage commercial en vue d'assurer divers services désirés par des êtres humains, par exemple pour la production d'aliments, pour le sport, pour des représentations ou spectacles, ou en vue d'utilisations expérimentales en faveur d'êtres humains ou d'animaux élevés par des êtres humaina pour en tirer un gain commercial.
On a en outre découvert que les composés possédant la formule
(I) manifestent un large spectre d'activité antifongique. On peut donc utiliser de tels composés, ou des compositions qui en contiennent comme ingrédient actif essentiel, pour lutter contre la crois-
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bien que dans les produits des industries des peintures, du bois, des textiles, des cosmétiques, des cuirs, du tabac, des fourrures, dès fils et câbles, du papier, de la pâte à papier, des matières plastiques, des combustibles, du caoutchouc et des produits alimentaires.
En ce qui concerne une application antifongique, on peut men-
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tes (c'est-à-dire prévention, arrêt ou ralentissement d'une attaque fongique) sur des graines ou sur des plantes capables de fournir
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sentiellement à appliquer aux graines, aux plantes ou sur.les lieux de leur croissance ou de leur culture (notamment sur ou dans les sols) une proportion fongicidement efficace d'au moins un des composés possédant la formule (I).
Quand on s'en sert comme d'un agent anthelminthique pour le traitement et/ou la prévention d'helminthiases, les nouveaux composés possédant la formule (I) peuvent être administrés par voie orale sous une forme de présentation posologique telle qu'une pâte, une poudre, un gel, une capcule, une pilule plus ou moins grosse, un comprimé ou une tablette, ou sous la forma d'une potion liquide.
Des médicaments anthelminthiques présentés sous la forme d'une unité posologique contiennent un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable ; ce sont des médicaments présentés sous la for-me de doses ou unités posologiques séparées et distinctes contenant
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dose unitaire des ingrédients actifs. De telles doses ou portions peuvent, par exemple, affecter la forme d'une dose cohérente monolithique (telle qu'un comprimé ou une tablette, une pilule ou une dragée), ou bien d'une dose enveloppée ou conditionnée d'une manière convenable en vue de son administration par vois orale (par exemple une dose présentée sous la forme d'une capsule soluble).
On peut administrer les composés anthelminthiques-par voie orale en les dispersant intimement dans une substance alimentaire destinée à l'animal à traiter ou en les utilisant à la manière d'un
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on peut ajouter à une ration alimentaire prête à la consommation. A titre de variante, on peut les administrer à des animaux dans un véhicule ou support liquide par injection intraruminale, intramusculaire ou intratrachéale. La quantité de matière active nécessai-
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du composé particulier utilisé, de l'espèce d'animal à traiter et du type et/ou du degré de gravité de l'infestation helminthique. On obtient généralement de bons résultats quand on administre une dose totale comprise entre environ 1 et environ 125 milligrammes d'ingrédient actif par kilogramme de poids du corps de l'animal. Une telle dose totale peut être administrée en une seule fois ou en plusieurs fois (avec des sous-multiples de la dose) réparties au cours d'une assez brève période de temps telle que de 1 à 2 jours.
Quand on s'en sert comme d'agents antifongiques, les isothiouré-
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peuvent être incorporés à des compositions établies selon diverses formules ; il peut s'agir de compositions solides, y compris des poudres finement divisées (par exemple, des poudres à saupoudrer ou des poudres mouillables) et des matières granulaires, aussi bien que de compositions liquides, telles que des solutions, émulsions, suspensions, concentrés éventuellement émulsifiables ou sous forme de pâtes, selon le mode d'application envisagé et selon les milieux désirés pour établir les formules de compositions. Des compositions présentées sous la forme de poudres mouillables, d'émulsions, de concentrée émulsifiables ou de suspension peuvent habituellement
<EMI ID=55.1> ve contenant une proportion fongicidement efficace de tels composés comme ingrédient actif essentiel. De telles compositions peuvent aussi contenir des diluants secs ou liquides finement divisés servant de charges, d'agents de conditionnement, d'excipients, y compris diverses argiles ou terres d'infusoires, du talc, etc., ou bien de l'eau et divers liquides organiques, par exemple des alcanols inférieurs tels qu'éthanol et isopropanol, ou bien du kérosène, du benzène,du toluène et d'autres fractions résultant d'opérations de distillation du pétrole, ou des mélanges d'au moins deux telles substances. Des compositions prêtes à l'emploi peuvent habituellement contenir entre environ 50 et 800 parties par million (en abrégé :
ppm) d'ingrédient actif, et de préférence entre environ 200 et 500 ppm.
Bien entendu, il ne faut pas perdre de vue que tout ingrédient
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un véhicule , un support ou un diluant, doit être, selon les cas, soit pharmaceutique ment acceptable, soit agronomiquement acceptable, en particulier à l'égard de plantes destinéas à fournir des récoltes agronomiques commercialisables.
Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limitatifs, destinés à illustrer les composés compris dans la portée de l'invention, ainsi que des modes opératoires permettant de les préparer et de les utiliser. Après en avoir pris connaissance, ainsi que de la description précédente, tout spécialiste pourra facilement imaginer et utiliser de nombreuses autres variantes et modifications, et ce sans s'écarter pour autant de l'esprit ni de la portée de l'invention. En effet, tous les produits représentables par la formule générale (I) telle que définie ci-dessus peuvent aussi être préparés d'une manière analogue en utilisant, à la place des matières premières spécifiées dans les exemples, les matières premières appropriées.
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on ajoute 5 ml d'eau (on a utilisé 20 ml de DMF). On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire après cessation
<EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>
ainsi une suspension que l'on agite à la température ambiante ordinaire pendant une heure ; on recueille ensuite les solides par filtration, puis on les lave avec de l'éther, avec de l'eau et encore
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Exemple 2.- 3-(3-carbométhoxy-S-allylisothiouréido)-4-
aminobenzophénone.
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eau. Il se forme une fine suspension à laquelle on ajoute 1,6 g
(0,02 mole) d'une solution aqueuse à 50 � d'hydroxyde de sodium ; on agite la solution résultante à la température ambiante ordinaire pendant une heure et demie. On ajoute ensuite 2,42 g (0,02 mole) de bromure d'allyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures, puis on le verse dans
500 ml' d'eau. Il se forme ainsi un précipité que l'on recueille par filtration sous vide ; on lave le gâteau de filtration avec de
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A une solution de 3,29 g (0,01 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 25 ml de DMF, refroidie jusqu'à
10[deg.]C, on ajoute 5 ml d'eau (effet exothermique jusqu'à 20[deg.]C). On
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le) de pastilles d'hydroxyde de potassium. Après 15 minutes d'agitation à 10OC9 il se forme une solution à laquelle on ajoute alors
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réchauffer jusqu'à la température ambiante ordinaire et, après 10 minutes, on recueille les solides de la suspension qui s'est formée.
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ordinaire pendant 15 minutes. On y ajoute ensuite 0,71 g (0,005 mole) d'iodure de méthyle, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant une heure. On ajoute 15 ml de DMF de plus, on agite encore le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 30 minutes, puis on le verse dans
300 ml d'eau. Il se forme ainsi un précipité que l'on recueille par filtration sous vide ; on lave ensuite le gâteau de filtration avec de l'hexane, puis on le sèche. On obtient ainsi 1,15 g (rendement
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Exemple 5.- 3-(3-carbométhoxy-S-n-butylisothiouréido)-4-
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none dans 30 ml de DMF, on ajoute 10 ml d'eau. A la fine suspension ainsi obtenue, on ajouta 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueu-
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ture ambiante ordinaire pendant une heure et demie. On y ajoute ensuite 1,84 g (0,01 mole) d'iodure de butyle, puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures. On verse la solution dans 300 ml d'eau ; il se forme ainsi un
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gâteau de filtration avec de l'éther, puis on le sèches ce qui donne
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4-aminoben�ophénone, P.P. 132[deg.]C (décomposition).
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<EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1>
eau (réaction exothermique) On refroidit la solution jusque la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueuse à 50 � d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange réaotionnel à la température ambiante ordinaire pendant une heure, et on y ajoute 1,56 g (0,01 mole) d'iodure d'éthyle. On agite le mélange réaotionnel à la température ambiante ordinaire pendant une heure ; il se forme ainsi un précipité que l'on recueille par filtration sous vide. On lave de gâteau de filtration successivement avec de l'éther, avec de l'eau, puis encore avec de l'éther, puis on sèche le produit ; on obtient ainsi 1,45 g (rendement 40,6
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
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uréido)-4-aminobenzophénone dans 25 ml de DMF, on ajoute 7 ml d'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueuse à 50 % d' hydroxyde de sodium ; on agite la solution résultante pendant une
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à la température ambiante ordinaire pendant 19,5 heures. On recueille le précipité, puis on le lave successivement avec de l'éther, puis avec de l'eau et enfin encore avec de l'éther, puis on le sè-
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thylisothiouréido)-4-aminobenzophénone, P.F. 155-158[deg.]C (déc.).
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<EMI ID=87.1>
aminobenzophénone.
A une solution de 6,5 g (0,02 mole) de 3-(3-carbométhoxythio-
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eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire et on y ajoute 1,6 g (0,02 mole) d'une solution aqueuse à
50 % d'hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure et demie, puis on y ajoute <EMI ID=89.1>
se dans 500 ml d'eau. Il ee forme ainsi une suspension que l'on agiter la température ambiante ordinaire pendant encore 18 heures de plus ; on recueille les solides par filtration, on les lave avec de
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agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant quatre jours, puis on la verse dans un excès d'eau. Il se forme ainsi un précipité goudronneux semi-solide que l'on recueille et que l'on triture avec 5 ml d'éther. On recueille le solide, on le lave avec
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3- (3-carbométhoxy-S-éthoxycarbonylpropyli3othiouréido ) -4-aminobenzo-'
<EMI ID=92.1>
A une solution de 3,29 g (0,01 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 25 ml de DMF, on ajoute 7 ml d'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire et on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueuse à 50 � d' hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure, et on y ajoute 2,82 g (0,01 mole) de N-(4-bromobutyl)-phtalimide. On agite la solution pendant 30 minutes à la fin desquelles un précipité commence à se former ; on agite le précipité dans la solution pendant encore 30 minutes de plus, puis on le recueille par filtration, on: le lave avec de l'eau et avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 2,9 g (rendement 54,7 %) de 3-(3-carbométhoxy-S-phtalimidobutylisothiouréido)-4-aminobenzophénone ; P.F. 154-157[deg.]C (décomposition).
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4-aminobenzophénone.
A une solution de 6,58 g (0,02 mole) de 3-(3-carbométhoxythio- <EMI ID=94.1>
naire, puis on y ajoute 1,6 g (0,02 mole) d'une solution aqueuse à
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re ambiante ordinaire pendant une heure. On ajoute 2,38 g (0,02 mole) de bromure de propargyle et on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant trois heures, puis on la verse dans
500 ml d'eau. On recueille le précipité par filtration et on le
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4-aminobenzophénone.
A une solution de 6,58 g (0,02 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 50 ml de DMF, on ajoute 15 ml d' eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordi-
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d'hydroxyde de sodium ; on agite ensuite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure. On ajoute 2,79 g (0,02 mole) de 3-bromopropanol, on agite le mélange réactionnel pendant 48
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température ambiante ordinaire pendant cinq jours, on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 4,65 g (rendement 60 %) de 3-(3-carbométhoxy-S-hydroxy-
<EMI ID=99.1>
Exemple 13.- 3-(3-carbométhoxy-S-buténylisothiouréido)-4-
aminobenzophénone.
A une solution de 6,59 g (0,02 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 50 ml de DMF, on ajoute 15 ml d' eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordi-
<EMI ID=100.1>
d'hydroxyde de sodium, et on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure.. On y ajoute 2 g (0,02 mole) de
<EMI ID=101.1>
ordinaire pendant 48 heures, puis-on la verse dans 250 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante-ordinaire pendant trois jours ; il se forme ainsi un précipité blanc que l'on recueille par filtration, que l'on lave avec de l'eau puis que l'on
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Exemple 14.- 3-(3-carbométhoxy-S-phénéthylisothiouréido)-4-
aminobenzophénone.
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eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 1,6 g (0,02 mole) d'une solution aqueuse à
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ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 3,9 g (0,02 mole) de bromure de phénéthyle, et on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant 48 heures. On verse ensuite la solution dans 250 ml d'eau, et on agite à la température ambiante ordinaire pendant trois jours. On recueille le fin précipité blanc par filtration et on le sèche, ce qui donne 3,7 g de 3-(3-carbométhoxy-S-phénéthylisothiouréido)-4-aminobenzophénone, P.F. 119[deg.]C
(décomposition).
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aminobenzophénone.
L une solution de 3,29 g (0,01 mole) de 3-(3-carbométhoxythio-
<EMI ID=106.1>
On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, et on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueuse à 50 % d' hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure. On y ajoute 1,97 g (0,01 mole) de bromure de cinnamyle, on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant deux heures, on la verse dans 250 ml d'eau, et on agite encore à la température ambiante ordinaire pendant 18 heu-
<EMI ID=107.1>
eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 1,6 g (0,02 mole) d'une solution aqueuse
<EMI ID=108.1>
on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure. Il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
uréido)-4-aminobenzophénone dans 25 ml de DMF, on ajoate 7 ml d'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire,
<EMI ID=111.1>
hydroxyde de sodium, et on agite la solution � la température ambi-
<EMI ID=112.1>
a-bromo-2,6-dichlorotoluène et on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant 48 heures, puis on la verse dans 200 ml d'eau. Le précipité ainsi formé est recueilli et séché, ce qui
<EMI ID=113.1>
aminobenzophénone.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
eau ; à ce mélange, on ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution
<EMI ID=116.1>
tante à la température ambiante ordinaire pendant 75 minutes. On y ajoute ensuite 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle, puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures, et ensuite on le verse dans 300 ml d'eau. Le précipité ainsi formé est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther puis séché, ce qui donne 1,95 g (rendement 51 %) de 3-(3-carbobutoxy-S-méthylisothiouréido)-4-aminobenzophénone, P.F. 102[deg.]C (déc.).
<EMI ID=117.1>
eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire et on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueuse à
<EMI ID=118.1>
la température ambiante ordinaire pendant la durée du "Weekend". On verse ensuite la solution dans de l'eau ; le précipité ainsi formé est recueilli, lave avec de l'eau, avec de l'hexane, pois séché, ce
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
A une suspension de 6,58 g (0,02 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 30 ml d'acétone et 10 ml d'eau, on ajoute 1,76 g (0,022 mole) d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium. On agite ce mélange à la température ambiante ordinaire pendant une heure. On sépare la solution par décantation à partir d'une petite quantité d'huile. A la solution, on ajoute ensuite 3,124 g (0,022 mole) d'iodure de méthyle. Il se forme ainsi une suspension épaisse que l'on agite ensuite à la température ambiante ordinaire pendant 15 minutes ; le solide est ensuite recueil-
<EMI ID=121.1>
eau et encore avec de l'éther, puis est séché, ce qui donne 4,66 g de 3-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-aminobenzophénone,
<EMI ID=122.1>
Exemple 21.- 3-(3-carbopropoxy-S-méthyliaothio-
<EMI ID=123.1>
A une suspension de 1,79 g (0,005 mole) de 3-(3-carbopropoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 10 ml d'acétone et 5 ml d'eau,
<EMI ID=124.1>
xyde de sodium. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 0,71 g (0,005 mole) d'iodure de méthyle. On agite la suspension résultante à la température ambiante ordinaire pendant. 15, minutes. Le précipité ainsi formé est recueilli par filtration, lavé successivement avec de l'acétone, de l'eau et de l'éther, puis est séché, ce qui donne 0,7 g (rende-
<EMI ID=125.1>
hydroxyde de sodium. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y.:ajoute 0,?1 g (0,005 mole) d' iodure de méthyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 4 heurte, puis on le verse dans 200 ml d'eau. On agit? le mélange résultant à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures. Le précipité jaune est recueilli par
<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>
Stade A.- Carbophénéthoxy-isothiocyanate.
A une suspension de 9,7 g (0,1 mole) de thiocyanate de potassium dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 18;5 g (0,1 mole) de chloroformiate de phénéthyle. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures, puis on le filtre sous vide au travers de "Celite". On concentre le filtrat sous vide, ce qui donne du carbophénéthoxy-isothiocyanate.
<EMI ID=128.1>
A une solution de 2,12 g (0,01 mole) de 3,4-diaminobenzophénone dans 200 ml d'éther, on ajoute 2,07 g (0,01 mole) de carbophénéthoxy-isothiocyanate. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant deux heures, puis on le filtre sous vide. On sèche le gâteau de filtration, ce qui donne de la 3-(3-carbophénétho-
<EMI ID=129.1>
Stade C.- 3-(3-carbophénéthoxy-S-méthylisothio-
uréido)-4-aminobenzophénone.
A un mélange de 2,08 g (0,005 mole) de 3-(3-carbophénéthoxy-
<EMI ID=130.1>
d'eau (réaction exothermique). On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,4 g (0,005 mole) d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 0,71 g (0,005 mole) d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant quatre heures;, puis on le verse dans 200 ml d'eau. Il se forme ainsi une suspension que l'on filtre avec application de vide ; on sèche ensuite le gâteau de filtration, et on obtient ainsi, comme produit, de la 3-
<EMI ID=131.1>
thiouréido)-4-aminobenzophénone.
A une solution de 3,29 g (0,01 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 25 ni de DMF, on ajoute 7 ml d'eau
(réaction exothermique). On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y a-
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>
(réaction exothermique). On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'une
<EMI ID=134.1>
à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 1,67 g (0,01 mole) de bromure de 4-méthoxybutyle. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant quatre heures, puis on le verse dans 200 ml d'eau. Il se forme ainsi une suspension que l'on soumet à une filtration avec application de vide ; on-sèche le gâteau de filtration ainsi obtenu, ce qui donne le produit désiré, qui est de la 3-(3-carbométhoxy-S-méthoxybutylisothiouréido)-4-aminobenzophénone.
<EMI ID=135.1>
(réaction exothermique). On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,8 g (0,01 mole) d'
<EMI ID=136.1>
lution à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 2,43 g (0,01 mole) de 3-bromobutyrate de phényle. On
<EMI ID=137.1>
d'eau. Il se forme ainsi une suspension que l'on sépare en la filtrant avec application de vide ; en séchant ensuite le gâteau de filtration, on obtient de la 3-(3-carbométhoxy-S-3-carbophénoxypropylisothiouréido )-4-aminobenzophénone.
<EMI ID=138.1>
(soit 0,01 mole de ce composé) dans 200 ml de chloroforme, on ajoute 1,17 g (0,01 mole) de carbométhoxyisothiocyanate. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant quatre heures, <EMI ID=139.1>
7 ml d'eau (réaction exothermique). On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,8 g (0,01 mole)
<EMI ID=140.1>
mélange à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant quatre heures, puis on le verse dans 200 ml d'eau. Il se forme ainsi une suspension que l'on filtre avec application de vide ; on sèche ensuite le
<EMI ID=141.1>
Aune suspension de 9,7 g (0,1 mole) de thiocyanate de potassium dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 16,5 g (0,1 mole) de chloroformiate de n-hexyle. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures, puis on le filtre avec application da vide au travers de "Celite". On concentre le filtrat sous vide, ce qui donne du carbohexoxy-isothiocyanate.
Stade B.- 3-(3-carbohexoxythiouréido)-4-
aminobenzophénone. '
A une solution de 2,12 g (0,01 mole) de 3,4-diaminobenzophénone dans 200 ml d'éther, on ajoute 1,87 g (0,01 mole) de carbohexoxyisothiocyanate. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant deux heures,-puis on le filtre avec application de vide. On sèche le gâteau de filtration, et on obtient ainsi de la
<EMI ID=142.1>
(réaction exothermique). On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,4 g (0,005 mole) d'une
<EMI ID=143.1>
à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y <EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
on filtre avec application de vide. On sèche ensuite le gâteau de
<EMI ID=146.1>
pérature ambiante ordinaire pendant deux heures ; on recueille le préoipité et on le Bêche, ce qui donne 2,5 g de 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-nitroaniline, P.P. 229[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=147.1>
solution s'échauffe légèrement, et on la refroidit jusqu'à la température ambiante ordinaire. On y ajoute 0,59 g (0,0074 mole) d'une
<EMI ID=148.1>
tion à la température ambiante ordinaire pendant 45 minutes, puis on y ajoute 1,05 g (0,0074 mole) d'iodure de méthyle, puis on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant 30 minutes, et enfin on la verse dans 300 ml d'eau. On recueille le précipité ainsi formé, on le lave avec de l'éther, on le sèche, et on obtient ainsi de la 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-nitroaniline,
<EMI ID=149.1>
2,93 g (0,025 mole) de carbométhoxy-isothiocyanate. Il se forme immédiatement une suspension. On agite:le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant cinq minutes, puis on recueille le précipité par filtration. On lave le produit avec de l'éther puis on le sèche ; on obtient
<EMI ID=150.1>
aniline.
<EMI ID=151.1>
te ordinaire pendant trois minutée, et ensuite on le verso dans 200 ml d'eau. on agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant cinq minutes, puis on recueille le préoipité par filtration
<EMI ID=152.1>
A une solution de 4,96 g (0,02'mole) de 2-amino-4-phénylsulfonylaniline dans 200 ml d'éther et 150 ml de chloroforme, on ajoute
<EMI ID=153.1>
lange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant deux heures, puis on recueille le précipité par filtration, ce qui donne
<EMI ID=154.1>
197[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
d'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire et on y ajoute 0,22 g (0,0027 mole) d'une solution aqueuse
<EMI ID=157.1>
re ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 0,39 g
(0,0027 mole) d'iodure de méthyle, après quoi on agite la solution
à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures. On verse ensuite la solution dans un excès d'eau ; il se forme ainsi un précipi-
<EMI ID=158.1>
carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-4-phénylsulfonylaniline, P.P.
126-13000 (décomposition).
<EMI ID=159.1>
aminoacétophénone.
Stade A.- 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-
aminoacétophénone ..
A une solution de 0,85 g (0,0057 mole) de 3,4-diaminoacétophénone dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 0,66 g (0,0057 mole) de carbométhoxy-isothiocyanate ; on agite la solution à la température
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
A une solution de 0,5 g (0,00187 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminoacétophénone dans 15 ml de DMF, on ajoute 4 ml d' eau, puis on ajoute 0,15 g (0,00187 mole) d'une solution aqueuse à
50 %d'hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température
<EMI ID=162.1>
(0,00187 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau, puis on agite à la température ambiante ordinaire pendant une heure et demie. Il se forme ainsi un précipité que l'on recueille, qu'on lave avec de l'éther puis que l'on sèche, ce qui donne 0,25 g de 3-(3-carbomé-
<EMI ID=163.1>
(décomposition),
Exemple 33.- 3-(3-carbométhoxy-S-nonadécylisothio-
<EMI ID=164.1>
Aune suspension de 1,65 g (0,005 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 15 ml d'acétone et 5 ml d'eau,
<EMI ID=165.1>
xyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant 30 minutes, et on y ajoute ensuite 1,97 g (0,005
<EMI ID=166.1>
sion à la température ambiante ordinaire pendant 42 heures ; il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone, puis séché, ce qui donne 1,05 g de 3-(3-carbomé-
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
d'une solution benzénique à 12,5 % de phosgène dans encore 25 ml de benzène, on ajoute 7,6 g (0,1 mole) de "Methyl-Cellosolve" dans 50 ml de benzène. On agite la solution à 5[deg.]C pendant deux heures, puis à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures. On concentre ensuite la solution sous vide, ce qui donne 15,1 g de chloroformiate de 2-méthoxyéthyle sous la forme d'une huile incolore.
Stade B.- Carbo-(2-méthoxy)éthoxyisothiocyanate.
A une suspension de 9,7 g (0,1 mole) de thiocyanate de potassium dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute du chloroformiata de 2-méthoxyéthyle dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant une heure, on le chauffe à reflux pendant une heure et demie, puis on l'agite à la température ambiante ordinaire pendant une nuit. On filtre le mélange au travers de "Celite", puis en concentre le filtrat sous vide à la température ambiante ordinaire, ce qui donne 15 g de carbo-(2-méthoxy)éthoxyisothiocyanate sous la forme d'un liquide orange.
Stade C.- 3-[3-carbo-(2-méthoxy)éthoxythiouréido]-
4-aminobenzophénone.
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
ajoute ensuite 0,71 g (0,005 mole) d'iodure de aéthyle, et on agite la solution a la température ambiante ordinaire pendant 18 heures.
<EMI ID=172.1>
d'un précipité que l'on recueille par filtration, que l'on lave avec
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
Stade A.- 3-nitro-4-(3-carbométhoxythiouréido)-
benzophénone.
On agite et on chauffe à reflux, pendant 17 heures, un mélange de 9,9 g (0,041 mole) de 3-nitro-4-aminobenzophénone, 4,8 g (0,041
<EMI ID=176.1>
refroidit ensuite le mélange réactionnel le précipité qui s'y est formé est recueilli par filtration, lavé avec de l'acétonitrile, puis séché, ce qui donne 8,7 g de 3-nitro-4-(3-carbométhoxythiouréi-
<EMI ID=177.1>
Stade B.- 3-amino-4-(3-carbométhoxythiouréido)-
benzophénone.
On chauffe tout en agitant, jusqu'à reflux, un mélange de 3,6 g
<EMI ID=178.1>
concentré, 40 ml de méthanol et 40 ml d'acide acétique. Après 10 minutes, la majeure partie de la matière solide s'est dissoute. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant au total 35 minutes,
<EMI ID=179.1>
colorée. On ajoute le filtrat à 600 ml d'eau tout en agitant ; il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par filtration, ce qui donne 3,5 g de 3-amino-4-(3-carbométhoxythiouréido)benzophénone,
<EMI ID=180.1>
qui se forme est refroidie jusqu'à 400, après quoi on y ajoute 1,1 g
(0,0076 mole) d'iodure de méthyle. La température s'élève jusqu'à
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure. On y ajoute ensuite 2,1 g (0,01 mole) de bromure d'o-nitrobenzyle dans 20 ml de DMF. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant 24 heures, puis on la verse dans 300 ml d'eau. Il se forme une suspension que l'on agite à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures, après quoi on recueille le solide par filtration et on le sèche, ce qui donne 4,25
<EMI ID=184.1>
phénone, P.F. 75-85[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=185.1>
Exemple 37.- 3-[3-carbométhoxy-S-(p-nitro)benzylisothiouréido]-
4-aminobenzophénone. '-
A une solution de 3,29 g (0,01 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 25 ml de DMF, on ajoute 7 ml d'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, et on y ajoute 0,8 g d'une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure, et on y ajoute 2,11 g (0,01 mole) de bromure de p-nitrobenzyle dans 20 ml de DMF. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant 24 heures, puis on la verse dans
300 ml d'eau. Il se forme ainsi une suspension que l'on agite à la température ambiante ordinaire pendant 18 heures, après quoi on recueille le précipité par filtration et on le sèche, ce qui donne
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
En opérant d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 37 à l'exception du fait que l'on utilise, à la place du bromure de p-nitrobenzyle, une quantité équimolaire de chacun des halogénures organiques suivants : bromure de p-méthylbenzyle, <EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
obtient, respectivement, les composés suivants :
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
phénone.-
Stade A.- 4-(3-bromopropionamido)-4'-
<EMI ID=192.1>
nylsulfure dans 200 ml de toluène, on ajoute 5,14 g (0,03 mole) de chlorure de 3-bromopropionyle. On chauffe le mélange à reflux et on l'agite pendant trois heures, puis on l'agite pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. Le précipité qui s'est ainsi formé est recueilli par filtration, lavé[deg.]avec de l'hexane, puis sé-
<EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1>
nateur Parr pendant cinq heures, puis on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. Il n'y a pas eu de captage d'hydrogène. On fait passer dans le mélange un courant de balayage d'azote gazeux et on ajoute 1 g de nickel de Raney. On secoue le mélange sur un hydrogénateur Parr (pression initiale 3,5 bars) pendant cinq heures. Après cinq heures, il y a:eu un captage d'hydrogène correspondant à 0,07 bar. On maintient le mélange réac-
<EMI ID=195.1>
tage total d'hydrogène correspond à 0,14 bar. On filtre le mélange,
<EMI ID=196.1>
A une suspension de 2 g (0,0057 mole) de 4-(3-bromopropionamido)-4'-aminodiphénylsulfure dans 150 ml de toluène, on ajoute 0,58 g
(0,0057 mole) d'anhydride acétique. On chauffe la suspension à reflux et on l'agite pendant trois heures, puis on la laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante ordinaire. Il s'est ainsi formé un précipité que l'on recueille par filtration, après quoi
<EMI ID=197.1>
de 4-(3-bromopropionamido)-4'-acétamidodiphénylsulfure, P.F. 189-
193[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
A une solution de 0,84 g (0,00254 mole) de 3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-aminobenzophénone dans 10 ml de DMF et 2 ml d'eau, on
<EMI ID=200.1>
On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 1 g de 4-(3-bromopropionamido)-4'-acétamido-
<EMI ID=201.1>
ture ambiante ordinaire pendant 18 heures, puis on la verse dans 300 ml d'eau. On agite le mélange pendant 30 minutes, après lesquelles le précipité qui s'est ainsi formé est recueilli par filtration, <EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
nylaniline dans 350 ml d'éther, on ajoute 2,34 g (0,02 mole) de carbométhoxyisothiocyanate. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure ; le précipité qui se forme ainsi est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther puis séché, ce
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
Stade B.- 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-
<EMI ID=207.1>
A une solution de 4,0 g (0,0105 mole) de 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-phénoxysulfonylaniline dans 25 ml de DMF et 5 ml d'eau, on
<EMI ID=208.1>
lution à la température ambiante ordinaire pendant 30 minutes, puis on la verse dans 500 ml d'eau. Il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 3,4 g de 2-(3-
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
Exemple 45.- 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido ) -5-
butylaniline.
<EMI ID=211.1>
diamine dans 250 ml d'éther, on ajoute 3,57 g (0,0305 mole) de carbométhoxy-isothiocyanate. On agite la solution à la température am- <EMI ID=212.1>
précipité en particules très fines). On continue à agiter le mélange à la température ambiante ordinaire pendant-toute la durée du "weekend", après quoi le précipité est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 1,15 g de 2-(3-carbométhoxythiouréido)-5-n-butyl-
<EMI ID=213.1>
On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante ordinaire, puis on y ajoute 0,284 mole d'hydroxyde de sodium sous la forme d' une solution aqueuse à 50 %. On agite la solution à la température ambiante ordinaire pendant une heure, puis on y ajoute 0,505 g d'iodure de méthyle. On agite la solution à la température ambiante. ordinaire pendant 10 minutes, puis on la verse dans 200 ml d'eau. On agite la suspension à la température ambiante ordinaire pendant
10 minutes, et le précipité qui s'est ainsi formé est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 0,8 g de 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-5-butylaniline.
<EMI ID=214.1>
En utilisant, à la place de la 4-n-butyl-o-phénylènediamine du Stade A de l'exemple 45, du 3,4-diaminopropylthiobenzène et en suivant sensiblement le même mode opératoire que celui qui s'y trouve décrit, on obtient de la 2-(3-carbométhoxythiouréido)-5-propylthio-
<EMI ID=215.1>
traité par de l'iodure de méthyle en opérant de la manière décrite pour le Stade B de l'exemple 45, permet d'obtenir finalement de la
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
propylthioaniline.
Stade A.- 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-propyl-
thionitrobenzène.
On agite, et on chauffe à reflux pendant une heure, un mélange de 5,4 g (0,026 mole) de 2-nitro-5-propylthioaniline, 3,1 g (0,026 mole) de carbométhoxy-isothiocyanate et 10 ml d'acétonitrile. On <EMI ID=219.1>
Stade B.- 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-
propylthioaniline.
On agite et on chauffe à reflux pendant 30 minutes un mélange de 8,8 g (0,027 mole) de 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-propylthionitrobenzène, 30,2 g (0,135 mole) de chlorure stanneux, 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, 60 ml d'acide acétique et 60 ml de méthanol ; ensuite, on le verse dans de l'eau. Il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par filtration, agité avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis filtré, ce qui donne 6,7 g de 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-propylthioaniline, P.F. 127-135[deg.]C
(décomposition).
Stade C.- 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-
<EMI ID=220.1>
En suivant sensiblement le mode opératoire du Stade B de l'exemple 45t on fait réagir de la 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-propylthioaniline avec de l'iodure de méthyle pour aboutir à l'obtention
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
En utilisant, à la place de 2-nitro-5-propylthioaniline du
<EMI ID=223.1>
phénylthioaniline et en suivant sensiblement les sodés opératoires décrits dans les Stades A à C de l'exemple 46, on obtient finalement
<EMI ID=224.1>
30 ml de DMF. On ajoute 2,85 g (0,018 mole) de 4-cblorobenzylmercaptan et 4 g (0,03 mole) de carbonate de potassium, puis on a-
<EMI ID=225.1>
Il se forme un solide jaune que l'on isole par filtration avec application de vide, puis qu'on lave avec de l'eau et que l'on sèche ;
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
A une solution de 3,6 g de 2-nitro-5-(p-chloro)benzylthioaniline (soit 0,013 mole de ce produit) dans 75 ml d'acétone, on ajoute 1,5 g (0,013 mole) de carbométhoxy-isothiocyanate dans 10 ml d'acétone. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à l'ébullition pendant une heure. On ajoute cinq gouttes de triéthylamine, et on poursuit l'agitation pendant la durée du "Week-end" à la température ambiante ordinaire. Il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'acétonitrile, puis séché; ce qui donne finalement 2,3 g de 1-(p-chloro)benzylthio-3-(3-carbométhoxythiouréido)-4-nitrobenzène, P.F. 180-190[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=228.1>
Calculé : C 46,65 ; H 3,43 ; N 10,20 ; S 15,57 ; Cl 8,61 % ;
trouvé : C 46,48 ; H 3,38 ; N 11,27 ; S 14,73 ; Cl 8,36 %.
Stade C.- 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-(p-chloro)-
<EMI ID=229.1>
On agite et on chauffe jusqu'à reflux pendant 30 minutes un mélange de 1,8 g de 1-(p-chloro)benzylthio-3-(3-carbométhoxythiourédo)-4-nitrobenzène, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml de méthanol, 20 ml d'acide acétique et 5,1 g (0,0226 mole) de chlorure stanneux. On filtre le mélange pour en éliminer une petite quantité de substance insoluble.. On verse le filtrat dans 500 ml d'eau tout en agitant. Il se forme ainsi un précipité qui est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau puis séché, ce qui donne 1,4 g de 2-(3-carbométhoxythiouréido)-4-(p-chloro)benzylthioaniline,
P.F. 161-162[deg.]C.
<EMI ID=230.1>
lange réactionnel dans un bain de glace, pendant 5 minutes, on le verse dans 400 ml d'un mélange de glace et d'eau, tout en agitant. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther, puis on chasse l'éther et on obtient ainsi 3,0 g de produit. Il se forme une nouvelle quantité de précipité dans la couche aqueuse ; on recueille'ce pré-
<EMI ID=231.1>
core 0,2 g de produit. On mélange les deux "jets" de substance et <EMI ID=232.1>
on soumet le produit-global, ainsi obtenu, à l'analyse.
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
5-propylsulfinylaniline.
A une suspension agitée de 1,7 g (0,0542 mole) de 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-5-propylthioaniline dans 50 ml d'éther,
<EMI ID=235.1>
dans 20 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante ordinaire pendant 20 minutes, puis on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. On sépare les couches. On lave la couche organique avec encore deux autres portions de solu-
<EMI ID=236.1>
puis on la concentre, ce qui donne 0,5 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie (colonne de silicagel dont on effectue le développement à l'aide d'acétate d'éthyle) at que l'on fait cristalliser à partir d'éther ; on obtient ainsi de la 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-5-propylsulfinylaniline, P.F. 131-132[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=237.1>
Exemple 49.- 2-(3-carbométhoxy-S-méthylisothiouréido)-
<EMI ID=238.1>
pendant 20 minutes, puis on le lave avec quatre portions de 75 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. On sèche
<EMI ID=239.1>
on ajoute de l'acétate d'éthyle et on élimine, par filtration, les impuretés insolubles. On concentre de nouveau la filtrat, et l'on fait recristalliser le résidu à partir d'éther, ce qui donne 3,5 g
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
de matières premières utilisables en vue de l'élaboration de composés possédant la formule (I).
<EMI ID=243.1>
A une solution de 63,6 g, (0,3 mole) de 3,4-diaminobenzophénone dans 1,5 litre de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 52,6 g
(0,45 mole) de carbométhoxy-isothiocyanate au cours d'une période d'une durée de cinq minutes. La température du mélange réactionnel s'élève à partir de 25[deg.]C jusqu'à 30[deg.]C. Il se forme une suspension, et l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante ordinaire pendant 30 minutes, après quoi on recueille le précipité par filtration. Le produit ainsi recueilli est lavé avec du :hloroforme, trituré dans 500 ml d'éther, recueilli et séché, ce qui donne
<EMI ID=244.1>
A une solution de 4,24 g (0,02 mole) de 3,4-diaminobenzophénonedans 600 ml d'éther, on ajoute 2,62 g (0,02 mole) de carboéthoxyisothiocyanate. Il se forme ainsi une suspension que l'on agite à la température ambiante ordinaire pendant 45 minutes ; par filtration, on recueille ensuite le précipité, et l'on obtient ainsi 3,1 g
(rendement 45 %) de 3-(carboéthoxythiouréido)-4-aminobenzophénone
se présentant sous la forme d'une poudre jaune, P.F. 200[deg.]C (décomposition).
En remplaçant, lors de la mise en oeuvre de la préparation B, le carboéthoxy-isothiocyanate par une quantité équimolaire de carbo-n-propoxy-isothiocyanate, de carboisopropoxy-isothiocyanate, de carbo-n-butoxy-isothiocyanate et en suivant sensiblement le même mode opératoire qui se trouve décrit ci-dessus pour ladite préparation B, on obtient respectivement de la 3-(carbo-n-propoxy)-4-aminobenzophénone, de la 3-(carboisopropoxy)-4-aminobenzophénone et de la
<EMI ID=245.1>