Nouveaux composés de pénicilline.
La présente invention concerne des nouveaux composés
de pénicilline ayant une excellente activité anti-bactérienne, des produits pour injections contenant les nouveaux composés de pénicilline, des préparations pour injections et un procédé pour la préparation des composés de pénicilline.
Les nouveaux composés de pénicilline suivant l'invention sont des composés de formule suivante :
<EMI ID=1.1>
(dans laquelle R est un groupe formyle ou acétyle), et leurs
sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
<EMI ID=2.1>
sont des sels formés entre les composés de pénicilline de formule (I) et des bases inorganiques ou organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables et comprennent, par exemple, les sels de métaux non toxiques des composés de pénicilline comme les sels de métaux alcalins (par exemple sels de sodium ou de potassium) et les sels de métaux alcalino-tsrreux (par exemple sels;;de calcium ou de magnésium). Les sels non toxiques préférés sont les sels de sodium et de potassium, le sel de sodium étant particulièrement indiqué.
Les composés de pénicilline de formule (I) existent sous forme de deux tautomères (type céto et type énol) de for-
<EMI ID=3.1>
descriptif, ces tautomères sont inclusivement exprimés par le type céto de la formule (I) ci-dessous.
<EMI ID=4.1>
Puisque l'atome de carbone marqué d*un astérisque, imputable au carbone alpha du groupe p-hydroxyphénylglycine dans les formules (I) et (Il), est un carbone asymétrique, les composés de pénicilline de l'invention exprimés par la formule (I), sur base de la configuration stérique concernant de carbone, comprennent un isomère D, un isomère L et un mélange de ces isomères (désigné par mélange D,L). Tous ces isomères et leurs mélanges sont exprimés par la formule
(I) donnée plus haut.
Parfois, les composés de pénicilline de formule (I) existent sous forme d'hydrates, et ces hydrates sont aussi inclus dans les composés de pénicilline de l'invention exprimés par la formule (I).
Un but de la présente invention est de fournir des nouveaux composés de pénicilline ayant une activité antibactérienne excellente vis-à-vis des bactéries Gram-négatives ainsi que des bactéries Gram-positives, et un procédé pour leur préparation.
Un autre but de la présente invention est de fournir des nouveaux composés de pénicilline ayant une activité antibactérienne excellente vis-à-vis des types Pseudomonas, y compris le Pseudomonas aeruginosa, des bactéries résistant à
<EMI ID=5.1>
composés.
Un autre but encore de cette invention est de fournir des injections pour une administration par voie intra-musculaire, intra-veineuse ou sous-cutanée et des préparations pour la formation de ces injections, qui contiennent un composé de pénicilline nouveau et choisi, ayant une activité anti-bactérienne excellente vis-à-vis des diverses bactéries mentionnées ci-dessus et ayant une très faible toxicité visà-vis des animaux à sang chaud, y compris l'homme.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante.
Les nouveaux composés de pénicilline de l'invention sont inclusivement représentés par la formule (I) mais sont individuellement exprimés par les formules (la) et (Ib) suivantes.
Formule (la).
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
L'atome de carbone marqué d'un astérisque dans chacune des formules (la) et (Ib) est un atome de carbone asymétrique, et sur base de sa configuration stérique, il comprend un isomère D, un isomèe L et un mélange D,L. Par mesure de facilité, les composés de pénicilline de formule (la) seront parfois désignés par "dérivés de formylpipérazine", et les composés de pénicilline de formule (Ib) par "dérivés d'acétylpipérazine".
Les isomères D particulièrement présentent une activité anti-bactérienne excellente et une faible toxicité, parmi les dérivés de formyl- et acétyl-pipérazine, et sont désignés comme suit :
Dérivé de D-formylpipérazine.
<EMI ID=9.1>
pyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxamido_7-p-hydroxybenzyl-pénicilline.
Dérivé de D-acétylpipérazine.
<EMI ID=10.1>
nicilline.
On connaît jusqutà présent (brevet britannique n[deg.] <EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
(dans laquelle A est un anneau aromatique carbocyclique groupé ou un anneau hétéroaromatique à six membres contenant un atome d'azote comme hétéroatome, X est un atome de soufre ou un atome d'oxygène et Y est un atome d'hydrogène, un groupe alkanoyle avec 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkoxycarbonyle avec 2 à 5 atome de carbone�
qui résultent de la substitution du groupe alpha-amino de l'Ampicilline avec un groupe acyle contenant un anneau hétérocyclique. Le brevet britannique décrit uniquement l'acylation de l'Ampicilline et ne décrit pas l'acylation de l'Ampicilline
<EMI ID=13.1>
dine-carboxylique spécifique (désigné par groupe acide pyridopyrimidine-carboxylique) de formule (Ic) suivante, dans lequel la position 2- est substituée, par un groupe 4-formyl-l-pipérazinyl- ou 4-acétyl-l-pipérazinyl comme dans la présente invention :
<EMI ID=14.1>
où R est un groupe formyle ou acétyle.
Comme il sera indiqué plus loin dans les tableaux 1 à III, les recherches des auteurs de la présente invention montrent que les nouveaux composés de pénicilline de l'invention ayant une partie d'Amoxicilline ou de son isomère exprimés par
<EMI ID=15.1>
bactérienne, particulièrement vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa, nettement supérieure à celle des dérivés de pénicilline résultant de la substitution du groupe alpha-amino de l'Ampicilline par un groupe acide pyridopyrimidinecarboxylique spécifique de formule (le) de la présente invention.
D'autre part., le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] <EMI ID=16.1> décrivent des dérivés d'Amoxicilline N-acylés de formule suivante :
<EMI ID=17.1>
dans laquelle l'anneau A est un anneau benzène ou un anneau hétéroaromatique à 5 ou 6 membres contenant un ou deux atomes d'azote comme hétéroatomes, sur lequel peuvent être présents un ou plusieurs groupes parmi
les groupes alkyle inférieur, alkoxyinférieur, alkylthio inférieur, haloalkyl inférieur, alkylènedioxy,inférieur, halogène, hydroxyle, nitro, amino libre ou protégé, alkylamino inférieur, di-alkylamino inférieur et alkanoylamino inférieur; X est l'oxygène ou le soufre et Y est l'hydrogène, un alkoxycarbonyle inférieur ou un alkanoyle inférieur.
Le mémoire descriptif du brevet japonais mis à l'inspection publique sous le n[deg.] 82.683/74, correspondant au brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.003.887 indique de façon très indéfinie que l'anneau A dans la formule (XI) peut avoir un substituant. Les composés spécifiquement décrits dans ce mémoire descriptif sont les mêmes que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.003.887 qui cadrent avec la définition de la formule (XI) donnée ci-dessus.
Les nouveaux composés de pénicilline suivant l'inven-
<EMI ID=18.1>
et dans les brevets ou mémoires descriptifs de brevets correspondants déposés dans d'autres pays.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.003.887 décrit un dérivé 0-acyle d'un composé de formule suivante :
<EMI ID=19.1>
qui résulte de l'acylation du groupe hydroxyle sur le noyau benzène du dérivé dtAmoxicilline (XIa) (désigné comme dérivé de 2-diméthylaminopyridopyrimidine) dans lequel le groupe amino de l'Amoxicilline est acylé par un groupe acide pyridopyrimidinecarboxylique substitué par un groupe diméthylamino à la position 2- . La structure du composé (XIa) est la plus proche des nouveaux composés de pénicilline de cette invention. Cependant, comme indiqué dans les tableaux 1 à III, les nouveaux composés de pénicilline de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils ont une activité anti-bactérienne très nettement supérieure, spécialement vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa, et une toxicité pour les animaux à sang chaud très nettement inférieure à celles du composé (XIa).
On connaît aussi un composé de formule suivante (brevet belge 833.063) :
<EMI ID=20.1>
mais celui-ci est apparemment d'un type différent.
Ce dérivé de céphalosporine a une strucutre principale tout à fait différente de celle des composés de pénicilline
<EMI ID=21.1>
dihydro-5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidine (désignée par partie pyrido-pyrimidine) est substituée par un groupe 1-pipérazinyl li-
<EMI ID=22.1> le cas dans la présente invention.
Les auteurs de la présente invention ont déjà auparavant décrit que les composés de formule
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
groupes consistant en hydrogène, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalkyle ayant 2 à 4 atomes
de carbone, benzyle, benzyle substitué par méthoxy, phényle, propargyle ou acyle choisi parmi le groupe consistant en alkano.ylè- inférieur, trifluoroacétyle, alkoxycarbonyle inférieur et alkoxycarbonyle inférieur substitué par un phényle, et R2 est une partie choisie parmi-le groupe consistant en hydrogène, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle ayant 2 à
4 atomes de carbone, substitué par un hydroxy ou un halogène, vinyle, allyle ou benzyle),
ont une activité anti-bactérienne excellente vis-à-vis des
<EMI ID=25.1>
tableaux I à III, ce composé ne présente aucune activité anti-bactérienne marquée vis-à-vis des bactéries Gram-posi-,'- tives, alors que les nouveaux composés de pénicilline de cette invention ont une activité anti-bactérienne excellente tant vis-à-vis des bactéries Gram-positives que des bactéries Gram-négatives. Il faut aussi remarquer que la structure des nouveaux composés de pénicilline de l'invention diffère de celle du composé parce que la position 2- du groupe acide pyridopyrimidine carboxylique en tant que facteur structurel est spécifiquement substituée par un groupe 4-formyle- ou 4-acétyl-l-pipérazinyle,/parce que l'atome
<EMI ID=26.1>
comme un groupe éthyle. Les composés de formule (XIII) dans laquelle IL^ est un atome d'hydrogène n'ont aucune activité anti-bactérienne substantielle, comme indiqué dans le tableau I.
Grâce à l'étude des nouveaux composés de pénicilline de cette invention et de plusieurs autres composés ayant des structures similaires, les auteurs de la présente invention ont pu constater que, parce que la position 2- de la partie pyridopyrimidine est substituée par un groupe 1-pipérazinyle contenant deux atomes d'azote, les composés de pénicilline suivant l'invention, exprimés par la formule (I) ont une activité anti-bactérienne, spécialement vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa nettement plus élevée que celle des composés de pénicilline résultant de la substitution de la position 2- par un groupe amino substitué contenant un atome d'azote, par exemple, un groupe diméthylamino ou un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote, par exemple, un groupe 1-pyrrolidinyle;
et que, parce que la position 4- du groupe pipérazinyle est substituée par un groupe formyle ou acétyle, les composés de pénicilline suivant l'invention ont une très faible toxicité pour les animaux à sang chaud tout en conservant une activité anti-bactérienne élevée in vivo.
Les nouveaux composés de pénicilline de formule (I) et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être produits, par exemple, par le procédé (a) ou
le procédé (b) décrits ci-dessous.
Procédé (a).
Le procédé (a) peut être décrit de manière sommaire par le schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
dans lesquelles, R dans les formules (I) et (II)
est comme défini ci-dessus.
Selon le procédé (a), le nouveau composé de pénicilline de formule (I) suivant l'invention ou son sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, est préparé en faisant réagir
<EMI ID=29.1>
5-oxopyrido(2,3-d)pyrimidine-6-carboxylique (généralement désigné par "acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-substitué"; son produit substitué par 4-formyle est désigné par "2-FP substitué" au lieu de "2-substitué" ; et son produit substitué par 4-acétyle est désigné par "2-AP substitué" au'lieu
de "2-substitué"), ou son sel inorganique ou organique, ou son dérivé réactif au groupe carboxyle, avec ltalpha-aminop-hydroxybenzylphénicilline (désignée par l'abbréviation AHEP) ou son sel inorganique ou organique ou un dérivé convertible en AHBP, dans un milieu aqueux ou non-aqueux, ensuite si onle désire, en hydrolysant ou en hydrogénolysant catalytiquement le produit résultant pour former un composé de pénicilline suivant l'invention et enfin, si on le désire, en convertissant le produit réactionnel en un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés réactifs au groupe carboxyle de l'acide pyridopyrimidine carboxylique 2-substitué de formule (II) comprennent tous les dérivés réactifs connus et utilisés dans le domaine de la production de pénicillines ou de céphalosporines. Des exemples spécifiques sont des anhydrides d'acide formés avec des acides tels que les acides a lkylcarboniques (par exemple acide éthylcarbonique, acide isopropylcarbonique, acide iso- ou sec-butylcarbonique), les acides alkylcarboxyliques (par exemple acide pivalique, acide penta-
<EMI ID=30.1>
ple acide diéthylphosphorique), et les acides sulfoniques
(par exemple acide méthanesulfonique); ses esters réactifs comme ester de p-nitrophényle, ester de trichlorophényle, ester de p-nitrophénylthioester de N-hydroxy-pipéridine, ester de N-hydroxysuccinimide ou ester de N-hydroxyphtalimide; ses amides réactifs comme le N-carbonylimidazole ou le N-carbonyltétrazole; ses halogénures d'acide comme le chlorure d'acide; et ses azides d'acide.
<EMI ID=31.1>
des pénicillines semi-synthétiques, et peuvent être utilisées dans le procédé (a) de cette invention. Des exemples typiques de tels dérivés sont l'ester de triméthylsilyle, l'ester de trityle, l'ester de p-nitrobenzyle et l'ester de phénacyle. On peut aussi utiliser des dérivés obtenus en protégeant le groupe hydroxy du noyau benzène du AHBP, par exemple, par un groupe éthoxycarbonyle ou benzyloxy-carbonile.
Les sels inorganiques ou organiques de l'acide pyrido-pyrimidinecarboxylique 2-substitué de formule (II) et/ou du AHBP de formule (III) comprennent les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium ou de potassium et les sels avec des bases organiques comme la triéthylamine ou la N-éthylmorpholine.
La réaction ci-dessus est effectuée à une température
<EMI ID=32.1>
solvant, de préférence en présence d'une base. Le solvant, la base et les autres conditions de la réaction sont substantiellement identiques à ceux utilisés dans la chimie des pénicillines.
Par exemple, quand on utilise un anhydride dérivé de l'acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-substitué de formule
(II) et du chloroformate d'éthyle, la réaction est effectuée sous refroidissement ou à température ambiante en présence d'une amine tertiaire comme la triéthylamine ou la N,N-diméthylaniline dans un solvant inerte comme acétone, tétrahydrofuranne, diméthylformamide, chloroforme, dichlorométhane ou hexaméthylphosphoramide, un mélange de ces solvants inertes, l'eau ou un solvant organique hydraté.
Quand on utilise un ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-substitué de formule
<EMI ID=33.1>
heures, en présence d'une base comme triéthylamine, lutidine, hydroxyde de sodium ou carbonate de sodium dans du diméthylformamide, dichlorométhane, dioxanne, eau ou un mélange de ces solvants.
La réaction entre l'acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-substitué de formule (II) ou son sel et le AHBP de formule
(III) ou son sel est avantageusement effectuée en présence d'un agent de condensation comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
Quand on fait réagir l'acide pyridopyrimidinecarboxy-
<EMI ID=34.1>
carboxyle avec un dérivé convertible en le AHBP de formule
(III), il se forme parfois, suivant les conditions réaction- nelles, un produit réactionnel ayant une partie de AHBP con- vertible en le composé de pénicilline de cette invention. Par exemple, ce fait se produit quand le groupe carboxyle du pro-duit réactionnel est sous la forme d'un ester comme l'ester de silyle ou quand le groupe hydroxyle du noyau benzène du produit réactionnel est protégé par un groupe protecteur comme un groupe acyle. Dans ce cas, le produit est ultérieurement hydrolysé ou catalytiquement hydrogénolysé d'une manière usuelle connue dans le domaine de la chimie des pénicillines pour former le composé de pénicilline de cette invention.
Si on le désire, le composé de pénicilline de formule
(I) ainsi formé peut être converti en son sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, d'une manière habituelle.
Puisque l'atome de carbone marqué d'un astérisque attribuable au carbone alpha du groupe p-hydroxyphénylglycine dans la formule (III) dans le schéma réactionnel (a) est un atome de carbone asymétrique, le AHBP de.formule (III) comprend un isomère D, un isomère L et un mélange D,L.
Si l'isomère D du AHBP est utilisé comme substance de départ dans le procédé (a), le composé de pénicilline correspondant de cette invention peut être obtenu sous une forme D. Si le mélange D, L du AHBP est utilisé comme substance de départ, on obtient un composé de pénicilline de cette invention sous une forme mixte D,L. Comme mentionné ci-dessus, les nouvelles pénicillines de cette invention, sous une forme D, ont des activités anti-bactériennes particulièrement élevées.
Par conséquent, dans le procédé (a), le type de l'isomère de l'AHBP de formule (III) utilisé comme substance de départ est choisi en fonction de l'isomère souhaité du produit final.
Procédé (b).
Les nouveaux composés de pénicilline suivant l'invention peuvent être aussi produits par le procédé (b) mentionné ci-dessous.
Le procédé (b) peut être décrit de manière sommaire par le schéma réactionnel (b) suivant.
<EMI ID=35.1>
Étape 1.
<EMI ID=36.1>
pans lesquelles 8. est comme défini plus haut.
Le procédé (b) donné.schématiquement ci-dessus consiste en l'étape 1 et l'étape 2. L'étape 1 comprend la réaction entre l'acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-substitué de formule
(II), son sel inorganique ou organique ou son dérivé réactif au groupe carboxyle et une p-hydroxyphénylglycine de formule
(IV), ou son sel inorganique ou organique ou son dérivé pour
<EMI ID=37.1>
(désigné par pyridopyrimidinecarbonylglycine 2-substitué ou PPCG). L'étape 2 comprend la réaction entre le PPCG, son sel
ou son dérivé réactif au groupe carboxyle et l'acide 6-aminopénicillanique de formule (VI) (désigné par 6-APA), son sel inorganique ou organique ou son dérivé convertible en 6-APA, facultativement l'hydrolyse ou l'hydrogénolyse catalytique du produit résultant pour former un composé de pénicilline de formule (I), et facultativement la conversion du produit réactionnel en son sel non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Le sel inorganique ou organique ou le dérivé réactif au groupe carboxyle de l'acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-substitué de formule (II) utilisé dans l'étape 1 peut être identique à celui décrit dans le procédé (a).
La réaction de l'étape 1 peut être effectuée entre
-40 et +40"C., de préférence à une température inférieure à la température ambiante, dans le même solvant aqueux ou non aqueux que celui décrit ci-dessus dans le procédé (a).
La PPCG de formule (V) formée par la réaction de l'étape 1 est un nouveau composé.
Dans l'étape 2, il est préférable d'utiliser la PPCG sous forme de son sel ou de son dérivé réactif au groupe carboxyle.
Ces sels et dérivés réactifs sont les mêmes que ceux décrits ci-dessus en ce qui concerne les sels et les dérivés réactifs au groupe carboxyle de l'acide pyrimidopyrimidinecarboxylique 2-substitué utilisé dans le procédé (a). Un dérivé de la PPCG dans lequel le groupe hydroxyle du noyau benzène est protégé par un groupe acyle peut être utilisé comme composé de départ dans l'étape 2.
Les sels de 6-APA ou les dérivés convertibles en 6-APA utilisés dans l'étape 2 peuvent être substantiellement identiques aux sels ou dérivés de AHBP décrits ci-dessus dans le procédé (a) excepté pour un dérivé de AHBP dans lequel le groupe hydroxyle au noyau benzène est protégé.-.Dans cette réaction il est préférable d'utiliser le 6-APA sous :forme d'un tel dérivé. ' '
Les dérivés de 6-APA préférés sont, par exempts, son ester de triméthylsilyle, son ester de trityle, son ester de p-nitrobenzyle, son ester de phénacyle et son dérivé de 0,Nbistriméthylsilyle.
Il est particulièrement avantageux de faire réagir le dérivé de 6-APA avec le sel ou le dérivé réactif du groupe carboxyle de la PPCG dans un milieu aprotique.
Quand le 6-APA est utilisé sous forme d'acide carboxylique libre ou de son sel, la réaction de l'étape 2 peut aussi être effectuée dans un milieu protique ou dans un milieu aqueux.
La réaction de l'étape 2 est de préférence effectuée
<EMI ID=38.1>
de préférence en présence d'une base. Le solvant, la base et les autres conditions de la réaction sont substantiellement identiques à ceux utilisés dans la chimie des pénicillines.
Par exemple, quand on fait réagir un dérivé anhydride de PPCG de formule (V) et un chloroformate d'éthyle avec un dérivé de 6-APA, la réaction est effectuée sous refroidissement ou à température ambiante en présence d'une amine tertiaire comme la triéthylamine ou la N,N-diméthylaniline dans un solvant inerte comme acétone, tétrahydrofuranne, diméthylformamide, chloroforme, dichlorométhane, hexaméthylphosphoramide ou un mélange de ces solvants inertes.
Quand on fait réagir l'ester de N-hydroxysuccinimide de PPCG avec un dérivé convertible en 6-APA, la réaction est effectuée entre 0 et 20[deg.]C. durant une heure à 2 jours en présence d'un base comme la triéthylamine ou la:'_lutidine dans du diméthylformamide, du dichlorométhane, du dioxane ou un mélange de ceux-ci.
Quand on fait réagir la PPCG de formule (V) ou son sel ou son dérivé réactif au groupe carboxyle ou son dérivé ayant un groupe hydroxyle protégé au noyau benzène avec un dérivé convertible en 6-APA, il se forme parfois, selon les conditions de la réaction, un produit réactionnel ayant une partie de 6-APA et/ou PPCG convertible en le composé de pé-
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
carboxyle- du produit réactionnel est sous forme d'un ester comme un ester de silyle, ou quand le groupe hydroxyle du noyau benzène du produit réactionnel est protégé par un groupe protecteur comme un groupe acyle. Dans un tel cas,
le produit réactionnel est hydrolysé ou catalytiquement hydrogénolysé selon une manière usuelle dans le domaine de la chimie des pénicillines, pour obtenir le composé de pénicilline de l'invention.
Les composés de pénicilline obtenus par le procédé
(a) ou le procédé (b) peuvent être sous forme d'acide carboxylique libre ou de sel selon le choix des composés de départ, des conditions de la réaction, etc. L'acide carboxylique est converti en un sel par traitement avec une substance basique comme le 2-éthylhexanoate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. Le sel, d'autre part, est traité avec une substance acide, si on le désire, pour former un acide carboxylique libre.
L'isolement, la purification, l'extraction et la recristallisation et les autres post-traitements du produit sont effectués suivant les modes opératoires habituels utilisés dans la chimie des pénicillines.
Le composé de départ de formule (II) peut être obtenu en cyclisant intramoléculairement un composé de formule générale :
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
mes de carbone), pour former un composé de formule générale:
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
sant le composé (VIII) pour former un. composé de formule
<EMI ID=45.1>
et ensuite en effectuant une formylation ou une acétylation du composé (IX).
La formylation ou l'acétylation peut être effectuée en mettant en suspension le composé de formule (IX) dans un agent de formylation comme un mélange d'anhydride acétique et d'acide formique ou un mélange d'acide formique et de formamide, ou dans un agent d'acétylation comme l'anhydride acétique et en chauffant à 60 - 90[deg.]C. durant 2 à 3 heures.
L'acide pyridopyrimidinecarboxylique 2-AP substitué peut aussi être obtenu en hydrolysant le composé de formule
(VIII) sous des conditions modérées dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol, par exemple.
La .réaction de cyclisation intramoléculaire de conversion du composé de formule (VII) en le composé de formule (VIII) et l'hydrolyse pour la conversion du composé de formule (VIII) en le composé de formule (IX) peuvent être effectuées suivant le mémoire descriptif du brevet des EtatsUnis d'Amérique 3.887.557.
La préparation des nouveaux composés de pénicilline de l'invention et leurs propriétés pharmacologiques sont décrites ci-dessous. La description suivante consiste en cinq parties.
Partie I.
Les références 1 à 9 présentent la préparation du composé de départ de formule (II) utilisé dans le procédé (a)
(références 1 à 7), et la préparation du composé de départ de formule -(V) utilisé dans le procédé (b) (références 7 et
<EMI ID=46.1>
Partie II.
Les exemples 1 à 16 présentent la préparation des nouveaux composés de pénicilline de l'invention par le procédé
(a) et le procédé (b).
Partie III.
Les références 10 à 16 présentent la préparation des composés qui sont hors du cadre de l'invention, mais pour lesquels aucun procédé de préparation n'est connu. Ces références servent à évaluer les actions pharmacologiques des composés de pénicilline de l'invention.
Partie IV.
Les exemples 17 et 18 présentent la production de médicaments utilisant les composés de pénicilline de l'invention.
Partie V.
Les exemples 19 à 24 et les tableaux I à V présentent les actions pharmacologiques des composés de pénicilline de l'invention, de l'Amoxicilline (agent anti-bactérien connu), des dérivés de pénicilline non compris dans le cadre de l'invention et ayant des structures similaires à celles de composés de pénicilline de cette invention, etc.
Au début de chaque exemple et de chaque référence dans les parties I à III, le résumé du procédé qui est employé est présenté par une formule réactionnelle.
<EMI ID=47.1>
Références 1 à 9 présentant le procédé pour la préparation des composés de départ utilisés dans la présente invention.
Référence 1.
<EMI ID=48.1>
A du déphényl éther (16 ml.) maintenu à 250-255[deg.]C.,
<EMI ID=49.1>
pyrimidinyl_7-aminoéthylènemanolate de diéthyle (2,0 g.). Le mélange a été soumis doucement à reflux durant 10 minutes et ensuite a été laissé au repos pour refroidir jusqu'à température ambiante. Au mélange, on a ajouté du n-hexane (12 ml.). Le précipité résultant a été recueilli, lavé avec de l'éthanol et recristallisé à partir d'éthanol pour donner le 2-
<EMI ID=50.1>
rimidine-6-carboxylate d'éthyle (1,52 g.),p.f. 300-302[deg.]C.
(décomposition).
Référence 2.
<EMI ID=51.1>
Une suspension de 5,8-dihydro-2-(4-acétyl-l-pipérazi-
<EMI ID=52.1>
(1.000 g.) et de l'acide chlorhydrique concentré (800 ml.) dans un mélange d'eau (1.200 ml.) et d'éthanol (1.000 ml.)
a été soumise à reflux durant 8 heures et puis laissée au repos durant une nuit. Les cristaux précipités ont été recueillis, lavés avec de l'éthanol, et dissous en chauffant dans
une solution aqueuse (10 litres) d'hydroxyde de sodium (250 g).
<EMI ID=53.1>
acétique, et laissée au repos durant une nuit tout en refroidissant avec de la glace. Le précipité cristallin a été recueilli, lavé avec de l'eau et séché à 110[deg.]C. pour donner
<EMI ID=54.1> <EMI ID=55.1>
C 52,36 H 4,76 N 25,45 trouvé C 52,10 H 4,63 N 25,32 Référence 3.
<EMI ID=56.1>
De l'acide formique (140 ml.) a été ajouté goutte à goutte à de l'anhydride acétique (200 ml.) refroidi sur un bain de glace. La solution a été chauffée à 50[deg.]C. durant 15
<EMI ID=57.1>
Calculé : C 51,40 H 4,32 N 23, 09 Trouvé : C 51,41 H 4,47 N 23,04
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans la
<EMI ID=60.1> <EMI ID=61.1>
Calculé : C 52,99 H 4,77 N 22,07 Trouvé : C 52,92 H 4,57 H 21,91 Référence 5.
<EMI ID=62.1>
Une suspension d'acide 5,Ô-dihydro-2-(4-formyl-l-
<EMI ID=63.1>
(273 g.) et de triéthylamine (299 ml.) dans du dichlorométhane anhydre (3.500 ml.) a été agitée convenablement à température ambiante durant une heure. A la suspension on a ajouté goutte à goutte et en refroidissant à 0 - 10[deg.]C., du chloroformate d'isopropyle (221 g.) et le mélange réactionnel a été agité durant 2 heures. Une solution de N-hydroxysuccinimide (207 g.) dans du diméthylformamide (350 ml.) a été ajoutée au mélange et le mélange résultant a été maintenu à 5 - 10[deg.]C. durant 2 heures encore. Le produit cristallin a été recueilli par filtration et lavé successivement avec de l'eau (2.000 ml.) et de l'acétone (2.000 ml.) pour donner
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
Référence 6.
<EMI ID=66.1>
Une suspension d'acide 5,8-dihydro-2-(4-formyl-l-pipé-
<EMI ID=67.1>
et de triéthylamine (6,1 ml.) dans du dichlorométhane anhydre
(100 ml.) a été convenablement agitée à température ambiante durant une heure. A la solution, du chloroformate d'éthyle
<EMI ID=68.1>
ge réactionnel a été agité durant une heure à 5 - 7[deg.]C. La substance insoluble a été enlevée par filtration et au filtrat on a ajouté une solution de N-hydroxyphtalamide (7,19 g.) dans
du diméthylformamide (10 ml.). Le mélange résultant a été maintenu à température ambiante durant 2 heures. Le produit cristallin a été recueilli par filtration et lavé successivement avec du dichlorométhane et de l'acétone pour donner le N-
<EMI ID=69.1>
Trouvé : C 56,03 H 3,54 N 18,59 Référence 7.
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
(100 ml.) a été agitée convenablement à température ambiantedurant une heure. A la suspension, du chloroformate d'éthyle
<EMI ID=72.1>
ble a été enlevée par filtration et au filtrat on a ajouté une solution de 2,4,6-trichlorophénol (8,68 g.) dans du dichlorométhane (30 ml.). Le mélange réactionnel a été maintenu à température ambiante durant 3 heures. Le produit cristallin a été recueilli par filtration et lavé avec du dichlorométhane pour donner le 5,8-dihydro-2-(4-formyl-l-pipérazi-
<EMI ID=73.1>
Calculé : C 47,20 H 2,92 N 14,51 Trouvé : C 47,12 H 3,22 N 14,72 Référence 8.
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
et de triéthylamine (5,6 ml.) dans du diméthylformamide (50 ml.) a été agitée à température ambiante durant une heure.
<EMI ID=76.1>
succinimide (8,0 g.). Le mélange a été agité à 5[deg.]C. durant une heure et ensuite a été agité à température ambiante durant 3 heures encore. Le précipité résultant a été recueilli et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les cristaux précipités ont été recueillis et recristallisés à partir de
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
p-hydroxyphénylacétique (9,0 g.) et de N-hydroxysuccinimide
(4,6 g.) dans du diméthylformamide anhydre (100 ml.), du di-
<EMI ID=80.1>
lange a été agité à une température de -10 à 0[deg.]C. durant une heure et ensuite laissé au repos durant une nuit à température ambiante. Le précipité a été enlevé par filtration et au filtrat on a ajouté de l'eau glacée (500 ml.). Les cristaux précipité ont été recueillis et dissous dans de l'acétonitrile
(50 ml.). La solution dans l'acétonitrile a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recueillis pour
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans la
<EMI ID=83.1> <EMI ID=84.1>
succinimide.
(Partie II.) -
Exemples 1 à 16 présentant la production des composés de pénicilline (I) de l'invention.
Exemple 1.
<EMI ID=85.1>
A une solution aqueuse (2.000 ml.) d'hydroxyde de sodium (22 g.), on a ajouté successivement à 0 - 2[deg.]C. et en
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
g.) et le mélange a été agité durant une demi-heure. Une so-
<EMI ID=88.1>
mélange et le mélange résultant a été maintenu durant une heure encore et a été ensuite filtré. Au filtrat, on a ajouté de l'eau glacée (3.000 ml.). La solution a été ajustée
à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé deux fois avec de l'eau glacée (4.000 ml.) et dissous dans une solution à 4 % d'hydroxyde de sodium d'un volume suffisant pour ajuster le pH à 6,5. La solution aqueuse a été filtrée et le filtrat a été lyophilisé pour donner le sel de sodium de la
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
H
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
Exemple 2.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
réactionnel a été agité durant 1,5 heure. Une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (335 ml.) et de l'acétone (7.000 ml.) a été ajoutée successivement au mélange. Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à
10 % et les cristaux précipités ont été recueillis, convenablement lavés avec de l'eau et dissous dans une solution à 2% d'hydroxyde de sodium. La solution a été ajoutée à pH 6,5 et puis filtrée. Le filtrat a été lyophilisé pour donner le sel
<EMI ID=100.1>
zylpénicilline (289 g.).
Par comparaison des spectres IR et RMN, ce composé a été identifié comme étant le composé de l'exemple 1.
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
A une solution de D- � -amino-p-hydroxybenzyl-pénicilline (4,61 g.) et de triéthylamine (1,53 ml.) dans du dimé-
<EMI ID=103.1>
6-carbonyloxy_7phtalamide (4,40 g.) et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante durant une heure. La substance insoluble a été enlevée par filtration et au filtrat
<EMI ID=104.1>
noate de sodium dans du n-butanol (7,3 ml.) et de l'acétone
(300 ml.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans du diméthylformamide (60 ml.). La solution a été traitée avec du charbon (1,5 g.) et filtrée. AU filtrat, on a ajouté successivement une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (7 ml.) et de l'acétone (300 ml.). Le précipité a été recueilli et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité résultant a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans une solution à 2 % d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 6,5.
La solution aqueuse a été filtrée et lyophilisée pour
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
été identifié comme étant le composé de l'exemple 1.
Exemple 4.
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
line (1,11 g.) et de triéthylamine (0,38 ml.)dans du diméthyl-
<EMI ID=109.1>
late (2,16 g.) et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante durant 2 jours. La substance insoluble a été enlevée par filtration et au filtrat on a ajouté successivement une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (1,5 ml.) et de l'acétone (150 ml.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration, lavé avec de l'acétone et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans du diméthylformamide. La solution dans le diméthylformamide a été traitée avec du charbon et.filtrée. Au filtrat on a ajouté successivement une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol et de l'acétone. Le précipité a été recueilli et dissous dans de l'eau glacée.
La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans une solution à 2 % d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH
à 6,5. La solution aqueuse a été filtrée et lyophilisée pour
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
Exemple 5.
<EMI ID=112.1>
Une suspension d'acide 5,8-dihydro-2-(4-formyl-l-,
<EMI ID=113.1>
(90 g.) et de triéthylamine (42 ml.) dans du dichlorométhane anhydre (1.000 ml.) a été convenablement agitée à température ambiante durant une heure. En refroidissant , on a ajouté du chloroformate d'isopropyle (36,8 g.) à la suspension et le
<EMI ID=114.1>
de triéthylamine (46 ml.) dans du diméthylformamide (350 ml.) a été ajoutée au mélange. Le mélange résultant a été agité
à 5 - 7[deg.]C. durant 1,5 heure encore puis a été laissé au repos durant une nuit à -10[deg.]C.
La substance insoluble a été enlevée par filtration et
<EMI ID=115.1>
2-éthyl-hexanoate de sodium dans du n-butanol (250 ml.)et de l'acétone (3.000 ml.).
Le précipité résultant a été recueilli,par filtration et dissous dans de Il.eau -glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Le précipité a été lavé avec de l'eau et dissous dans du diméthylformamide (380 ml.). Après traitement de la solution avec du charbon (20 g.), on a ajouté successivement à la solution une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du butanol
(130 ml.) et de l'acétone (5.000 ml.).
Le précipité résultant a été recueilli, lavé avec de l'acétone et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.
Le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans une solution à 2 % d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 6,5 . La solution a été filtrée et lyophilisée pour don-
<EMI ID=116.1>
p-hydroxybenzylpénicilline (78,7 g.).
Par comparaison des spectres IR et RMN , ce composé a été identifié comme étant le composé de l'exemple 1.
Exemple 6.
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=119.1>
et de chloroformate d'isobutyle (79 ml.).
Par comparaison des spectres IR et RMN, ce composé a été identifié comme étant le composé de l'exemple 1.
Exemple 7.
<EMI ID=120.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=121.1>
carboxamido_7-p-hydroxybenzylpénicilline (29 g.) a été obtenu à partir de l'acide 5,B-dihydro-2-(4-formyl-l-pipérazi-
<EMI ID=122.1>
et de chloroformate de sec-butyle (13,7 g.).
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=127.1>
2-éthylhexanoyle (19,5 g.).
Par comparaison des spectres IR et RMN, ce composé a été identifié comme étant le composé de l'exemple 1.
Exemple 9.
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
g.) et de triéthylamine (1,66 ml.) dans du diméthylformamide anhydre (50 ml. a été agitée à température ambiante durant
30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté du chloroformate d'éthyle (1,14 ml.) à 5 - 10[deg.]C. et le mélange a été agité durant une heure.
D'autre part, une suspension de D-alpha-amino-p-hydro-
<EMI ID=130.1>
de sulfate de magnésium anhydre (2,0 g.) dans du diméthylformamide (60 ml.) a été agitée à température ambiante durant
30 minutes, et la substance insoluble a été filtrée. Le filtrat a été ajouté à la suspension précédente, à 5-10[deg.]C., et le mélange a été agité durant 2'heures encore. La substance insoluble a été enlevée par filtration et au filtrat on a ajouté une solution à 20 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (10 ml.). Ensuite, on y a ajouté de l'éther éthylique (500 ml.). Les cristaux précipités ont été recuéillis et dissous dans de l'eau (300 ml.). La solution aqueuse
a été acidifée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et séché pour
<EMI ID=131.1>
zylpénicilline (3,4 g.)'
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
Calculé : C 49,43 H 5,15 N 15,90 S 4,55 Trouvé : C 49,64 H 4,91 N 15,$6 S 4,72
Exemple 10.
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
g.) et de triéthylamine (4,98 ml.) dans du dichlorométhane anhydre (180 ml.) a été convenablement agitée à température ambiante durant une heure. A la suspension, du chloroformate d'éthyle (3,42 ml.) a été ajouté goutte à goutte en refroidis-
<EMI ID=137.1>
heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté une solution de Dalpha-amino-p-hydroxybenzylpénicilline (15 g.) et de triéthylamine (7,5 ml.) dans du diméthylformamide anhydre (120 ml.) et le mélange résultant a été agité durant 2 heures. La substance insoluble a été enlevée par filtration et au filtrat on a ajouté successivement une solution à 20 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (27 ml.) et de l'acétone (1000 ml.). Le précipité résultant a été recueilli par filtration
<EMI ID=138.1>
tée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans du' diméthylformamide (250 ml.). Après traitement de-la solution dans
<EMI ID=139.1>
2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (27 ml.) et de l'acétone (1.000 ml.) ont été successivement ajoutées à la solution. Le précipité a été recueilli et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les cristaux précipités ont été recueillis, lavés avec de l'eau, dissous dans une solu-
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
Trouvé : C 47,59 H 4,95 N 14,56 S 4,02
Exemple 11.
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
Une suspension de 5,8-dihydro-2-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
thanol (20 ml.), a été soumise à reflux à 120[deg.]C. durant 1,5 h. Après refroidissement, le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et ensuite avec de l'eau chaude, et dissous dans une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium. La substance insoluble a été enlevée par filtration et le filtrat a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité résultant a été recueilli et recristallisé à partir de diméthyl sulfoxyde pour
<EMI ID=147.1>
g.) et de triéthylamine (0,73 ml.) dans du diméthylformamide anhydre (20 ml.) a été agitée à température ambiante durant
30 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté du chloroformate d'éthyle (0,5 ml.) à une température de -5 à -10[deg.]C., et le mélange a été agité durant une heure.
D'autre part, une suspension de D-alpha-amino-p-hydroxybenzylpénicilline (2,10 g.), de triéthylamine (1,05 ml.) et de sulfate de magnésium anhydre (1,0 g.) dans du diméthylformamide anhydre (20 ml.) a été agitée à température ambiante durant 30 minutes, et la substance insoluble a été enlevée par filtration. Le filtrat a été ajouté à la suspension précédente à une température de -5 à -10[deg.]C. et le mélange a été agité durant deux heures encore. La substance insoluble a été enlevée par filtration et au filtrat on a ajouté une solution à 20 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol (7,5 ml.) et ensuite de l'éther éthylique (200 ml.) y a été ajouté. Les cristaux précipités ont été recueillis et dissous dans une solution de bicarbonate de sodium.
La solution aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et séché pour donner la
<EMI ID=148.1>
ne (1,35 g.).
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
Trouvé : C 46, Si H 4,99 N 14,78 S 4,19
Exemple 12.
<EMI ID=153.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=154.1>
pyrimidine-6-carbonyloxo_7succinimide.
<EMI ID=155.1>
été identifié comme étant le composé de l'exemple 10.
Exemple 13.
<EMI ID=156.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=157.1>
sopropyle.
Par comparaison des spectres IR et RMN, ce composé a été identifié comme étant le composé de l'exemple 10.
Exemple 14.
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
et de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,5 ml.) dans du diméthylformamide anhydre (10 ml.) a été agitée à température ambiante durant une demi-heure. A la solution résultante, on
<EMI ID=160.1>
hydroxyphénylacétique (0,9 g.) et le mélange a été refroidi sur un bain de glace. Au mélange, on a ajouté du dicyclohexylcarbodiimide (0,6 g.). Le mélange réactionnel a été maintenu à 0 - 5[deg.]C. durant une heure et ensuite a été laissé au repos à température ambiante durant 3 heures. Le précipité a été enlevé par filtration et au filtrat on a ajouté de l'eau
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
sodium. La substance insoluble a été enlevée par filtration et le filtrat a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydri-
<EMI ID=164.1>
li, lavé avec de l'eau et dissous dans une solution à 2 % d'hydroxyde de sodium. La solution aqueuse a été ajustée à
pH 6,5, filtrée et lyophilisée pour donner le sel de sodium de <EMI ID=165.1> pénicilline. <EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
Exemple 15.
<EMI ID=168.1>
A un mélange d'acide 6-aminopénicillanique (0,65 g.) et de chlorure de triméthylsilyle (0,76 ml.) dans du dichloromé-thane anhydre (20 ml.), on a ajouté de la triéthylamine
(0,83 ml.) à 0-5[deg.]C. et le mélange a été agité à 0-5[deg.]C. durant
<EMI ID=169.1>
ensuite a été laissé au repos une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été soumis à extraction avec une solution à 3 % de bicarbonate de sodium et l'extrait a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.
Le précipité a été recueilli et dissous dans une petite quantité de diméthylformamide. Une solution à 30 % de 2-éthylhexanoate de sodium (1 ml.) et ensuite de l'acétone (50 ml.) ont été ajoutés à la solution. Le précipité a été recueilli et dissous dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été
<EMI ID=170.1>
cipité a été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans une solution à 2 % d'hydroxyde de sodium. La solution a été ajustée à pH 6,5, filtrée et lyophilisée pour donner le sel
<EMI ID=171.1>
p-hydroxybenzylpénicilline.
Par comparaison des spectres IR et RMN, ce composé a été identifié comme étant le composé de l'exemple 14.
Exemple 16.
<EMI ID=172.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans l'ex.
<EMI ID=173.1>
� Partie III).
Les références 10 à 16 suivantes présentent la préparation de composés qui ne sont pas compris dans le cadre de
<EMI ID=174.1>
afin d'évaluer les actions pharmacologiques des nouveaux composés de pénicilline de l'invention.
Référence 10.
<EMI ID=175.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans l'ex.
<EMI ID=176.1>
pyrimidine-6-carboxylique et de la D-alpha-amino-p-hydroxybenzylpénicilline.
<EMI ID=177.1>
>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
Trouvé : C 47,95 H 4,96 N 15,19 S 4,53
Référence 11.
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
triéthylamine (0,73 ml.) dans un mélange d'hexaméthylphosphoramide anhydre (25 ml.) et de dichlorométhane (5 ml.) on a ajouté du chloroformate d'éthyle (0,5 ml.) à une température
<EMI ID=182.1> triéthylamine (1,0 ml.) dans un mélange d'hexaméthylphosphoramide (20 ml.) et de dichlorométhane (10 ml.) et le mélange a été agité durant une heure. Après addition de dichlorométhane (40 ml.) et d'eau glacée, le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et soumise à extraction avec une solution de bicarbonate de sodium saturé. L'extrait
<EMI ID=183.1>
Le précipité a été recueilli par filtration, lavé avec de
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
Référence 12.
<EMI ID=187.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans la
<EMI ID=188.1>
boxylique (1,18 g.) et de la D-alpha-p-hydroxybenzylpénicilline (1,50 g.).
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
Calculé : C 49,12 H 5,23 N 15,42 S 5,04
<EMI ID=192.1>
Référence 13.
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
amine (2,5 ml.) dans du diméthylformamide anhydre (50 ml.) a
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
et une solution de N-hydroxysuccinimide (1,91 g.) dans du diméthylformamide (20 ml.) y a été ajoutée. Le mélange a été agité à température ambiante durant 1,5 heure. Les cristaux préciptés ont été recueillis et lavés avec du dichlorométhane
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
à 300[deg.]C.
A une solution de D-alpha-amino-p-hydroxybenzyl-péni-
<EMI ID=199.1>
(3,65 g.) a été ajouté à 1-2[deg.]C., et le mélange a été agité à 1-5[deg.]C. durant 1,5 heure. Les cristaux résultants ont été re-
<EMI ID=200.1>
dans de l'eau glacée. La solution aqueuse a été ajustée à pH
<EMI ID=201.1>
été recueilli, lavé avec de l'eau et dissous dans un volume suffisant d'une solution à 2 % d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 7. La solution a été filtrée et lyophilisée pour donner le sel de sodium de la D-alpha-(2-amino-5,8-di-
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
Trouvé : C 43,30 H 4,26 N 15,14 S 4,98
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2, le sel de sodium de la D-alpha-(5,8-dihydro-2-
<EMI ID=208.1>
p-hydroxybenzylpénicilline (1,6 g.) a été obtenu à partir de la D-alpha-amino-p-hydroxybenzylpénicilline (2,61 g.) et du
<EMI ID=209.1>
6-carbonyloxy)succinimide (1,8 g.).
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
Référence 15.
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=216.1>
zylpénicilline.
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
Calculé : C 50,28 H 4,80 N 16,17 S 4,63 Trouvé : C 50,19 H 4,61 N 15,91 S 4,66
Référence 16.
<EMI ID=221.1>
Par le même mode opératoire que celui décrit dans
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
Calculé : C 51,27 H 5,45 N 15,95 S 4,56 Trouvé : C 51,92 H 5,15 N 16,08 S 4,38
(Partie IV.)
Exemples 17 et 18 présentant la préparation de médicaments utilisant les composés de pénicilline de l'invention.
Exemple 17.
(1) Dans un milieu aseptique, du sel de sodium de la
<EMI ID=225.1>
ne (251 g.) a été dissous dans 2.008 ml. d'eau distillée pour injection. La solution a été filtrée sur un filtre Millipore
(dimension de pores 0,22 micron; produit de Millipore Corp., Bedford, U.S.A.): Une quantité de 2,0 ml. de la solution a été versée chaque fois dans 1.000 fioles (capacité de 10 ml.) et on a lyophilisé. Chacune des fioles a été ensuite scellée avec un bouchon en caoutchouc et un capuchon en aluminium. On a donc ainsi obtenu des fioles (No. A) contenant chacune
250 mg. de l'ingrédient actif.
Dans des ampoules, on a introduit des quantités de
2,0 ml. d'une solution saline physiologique pour injections et on a scellé pour obtenir des ampoules (No. B). Le salin physiologique dans les ampoules (No. B) a été versé dans les fioles (No. A) pour obtenir une injection pour administration par voie intra-veineuse.
(2) Dans les fioles (No. A), on a introduit des quantités de 2,0 ml. d'eau distillée pour injections, et la solution
<EMI ID=226.1>
tions (250 ml.). On a ainsi préparé des solutions pour infusion continue.
(3) Mille fioles (No. C) contenant chacune 500 mg. du
<EMI ID=227.1>
hydroxybenzylpénicilline ont été préparées de la même manière que celle décrite ci-dessus sauf que l'on a utilisé 502 g. de l'ingrédient actif.
<EMI ID=228.1>
(1) Dans un milieu aspetique, du sel de sodium de la
<EMI ID=229.1>
ne (251 g.) a été dissous dans 3.012 ml. d'une solution saline physiologique pour injections. La solution a été filtrée sur le même filtre Millipore que celui utilisé dans l'exemple
17. Dans 1.000 ampoules de verre au borosilicate (capacité de 5 ml.), on a versé des quantités de 3,0 ml. de la solution résultante, et on a scellé. Chacune des ampoules contenait
250 mg. de l'ingrédient actif.
( 2) Mille ampoules contenant chacune 500 mg. du sel
<EMI ID=230.1>
benzylpénicilline ont été préparées de la même manière que celle décrite ci-dessus sauf que l'on a utilisé 502 g. de l'ingrédient actif.
<EMI ID=231.1>
Les exemples 19 à 24 suivants illustrent les activités pharmacologiques des composés de pénicilline de l'invention par comparaison avec celles des composés non compris dans le cadre de l'invention.
Composé 1.
<EMI ID=232.1>
p-hydroxybenzylpénicilline.
<EMI ID=233.1>
(le composé de cette invention). Composé 2.
<EMI ID=234.1>
hydroxybenzylpénicilline.
<EMI ID=235.1>
(le composé de cette invention). Composé A.
<EMI ID=236.1>
p-hydroxybenzylpénicilline.
<EMI ID=237.1>
(le composé obtenu suivant la référence 10):
Composé B.
<EMI ID=238.1>
benzylpénicilline.
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
Composé C.
<EMI ID=241.1>
line.
<EMI ID=242.1>
(Lecomposé obtenu suivant la référence 6.)
Composé D.
<EMI ID=243.1>
pyrimidine-6-carboxamido)-p-hydroxybenzylpénicilline.
<EMI ID=244.1>
(Le composé obtenu suivant la référence 11.)
Composé E.
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
(Le composé obtenu suivant la référence 12.)
Composé F.
<EMI ID=247.1>
zylpénicilline.
<EMI ID=248.1>
(Le composé obtenu suivant la référence 14.)
Composé G.
<EMI ID=249.1>
pénicilline.
<EMI ID=250.1>
Composé H.
Sel de sodium de la D-alpha-(4-éthyl-2,3-dioxopipérazine -1-carboxamido)-benzylpénicilline (Pipéracilline).
<EMI ID=251.1>
(Le composé décrit dans le brevet belge 828.692.)
Composé J.
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
(Le composé décrit dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
Composé L.
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
(Le composé obtenu suivant la référence 4.)
Composé M.
Sel de sodium de la D-alpha-amino-p-hydroxybenzylpénicilline (Amoxicilline)..
<EMI ID=259.1>
(Le composé décrit dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=260.1>
Exemple 19.
Les concentrations d'inhibition minimum (/ug/ml) in vitro sont indiquées dans le tableau I.
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
1 Cf
<EMI ID=264.1>
1 CP
s N t
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
1
<EMI ID=267.1>
I
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
1-'
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
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(B
O
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
et or!-
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
S
<EMI ID=284.1>
0' o'
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
B
��^
<EMI ID=287.1> Le tableau I permet de tirer les conclusions suivantes.
I
<EMI ID=288.1>
part dans le procédé de l'invention ne présentent substantiellement aucune activité anti-bactérienne.
(2) Le composé J décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.887.557 a une activité anti-bactérienne vis-àvis des bactéries Gram-positives, comme le Staphylococcus aureus, le Streptococcus pyogenes et le Corynebacterium pyogenes, inférieure à celle des composés 1 et 2 de l'invention.
(3) L'Amoxicilline, agent anti-bactérien connu et couramment utilisé, qui est désigné par "Composé M" dans le ta-
<EMI ID=289.1>
stantiellement inefficace vis-à-vis des bactéries Gram-négatives pathogènes comme l'Escherichia coli P-l40a qui est une souche cliniquement isolée résistant à l'Ampicilline et à la Céphalexine et vis-à-vis d'autres bactéries Gram-négatives, spécialement les bactéries pathogènes inférieures comme le Klebsiella pneumonia, l'Enterobacter cloacae, le Pseudomonas aeruginosa et le Serratia marcescens, tandis que les composés de pénicilline de l'invention présentent une activité antibactérienne très élevée vis-à-vis de ces bactéries.
Exemple 20 (efficacité in vivo).
Les contenus des fioles (No. A et No. C) préparées dans l'exemple 17 ont été dissous séparément dans de l'eau désionisée et des injections ayant différentes concentrations ont été préparées.
Les composés A, B, F, G, H et M ont été dissous dans de l'eau désionisée. Les composés C, D, E et J ont été dissous dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (pH 8 - 9) pour préparer des injections ayant différentes concentrations.
Chacune des injections a été administrée à des souris sous les conditions décrites ci-dessous, et les doses moyennes efficaces (ED50) obtenues sont indiquées dans le tableau
<EMI ID=290.1>
Conditions expérimentales.
Souris souris mâles (ddY) pesant environ 20 g. Infection : Staphylococcus aureus No. 50 774.
Infection par voie intra-veineuse avec 50 à 100
<EMI ID=291.1>
bactérienne dans un salin.
Escherichia coli P-5101.
Infection par voie intra-péritoniale avec 50 à
<EMI ID=292.1>
sion bactérienne dans un bouillon tryptosoy - 4 % mucin.
Pseudomonas aeruginosa No. 12.
Infection par voie intra-péritoniale avec 50 à
<EMI ID=293.1>
sion bactérienne dans un bouillon tryptosoy - 4 % mucin. Médicament; deux fois, environ 5 minutes et 6 heures après
l'infection.
Observation : Staphylococcus aureus No. 50 774 14 jours
Escherichia coli P-5101 ) 7 jours Pseudomonas aeruginosa No. 12 Tableau II.
Efficacité in vivo contre une infection systémique.
<EMI ID=294.1>
Note : Les nombres dans le tableau indiquent les valeurs
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
sc : administration par voie sous-cutanée. iv : administration par voie intra-veineuse.
Le tableau II permet de tirer les conclusions suivantes .
(1) Les composés 1 et 2 de l'invention présentent une excellente activité anti-bactérienne in vivo.
(2) Les composés 1 et 2 de l'invention ont une activité anti-bactérienne particulièrement élevée vis-à-vis du Pseudomo-
<EMI ID=297.1>
administration par voie parentérale.
(3) Les activités anti-bactériennes vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa des composés 1 et 2 de l'invention lors d'une administration par voie parentérale sont d'environ 3 à 25 fois aussi élevées que celles des composés B et C qui sont des dérivés d'Ampicilline ayant le même groupe acide pyridopyrimidinecarboxylique que les composés de l'invention.
(4) Les activités anti-bactériennes vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa des composés 1 et 2 de l'invention lors d'une administration par voie parentérale sont d'environ 6 à 20 fois aussi élevées que celles des composés D et E qui sont des composés de pénicilline résultant de la substitution à la position 2 de la partie pyridopyrimidine des composés 1 et 2 par un groupe 1-pyrrolidinyl ou diméthylamino au lieu du groupe 1-pipérazinyl 4-substitué.
(5) Les composés 1 et 2 de l'invention ont, pour une administration par voie parentérale, une activité anti-bactérienne vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa très nettement supérieure à celle du composé J (acide Pipemidique, connu comme médicament ayant une activité particulièrement contre le Pseudomonas aeruginosa) et du composé H (Piperacilline). Exemple 21 (toxicité aiguë).
Des injections contenant les composés 1 et 2 et les composés A à J, en différentes concentrations, qui ont été préparés dans l'exemple 20, ont été administrées à des..souris mâles (ddY) (4 à 8 dans chaque groupe) en une dose de 0,1 ml:
par 10 g. du poids du corps. Le nombre de souris mortes a
été compté après un laps de temps de 7 jours et la valeur de
<EMI ID=298.1>
résultats sont indiqués dans le tableau III.
<EMI ID=299.1>
nosa n[deg.] 12 dans le tableau II, c'est-à-dire un indice chimiothérapeutique, a été calculé et les résultats sont aussi indiqués dans le tableau III.
Tableau-III - Toxicité aiguë chez les souris.
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
dé Behrens-Xaerber.
: Les astérisques! dans le tableau indiquent que le calcul était impossible.
Les conclusions suivantes peuvent être tirées du tableau III.
<EMI ID=302.1>
sont environ 2 à 10 fois aussi élevées que celles des composés A à G, et, par conséquent, ils présentent une sûreté élevée.
(2) Les activités anti-bactériennes in vivo des composés A résultant de l'introduction d'un groupe méthyle au lieu de R dans la formule (I), et des composés F et G résultant de la substitution à la position 2 du groupe pyridopyrimidine du composé de pénicilline de l'invention par un groupe méthylamino ou amino sont pratiquement comparables à celles des composés de pénicilline de l'invention, comme indiqué dans
<EMI ID=303.1>
à celle des composés 1 et 2 de l'invention, mais l'activité anti-bactérienne in vivo du composé H est égale à environ 1 /20 à 1/17 de celle du composé de pénicilline de l'invention, comme indiqué dans le tableau II.
<EMI ID=304.1>
de l'invention sont environ 3 à 100 fois aussi élevés que ceux des composés B, D, E, F, G et J. Ceci montre que les composés de pénicilline de l'invention ont une excellente activité anti-bactérienne vis-à-vis du Pseudomonas aeruginosa. Exemple 22 (toxicité subaiguë).
Les contenus des fioles n[deg.] A et C obtenus dans l'exemple 17 et le composé A ont été dissous dans de l'eau désionisée. Chacune des solutions obtenues a été administrée à dix souris femelles (ddY) ayant un poids moyen de corps d'environ
20 g., en une quantité de 0,2 à 0,4 ml., une fois par jour durant 7 jours. Les modes d'administration et les doses sont indiquées ci-dessous.
<EMI ID=305.1>
Pendant la période du test, le poids du corps de chaque souris a été déterminé. Au septième jour, les souris ont été hématologiquement examinées. Après examen hématologique, les souris ont été tuées et las poids de leurs organes ont été déterminés. Elles ont été aussi observées du point de vue histopathologique.
Après ces examens, les faits suivants ont été observés.
(1) Pratiquement aucune anormalité n'a été observée dans le groupe traité avec les composésl et 2 de l'invention en ce qui concerne un gain de poids du corps, l'examen hématologique et l'observation histopathologique. Ceci montre la grande sûreté des composés de pénicilline 1 et 2 de l'invention.
(2) Le groupe traité avec 1000 mg/kg/jour (sc) du composé A présentait, en ce qui concerne le gain de poids du corps et le poids du foie, une différence significative par rapport au groupe témoin traité avec un salin. L'observation histopathologique montrait une anormalité des reins dans ce groupe.
(3) Même le groupe traité avec 250 mg/kg/jour (iv) du composé A présentait, en ce qui concerne le gain de poids du corps, et le poids des poumons, du foie, des reins et du caecum, une différence significative par rapport au groupe témoin traité avec le salin, L'observation histopathologique a aussi montré une anormalité dans les poumons et les reins.
(4) Pour les raisons données dans (2) et (3), le composé
A. est considéré comme étant inacceptable comme médicament. Exemple 23 (taux dans le plasma).
Les contenus des fioles (No. A) obtenus dans l'exemple
17 ont été dissous dans de l'eau désionisée pour former des solutions du composé 1 en une concentration.. de 100 mg/ml. Les solutions ont été administrées par voie intra-musculaire à vingt-quatre souris mâles (ddY) ayant un poids de corps moyen de 26 g., à raison d'une dose de 25 mg/kg. Le taux dans le plasma (/ug/ml) du composé 1 a été déterminé et les résultats sont indiqués dans le tableau 17.
Les autres conditions expérimentales étaient les suivantes, .. '
Prise d'échantillons.
Du sang a été prélevé par ponction cardiaque chez 4 souris, chaque fois 0,25, 0,5, 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration, et les prises de sang ont été centrifugées pour séparer le plasma.
Détermination.
Les taux en médicament ont été déterminés par le procédé de couche mince sur coupelle en utilisant l'Escherichia coli Kp comme organisme indicateur. (Le plasma a été convenablement dilué - jusqu'à plus de 10 fois - avec un agent tampon consistant en phosphate 0,067 M ayant un pH de 7,0. Une série standard pour étalonnage a été préparée dans le même agent tampon.
Tableau IV - Taux dans le
plasma du composé 1 chez les souris.
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
on peut constater que le taux dans le plasma du composé de pénicilline 1 de l'invention était en général le même que le MIC (/ug/ml) vis-à-vis des diverses bactéries indiquées dans le tableau I. Donc, du point de vue du taux dans le plasma, les composés de pénicilline suivant l'invention ont aussi d'excellentes propriétés comme agents anti-bactériens.
Exemple 24 (excrétion urinaire).
Les contenus des fioles (No. A) obtenus dans l'exemple
17 ont été dissous dans de l'eau désionisée pour former des solutions du composé de pénicilline en une concentration de
25 mg/ml. Les solutions ont été administrées en une dose de
<EMI ID=308.1>
moyen du corps de 25 g. Après des périodes de temps données, l'urine des quatre souris a été recueillie et la concentration du composé de pénicilline 1 dans l'urine a été déterminée. Cette expérience a été répétée trois fois, et les moyennes des résultats obtenus sont indiquées au tableau V.
Les autres conditions expérimentales étaient les suivantes.
Prise d'échantillon et préparation.
L'urine a été recueillie en utilisant une cage métabolique 3, 6 et 24 heures après l'administration. L'urine recueillie a été diluée avec un agent tampon au phosphate 0,067 M (pH 7,0) avant la détermination, jusqu'à 500 fois pour l'urine recueillie entre 0 et 3 heures, 100 fois pour l'urine recueillie entre 3 et 6 heures et 10 fois pour l'urine recueillie entre 6 et 24 heures.
Détermination.
Les taux du composé 1 ont été déterminés par le procédé de couche mince sur coupelle en utilisant l'Eschérichia coli Kp comme micro-organisme indicateur et une série standard pour étalonnage a été préparée dans un agent tampon au phosphate 0,067 M (pH 7,0).
Tableau V.
Excrétion urinaire chez les souris.
(Composé 1 : 25 mg/kg, im, dose unique.)
<EMI ID=309.1>
Poids du corps total des 4 souris; c : concentration
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
A partir du tableau V, on peut constater que même 3 à 6 heures après ltadministration, le taux dans l'urine du composé de pénicilline 1 de l'invention est plus élevé que ses
<EMI ID=312.1>
quées dans le tableau I, et le composé 1 de l'invention est aussi très efficace pour le traitement de maladies causées par l'infection du tractus urinaire par diverses bactéries.
Comme indiqué dans les tableaux I à V, les nouveaux composés de pénicilline de l'invention présentent une gamme étendue d'excellentes activités anti-bactériennes vis-à-vis de diverses bactéries Gram-positives et de bactéries Gram-néga-
<EMI ID=313.1>
Plus particulièrement,les composés de pénicilline de l'invention présentent une excellente activité anti-bactérienne,
lors d'une administration par voie parentérale, vis-à-vis des souches résistant à l'Ampicilline contre lesquelles l'Amoxicilline ne présente aucune activité anti-bactérienne. En outre, elles présentent une excellente activité anti-bactérienne vis-à-vis des bactéries du type Pseudomonas contre lesquelles l'Amoxicilline et plusieurs autres antibiotiques connus sont substantiellement inefficaces. Parmi les différents composés
de pénicilline de l'invention, le dérivé formyl de formule (la), particulièrement son isomère D, ont une activité anti-bactérienne spécialement excellente.
Les composés de pénicilline de l'invention présentent
de plus une très grande sûreté comme démontré par les valeurs
<EMI ID=314.1>
thérapeutiques plusieurs dizaines de fois plus élevés que ceux des antibiotiques connus, tels que les dérivés de pénicilline connus ayant une structure similaire à celle du composé de l'invention. Cette grande sûreté est aussi prouvée par l'examen hématologique et l'examen histopathologique des animaux de laboratoire après administration continue par voie parentérale.
Les composés de pénicilline de l'invention présentent en outre un taux élevé dans le plasma même plusieurs heures après administration par voie parentérale à des animaux à sang chaud, et conservent un taux élevé dans l'urine durant de très longues périodes de temps.
Les nouveaux composés de pénicilline choisis suivant l'invention, ont des caractéristiques très nettement supérieures à celles des divers agents anti-bactériens connus, parce qu'ils ont un spectre anti-bactérien large, une activité antibactérienne élevée, une grande sûreté, des taux élevés dans le sang et l'urine après-administration, etc.
Les auteurs de la présente invention ont constaté que dans l'utilisation des composés de pénicilline de l'invention pour des animaux à sang chaud, y compris l'homme, l'administration par voie parentérale est de loin plus avantageuse que l'administration par voie orale. Pour une administration par voie parentérale, il est préférable de dissoudre le composé de pénicilline de l'invention dans un milieu liquide non-toxique pour injections, et d'injecter la solution par voie intra-musculaire, intra-veineuse ou sous-cutanée.
Il est aussi possible de dissoudre, ou de mélanger, le composé de pénicilline de l'invention dans, ou avec, un milieu liquide non toxique ou une base onguent et d'appliquer la solution ou le mélange directement sur la lésion. Le composé peut aussi être utilisé comme suppositoire après mélange ou dissolution avec, ou dans, une base pour suppositoires.
Des exemples de milieu liquide non toxique utilisé pour la préparation d'injections contenant le composé de pénicilline comme ingrédient actif comprennent l'eau stérilisée désionisée, une solution saline physiologique, une solution de glucose, pour injection, une solution de Ringer et une solution dans un amino acide pour injection.
Les composés de pénicilline peuvent aussi être dissous dans d 'autres injections et être administrés tels quels par, voie parentérale.
La dose du composé de pénicilline de l'invention pour une administration à l'homme doit être déterminée suivant l'âge, le poids du corps, et la condition du patient, le mode