MC1991A1 - Esters d'acides carboxyliques pharmacologiquement actifs - Google Patents
Esters d'acides carboxyliques pharmacologiquement actifsInfo
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Description
1
La présente invention concerne des esters séparables dans les conditions physiologiques d'acides carboxyliques pharmacologiquement actifs, en particulier d'acides carboxyliques à action antibiotique du domaine des antibiotiques 8-lactame, qui se caractérisent en ce que le composant alcool de l'ester est un groupe de formule générale
N0
1 R4
i/*\ /R
R
Il i
R2/'V
où r! représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^ un hydrogène, alcoyle inférieur, halogènalcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, aryle ou 10 hétéroaryle ou est avec R^ un alcoylène inférieur, R^ est un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, R4 représente le groupe -COOR^-, -COR^, -S02-R^f -CON^rS ou -PO(Or9)2 R^ représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, 15 dans lequel jusqu'à 2 groupes méthylène peuvent être rem
2
placés par des atomes d'oxygène, aryle ou aryl-alcoyle inférieur, r6 représente un alcoyle inférieur ou un aryle, R? et r8 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou ensemble un alcoylène inférieur dans lequel 5 un groupe méthylène peut être remplacé par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou par un groupe imino ou alcoyle inférieur imino et R^ représente un alcoyle inférieur,
et, dans la mesure où un substituant basique est présent, 10 leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables .
Les esters ci-dessus sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. On les sépare dans les conditions physiologiques pour donner les acides 15 carboxyliques libres pharmacologiquement actifs qui déploient alors leurs effets thérapeutiques. On peut donc les utiliser pour prévenir ou combattre les maladies, et il conviennent pour l'application entérale, en particulier perorale.
20 L'objet de l'invention est : les esters ci-dessus séparables dans les conditions physiologiques d'acides carboxyliques pharmacologiquement actifs, en particulier d'acides carboxyliques à action antibiotique du domaine des antibiotiques B-lactame en tant que tels,et aux fins 25 d'application comme substances actives thérapeutiques ; un procédé et les produits intermédiaires pour leur préparation ; les médicaments qui les contiennent et un procédé de préparation de ces médicaments ; l'application de ces esters pour prévenir ou combattre les maladies et 30 pour préparer des médicaments, en particulier des agents à action antibiotique ; ainsi que l'application de certains produits de départ à 11estérification d'acides car-
3
boxyliques pharmacologiquement actif s en particuliers d'acides carboxyliques à action antibiotique du domaine des antibiotiques 6-lactame.
L'expression "acide carboxylique pharmacologique-5 ment actif" utilisée pour la définition du composant acide carboxylique des esters selon l'invention est à comprendre au sens le plus large et comprend l'ensemble des composés pharmacologiquement actifs qui contiennent comme élément structural un groupe acide carboxylique libre. 10 L'expression "acide carboxylique à action antibio tique du domaine des antibiotiques B-lactame"est également à comprendre dans le sens le plus large. Elle comprend l'ensemble des composés à action antibiotique qui contiennent comme élément structural un noyau B-lactame et un 15 groupe acide carboxylique libre. On préfère les antibiotiques B-lactame bicycliques dans lesquels le noyau B-lactame est un composant du bicycle et où le groupe acide carboxylique libre se trouve en position a par rapport à l'atome d'azote du B-lactame. Le composant acide carboxylique 20 dans les esters selon l'invention est donc de préférence un radical acide penam-3-carboxylique, penem-3-carboxyli-que, l-carbapenem-3-carboxylique, 3-cephem-4-carboxylique, l-oxa-3-cephem-4-carboxylique, l-dethia-2-oxa-3-cephem-, l-dethia-2-thia-3-cephem- ou l-carba-3-cephem-4-carboxyli-25 que.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le composant acide carboxylique des esters de l'invention est un radical acide 3-cephem-4-carboxylique pharmaceutiquement acceptable. Dans un mode de réalisation tout 30 particulièrement préféré, l'invention concerne les esters de formule générale
C*
4
/ORb
N H H H Ni • /S.
/•\ /w\: ./ \
Ra . • •
" I i 1-RC
0 /• \ t i
0
c/*xo
1 R4
R^'V
11
R2/NR3
où Ra représente un aryle ou hétéroaryle, Rb un hydrogène, alcanoyle inférieur ou un alcoyle inférieur ou cycloalcoyle en C3 à Cs éventuellement substitué par un carboxy, halogène, cycloalcoyle en C3 à Cg ou hétéroaryle, Rc représen-5 te un hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe -CG2~Rd ou -CH2~S-Re, Rd représente un alcanoyloxy inférieur, carba-moyloxy, azido ou un groupe aromatique contenant de l'azote lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote et Re repré-10 sente un groupe hétéroaromatique lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et R^, R^, r3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus.
L'expression "inférieur" est utilisée pour désigner des radicaux et composés ayant jusqu'à 7, de préférence 15 jusqu' à 4 atomes de carbone . L'expression "alcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle et 2-éthyl-hexyle. L'expression "halogènalcoyle" désigne un groupe alcoyle mono-, 20 di- ou trisubstitué par un halogène comme chlorométhyle,
trichlorométhyle et trifulorométhyle. L'expression "alcoxy" désigne un groupe alcoyle lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. L'expression "alcoylène" désigne des raC
5
dicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, ayant 2 valences libres, comme diméthylène, triméthylène et tétraméthylène. L'expression "alcényle" désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée qui con-5 tiennent au moins une double liaison oléfinique comme vi-nyle, 1-propényle et 2-propényle.
L'expression "radical hydrocarboné saturé ou non saturé ayant jusqu'à 12 atomes de carbone dans lequel jusqu'à 2 groupes méthylène peuvent être remplacés par des 10 atomes d'oxygène" désigne des groupes à chaîne ouverte et cyclique et leurs combinaisons. Comme exemples de radicaux à chaîne ouverte qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, on peut citer : les groupes alcoyle, alcényle et al-coxyalcoyle tels que définis plus haut, et les groupes al-15 coxyalcoxyalcoyle et dialcoxyalcoyle, comme 2,3-diméthoxy-propyle. Comme exemples de groupes cycliques et de combinaisons de groupes cycliques et à chaîne droite, on peut citer : les groupes cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle éventuellement substitués par des groupes alcoyle où le 20 groupe cyclique contient jusqu'à 7 chaînons et où jusqu'à 2 groupes méthylène peuvent être remplacés par des atomes d'oxygène, comme tétrahydro-2H-pyran-4-ylef(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)méthyle, cyclohexyle et cyclohexylméthyle.
L'expression "aryle" désigne des groupes aromatiques 25 carbocycliques, de préférence des groupes monocycliques, c'est-à-dire des groupes phényle. Ces groupes sont éventuellement substitués par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène, un trifluorométhyle ou un cyano. On préfère les groupes non substitués ou monosubstitués, 30 comme phényle.
L'expression "hétéroaryle" désigne des groupes aromatiques hétérocycliques, de préférence des hétérocycles
6
aromatiques monocycliques à 5 ou 6 chaînons. Les hétéro-cycles aromatiques à 6 chaînons contiennent de préférence comme chaînons de 11hétérocycle un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou alcoyle inférieur imino et 5 éventuellement encore 1 ou 2 atomes d'azote. Les hétérocy-cles aromatiques à 6 chaînons contiennent comme chaînons de préférence 1, 2 ou 3 atomes d'azote. Comme exemples, on peut mentionner thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle et furyle. Ces groupes sont non substitués ou substitués 10 par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, tri-fluorométhyle, nitro, amino ou cyano. Ils sont de préférence non substitués ou monosubstitués. Comme exemples, on peut mentionner : 3-thiényle, 2-furyle, 2-amino-4-thia-zoly]e et 2-bromo-5-furyle.
15 L'expression "un groupe aromatique contenant de l'azo te lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote" désigne des groupes hétérocycliques aromatiques qui contiennent comme chaînons de 1'hétérocycle jusqu'à 4 atomes d'azote. Ils sont de préférence à 5 ou 6 chaînons et peuvent encore être 20 condensés par un noyau cycloalcane à 5 ou 6 chaînons ou par un noyau benzène. Ils sont de préférence non substitués ou substitués par un alcoyle inférieur ou un carbamoyle.
Comme exemple de groupes hétérocycliques contenant de l'azote on peut citer le 5-méthyl-2-tétrazolyle. 25 L'expression "groupe hétéroaromatique lié par l'in termédiaire d'un atome de carbone" désigne de préférence des groupes hétérocycliques aromatiques monocycliques, en particulier à 5 et 6 chaînons, qui contiennent comme hété-roatomes, de préférence un atome d'oxygène ou de soufre 30 et/ou de 1 à 4 atomes d'azote, et des groupes hétérocycliques aromatiques bicycliques, en particulier à 8 à 10 chaînons, qui contiennent de préférence comme hétéroatomes c.
un atome d'oxygène ou de soufre et/ou de 1 à 5 atomes d'azote. Ces groupes sont de préférence non substitués ou substitués par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un alcane inférieur diyle, un halogène, un trifluo rométhyle, un alcoxycarbonyle inférieur ou un carbamoyle.
Ra représente de préférence un groupe hétéroaroma-tique à 5 chaînons non substitué ou substitué par un ami-no et ayant un atome de soufre ou d'oxygène et éventuelle ment encore 1 ou 2 atomes d'azote comme chaînons de 1'hétérocycle, en particulier 2-amino-4-thiazolyle, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle ou 2-furyle. Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré Ra représente un 2-amino-4-thiazolyle.
Rb représente de préférence un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur, en particulier un alcoyle inférieur.
Rc représente de préférence un alcoyle inférieur, en particulier un méthyle ou le groupe -CH2~Rd, où Rd représente de préférence un azido.
r! représente de préférence un hydrogène. r2 représente de préférence un alcoyle inférieur. r3 représente de préférence un hydrogène. R4 représente de préférence le groupe -COOR^, et r5 représente de préférence un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcoxyalcoyle inférieur. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, R5 représente un al coyle inférieur ou un .alcoxyalcoyle inférieur, en particulier isobutyle, isopropyle ou 2-éthoxyéthyle, où l'on préfère tout particulièrement la signification isobutyle.
Les composés mentionnés ci-dessous sont des esters selon l'invention tout particulièrment préférés :
8
(E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-(azi-do-méthyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
5 (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7- [ (Z ) -
2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-(azido-méthyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4 .2 . 0J oct-2-ène-2-carboxylate.
(E)-2- [( 2-éthoxyéthoxy)carbonyl] -2-butényl (6R,7R)-10 7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamidoj-
3-(azidométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
(E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-(azido-15 méthyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-ène-2-carboxy-late.
(E)-2- [ [(3-méthyl-2-butényl)oxy] carbonyl] -2-butényl (6R,7R)-7-[( Z )-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-20 2-ène-2-carboxylate.
(E)-2-(isopropoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
(E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7 - [(Z)-25 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
(E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-[(Z)-
2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia -1-azabicyclo [4 .2.0] oct-2-ène-.2-carboxylate.
30 (E)-2-[(2-éthoxyéthoxy)carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-
7- [ ( Z ) -2- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-^aéthoxyimino ) acétamido] -
3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2.0] oct-2-ène-2-carbo-
<L
xylate.
(E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
(E)-2-(t-butoxycarbony1)-2-butényl (6R,7R)-7 - [ (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate et
(E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7 - [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
On peut préparer les esters selon l'invention et, dans la mesure où ils possèdent un groupes basique, leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en estérifiant un acide carboxylique pharmacologiquement actif avec un composé de. formule générale
X I
r4
Ri/ \ /R R • II
R2 7 \3
où X représente un hydroxy ou un groupe sortant, et R^, R^, r3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus,
ou b) pour préparer un ester de formule I ci-dessus en acylant un composé de formule générale
10
H H
E2\\. I
rS%'
:/s\
i R° % *
m
</ N0
1 R4
R^'V
II
R2/ V
où Rl, R^, r3, r4 et Rc ont la signification donnée ci-dessus ,
avec un acide carboxylique de formule générale
N--0Rb
/'k IV
Ra ' ^ COOH
où Ra et Rb ont la signification donnée ci-dessus,
ou un de leurs dérivés réactifs, et c) si on le désire en transformant l'ester obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable,
On peut conduire 1'estérification selon la variante a) du procédé selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. On peut par exemple faire réagir un sel, en particulier un sel de métal alcalin, comme le sel de sodium ou de potassium, d'un acide carboxylique
11
pharmacologiquement actif avec un composé de formule II où X représente un groupe sortant. Les groupes sortants appropriés sont p. ex. des atomes d'halogène, comme brome et iode, et des groupes alcoyle inférieur et arylesul-5 fonyloxy, comme méthylsulfonyloxy et p-toluènesulfonyloxy. Les solvants appropriés sont par exemple le diméthylforma-mide et le diméthylacétamide. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de températures allant d'environ -30°C aux environs delà température ambiante, de pré-10 férence à environ 0°C.
Il est cependant également possible de faire réagir l'acide carboxylique pharmacologiquement actif libre en présence d'un agent de condensation avec un composé de formule II où X représente un groupe hydroxy. Un agent de 15 condensation approprié est par exemple le diéthylazodicar-boxylate/triphénylphosphine. Les solvants appropriés sont par exemple le diméthylformamide et le diméthylacétamide. La réaction est conduite de préférence dans un intervalle de températures allant de -30°C aux environs de la tempé-20 rature ambiante, de préférence à environ 0°c^/~0n peut également conduire l'acylation selon la variante b) du procédé selon des procédés connus et courants pour tous les spécialistes. On peut par exemple acyler le composé de formule III avec l'acide carboxylique de formule IV ou un de 25 ses sels avec une base, où dans ce cas on travaille en présence d'un agent de condensation approprié. Les agents de condensation appropriés sont par exemple les carbodiimides, N,N'-disubstitués comme ,1e N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, que l'on utilise de préférence avec le N-hydroxybenzotria-30 zole ou le N-hydroxysuccinimide, les sels de 2-halogène-pyridinium, comme le chlorure de 2-chloro-l-méthylpyridi-nium, 1'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle
12
et le chlorure d'oxalyle.
Cependant, il est également possible d'utiliser l'acide carboxylique de formule IV sous la forme d'un dérivé réactif. Comme dérivés réactifs, il faut men-5 tionner en particulier les chlorures d'acides, les anhydrides d'acides, les anhydrides mixtes (par exemple les anhydrides avec l'acide trifluoracétique, l'acide ben-zènesulfonique, l'acide mésitylènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide p-chlorosulfonique) et les 10 les thiolesters actifs, par exemple le S-(2-benzothiazolyl)-thioester en question.
L'acylation peut être conduite le cas échéant en présence d'un agent liant d'acide et l'on peut employer comme agent liant d'acide en particulier le carbonate aci-15 de de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine ou la N-méthylmorpholine. Les solvants appropriés sont par exemple les éthers cycliques, comme le té-trahydrofuranne et le dioxanne, les hydrocarbures inférieurs halogénés, comme le chloroforme et le chlorure de 20 méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide,
l'acétonitrile, l'acétone et l'eau, ainsi que leurs mélanges. La.température de la réaction peut varier dans un large intervalle et se situe en règle générale entre -50°C et 50°C, de préférence entre environ -10°C et 30,°C. 25 Les composés de formule III utilisés comme produits de départ sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. On peut les préparer par estérification des acides 7-amino-3-cephem-3-carboxyliques correspondants par analogie avec la variante a) du procédé. 30 La préparation des sels d'addition d'acides des esters selon l'invention qui ont une substitution basique peut également s'effectuer selon des procédés connus et
13
courants pour tous les spécialistes. Il faut mentionner ici aussi bien les sels avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables que les sels avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples 5 de sels d'addition d'acides des esters selon l'invention, il faut mentionner les sels avec des acides minéraux, par exemple les acides halohydriques, comme l'acide chlorhy-drique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, 10 etc, les sels avec des acides sulfoniques organiques, par exemple avec les acides alcoyl- et arylsulfoniques, comme l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, etc, ainsi que les sels avec des acides carboxyliques organiques, par exemple avec 15 l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique,
l'acide citrique, l'acide benzoique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique et'similaire.
Les esters selon l'invention peuvent également être hydratés. Les hydrates de ce type s'obtiennent pour la plu-20 part automatiquement au cours du procédé de préparation ou à la suite des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre. Pour la préparation orientée vers un hydrate on peut soumettre un produit entièrement ou partiellement anhydre à une atmosphère humide. 25 Les acides carboxyliques pharmaceutiquement actifs utilisés comme produits de départ, en particulier les acides carboxyliques à action antibiotique du domaine des antibiotiques B-lactame appartiennent à des classes de produits connues. On peut préparer des représentants non 30 décrits spécifiquement ci-dessus de ces classes de composés par analogie avec les représentants connus selon des procédés connus.
c
14
Les composés de formule II utilisés comme produits de départ appartiennent également à des classes de produits connues. On peut préparer des représentants non spécifiquement décrits ci-dessus de cette classe de com-5 posés par analogie avec les représentants connus selon des procédés connus. On renverra sous ce rapport aux publications citées ci-dessous : demande de brevet allemand publiée sous le N° 2 155 113 (publiée le 10 mai 1972) ;
H.M.R. Hoffmann et J. Rabe, Angew. Chem. 95_r 795-796
10 (1983) ; F. Ameer et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
I, 1983, 2293-2295 ; et P. Knochel et J.F. Normant, J. Organamet. Chemistry 309, 1-23 (1986).
Comme il a déjà été mentioné plus haut, les acides carboxyliques correspondant aux esters selon 1'inven-15 tion possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Il conviennent tout particulièrement pour le traitement entéral, en particulier pérorai des maladies.
L'efficacité antimicrobienne par voie perorale des esters selon l'invention d'acides carboxyliques à action 20 antibiotique peut être mise en évidence par exemple dans l'expérience chez l'animal décrite ci-dessous :
On provoque une septicémie expérimentale chez des souris albinos pesant 16 à 20 g en injectant par voie in-trapéritonéale aux animaux expérimentaux un 4chantillon 25 d'une culture diluée de l'organisme expérimental
'Escherichia coli 25922, que l'on a fait croître pendant la nuit. On mesure alors l'échantillon administré de manière que la dose administrée soit environ 10 à 20 fois plus grande que la dose qui est nécessaire pour tuer 50% 30 des animaux expérimentaux non traités en 48 heures. On injecte les bactéries sous forme de suspension dans le bouillon de culture. Tant pour les témoins que pour le traite-
15
ment, on utilise pour chaque dose testée des groupes de 5 animaux expérimentaux chacun. On administre les esters selon l'invention par voie orale, et ceci sous forme de solution dans le Tween 80 (à 4%), et l'on choisit les 5 concentrations de manière que chaque animal expérimental reçoive 500 pl. Les traitements s'effectuent 1 et 3 heures après l'infection. La DE50 est la dose qui protège 50% des animaux expérimentaux, et on la calcule en partant des taux de survie au bout de 4 jours après l'infection au 10 moyen du procédé Probit. Dans le tableau suivant, on trouve les valeurs de DE50 en mg par kg p.o. pour les représentants de la classe de produits selon l'invention. Le tableau contient en outre des données sur la toxicité aiguë des esters selon l'invention pour une seule administration 15 orale à des souris.
TABLEAU
Ester selon
DE50 en mg/kg
DI50 en mg/kg
1'invention p.o.
p.o.
Composé A
0,28
> 5000
Composé B
1,4
-
Composé C
0,89
> 5000
Composé 1 : (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-25 7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-
acétamido]-3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
16
(E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-C4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate. (E)-2-éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
Les produits selon l'invention peuvent être utili-10 sés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques pour l'application entérale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés par exemple par voie perorale, p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, so-15 lutions, émulsions ou suspensions, ou par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires.
La préparation des préparations pharmaceutiques peut s'effectua: de manière courante pour tous les spécialistes, en mettant sous une forme d'administration galénique les 20 corps selon l'invention, éventuellement en combinaison avec d'autres corps thérapeutiquement intéressants, avec des supports solides ou liquides thérapeutiquement acceptables, inertes, non toxiques, appropriés et éventuellement les additifs pharmaceutiques habituels.
25 Comme supports de ce genre, il faut mentionner aus si bien les supports inorganiques que les supports organiques. On peut ainsi par exemple, pour les comprimés, comprimés enrobés, capsules de gélatine dure, utiliser par exemple le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le 30 talc, l'acide stéarique ou ses sels comme supports. Pour les capsules de gélatine molle, on peut utiliser comme supports par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses et les polyols semi-solides et liquides (selon
Composé B :
5 Composé C :
17
la nature de la substance active, les supports peuvent cependant ne pas être nécessaires dans les capsules de gélatine molle). Pour préparer des solutions et des sirops, on peut utiliser comme supports par exemple l'eau, les 5 polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose. Pour les suppositoires, on peut utiliser comme supports par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses et les polyols semi-liquides ou liquides.
Comme additifs pharmaceutiques, on peut utiliser 10 les habituels agents de conservation, tiers solvants,
agents de stabilisation, agents mouillants, émulsifiants, adoucissants, colorants, aromates, sels pour modifier la pression osmotique, tampons, produits d'enrobage et antioxydants .
15 Les esters selon l'invention et leurs sels d'addi tion d'acides pharmaceutiquement acceptables et hydrates s'envisagent pour l'application entérale, en particulier perorale.
Les préparations pharmaceutiques peuvent contenir 20 les esters selon l'invention selon la nature de l'acide carboxylique pharmacologiquement actif correspondant à l'ester, en des quantités d'environ 25-2000 mg, de préférence 100-1000 mg, par forme posologique unitaire. Pour prévenir et combattre les maladies infectieuses, on peut 25 envisager pour des adultes une dose quotidienne d'environ 0,05 g à environ 4 g, en particulier d'environ 0,5 g à environ 2 g. Cette dose peut être administrée sous forme de dose unitaire ou fractionnée en plusieurs doses.
Les exemples suivants doivent préciser l'invention, 30 sans en limiter cependant la portée en aucune mesure. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
q
18
EXEMPLE 1
a) on dissout 1 g de sel de sodium de l'acide (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamidoj-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.OJ-
5 oct-2-ène-2-carboxylique dans 20 ml de diméthylformamide, on refroidit à 0° et on mélange avec 0,7 g d'ester éthy-lique de l'acide bromométhylacrylique. Au bout de 2 heures, on y ajoute 80 ml d'eau et on extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave 3 fois la phase organique 10 avec à chaque fois 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à un volume de 2 0 ml. Tout en agitant, on ajoute 100 ml d'éther, on filtre le produit précipité avec un entonnoir filtrant et on le sèche sous vide à la température ambiante. On obtient le 2-(éthoxycar-15 bonyl)-allyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(mé-thoxy-imino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo 14.2.0|-oct-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'un corps solide blance (à partir de l'acétate d'éthyle/éther). Analyse élémentaire pour C20H23N5O7S2 (509,552) : 20 C H N S
cale. 47,14 4,55 13,74 12,58
trouvé 46,82 4,64 13,50 12,38
De manière analogue, on obtient :
b) 2-(éthoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-
25 amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]— 3 — C(5-méthyl-2H-tétrazol-2-ylJméthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]— oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide blanc (à partir de l'acétate d'éthyle/éther).
Analyse élémentaire pour C22H25N9O7S2 (591,62) : 30 C H N S
cale. 44,66 4,26 21,31 10,84
trouvé 44,39 4,45 21,05 10,79
O
19
c) 2-(éthoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-3-[(carbamoyl-oxy ) -méthyl] -7[(Z)-2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide blanc (à partir de l'acétate 5 d1éthyle/-propyléther).
Analyse élémentaire pour C22H24N4°10S (536,521) :
C H N S
calc. 49,25 4,51 10,44 5,98
trouvé 49,46 4,80 10,24 5,84
10 EXEMPLE 2
a) on dissout 2 g de sel de sodium de l'acide (6R,7R)-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy-imino) acétamido]-3-méthyl-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-ène.-2-carboxylique dans 40 ml de diméthylformamide, 15 on refroidit à 0° et on mélange avec 1,58 g de t-butyles-ter de l'acide a-bromométhylacrylique. Au bout de 5 heures, on y ajoute 200 ml d'eau et on extrait avec 350 ml d'acétate d'éthyle. On lave 3 fois la phase organique avec à chaque fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de 20 magnésium et on concentre à un volume de 20 ml. Tout en agitant, on y ajoute 250 ml d'isopropyléther. On filtre avec un entonnoir filtrant le produit précipité et on le sèche sous vide à la température ambiante. On obtient le 2-(t-butoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-25 thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide blanc (à partir de l'acétate d'éthyle/i-propyléther).
Analyse élémentaire pour C22H27N5O7S2 (537,61) 30 C H N S
calc. 49,15 5,06 13,03 11,93
trouvé 48,78 5,14 13,03 12,15
20
De manière analogue, on obtient :
b)2-(t-butoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-ami-no-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicycloI4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate
5 sous forme de corps solide beige (à partir de l'acétate d'éthyle/i-propyléther).
Analyse élémentaire pour C22H26N8°7S2(5?8,63) + 0,15 mole d'acétate d'éthyle :
C H N S
10 calc. 45,67 4,52 19,36 11,08
trouvé 45,87 4,63 18,93 10,83
c) 2-(t-butoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(5-méthyl-2H-tétrazol-2-yl)méthyl] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0J
15 oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide blanc (à partir de l'acétate d1 étiiyie/i-propyléther) .
Analyse élémentaire pour C24H29N9O7S2 (619,683) :
C H N S
calc. 46,52 4,72 20,39 10,35
20 trouvé 46,33 4,84 20,12 10,60
d) 2-(t-butoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-3-[(carbamoyl-oxy)-méthyl]-7-C(Z)-2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide blanc (à partir de l'acétate
25 d'éthyle/éther de pétrole à haut point d'ébullition).
Analyse élémentaire pour C24H28N40lOs (564,576) + 0,25 mole d'acétate d'éthyle
C H N S
calc. 51,06 5,00 9,92 5,68
30 trouvé 51,19 5,16 9,55 5,47
21
EXEMPLE 3
On traite une solution de 2,5 mmoles d'un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique à action antibiotique du domaine des antibiotiques 6-lactame dans 20 ml 5 de diméthylformamide sec en refroidissant avec de l'eau glacée avec une solution de 2,7 mmoles d'un halogénure correspondant de formule II dans 2 ml de diméthylformamide sec, on enlève le bain réfrigérant et on agite la solution obtenue pendant la nuit à environ 0°C. On dilue alors 10 la solution avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'extrait 3 fois avec à chaque fois 50 ml d'eau et 1 fois avec 50 ml de solution de sel de cuisine. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On chromatographie rapidement le résidu sur une courte co-15 lonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthy-le/hexane (8:2). On rassemble les fractions intéressantes et on concentre. On verse alors goutte à goutte une solution du résidu dans 2 ml de chlorure de méthylène dans 300ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1:1). 20 On sépare par filtration les cristaux obtenus et on les sèche à pression réduite.
On prépare les composés cités plus loin de cette manière :
a) (E)-2-éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-25 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-azabicyclo[4.2.0] oct-ène-2-carboxylate sous forme d'un solide incolore (à partir du chlorure de méthy-lène/éther).
Analyse élémentaire pour C21H25N5O7S2 (523,55) : 30 C H N S
calc. 48,17 4,81 13,38 12,25
trouvé 47,90 4,97 13,26 12,23
22
b) (E)-2-(t-butoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-L( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azrabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-car-boxylique sous forme de corps solide incolore
5 Analyse élémentaire pour C23H29N5O7S2 (551,61) :
C H N S
calc. 50,08 5,30 12,70 11,62
trouvé 49,89 5,39 12,60 12,69
c) (E)-2-isobutoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-
10 [ (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-
3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carbo-xylate sous forme de corps solide incolore (à partir de l'éther /chlorure de méthylène).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 552.
15 d) (E)-2-[(2-éthoxyéthoxy)carbonyl]-2-butényl (6R,
7R)-7- [( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyiminoacétami-do]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore.
Analyse élémentaire pour C23H29N5O8S2 (567,60) :
20 C H N S
calc. 48,67 5,15 12,34 11,30
trouvé 48,37 5,41 12,57 13,31
e) (E)-2-[(RS)-2-éthylhexyloxycarbonyl]butényl (6R,7R)-7-[(2)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acé-
25 tamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme-de corps solide Spectre de masse : entre autres pics à m/e 368.
f) (E)-2[C(RS)-2,3-diméthoxypropoxy] carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7-E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)
30 acétamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-carbo-xylate sous forme de corps solide incolore.
c5
23
Analyse élémentaire pour C24H31N5O9S2 (597,65) :
C H N S
calc. 48,23 5,23 11,72 10,73
trouvé 48,00 5,40 11,40 10,38
g) (E)-2-acétyl-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-ami-no-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide jaunâtre (à partir de 1'éther/chlo-rure de méthylène).
Analyse élémentaire pour C20H23N5°6S2 (493,53) :
C H N
calc. 48,67 4,70 14,19
trouvé 48,80 5,23 13,16
h) (RS)-2-(méthoxycarbonyl)-2-cyclohexène-l-yl
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acé tamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène 2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de chlorure de méthylène/éther).
Analyse élémentaire pour C22H25N5°7S2 (535,60) :
C H N
calc. 49,34 4,71 13,08
trouvé 49,35 4,90 12,67
i) l-éthyl-4-méthyl-2[[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-
4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-yl] carbonyl] méthoxy] fumarate sous forme de corps solide incolore (à partir du chlorure de méthylène/éther).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 568.
j) 1-éthy1-4-méthyl-2-[[[[(6R,7R)-7-l(Z)-2-(2-ami-no-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-
5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-yl] carbonyl] oxy] méthyl] maléate sous forme de corps solide incolore (à partir de chlorure de méthylène/éther).
24
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 568.
k) (E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2. 0] oct-2-ène-carboxylate sous 5 forme de corps solide incolore (à partir de l'éther).
Analyse élémentaire pour C22H27N5°7S2 (537,58) :
C H N S
calc. 49,15 5,06 13,03 11,93
trouvé 48,66 5,15 12,82 11,60
10 1) 2-(p-nitrophénoxycarbonyl)allyl (6R,7R)-7-C(Z)—
2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide jaune.
Spectre IR (KBr) : entre autres Bandes à 1778, 1739, 1681 15 et 1615 cm-1.
m) (E)-2-[£(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy] carbonyl]-2-hexényl (6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloX4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore 20 (à partir du chlorure de méthylène/hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 608.
n) (E)-2-££(tétrahydro-2H-pyran-4-yl]carbonyll-2-pentényl (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2.0]-25 oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir du chlorure de méthylène/hexane).
Spectre IR (KBr) : entre autres Bandes à 1781, 1715, 1683, 1619, et 1534 cm~l.
o) (E)-2-[ £( tétrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy] carbonyl]-30 2-butényl (6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2.0]oct-2-ène-
C
25
2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de l'acétate d'éthyle/hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 580.
p) (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-5 7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-
3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-car-boxylate sous forme de corps solide incolore.
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 566.
q) (E)-2-[C(RS)-(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)méthoxy] 10 carbonyl]-2-hexényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabi-cyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore.
Spectre de masse' : ion moléculaire protoné à m/e 622. 15 r) (E)-2-[[[(RS)-tétrahydro-2H-pyran-2-yl] méthoxy]
carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7-L(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo£4 .2.0]oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir du chlorure de méthylène/hexane). 20 Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 594.
s) (E)-2-E E E(RS)-tétrahydro-2H-pyran-2-yl]méthoxy] carbonyl]-2-pentényl (6R,7R)-7-L(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo [4 . 2 . 0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme- de corps so-25 lide incolore (à partir de l'hexane).
Spectre Ir (KBr) : entre autres Bandes à 1781, 1718, 1662 et 1620 cm~l.
t) (E)-2-[( cyclohexyloxy)carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7- ["( Z ) -2- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2- (méthoxyimino ) acétamido] -30 3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo E4.2.0] oct-2-ène-2-car-boxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de 1'éther/hexane).
26
Analyse élémentaire pour C25H31N5O7S2 (577,64) :
C H N
calc. 51,98 5,41 12,12
trouvé 51,95 5,96 12,04
5 u) (E)-2-(isopropoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-
[ (Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carbo-xylate sous la forme de corps solide incolore (à partir d1éther/hexane).
10 Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 538.
v) (E)-2-[(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à par-15 tir de l'acétate d'éthyle/hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 5 92.
w) (E)-2-[[(3-méthyl-2-butényl)oxy] carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7-1(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimi-no)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo{4.2.Q]oct-20 2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de 1'éther/pentane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 564.
x) (E)-2- [ [ [(E/Z)-3,7-diméthyl-2,6-oxtadiényl]oxy] carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7-E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-25 2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de 1'éther/hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 632.
y) (E)-3-(5-bromo-2-furyl)-2-(éthoxycarbonyl)allyl 30 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino~4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de 1'éther/hexane).
<
27
Analyse élémentaire pour C24H24BrN50sS2 (654,47) :
C H N S Br calc. 44,04 3,70 10,70 9,80 12,21
trouvé 44,31 3,98 10,54 9,74 12,09
5 z) 2-(éthoxycarbonyl)-2,4-hexadiényl (6R,7R)-7-
I(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2. 0] oct-2-ène-2-carbo-xylate sous forme de corps solide incolire.
Analyse élémentaire pour C23H27N5O7S2 (549,61) : 10 C H N
calc. 50,26 4,95 12,74
trouvé 49,95 5,33 12,10
aa) 2-(diméthoxyphosphinyl)allyl (6R,7R)-7-£( Z ) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-15 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de 11éther/ hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 546.
20 ab) (E et/ou Z)-4,4,4-trichloro-2-(éthoxycarbonyl)-
2-butényl (6R,7R)-7-£(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino) acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore.
25 Spectre de masse : ion moléculaire à m/e 626.
ac) 2-(pipéridinocarbonyl)allyl (6R,7R)-7-C(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de l'acétate 30 d'éthyle).
Spectre IR (KBr) : entre autres Bandes à 1779, 1724, 1677, 1610, 1535 et 1452 cm~l.
28
ad) (E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-C( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-(azido méthyl)-8-oxo-5~thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-carboxy-late sous forme de corps solide incolore.
5 Analyse élémentaire pour C21H24N8O7S2 (564,57) :
C H N S
calc. 44,67 4,28 19,85 11,36
trouvé 44,83 4,31 19,58 11,27
ae) (E)-2-[(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-2-butényl
10 (6R,7R)-7-[~(Z)-2-( 2-amino-4-thiazolyl ) -2- (méthoxyimino ) acétamido] -3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir de 1'éther/hexane).
Spectre IR (KBr) : entre autres Bandes à 2104, 1788, 1717, 15 1618 et 1532 cm-1.
Par traitement de ce composé avec de l'acide chlo-rhydrique 4,9N dans 1'isopropanol on obtient le chlorhydrate de (E)-2-[(cyclohexylméthoxy)carbonyl]-2-butényl (6R,7R) 7- C( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamidol-20 3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-
2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir du i-propanol/hexane).
Analyse élémentaire pour C26H32N8O7S2, 1:1 HCl (669,17) : C H N Cl S
25 calc 46,67 4,97 16,75 5,30 9,58
trouvé 46,28 5,10 16,54 5,20 9,39
af) (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7- ["( Z )-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -
3-(azido-méthyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-30 2-carboxylate sous forme de corps solide jaunâtre (à partir de 1'éther/hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 607.
29
ag) (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3- (azido-méthyl)-8-ox-o-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore.
5 Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 593.
ah) (E)-2-[(2-éthoxyéthoxy)carbonyl]-2-butényl (6R, 7R) -7- [( Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicycloI4.2.0]oct-
2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore. 10 Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 609.
ai) (E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-3-(acé-toxy-méthyl)-8-oxo-7-[2-(3-thiényl)acétamido] -5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore avec un Pf de 88° (à partir de l'éther/he-
15 xane).
Analyse élémentaire pour C23H26N2°8S2 (522,56) :
C H N
calc. 52,86 5,02 5,36
trouvé 52,45 4,85 5,44
20 aj) (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-
3-(acétoxy-méthyl)—7— C(Z)—2—(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )-acétamido] -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
Analyse élémentaire pour C26H33N5O9S2 (623,70) ; 25 C H N
calc. 50,07 5,33 11,23
trouvé 50,03 5,66 11,20
ak) (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7- [( Z)-2-(2-amino-4-triazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-30 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir du chlorure de méthylène/éther).
30
Analyse élémentaire pour C23H29N5O7S2 (551,63) :
C H N
calc. 50,08 5,30 12,70
trouvé 49,85 5,41 12,46
5 al) (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-
3- [(carbamoyloxy)méthylj -7[(Z)-2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino )acétamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo R.2. 0J oct-2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore (à partir du chlorure de méthylène/éther).
10 Analyse élémentaire pour C26H32N4°10S (592,62) :
C H N
calc. 52,70 5,44 9,45
trouvé 52,67 5,59 9,23
15 EXEMPLE 4
On dissout 1 mmole d'acide carboxylique à action antibiotique du domaine des antibiotiques 6-lactame,
Immole de triphénylphosphine et 1,5 mmole de l'alcool de formule II désiré dans 5 ml de diméthylacétamide. On trai-20 te goutte à goutte la solution obtenue avec une solution de 1,03 mmole de diéthylazodicarboxylate dans le diméthylacétamide. On agite pendant 4 heures, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave 3 fois avec à chaque fois 50 ml d'eau et 2 fois avec à cha-25 que fois 50 ml de solution aqueuse de sel de cuisine à 10%. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie alors le résidu sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/hexane (4:1). On prépare les composés mentionnés ci-dessous de 30 cette manière :
a) (RS)-2-(éthoxycarbonyl)-1,3-diméthyl-2-butényl (6R,7R)-7- C( Z)-2-(2-amino(4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)
31
acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-
2-ène-2-carboxylate sous forme de corps solide incolore. Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 552.
b) (RS)-2-(éthoxycarbonyl)-1-méthylally (6R,7R)-7-5 [ ( Z ) -2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-
3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-3-carbo-xylate sous forme de corps solide incolore (à partir de
11éther/hexane).
Spectre de masse : ion moléculaire protoné à m/e 524. 10 EXEMPLE 5
a) On dissout 0,51 g d'acide (6R,7R)-7-amino-3-azi-dométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-2-carbo-xylique dans 50 ml d'acétone, on refroidit à -10° et on mélange avec 0,29 ml de DBU. Au bout de 15 minutes, on mé-15 lange cette solution avec 0,54 g d'isobutyl (Z)-2-(bromo-méthyl)-2-penténoate et on agite pendant la nuit à 0°. On dilue alors la solution avec 50 ml de butylate d'éthyle et on filtre les cristaux à travers un entonnoir filtrant. On mélange le filtrat avec 30 ml de solution de sel de cui-20 sine, et on filtre le mélange à travers un entonnoir filtrant. On sépare la phase organique, on sèche, on filtre et on concentre. On chromatographie rapidement le résidu sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyl/hexane (6:4). On rassemble - les fractions 25 intéressantes puis on concentre. On absorbe le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique 4N dans l'acétate d'éthyle. Au bout de 24 heu res à 0°, on sépare les cristaux par filtration et on sèche à pression réduite. On obtient 0,38 g de chlorhydrate 30 de (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-amino-3-azidométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène-carboxylate.
32
Analyse élémentaire pour Ci8H26N5°5c-'- (459,95) :
C H N
calc. 47,00 5,70 15,23
trouvé 46,87 5,78 15,14
5 b) on dissout 0,32 g de chlorhydrate de (E)-2-(iso butoxycarbonyl )-2-pentényl (6R,7R)-7-amino-3-azidométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène, 2-carboxylate dans 15 ml de chlorure de méthylène, après quoi on mélange avec 0,24 g de S-(2-benzothiazolyl)-2-amino-4-thiazolglyo-10 xylate (Z)-O-méthyloxime. Au bout de 6 heures, on concentre le mélange réactionnel, et on chromatographie rapidement le résidu sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1) puis avec de l'acétate d'éthyle. On rassemble les fractions intéressantes. 15 On dissout le résidu dans 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on mélange avec 5 ml d'acide chlorhydrique 4N dans l'acide acétique . On filtre avec un entonnoir filtrant les cristaux obtenus et on recristallise à partir de l'iso-propanol. On obtient 0,2 g de (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-20 2-pentényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido]-3-azidométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
Analyse élémentaire pour C24H30CIN3O7S2 (693,13) : C H N
25 calc. 44,82 4,86 17,42
trouvé 43,41 4,72 16,02
EXEMPLE A
On prépare de la manière habituelle une capsule de gélatine de composition suivante : 30 (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7 [(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido] -3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-
33
bicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate 500 mg Luviskol (polyvinylpyrrolidone solu-
ble dans l'eau) 20 mg
Mannitol 20 mg
5 Talc 15 mg stéarate de magnésium 2 mg
Poids d'une capsule pleine 557 mg
EXEMPLE B
10 On prépare de manière habituelle un comprimé de com position suivante :
( E ) -2-(isobutoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido] -3-(azidomé-15 thyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicycloI4.2.0]
oct-2-ène-2-carboxylate 250 mg lactose 70 mg amidon de maïs 65 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg
20 stérate de magnésium 5 mg
Poids d'un comprimé 400 mg
Avec la substance active, le lactose, la polyvinylpyrrolidone et 40 parties en poids d'amidon de mais, on 25 prépare de manière habituelle un granulé. On mélange celui-ci avec les 25 parties en poids restantes d'amidon de mais et 5 parties en poids de stéarate de magnésium et on comprime pour donner des comprimés.
34
Claims (33)
1. Procédé de préparation d'esters séparables dans des conditions physiologiques d'acides carboxyliques à action pharmacologique, en particulier d'acides carboxyli-5 ques à action antibiotique du domaine des antibiotiques
8-lactame, où le composant alcool de l'ester est un groupe de formule générale
V
]_/*\ /J
r2/ V
où r! représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 un hydrogène, alcoyle inférieur, halogènalcoyle inférieur, 10 alcényle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, aryle ou hétéroaryle ou est avec r^ un alcoylène inférieur, est un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, R^ représente le groupe -C00R5-, -COR^, -SO2-R®, -CON^rS ou -PO(Or9)2 r5 représente un radical hydrocarboné 15 saturé ou non saturé ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, dans lequel jusqu'à 2 groupes méthylène peuvent être remplacés par des atomes d'oxygène, aryle ou aryl-alcoyle inférieur, r6 représente un alcoyle inférieur ou un aryle, R? et r8 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle 20 inférieur ou ensemble un alcoylène inférieur dans lequel un groupe méthylène peut être remplacé par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou par un groupe imino ou alcoyle inférieur imino et R^ représente un alcoyle inférieur,
25 et, dans la mesure ou un substituant basique est présent,de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ,
35
caractérisé en ce que a) on estérifie un acide carboxylique pharmacologiquement actif, en particulier un acide carboxylique à action antibiotique du domaine des antibiotiques 6-lactame avec un composé de formule générale
X
! R4
II
R2 V
où X représente un hydroxy ou un groupe sortant, et , R^, r3 et r4 ont la signification donnée ci-dessus, ou b) pour préparer un ester de formule générale
/ORb îî H H H
Il M * * Ç
n /-\ /N\: \
Ra • • •
11 | \ !—Rc
° c/ V 1
c/'xo
1 R4
R^'V
II
R2/"XR3
où Ra représente un aryle ou un hétéroaryle, Rb un hydrogè ne, un alcanoyle inférieur ou un alcoyle inférieur ou cycloalcoyle en C^a Cg éventuellement substitué par un carbo xy, halogène, cycloalcoyle en C3 à Cg ou hétéroaryle, Rc représente un hydrogène, halogène, alcoyle inférieur, alcé nyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe -CF^-Rd ou
36
-CH2-S-Re, Rd représente un alcanoyloxy inférieur, carba-moyloxy, azido ou un groupe aromatique contenant de l'azo te lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote et Re repré sente un groupe hétéroaromatique lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et R^, R^, r3 et R^ ont la signification donnée ci-dessus,
On acyle un composé de formule générale
H H
h2nN: :/s\
I i !—Rc r w m
0
(/*N0
1 R4
R^'V
R2/ V
où Rl, R^, r3, r4 et rc Qnt la signification donnée ci-dessus ,
10 avec un acide carboxylique de formule générale
N^°Rb
Il IV
Ra / ^ COOH
où Ra et Rb ont la signification donnée ci-dessus,
ou un de ses dérivés réactifs et c) si on le désire, on transforme l'ester obtenu
37
en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la variante a) du procédé, on fait réagir
5 l'acide carboxylique à action pharmacologique sous la forme d'un sel d'acide carboxylique avec un composé de formule I où X représente un groupe sortant.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la variante a) du procédé on fait réagir
10 l'acide carboxylique pharmacologiquement actif en présence d'un agent de condensation avec un composé de formule II où X représente un groupe hydroxy.
4. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare un ester dans lequel le com-
15 posant acide carboxylique est un radical acide penam-3-car-boxylique, penem-3-carboxylique, l-carbapenem-3-carboxy-lique, 3-cephem-4-carboxylique, l-oxa-3-cephem-4-carboxy-lique, l-dethia-2-oxa-3-cephe, l-dethia-2-thia-3-cephem ou l-carba-3-cephem-4-carboxylique pharmaceutiquement ac-
20 ceptables.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composant acide carboxylique est un radical 3-cephem-4-carboxylique pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé selon la revendication 1-3, caractérisé
25 en ce qu'on prépare un ester de formule générale yORb
î? H H H
0 ✓—1\ /
— RC
0'
</ xo
1 R4 R1/'V
I!
R2/'V
38
où Ra, Rb,Rc, R^, R2, r3 et R4 ont la signification donnée dans la revendication 1.
7. Procédé selon la revendication 6, où Ra représente un groupe hétéroaromatique à 5 chaînons non substitué
5 ou substitué par un amino avec un atome de soufre ou d'oxygène et éventuellement encore un ou deux atomes d'azote comme chaînons de 1'hétérocycle.
8. Procédé selon la revendication 7, où Ra représente un 2-amino-4-thiazolyle, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-
10 3-yle ou 2-furyle, en particulier 2-amino-4-thiazolyle.
9. Procédé selon l'une des revendications 6-8 où Rb représente un hydrogène, alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur, en particulier alcoyle inférieur.
10. Procédé selon l'une des revendications 6-9,
15 où Rc représente un alcoyle inférieur, en particulier mé-
thyle, ou le groupe -CH2~Rd et Rd représente un azido.
11. Procédé selon l'une des revendications 1-10, où R 1 représente un hydrogène.
12. Procédé selon l'une des revendications 1-11,
20 où R2 représente un alcoyle inférieur.
13. Procédé selon l'une des revendications 1-12, où R3 représente un hydrogène.
14. Procédé selon l'une des revendications 1-13 où R4 représente le groupe -C00R5 et R5 représente un alcoyle
25 inférieur, alcényle inférieur ou alcoxyalcoyle inférieur.
15. Procédé selon la revendication 14, où R5 représente un alcoyle inférieur ou un alcoxyalcoyle inférieur en particulier un isobutyle, isopropyle ou 2-méthoxyéthyle, de préférence un isobutyle.
30
16. Procédé selon l'une des revendications 1-3,
caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(isobutoxycarbonyl )-2-pentényl (6R,7R)-7~t(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-
39
2-(méthoxyimino)acétamido] -3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-
1-azabicyclo [4 .2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
17. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(isobutoxycar-
5 bonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-
2-(méthoxyimino)acétamido] -3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2-carboxylate.
18. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)- 2-[(2-éthoxy-
10 éthoxy)carbonylj-2-butényl (6R,7R)-7 [( Z)-2-(2-amino-4-
thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamidoj -3-(azidométhyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2. OJ oct-2-ène-2-carboxylate.
19. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(éthoxycarbonyl)-
15 2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxy imino)acétamidoj-3-(azidométhyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
20. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-[[(3-méthyl-2-buté-
20 nyl)oxy]-carbonyl]-2-butényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-
thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-méthyl-8-oxo-5-thia 1-azabicyclo C4.2.0Joct-2-ène-2-carboxylate.
21. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(isopropoxycar-
25 bonyl)-2-butényl (6R,7R)-7[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2.0J oct-2-ène-2-carboxylate.
22. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(isobutoxycarbo-
30 nyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino)acétamidoj-3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy-clo[4.2. 0J oct-2-ène-2-carboxylate.
40
23. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-pentényl (6R,7R)-7-[{Z)-2-{ 2— amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]
5 oct-2-ène-2-carboxylate.
24. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-[(2-éthoxyéthoxy) carbonyl] -2-butényl ( 6R, 7R) -7 JT ( Z ) -2- ( 2-amino-4-thiazolyl ) -2-(méthoxyimino)acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy-
10 clo[4.2. 0] oct-2-ène-2-carboxylate.
25. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(isobutoxycarbonyl)-2-butényl ( 6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(métho-xyimino ) acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0'J
15 oct-2-ëne-2-carboxylate.
26. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(t-butoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-Q(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino )acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo
20 [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylate.
27. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare le (E)-2-(éthoxycarbonyl)-2-butényl (6R,7R)-7-E(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(méthoxyimino) acétamido] -3-méthyl-8-oxo-5-thia-azabicyclo [4.2.0],
25 oct-2-ène-2-carboxylate.
28. Procédé de préparation de médicaments en particulier d'agents à action antibiotique contenant comme substance active un ester que l'on peut obtenir selon les revendications 1-27 caractérisé en ce qu'on met sous une
30 forme d'administration galénique la matière active et éventuellement un autre composé à action thérapeutique avec un support thérapeutiquement inerte.
41
29. Procédé de préparation de médicaments pour l'administration perorale, en particulier d'agents à action antibiotique, contenant comme substance active un ester que l'on peut obtenir selon l'une des revendications 1-5 27, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique la substance active et éventuellement un autre composé thérapeutiquement actif avec un support thérapeutiquement inerte habituel pour la médication perorale.
30. Application d'esters que l'on peut obtenir selon 10 l'une des revendications 1-27 à la préparation d'agents
à action thérapeutique, en particulier à action antibiotique.
31. Application d'esters que l'on peut obtenir selon l'une des revendications 1-27 à la préparation d'agents
15 à action thérapeutique, en particulier antibiotique, à administrer par voie perorale.
32. Application de composés de formule générale x I
R4
v ii r2 / V
où Rl, R^, r3, r4 et x ont la signification donnée dans la revendication 1,
à l'estérification d'acides carboxyliques thérapeutiquement actifs, en particulier d'acides carboxyliques à action antibiotique du domaine des antibiotiques 6-lactame.
33. Composés de formule générale
42
H H
h2\; -:/s\
1 à -~Rc
</ V
0^ \)
I R4
R1/-v fl
R^'V
III
R-*-, R^, r3, r4 et £C ont ia signification donnée dans revendication 1.
DUPLICATA
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Industrielle Princesse CharloHe MONTE-CARLO Par proc'Haîioft <£«
f- \
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■LU mua Za q-
Rode d &P, ?A>
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