<EMI ID=1.1>
lisés et un présidé de fabrication de ces. produits intermédiaires.
Les auteurs de la présente invention ont cherché à découvrir des
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
stables à l'action de la �-làctase'produite par les .bactéries, peu toxiques, administrâmes aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d 1 excellents résultats en thérapeutique humaine
<EMI ID=4.1>
ou tétrazolyle est rattaché au groupement exométhylène en position 3 du cycle de céphème, ledit groupe d'hétérocycle aromatique étant
<EMI ID=5.1>
ou tétrazolyle étant rattaché par une liaison carbone-azote, et qu' un groupe de formule suivante est rattaché au groupe amino en position 7 :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
La présente invention a pour l'objet de nouvelles céphalosporines présentant cette structure, douées de propriétés bactéricides, ré-
<EMI ID=8.1>
toxiques et bien tolérées lors de l'administration orale ou parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale.
Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé pour la fabrication de ces nouvelles céphalosporines, ainsi que des pro- duits intermédiares servant à cette fabrication et un procédé pour la fabrication de ces intermédiaires.
D'autres objets et avantages relatifs à l'invention apparaitront à la lumière de la description qui suit.
Les nouvelles céphalosporines conformes à l'invention sont représentées par les composés et leurs sels répondant à la formule suivante (I) :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
pouvant être protégé ou substitué; A représente un groupe selon la formule <EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
la formule:
<EMI ID=14.1>
et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0- alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur"<1> signifie
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
signifie -0- alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci¯ . dessus ; le terme acyle comprend des
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
logues ; le terme cycloalkadiènyle comprend des cycloalkadiènyles en
<EMI ID=19.1>
le terme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues ; le terme "aralkyle" comprend des ar-alkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et analogues ; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par
exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolylejbhia-
<EMI ID=20.1>
désigne un groupe contenant un groupe hétérocycle comme défini ci-
<EMI ID=21.1>
gène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode.
<EMI ID=22.1>
Dans les formules représentées ci-dessus, R est -un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle. Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous conditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisément éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par traitement à l'eau ou à l'alcool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phosphore, l'étain ou analogues.
Les exemples typiques de groupes protecteurs de carboxyle sont les suivants:
(a) groupes alkyle
(b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substituants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cya- <EMI ID=23.1>
tidino , aziridino, pyrrolidino, pipéridino, norpholino, thiomorpho- <EMI ID=24.1>
amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- - , bonyle, . alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy , . ali-
<EMI ID=25.1>
cyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino
et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.
<EMI ID=26.1>
(d) groupes alkényle
(e) groupes alkynyle
(f) groupes phényle ou phényl substitués, au moins l'un des substituants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe aryla répondant à la formule :
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1> leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b) , ou répondant à la formule :
<EMI ID=29.1>
dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que -(CE 2)3
<EMI ID=30.1>
choisis parmi ceux énoncés sous (b).
<EMI ID=31.1>
substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b)
(h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant choisi parmi ceux énoncés en (b)
<EMI ID=32.1>
titués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupe trityle, cholestéryle ou bicy-
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur.
Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909. 3 573 296 et
<EMI ID=35.1>
et 2 337 105..
Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément
<EMI ID=36.1>
1,3-dioxol-4-yle., les.groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non
<EMI ID=37.1>
formules:
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
groupe alkyle, R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué
<EMI ID=42.1>
n étant 0, 1 ou 2 et m étant 0, 1 ou 2.
Ces groupes protecteurs de carboxyle comprennent en particulier les
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
nylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle
et analogues ; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou- .
<EMI ID=45.1>
carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe 3-exométhylène par une liaison carbone-azote. Le groupe
<EMI ID=46.1>
est par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkadiényle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkadiènyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique ou hétérocyclo -alkyle. Le groupe hétérocyclique aromatique comprend, par exemple, furyle, thiényle, pyridyle, benzofuryle, benzothiényle,
<EMI ID=47.1>
Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au 3-exométhylène.La présente invention les comprend tous. Des exemples spé-
<EMI ID=48.1>
En outre, les groupes aryle, acylamino, hétérocycles aromatiques, triazolyles et tétrazolyles représentés par peuvent être substitués par. au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aral-
<EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1>
habituellement On peut utiliser pour . protéger le groupe hydroxyle,
<EMI ID=51.1>
tous les groupes connus pour cet usage*, en particulier les groupes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroéthoxycarbonyle,
<EMI ID=52.1>
carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent
<EMI ID=53.1>
alkylsilyles et analogues. Comme groupe de protection du groupe <EMI ID=54.1> sés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la
<EMI ID=55.1>
tués par un ou plusieurs substituants. Ces groupes de protection et ces substituants peuvent en plus être-substitués par un ow plusieurs substituants tels que halogène, alkyle, nitro, hydroxyle,
<EMI ID=56.1>
cycliques tels que furyle, thiényle ou autres. Les croupes hydroxyle, amino..et carboxyle utilisés comme substituants peuvent être en plus protégés par un groupe approprié usuel comprenant p.ex. les groupes..de protection pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
comprend aussi son isomères syn et anti, ainsi que leurs "éloges.
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
également compris dans l'invention :
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
représente un groupe imino qui peut être protégé ou substitué. Comme
<EMI ID=68.1>
groupe de protection pour le groupe imino représenté par R on peut employer des groupes utilisés habituellement dans les domaines . de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les mêmes groupes que les groupes monovalents parmi les
<EMI ID=69.1>
Comme substituant pour ledit groupe imino, on peut utiliser les
<EMI ID=70.1>
Parmi les sels du composé représenté, par la: formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
tant sur les composés types selon l'invention.
(1) Activité bactéricide.
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
miné visuellement la croissance de bactéries. la concentration minimum, à laquelle la croissance a été inhibée, est prise comme
<EMI ID=77.1>
cellules par plateau (10 6 cellules/ml)-
Composés utilisés pour le test : <EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
lique acide .
Les composée (A) et (L) désignés par l'astérisque ont été préparés selon l'exemple 21, etc, la position de la liaison du 1,2,4-triazole n'est pas spécifiée, car ce groupe a été attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote, mais il n'a pas été décelé lequel des atomes d'azote a été attaché
au groupe exométhylène en position 3 du.cycle céphème. En plus, la position du substituant sur le groupe 1�2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant .dans le composé de départ utilisé. Ceci s'applique également, lorsqu'il n'a pas été confirmé lequel des atomes d'azote dans le 1,2,4-triazole est attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. Par exemple,
<EMI ID=80.1>
analogue à celle exposée ci-dessus.
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
les acides carboxyliques correspondants libres. Ces acides libres ont été dosée après leur récupération à partir des urines.
Mode d'administration:
<EMI ID=86.1>
les bactéries testées figurant au tableau 2.
(3) Test de toxicité aiguë
Trois composés à tester ont été administrés par voie intraveineuse
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
les composés représentés- par la formule (I) et leurs sels peuvent être administrés aux. humains et aux animaux sous forme d'acide libre, de sel non toxique ou d'ester toléré physiologiquement pour traiter et prévenir des affections infectieuses d'origine bactérienne.
Il est préférable de les administrer par voie parentérale sous forme d'acide libre ou sel non toxique ou par voie orale sous forme d'ester toléré physiologiquement.
Dans ces cas, on peut les conditionner sous une forme habituelle- ment.utilisée dans le domaine de médicaments à base de céphalosporine,.telle-que cachet, capsule, poudre, granule, fine granule, sirop, injectable (y compris par goutte), suppositoire et analogue. On peut utiliser pour de telles préparations, si nécessaire, des. diluants et/ou additifs comprenant des. excipients tels que amidon, lactose, sucrose, phosphate de calcium, carbonate de calcium et analogues, des_liants tels que gomme arabique, amidon, cellulose cristalline, carboxyméthyl cellulose, hydroxypropyl cellulose et analogues, des lubrifiants tels que talc, .stéarate de magnésium et analogues et des agents de division tels que carboxyméthyl de calcium, talc et analogues.
<EMI ID=95.1>
rine selon l'invention, on choisit la dose et la fréquence de l'administration selon le degré de l'affection et les autres facteurs. On administre habituellement la préparation soit par voie
<EMI ID=96.1>
du composé de céphalosporine selon l'invention en 1 à 4 fois par jour pour un adulte.
L'invention a non seulement pour l'objet des composés représentés. par la formule (I) et leurs sels, décrits précédemment, et des procédés pour leur fabrication, qui seront décrits ci-après, nais également des composés intermédiaires représentés par les formules
(IIIb), (IV) et (V) et leurs sels, dont la description suit, ainsi qu'un procédé pour la fabrication du composé intermédiaire représenté par la formule (IIIa) et ses sels, lequel procédé sera décrit ci-après.
<EMI ID=97.1>
ou leurs sels
<EMI ID=98.1>
ou leurs sels
<EMI ID=99.1>
ou leurs sels
<EMI ID=100.1>
ou leurs sels Dans les formules.de.composés intermédiaires, qui précèdent, la si-
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
cornue ci-après.
Le procédé pour la préparation de ces composés selon l'invention est décrit ci-après. A titre d'exemple, ces composés peuvent être préparés par ladite méthode.
Bien.que les composés intermédiaires selon l'invention et leurs sels, possèdent en soi des propriétés bactéricides, il est avantageux de les convertir,en céphalosporines nouvelles représentés par la formule (I), comme il sera expliqué par les schémas qui suivent.
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
inférieur comme défini pour B, Y représente
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
un groupe de formule
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
rents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques qui ne participent à la réaction, R 17 représente un groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitué ou non.
Pour les composés représentés par les formules (II) et (III) et
<EMI ID=118.1>
par la formule
<EMI ID=119.1>
un groupe représenté par la formule
<EMI ID=120.1>
et un groupe représenté par la formule
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
du groupe précédent :
<EMI ID=123.1>
On peut utiliser, en tant. que restes organiques.ne participant à la
<EMI ID=124.1>
(2) restes alicycliques: . groupes cycloalkyle et cycloalkényle
(3) restes aromatiques: groupes aryle <EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>
(6) groupes acyles: ceux dérivés des.acides organiques carboxy-
liques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques,
alicycloaliphatiques, aliphatiques substitués
<EMI ID=127.1>
carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma- tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocycliques et analogues.
<EMI ID=128.1>
ncique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer
<EMI ID=129.1>
citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques, les acides cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique
^7 et autres.
On peut-utiliser comme-restes aromatiques dans les-acides mentionnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et r
<EMI ID=130.1>
précédemment.
Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle,
<EMI ID=131.1>
tégé, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues..
Comme groupe de protection pour-les groupes asino, hydroxyle et
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
xyle, comprennent, par exemple, les composés suivants :
(a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement
<EMI ID=134.1>
(b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy- <EMI ID=135.1> zole substitué en position 4,triazolopyridone et analogues.
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
yloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que halogène,.nitro, alkyle, alkoxy,alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle,carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroyl-
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
tiennes pour le R 17 peuvent être protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que mentionnés à propos du R<2>.
<EMI ID=140.1>
mule (I) peuvent être utilisés.
L'invention s'étend également à tous les isomères de composés inter- nédiaires (p.ex. les isomères syn et anti, les tautomères, les iso- mères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates. Ci-après suit une description du procédé pour la préparation de.
<EMI ID=141.1>
sur le schéma de réaction précédent.
(1) Par suite de la réaction de conversion en position 3 selon
<EMI ID=142.1>
réagir l'acide céphalosporanique représenté par la formule (II) ou son dérivé sur le groupe carboxyle ou son sel avec un hydrocar- bure aromatique substitué ou .non, un composé nitrile substitué ou non, un composé hétérocyclique aromatique substitué ou non, ouun triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués au niveau des atones de carbone du cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un composé complexe acide et ensuite en éliminant, si souhaitable, le groupe de protection et en ajoutant un agent de protection du groupe carboxyle ou en transformant le groupe carboxyle en un sel. On peut, si nécessaire, éliminer le substituant sur le groupe 7-amino par une méthode conventionnelle pour obtenir un composé
<EMI ID=143.1>
Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la formule (II), son dérivé du groupe carboxyle ou son sel peut réagir avec un hydrocarbure aromatique, substitué ou non, pour donner un
<EMI ID=144.1>
groupe hydrocarbure aromatique correspondant, ou de façon similaire, il peut réagir avec un composé nitrile, substitué ou non, pour donner un composé de la formule (III) ou son sel, dans lequel R<2> est le groupe acylamino correspondant, soit il peut réagir avec un composé aromatique hétérocyclique, substitué ou non, pour donner <EMI ID=145.1>
substitué ou non, et plus particulièrement un composé de. formule
<EMI ID=146.1>
ment à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement.
On peut.utiliser, comme hydrocarbure aromatique substitua ou.non qui est l'un des reactifs dans cette réaction,
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
nitrile, substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond -
<EMI ID=149.1>
substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
En tant que triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveau des atones carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
lange peuvent être utilisés comme réactifs.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
identiques on différents.
<EMI ID=156.1>
sique ou acide. Leur forme peut être la mine que celle mentionnée
<EMI ID=157.1>
posé représenté par la formule (1). Le sel du composé représenté par la formule (il) peut être isolé au préalable et utilisé en-
<EMI ID=158.1>
Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé-
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
xyliques organiques tels que.acide formique, acétique, trifluoroacétique, dichloroacé tique, propionique.et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther,
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>
logues. Ces solvants auvent être employée Boule ou en mélanges.
<EMI ID=170.1>
ce" acides et les acides de Lads. La quantité de acide ou de Composé complexe utilisée est d'un mole par mole du. composé représenté par
<EMI ID=171.1>
peut varier selon. les conditions. Il est recommandé d'utiliser. l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé. Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide,
<EMI ID=172.1>
ser ,un mélange de deux ou plus composés complexes.
<EMI ID=173.1>
posé hétérocyclique aromatique ou de triasole ou tétrazole à uti- liser comme réactif est de 1 mole ou plus par mole du composé repré- . sente par la-formule (II) ou son dérivé ou son sel. Il est recomman-
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
et la durée de la réaction est- de- plusieurs minutés - A des di- zaines d'heures. En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des.réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ.et la cassure du cycle de
<EMI ID=176.1>
anhydre. Pour réaliser cette condition, or.. peut ajouter au milieu de.réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phospho-
<EMI ID=177.1>
chlorure de phosphore,.trichlorure de phosphore, oxychlorure de
<EMI ID=178.1>
analogue; un anhydride d'acide, p.ex. anhydride -acétique, anhydride tri fluvroac étique ou analogue; un agent dessicatif inorganique, p.ex. sulfate de magnésium anhydre, chlorure de calcium anhydre; tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue; et autres.
Si on utilise comme composé de départ un dérivé du composé salon
<EMI ID=179.1>
fois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un <EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1> <EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
xyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord
ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionne ci-dessus avant
<EMI ID=186.1>
attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, on peut mettre en
oeuvre, en application de la réaction de conversion de la position 3
mentionnée ci-dessus, un procédé connu selon lequel une pénicilline,
<EMI ID=187.1>
pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin à une série de réactions pour former le cycle dihydrothiadine (à savoir* le squelette céphalos-
<EMI ID=188.1>
J.M.C., 20, 1081 (1977). ; ibid., 20, 1086 (1977)]..
Lorsqu'on obtient un composé de la formule (III), où B est un atome d'hydrogène, il peut-être converti en un composé-de formule (III)
<EMI ID=189.1>
Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol. 35, 568-574-
1977)).
(2) Les réactions d'acylation selon les schémas 1 à 4 peuvent être effectuées toutes .de la même façon. Le composé représenté par la formule- (III) ou son sel est mis.en réaction avec un composé représenté par la formule (VI),- (VII), (IX), (XIIi ou (XIII) ou un dérivé réactif.pour obtenir un composé représenté par la formule
<EMI ID=190.1>
En tant que dérivés réactifs de composés représentés par les formules-(VI), . (VII), (IX),. (XII) et (XIII), on peut citer les halogénures d'acide, anhydrides d'acide, anhydride d'acide mixtes, amides d'acide réactifs, esters réactifs et des dérivés réactifs for- més entre le réactif Vilsmeier et le composé représenté par la
<EMI ID=191.1>
d'acide mixtes, on peut employer des anhydrides d'acide mixtes
<EMI ID=192.1>
butyl.carbonate et, analogue; des anhydrides d'acide mixtes avec
des acides inférieurs alkanoiques, éventuellement substitués par
un halogène tels que l'acide pivalique, trichloroacétique ou analogues.
Comme amide d'acide réactif, on peut utiliser, p.ex. N-acylsaccha- rine, N-acylimidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N,N'-
<EMI ID=193.1>
utiliser des esters cyanométhyle; phényle substitués, benzyle substitués, thiényle substitués et analogues.
<EMI ID=194.1>
ser un produit de la réaction d'un amide d'acide tel que diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide ou analogues avec un agent d'halogénation tel que phosgène, chlorure de thionyle, trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorométhyl chloroformate, chlorure d'oxalyle et analogues..
Lorsque. le composé de formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII)
est utilisé à l'état d'acide libre ou de sel, on utilise un agent approprié de condensation. Comme tel,.on peut utiliser des carbodi-
<EMI ID=195.1>
acétylène et analogue, 2-halogénopyridinium (sel de) tel que le
iodure de 2-chloropyridinium méthyle,iodure de 2-fluoropyridinium
méthyle et analogues.
Ces.réactions d'acylation sont habituellement effectuées dans un
solvant approprié en présence ou en absence d'une base. Comme sol-
vant, on emploie souvent des hydrocarbures halogénés tels que chlo- roforme, dichlorure de méthylène et analogue, des éthers tels que
<EMI ID=196.1>
acétamide, acétone, eau et leurs mélanges. La base utilisée comprend des bases inorganiques tels.que hydroxydes alcalins, carbonates alcalins ou bicarbonates alcalins, acétates alcalins et analogues,
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
^2.
lutidine, collidine et analogue, des. amines secondaires telles que dicyclohexylamine, diéthylamine et analogue.
La. quantité du composé représenté par la formule (VI), (VII), (IX), ([pound]Il) ou (XIII) ou son dérivé réactif utilisée dans la réaction d'acylation selon les schémas 1 à 4 est habituellement de 1 mole à plusieurs moles par mole de composé selon la formule (III) ou son sel.
<EMI ID=199.1>
dure de 10 minutes à 48 heures.
Au cours de la réaction d'acylation selon le schéma 3, où A est
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
du.dicétène et d'un halogène selon la méthode publiée dans le Journal, of the Chemical Society, 97, 1987,(1910) et ensuite en. faisant réagir le produit de la réaction avec un composé de la formule (III) ou son sel.
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
un groupe protecteur de carboxyle, ce composé peut être converti de manière usuelle en composé correspondant ou son sel, dans lequel
<EMI ID=204.1>
R est un.atome d'hydrogène; lorsque c'est un composé de formule
<EMI ID=205.1>
composé peut être converti de manière usuelle en le composé correspondant ou son sel, dans lequel R est un groupe protecteur de carboxyle ;lorsque c'est un sel de formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X), ce composé
peut être converti en composé correspondant libre de manière usu- elle.
Lorsque, au cours de ces réactions d'acylation, il existe parmi les
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
et il peut être éliminé à la fin de la réaction.
<EMI ID=208.1>
sels ainsi obtenus peuvent être séparés de façon conventionnelle.
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
il peut subir une réaction de nitrosation décrite ciaprès ( et éventuellement une réaction ultérieure d'alkylation)
pour convertir A en
<EMI ID=211.1>
et puis procéder à la réaction de la �v
<EMI ID=212.1>
La réaction de.nitrosation peut s'effectuer de la façon suivante:
<EMI ID=213.1>
son. sel avec un agent de nitrosation pour le convertir en composé représenté par la formule (VII) ou son sel est habituellement effectuée en milieu solvant. On emploie des solvants qui ne nuisent pas au déroulement de la réaction, tels que eau, acide acétique, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydrofurane et analogue. Comme agent de nitrosation; on utilise de préférence l'acide nitrique et ses dérivés tels que halogénures de nitrosyle (chlo-. rure, bromure , p.ex.), lee nitrites de métal alcalin (de sodium, de potassium, p.ex.), nitrites d'alkyle ( de butyle, de pentyle p.ex.). Lorsqu'un sel d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, la réaction est de préférence effectuée en présence d'un acide inorganique ou organique tels que acide chlorhydrique, sulfurique, fornique, acétique ou analogue.
Lorsqu'un ester d'acide -nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, il est possible d'effectuer la réaction en présence d'une base forte telle que alcoolate de métal alcalin. Bien que la température de réaction n'est pas critique, il est préférable d'effectuer la réaction en refroidissant ou à température ambiante. On peut obtenir par une méthode conventionnelle des sels de composés représentés par la formule (X), dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène. Ces sels peuvent être les mêmes que ceux mentionnés à propos des sels de composés selon la formule (I). On peut séparer par la méthode usuelle, ainsi que purifier, les composés ainsi obtenus conformes
<EMI ID=214.1>
leurs sels. On peut aussi les utiliser comme composé de départ pour la réaction suivante, sans les séparer.
(4) Après la réaction de nitrosation décrite ci-dessus, on
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
La réaction.d'alkylation s'effectue selon une méthode normale. Par exemple, elle- peut être terminée dans un intervalle de plusieurs minutes à plusieurs heures dans la plupart de cas , si
<EMI ID=217.1>
;empérature approchant la température ambiante. On peut utiliser l'importe quel solvant qui ne retarde pas la. réaction, p.ex.
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
On peut obtenir-aisément des sels du composé représente par la for-
<EMI ID=221.1>
usuelle.Ces sels sont les mêmes que les sels mentionnés à propos des sels du composé représenté par la formule CI).. On peut séparer et purifier de manière connue les composés ainsi obtenus de
<EMI ID=222.1>
également possible de les utiliser comme produits de départ pour
la réaction suivante, sans les séparer.
<EMI ID=223.1>
s'obtient. en faisant réagir le composé selon la formule (X) ou
son sel avec un agent d'halogénation selon le schéma 2. Comme
agent d'halogénation,.on peut utiliser des halogènes tels que chlore,
<EMI ID=224.1>
nimide ou analogue ; des complexes halogène-pyridine tels que per- bromure hydrobromure de pyridinium ou analogues. La quantité d'agent d'ha-
<EMI ID=225.1>
minium, trifluorure de bore, tétrachlorure de titane ou analogue. Comme solvant, tout Boivent peut être employélorsqu'il ne nuit pas
<EMI ID=226.1>
chlorure de méthylène,-benzène ou analogue, seuls ou en mélange de deux ou plusieurs. La réaction s'effectue, soit en refroidissant,, soit à température élevée en un intervalle allant de 10 minutes à 24 heures.
<EMI ID=227.1>
réagir un composé représenté par la formule (V) ou son avec <EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
comme mentionné précédemment. La réaction s'effectue normalement dans un solvant tel que eau, un alcool ou analogue . ou dans des.
<EMI ID=230.1>
se selon la,formule (XIV), on effectue la réaction de préférence
en présence d'une base.comprenant une base inorganique telle que hydro-
<EMI ID=231.1>
calcium, par exemple), phosphate de métal alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium, par exemple) et phosphate acide de métal alcalin tel que phos-
<EMI ID=232.1>
telle qu'acétate de métal alcalin.,de sodium, ou de potassium par exemple, une. ,
<EMI ID=233.1>
(7) La fermeture du cycle selon les schémas 2 et 3 peut s'effec- tuer en principe de la même façon. Ainsi, un composé représenté par
la formule (IV), qui comprend (IVa), ou son sel réagit avec une thioformamide ou thiourée représenté par la formule (XI) pour obtenir un'composé représenté par la formule (la) ou (Ib) respectivement ou son sel. La réaction s'effectue en milieu solvant qui ne retarde
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
telle addition régularise parfois le déroulement de la réaction sans pro-
<EMI ID=236.1>
niques ou organiques telles que hydroxydes de métaux alcaline, car-
<EMI ID=237.1>
diméthylaniline et analogue. La réaction s'effectue normalement
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
représenté par la formule (XI) par équivalent du composé de la for-
<EMI ID=240.1>
ment de 1 à 48 heures, de préférence 1 à 10 heures. En outre, les
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1> <EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
miné après la .réaction. On peut séparer et purifier les composée
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
composé représenté par la formule (Id) dans un solvant inerte tel
<EMI ID=249.1>
acétamide, acétonitrile, méthanol, éthanol on leur mélange -
On ajoute à la solution résultante un composa représenté par la .
<EMI ID=250.1>
réaction et puis. on fait réagir un agent d'halogénation. L'alcool inférieur est utilisé_en.excès et la quantité du composé (XV) est
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
acidifiant le milieu réactionnel.
L'agent d'halogénation-utilisé est connu comme source d'atomes positifs
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
quantité utilisée doit être suffisante pour fournir une quantité d'halogène positif équivalente à celle du composé (Id).
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
L'invention sera expliquée plus en détail à la. lumière des exemples de référence et ceux de préparation, donnés à titre d'illustration et qui ne limitent pas la portée de l'invention.
Exemple de référence 1.
<EMI ID=258.1>
bore-diéthyl éther pour former une solution, après quoi on a fait-réagir la solutionna la température ambiante pendant .5 -,heures. A la fin de la . réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression ré-
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement à la glace. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, lavés successive-
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
(2) On a mis en suspension dans 30 ml de méthanol 2,71 g d'acide
<EMI ID=265.1>
(l)et on a additionné la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate de p-toluènesulfonique pour former une. solution. Ensuite, on a ajouté lentement à la solution à température ambiante 4 g de diphé-
<EMI ID=266.1>
rature pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a
été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu ainsi
<EMI ID=267.1>
d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été ajusté au moyen de carbonate acide de sodium à la valeur de 7.0. Les.cristaux déposés ont été filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés pour obtenir 2,84 g (rendement de 65%) de diphénylméthyl 7-amino-3-acétamido-
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
Exemple de référence 2 .
On a effectué des réactions et des traitements comme dans l'exem-
<EMI ID=270.1>
acétique comme solvant. On a obtenu des produits figurant au tableau 4.
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
Tableau .5
<EMI ID=280.1>
Exespicl
<EMI ID=281.1>
tétrazole. Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1> <EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
FI"
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
Exemple 2.
<EMI ID=295.1>
et 7,1 de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajou-
<EMI ID=296.1>
lange pendant 7 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par. distillation à pression réduite <EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
obtenir des résultats figurent au tableau 6. Par la suite, les
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
obtenir les esters et acides carboxyli�ues figurant au tableau 7.
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
<EMI ID=327.1>
<EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1>
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1> tableau 10.
<EMI ID=347.1>
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
<EMI ID=353.1>
^conditions spécifiées dans le tableau 11 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau.
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1>
<EMI ID=357.1>
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été' Remplacé par les composés- de départ spécifiés au tableau 12 pour obtenir des produits figurant au même tableau.
Tableau 12
<EMI ID=360.1>
<EMI ID=361.1>
(1) On a dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre
<EMI ID=362.1>
tique, puis 1,06 g de N-méthylmorpholine a été ajouté à la solution, après quoi le mélange a été refroidi à -35[deg.]C. Ensuite.,
1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle a été ajouté et on a laissé réa-
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
sidu obtenu a été dissous dans un mélange de 40 ni d'acétate d'éthyle <EMI ID=367.1> <EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
ré par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1> pendant 30 minutas. Ensuite, 1* solvant * été dilatai par distillation
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
refroidissement à la glace. La couche organise a été séparée,. puis
<EMI ID=379.1>
éliminé par distillation par pression réduite. De l'éther diétbylique a été ajouté au résidu et les cristaux précipités ont été collectes par filtration, bien lavés avec de l'éther diéthylique puis séchés, ce qui
<EMI ID=380.1>
<EMI ID=381.1>
Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce composé étaient identiques
à celles du composé obtenu ci-dessus.
<EMI ID=382.1>
<EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1> <EMI ID=390.1>
refroidissenent.On a. laissé le mélange réagir pendant 40 minutes à 5-10[deg.]C jusqu'à obtention d'une solution homogène. La solution a été versée
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1> distillation à pression réduite, on a additionné ,le résidu pour
<EMI ID=393.1>
a été réglé à 7,5 par addition du carbonate acide '. de sodium avec refroidissement. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 40 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été réglé à 2,0 par. addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant.
<EMI ID=394.1>
et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a-été sé-
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
xylique, dont le point de fusion est de 138-142[deg.]C (décomp.)
<EMI ID=397.1>
<EMI ID=398.1>
(2) On a dissout dans 25 ml d'acide trifluoroacétique et 8 ml
<EMI ID=399.1>
gir la solution pendant 30 minutes à la température ambiante.
A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et on a ajouté au résidu de l'éther diéthylique,les cristaux formés ont été filtres, lavés au diéthyl éther et séchss
<EMI ID=400.1>
<EMI ID=401.1> <EMI ID=402.1>
<EMI ID=403.1>
Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce produit sont identiques avec celles du produit obtenu selon l'exemple. 8 -(2).
Exemple 10.
<EMI ID=404.1>
<EMI ID=405.1>
<EMI ID=406.1>
on a laissé réagir le mélange résultant pendant 30 minutes entre <EMI ID=407.1> <EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
silyDacétamide, en refroidissant. La réaction a été effectuée à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi le mélange a été
<EMI ID=410.1>
chlorure acide préparée précédemment dans le mélange en suspension. Vers la fin de l'addition, la température a été montée lentement et. la réaction s'est.
<EMI ID=411.1>
solvant a été séparé par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, après cela la couche organique a été séparée, lavée avec 20 mld'eau, puis 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été séparé par distillation à pression réduite. On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cristaux formés, qui ont été lavés
<EMI ID=412.1>
<EMI ID=413.1>
<EMI ID=414.1>
<EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
2 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction,
<EMI ID=417.1>
par addition de bicarbonate de sodium en refroidissant. Le précipité résultant a été filtré, lavé successivement à l'eau, à l'acétone
<EMI ID=418.1>
<EMI ID=419.1>
<EMI ID=420.1>
<EMI ID=421.1>
<EMI ID=422.1>
<EMI ID=423.1>
place de thiourée :
<EMI ID=424.1>
<EMI ID=425.1>
<EMI ID=426.1>
Exemple 11.
En faisant réagir des composés de départ présentés au tableau 13
<EMI ID=427.1>
<EMI ID=428.1>
<EMI ID=429.1>
<EMI ID=430.1>
<EMI ID=431.1>
<EMI ID=432.1>
<EMI ID=433.1>
<EMI ID=434.1>
<EMI ID=435.1>
<EMI ID=436.1>
<EMI ID=437.1>
<EMI ID=438.1>
<EMI ID=439.1>
<EMI ID=440.1>
<EMI ID=441.1>
<EMI ID=442.1>
<EMI ID=443.1>
<EMI ID=444.1>
<EMI ID=445.1>
<EMI ID=446.1>
<EMI ID=447.1>
<EMI ID=448.1>
<EMI ID=449.1>
<EMI ID=450.1>
<EMI ID=451.1>
<EMI ID=452.1>
<EMI ID=453.1>
<EMI ID=454.1>
<EMI ID=455.1>
<EMI ID=456.1>
<EMI ID=457.1>
<EMI ID=458.1>
<EMI ID=459.1>
<EMI ID=460.1>
<EMI ID=461.1>
<EMI ID=462.1>
<EMI ID=463.1>
de dicétène dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène et on a effec-
<EMI ID=464.1>
goutte à goutte le mélange dans une solution de 4,62 g de diphényl-méthyl
<EMI ID=465.1>
<EMI ID=466.1>
On a laissé réagir le mélange à -30[deg.]C à -20[deg.]C pendant 30 minu-
<EMI ID=467.1>
réaction, on sépare le solvant par distillation à pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau, on sépare la couche organique, on la lave successivement, avec
30 ml d'eau et 30 ml de solution. saturée de chlorure de sodium, on procède au séchage au moyen de sulfate anhydre dé magnésium et on sépare le solvant par distillation à pression réduite. On additionne le résidu de diéthyl éther et on filtre les cristaux formés pour
<EMI ID=468.1>
<EMI ID=469.1>
<EMI ID=470.1>
ture ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation, à pression réduite, le .résidu a été lavé au diéthyl éther, puis mélangé avec 100 ml d'acétate
<EMI ID=471.1> édition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium avec refroidissement, ensuite on sépare la couche organique et on la sèche à l'aide de sulfate anhydre de magnésium. On a séparé lè solvant par distillation à pression réduite pour obtenir 5,9 g de
<EMI ID=472.1>
<EMI ID=473.1>
<EMI ID=474.1>
trifluoroacétique, ensuite on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on
<EMI ID=475.1>
<EMI ID=476.1>
<EMI ID=477.1>
Exemple 13.
<EMI ID=478.1>
selon l'exemple 9-(1). Ensuite, on a additionné la solution en
la refroidissant d' 1 g de triéthylamine' et de 2,9 g de pivaloyloxyméthyl iodure et on a laissé réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction on a verse le mélange dans un solvant
<EMI ID=479.1> <EMI ID=480.1> <EMI ID=481.1>
<EMI ID=482.1>
<EMI ID=483.1>
le solvant par distillation à pression réduite, on a additionné le
<EMI ID=484.1>
addition de bicarbonate de sodium avec refroidissement. La couche
<EMI ID=485.1>
<EMI ID=486.1>
éther en agitant avec refroidissement à l'aide de la glace, . après quoi on obtient un précipita de poudre blanche. On le filtre, lave au diéthyl éther et recristallise à partir d'acétate d'éthyle
<EMI ID=487.1>
<EMI ID=488.1>
-CONH-).
<EMI ID=489.1>
En faisant réagir les composés de départ énoncés aux tableaux
<EMI ID=490.1>
composés correspondants qui figurent aux tableaux 11 et 15.
<EMI ID=491.1>
<EMI ID=492.1>
<EMI ID=493.1>
<EMI ID=494.1>
<EMI ID=495.1>
<EMI ID=496.1>
<EMI ID=497.1>
<EMI ID=498.1>
<EMI ID=499.1>
<EMI ID=500.1>
<EMI ID=501.1>
<EMI ID=502.1>
<EMI ID=503.1>
<EMI ID=504.1>
et on a laissé réagir la mélange, à la température ambiante pendant
<EMI ID=505.1>
On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes. A la fin de la
<EMI ID=506.1>
<EMI ID=507.1>
l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée,
<EMI ID=508.1>
<EMI ID=509.1>
<EMI ID=510.1>
<EMI ID=511.1>
<EMI ID=512.1>
<EMI ID=513.1>
deux portions de 30 ml de diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther
<EMI ID=514.1>
<EMI ID=515.1> <EMI ID=516.1>
<EMI ID=517.1>
<EMI ID=518.1>
<EMI ID=519.1>
<EMI ID=520.1>
<EMI ID=521.1>
<EMI ID=522.1>
<EMI ID=523.1>
<EMI ID=524.1>
<EMI ID=525.1>
de 2,43 g de N,N-diméthylaniline dans 50 ml de chlorure anhydre de méthylène. Après l'addition, la température a été légèrement élevée et on a fait réagir le mélange à 0-5[deg.]C pendant 1 heure. A
<EMI ID=526.1>
<EMI ID=527.1>
d'éthyle et 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée successivement à l'eau et à une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant " été éliminé par distillation à pression réduite pour obtenir un produit visqueux. Le produit visqueux a été dissous dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. La solution a été additionnée <EMI ID=528.1> rature ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction le
<EMI ID=529.1>
<EMI ID=530.1>
<EMI ID=531.1>
<EMI ID=532.1>
dans du diéthyl éther, ce qui a conduit au dépôt d'une poudre
blanche. on l'a filtrée, lavée soigneusement au diéthyl éther et
<EMI ID=533.1>
identiques à celles du produit selon l'exemple 13.
Exemple 16.
<EMI ID=534.1>
que dans l'exemple 9-(1), cnaobtenu le composé suivant :
<EMI ID=535.1>
<EMI ID=536.1>
<EMI ID=537.1>
<EMI ID=538.1>
<EMI ID=539.1>
<EMI ID=540.1>
<EMI ID=541.1> <EMI ID=542.1>
anhydre de magnésium et le solvant à été éliminé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionna de diéthyl éther et les
<EMI ID=543.1>
<EMI ID=544.1>
<EMI ID=545.1>
<EMI ID=546.1>
<EMI ID=547.1>
<EMI ID=548.1>
<EMI ID=549.1>
<EMI ID=550.1>
<EMI ID=551.1>
<EMI ID=552.1>
RMN (dg-DMSO) ppm :
<EMI ID=553.1>
Exemple 17.
(1) on a dissous dans 16 ml de N,N-diméthylacétamide 3,15 g
<EMI ID=554.1>
iminoacétique et on a ajouté goutte àgcutte à la solution 1,69 g d'oxychlorure de
<EMI ID=555.1>
dant 1,5 heure et on l'a versé goutte à goutte, dans me solution de 3, 16 g d'acide
<EMI ID=556.1>
de chlorure annydre de méthylène à la température de -30 à -20[deg.]C.
<EMI ID=557.1>
pendant 30 minutes et finalement à la tempérautre anbiante pendant
30 minutes. A la fin de- la réaction, le chlorure de méthylène a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu introduit dans un solvant mixte de 80 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, on lui a ajouté 80 ml d'eau et le pH a été réglé à 7,0 par du bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, 80 ml d'acétate d'éthyle lui a été ajouté et le pH a été réglé à 1,5 par de l'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement.- La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium_ et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par. distillation à pression
<EMI ID=558.1>
<EMI ID=559.1> <EMI ID=560.1>
<EMI ID=561.1>
(décomp.).
<EMI ID=562.1>
<EMI ID=563.1>
<EMI ID=564.1>
(2) On a dissous dans 30 ml d'acide trifluoroacétique 5,62 g
<EMI ID=565.1>
effectuée à la température ambiante après 30 minutes. A la fin de
la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression
<EMI ID=566.1>
RMN(d6-DMSO) ppm :
<EMI ID=567.1>
<EMI ID=568.1>
<EMI ID=569.1>
Exemple 18.
(1) On a dissout dans 40 ml de chlorure anhydre de méthylène
<EMI ID=570.1>
pholine, après quoi on a refroidi le mélange à -35[deg.]C. Ensuite, on a additionné le mélange de 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on l'a fait réagir à -35[deg.]C à -25[deg.]C pendant 1,5 heure. Après
<EMI ID=571.1>
on a réchauffé lentement . et on a fait réagir à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été
éliminé par distillation à pression réduite. On a additionné le
résidu de 50 ml d'éthyl acétate et de 40 ml d'eau pour dissoudre
le résidu. La couche organique a été séparée, on l'.a additionné de
40 ml J'eau et le pH a été réglé à 1,5 au moyen d'acide chlorhy-
<EMI ID=572.1>
<EMI ID=573.1>
tion de bicarbonate de sodium avec application du refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvent a été éliminé par distillation à
pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther et les cristaux fondes ont été filtrés pour obtenir 7,06 g (rendement de 93,0%)
<EMI ID=574.1>
<EMI ID=575.1>
<EMI ID=576.1>
<EMI ID=577.1>
-CONH-).
(2) Le composé obtenu précédemment a été soumis à la même réaction
<EMI ID=578.1>
vant :
<EMI ID=579.1>
Point de fusion : 123-125[deg.]C (décomp.)
<EMI ID=580.1>
RMN (CD30D) ppm :
<EMI ID=581.1>
<EMI ID=582.1>
<EMI ID=583.1>
<EMI ID=584.1>
sodium.
<EMI ID=585.1>
<EMI ID=586.1>
<EMI ID=587.1>
<EMI ID=588.1>
<EMI ID=589.1>
<EMI ID=590.1>
<EMI ID=591.1>
<EMI ID=592.1>
<EMI ID=593.1>
<EMI ID=594.1>
cristaux apparus ont été filtrés, lavés à l'eau, puis à l'acétone
<EMI ID=595.1>
<EMI ID=596.1>
<EMI ID=597.1>
<EMI ID=598.1>
On a obtenu en procédant de la même façon que ci-dessus le composé
<EMI ID=599.1> <EMI ID=600.1>
<EMI ID=601.1>
<EMI ID=602.1>
<EMI ID=603.1>
<EMI ID=604.1>
<EMI ID=605.1>
<EMI ID=606.1>
<EMI ID=607.1>
<EMI ID=608.1>
<EMI ID=609.1>
<EMI ID=610.1>
<EMI ID=611.1>
<EMI ID=612.1>
<EMI ID=613.1>
<EMI ID=614.1>
<EMI ID=615.1>
<EMI ID=616.1>
<EMI ID=617.1>
<EMI ID=618.1>
<EMI ID=619.1>
<EMI ID=620.1>
<EMI ID=621.1>
<EMI ID=622.1>
<EMI ID=623.1>
<EMI ID=624.1>
<EMI ID=625.1>
Tableau 18
<EMI ID=626.1>
Tableau 18 (suite)
<EMI ID=627.1>
<EMI ID=628.1>
dre de méthylène, puis on a fait réagir le mélange entre -30 et
-20[deg.]C pendant 30 minutes et à O-10[deg.]C pendant une heure. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et le résidu obtenu a été dissouS dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée
<EMI ID=629.1>
chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium.
<EMI ID=630.1>
<EMI ID=631.1>
<EMI ID=632.1>
<EMI ID=633.1>
<EMI ID=634.1>
<EMI ID=635.1> <EMI ID=636.1>
<EMI ID=637.1>
<EMI ID=638.1>
<EMI ID=639.1>
<EMI ID=640.1>
de cristaux, qui ont été filtrés et purifiés par chromatographie
(Wako gel de silice C-200; développement par solvant benzène :
<EMI ID=641.1> <EMI ID=642.1>
<EMI ID=643.1> <EMI ID=644.1>
<EMI ID=645.1>
<EMI ID=646.1>
laissé réagir la solution à la température ambiante pendant deux heures. A la fin de la réaction, on a versé le mélangé dans un
<EMI ID=647.1>
<EMI ID=648.1>
séparé la couche organique. La couche aqueuse a été extraite en Outre au moyen des deux portions de 300 ml d'acétate d'éthyle, on a réuni la couche organique, on l'a lavée avec deux portions
<EMI ID=649.1>
on a ajouté du diéthyl éther au résidu et les cristaux résultants
<EMI ID=650.1>
<EMI ID=651.1>
<EMI ID=652.1>
<EMI ID=653.1>
<EMI ID=654.1>
<EMI ID=655.1>
<EMI ID=656.1> <EMI ID=657.1>
<EMI ID=658.1>
<EMI ID=659.1>
<EMI ID=660.1>
<EMI ID=661.1>
<EMI ID=662.1>
Exemple 24.
<EMI ID=663.1>
méthoxyiminobutyrique acide, 2,0 g de L-oxybenzotriazole et 4,62 g de diphénylméthyl
<EMI ID=664.1>
réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes, puis
à la température ambiante pendant 5 Heures. A la fin de la réaction, on a filtré les insolubles et on a évaporé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de 40 ml d'acétate d'éthyle, on a filtré les insolubles; le filtrat a été lavé successivement avec une solution de bicarbonate de sodium
à 5% en poids et à l'eau, puis séché au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wàko
gel de silice C-200, agent de développement benzène:acétate d'éthyle
<EMI ID=665.1>
<EMI ID=666.1>
<EMI ID=667.1>
<EMI ID=668.1>
-CONH-)-.
De la même façon que ci-fessu"" on a obtenu le composé suivant :
<EMI ID=669.1>
<EMI ID=670.1>
<EMI ID=671.1>
<EMI ID=672.1>
<EMI ID=673.1>
<EMI ID=674.1>
<EMI ID=675.1>
et on a ajouté à la suspension, es refroidissant, 2,02 g de tri-
<EMI ID=676.1>
<EMI ID=677.1>
ajouté 100 ni d'eau et on a séparé la couche aqueuse. Ensuite, la couche aqueuse a été additionné?de 100 ml d'acétate d'éthyle <EMI ID=678.1>
Après la séparation de petites quantités des insolubles, la couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate anhydre de magné-
<EMI ID=679.1>
diazométhane et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes.
A la fin de la réaction, on a évaporé le solvant par, distillation à pression réduite; on a additionné le résidu d'éther isopropylique
<EMI ID=680.1>
<EMI ID=681.1> <EMI ID=682.1>
<EMI ID=683.1>
<EMI ID=684.1>
<EMI ID=685.1>
<EMI ID=686.1>
-CONH-).
De la même façon que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant :
<EMI ID=687.1>
<EMI ID=688.1>
<EMI ID=689.1>
<EMI ID=690.1>
<EMI ID=691.1>
<EMI ID=692.1>
<EMI ID=693.1>
<EMI ID=694.1>
<EMI ID=695.1>
<EMI ID=696.1>
<EMI ID=697.1>
<EMI ID=698.1>
<EMI ID=699.1>
=N-og) .
En procédant de la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant
<EMI ID=700.1>
<EMI ID=701.1> <EMI ID=702.1>
<EMI ID=703.1>
<EMI ID=704.1>
<EMI ID=705.1>
<EMI ID=706.1>
obtenu précédemment En (2)
de la même manière que selon l'exemple 22- (3) pour obtenir le
<EMI ID=707.1>
<EMI ID=708.1>
<EMI ID=709.1>
tiques à celles des composés obtenus dans 1* exemple 24.
Exemple 26.
<EMI ID=710.1> <EMI ID=711.1>
<EMI ID=712.1>
<EMI ID=713.1>
Exemple 28.
<EMI ID=714.1>
<EMI ID=715.1>
une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, en re-
<EMI ID=716.1>
réagir à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la
<EMI ID=717.1>
cristaux qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir
<EMI ID=718.1>
<EMI ID=719.1>
<EMI ID=720.1>
<EMI ID=721.1>
<EMI ID=722.1>
<EMI ID=723.1>
<EMI ID=724.1>
et 1 g de thburée, puis on a laissé réagir- à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, le mélange a été ver-
<EMI ID=725.1>
<EMI ID=726.1> la couche organique a été séparée. la couche aqueuse a été extraite en Outre à. l'aide de deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été réunies et séchées au moyen de sulfaté anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié
sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice C-200, agent de développement chloroforme:méthanol=20:1) pour obtenir 3,2 g (ren-
<EMI ID=727.1>
<EMI ID=728.1>
<EMI ID=729.1>
oroacétique et de 10 ml d'anisole 6,319 de
<EMI ID=730.1>
<EMI ID=731.1>
<EMI ID=732.1>
<EMI ID=733.1>
<EMI ID=734.1>
trifluoroacétique d'acide 7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- <EMI ID=735.1>
<EMI ID=736.1>
d, J=8Hz, -CONH-).
De la mène façon que précédemment, on a obtenu les composés suivants:
<EMI ID=737.1>
<EMI ID=738.1>
<EMI ID=739.1>
<EMI ID=740.1>
<EMI ID=741.1>
<EMI ID=742.1>
t
<EMI ID=743.1>
<EMI ID=744.1>
<EMI ID=745.1>
<EMI ID=746.1>
<EMI ID=747.1>
<EMI ID=748.1>
Exemple 29.
<EMI ID=749.1>
<EMI ID=750.1>
<EMI ID=751.1>
<EMI ID=752.1>
<EMI ID=753.1>
<EMI ID=754.1>
<EMI ID=755.1>
carboxylate
<EMI ID=756.1>
rature ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation, à pression réduite et le ré-
<EMI ID=757.1>
La couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl
<EMI ID=758.1>
<EMI ID=759.1>
<EMI ID=760.1>
<EMI ID=761.1>
<EMI ID=762.1>
<EMI ID=763.1> <EMI ID=764.1>
<EMI ID=765.1>
<EMI ID=766.1> <EMI ID=767.1>
<EMI ID=768.1>
-CONH-).
(4) On a traité et fait réagir le composé. obtenu en (3) ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 17-(2) pour obtenir les composés figurant au tableau 20.
Tabloau 20
<EMI ID=769.1>
Tableau 21
<EMI ID=770.1>
<EMI ID=771.1>
<EMI ID=772.1>
Exemple 30.
En procédant comme dans l'exemple 29, on obtient des composé représentés au tableau 21.
Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles
<EMI ID=773.1>
Exemple 31.
(1) On a dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre
<EMI ID=774.1> été ajoutés à la solution, après quoi on a refroidi le mélange à -35[deg.]C.
Ensuite, on a ajouté l.,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on a laissé réagir le mélange entre -30[deg.]C et -20[deg.]C pendant 2 heures et
<EMI ID=775.1>
<EMI ID=776.1>
dans 50 ml de chloroforme anhydre. On a laissé réagir le mélange
<EMI ID=777.1>
ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu
<EMI ID=778.1>
après quoi on a séparé la couche organique. De nouveau, on a addi-
<EMI ID=779.1>
1,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther. Les cristaux
<EMI ID=780.1>
<EMI ID=781.1>
<EMI ID=782.1>
<EMI ID=783.1>
ppm
<EMI ID=784.1>
<EMI ID=785.1>
<EMI ID=786.1>
<EMI ID=787.1>
bicarbonate de sodium et les insolubles ont été filtrés. Le filtrat a été lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on a ajouté
<EMI ID=788.1>
<EMI ID=789.1>
vée avec 30 ml de solution. saturée de chlorure de sodium et séchée
au sulfate anhydre de magnésium. le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et du diéthyl éther a été ajouté au résidu.
<EMI ID=790.1> <EMI ID=791.1>
<EMI ID=792.1>
<EMI ID=793.1>
<EMI ID=794.1>
<EMI ID=795.1>
<EMI ID=796.1>
<EMI ID=797.1>
<EMI ID=798.1>
<EMI ID=799.1>
<EMI ID=800.1>
<EMI ID=801.1>
<EMI ID=802.1>
Exemple 33.
<EMI ID=803.1>
et on a ajouté à la solution 1 g de triéthylamine et 2,9 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle en refroidissant, puis on a laissé réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=804.1>
la couche organique a été séparée, lavée successivement avec 100 ml d'eau et 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été
<EMI ID=805.1>
<EMI ID=806.1>
ment de 90,8%) de
pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-tert.-amyloxy- <EMI ID=807.1>
carboxylate.
<EMI ID=808.1>
<EMI ID=809.1>
<EMI ID=810.1>
<EMI ID=811.1>
<EMI ID=812.1>
carboxylate..
et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu a été additio-
<EMI ID=813.1>
<EMI ID=814.1>
dissant. La'couche organique a été séparée et . séchée . sur du sulfate anhydre de magnésium et on lui a ajouté une solution de HC1 sec dans du diéthyl éther en refroidissant et en agitant pour obtenir un dépôt de poudre blanche. La poudre a été filtrée, lavée
<EMI ID=815.1>
de chlorhydrate de
pivaloyloxy-
<EMI ID=816.1>
<EMI ID=817.1>
<EMI ID=818.1>
<EMI ID=819.1>
laissé réagir le mélange à 0-5[deg.]C pendant 1 heure. A la fin de la
<EMI ID=820.1>
<EMI ID=821.1>
<EMI ID=822.1>
lubles, la couche organique a été séparée: et séchée au sulfate anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été lavé au diéthyl éther et
<EMI ID=823.1>
<EMI ID=824.1>
en refroidissant. Les cristaux formés ont été. filtrés, lavés au diéthyl éther et recristallisés à partir du chloroforme pour. obtenir 2,?2g
(rendement de 60,9%) de chlorhydrate: de .
<EMI ID=825.1>
<EMI ID=826.1>
<EMI ID=827.1>
<EMI ID=828.1>
<EMI ID=829.1>
<EMI ID=830.1>
<EMI ID=831.1>
<EMI ID=832.1>
<EMI ID=833.1>
<EMI ID=834.1>
<EMI ID=835.1>
<EMI ID=836.1>
<EMI ID=837.1>
<EMI ID=838.1>
<EMI ID=839.1>
<EMI ID=840.1>
<EMI ID=841.1>
<EMI ID=842.1>
<EMI ID=843.1>
<EMI ID=844.1>
<EMI ID=845.1>
<EMI ID=846.1>
<EMI ID=847.1>
<EMI ID=848.1>
<EMI ID=849.1>
<EMI ID=850.1>
<EMI ID=851.1>
<EMI ID=852.1>
<EMI ID=853.1>
Exemple 35.
On a introduit dans un solvant mixte de 8 ml de chlorure anhydre
<EMI ID=854.1>
chlorure de phosphore à 0-5[deg.]C et on a laissé réagir le mélange
à cette température pendant 30 minutes.: Ensuite, on a refroidi
le mélange entre -15[deg.]C à -10[deg.]C et on l'a additionné de 2,4 g d'aci-
<EMI ID=855.1>
laissé réagir le mélange à cette température pendant 20 minutes.
Ensuite, on a versé goutte à goutte dans le mélange urte solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyl-
<EMI ID=856.1>
<EMI ID=857.1>
pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant, a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de 50 ml d'eau et de 50 ml d'acétate d'éthyle, après quoi le pH a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther. Les cristaux
<EMI ID=858.1>
pivaloyloxyméthyl 7-[2-
<EMI ID=859.1>
carboxylate
<EMI ID=860.1>
<EMI ID=861.1>
Exemple 36.
En procédant avec. divers composés de départ comme dans les exemples 33 ou 35, on obtient des composés correspondants sui-
<EMI ID=862.1>
<EMI ID=863.1>
<EMI ID=864.1>
<EMI ID=865.1>
<EMI ID=866.1>
<EMI ID=867.1>
<EMI ID=868.1>
<EMI ID=869.1>
<EMI ID=870.1>
<EMI ID=871.1>
<EMI ID=872.1>
<EMI ID=873.1>
<EMI ID=874.1>
<EMI ID=875.1>
<EMI ID=876.1>
<EMI ID=877.1>
<EMI ID=878.1>
<EMI ID=879.1>
<EMI ID=880.1>
<EMI ID=881.1>
<EMI ID=882.1>
<EMI ID=883.1>
<EMI ID=884.1>
<EMI ID=885.1>
<EMI ID=886.1>
<EMI ID=887.1>
<EMI ID=888.1>
<EMI ID=889.1>
<EMI ID=890.1>
<EMI ID=891.1>
<EMI ID=892.1>
<EMI ID=893.1>
<EMI ID=894.1>
Exemple 37.
On a procédé comme dans l'exemple 33-(D pour obtenir les composés figurant au-tableau 29.
<EMI ID=895.1>
<EMI ID=896.1>
<EMI ID=897.1>
<EMI ID=898.1>
<EMI ID=899.1>
<EMI ID=900.1>
<EMI ID=901.1>
<EMI ID=902.1>
<EMI ID=903.1>
<EMI ID=904.1>
<EMI ID=905.1>
<EMI ID=906.1>
On a procédé comme dans les exemples 12-(l) et 28-(l) et (2)
<EMI ID=907.1>
pour obtenir le <EMI ID=908.1>
<EMI ID=909.1>
<EMI ID=910.1>
<EMI ID=911.1>
<EMI ID=912.1>
<EMI ID=913.1>
lablement trituré avec de l'amidon, puis le mélange a été conditionné en forme de tablettes.
<EMI ID=914.1>
<EMI ID=915.1>
<EMI ID=916.1>
Formulation
<EMI ID=917.1>
<EMI ID=918.1>
Des capsules analogues peuvent être obtenues en utilisant d'autres composés que ceux figurant ci-dessus.
<EMI ID=919.1>
Selon la formulation représentée ci-après, le composant principal a été mélangé et malaxé au préalable.avec du lactose. Le mélange
a été additionné d'une solution aqueuse de hydroxypropyl cellulose. Le mélange résultant a été malaxé, séché et réduit en poudre.. La. poudre a été mélangée avec.du stéarate de magnésium malaxé préalablement avec de l'amidon, puis le mélange final a été mis sous forme de tablettes.
Formulation
Sel de l'acide
<EMI ID=920.1>
<EMI ID=921.1>
aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-
<EMI ID=922.1>
r:
<EMI ID=923.1>
En utilisant d'autres composés, on obtient des tablettes analogues . Exemple de préparation 4.
<EMI ID=924.1>
rate de magnésium ont été mélangés et malaxés, puis le mélange a été mélangé avec le restant d'amidon, l'hydroxypropyl cellulose et le composant principal. Le mélange final a été conditionné en forme de capsules selon un procédé conventionnel.
Formulation
<EMI ID=925.1>
<EMI ID=926.1>
<EMI ID=927.1>
En utilisant d'autres composés, on obtient des formulations de capsule analogues.
Exemple de préparation 5..
On a traité de manière conventionnelle un aélange de bicarbonate de sodium et d .' acide
<EMI ID=928.1>
4-carboxylique
pour obtenir un sel de sodium stérilisé et lyophilisé. Un gramme du sel de sodium (activité) a été dissous dans une solution physiologique
saline pour obtenir une dose injectable.
Exemple de préparation 6.
Un gramme (activité ) du produit lyophilisé obtenu selon l'exemple
de préparation 5 a été dissous dans 4 ml d'une solution de chlo-
<EMI ID=929.1>
<EMI ID=930.1>
Exemple de préparation 7.
Un gramme (activité ) du produit lyophilisé obtenu. selon l'exemple de préparation 5 a été dissous dans 20 ml de solution de glucose
<EMI ID=931.1>
<EMI ID=932.1>
<EMI ID=933.1>
formés en produits lyophilisés (sels de.sodium) ou produits injectables en procédant selon les exemples de préparation 5-7.
<EMI ID=934.1>
<EMI ID=935.1>
<EMI ID=936.1>
<EMI ID=937.1>
tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3
<EMI ID=938.1>
<EMI ID=939.1>
d'hydrogène ou un groupe amino qui peut éventuellement être
<EMI ID=940.1>
<EMI ID=941.1>
<EMI ID=942.1>
<EMI ID=943.1>
<EMI ID=944.1>
isomère syn ou anti ou un mélange des deux; B représente un
atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur.. , '