BE856317Q

BE856317Q - Procede de preparation d'acides arylalcanoiques

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Publication number: BE856317Q
Application number: BE178954A
Authority: BE
Original assignee: Boots Co Ltd
Priority date: 1975-03-12
Filing date: 1977-06-30
Publication date: 1977-12-30

Description


  ayant pour objet: Procédé de préparation d'acides arylalcanoiques  <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
2-arylpropioniques ont des propriétés thérapeutiques utiles et peuvent posséder par exemple une activité

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
de ces composés. Récemment on a proposé de faire réagir un halogénure d'aryl-magnésium avec un acide 2-halogénopropionique ou un de ces dérivés et dans le brevet  allemand OLS 2.145.650 on décrit notamment l'utilisation du 2-iodopropionate de potassium.

  
On a maintenant trouvé que lorsqu'on fait réa-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
cium de l'acide 2-bromopropionique avec un bromure d'arylmagnésium, on obtient des rendements de n'importe quel acide 2-arylpropionique particulier qui sont plus élevés que lorsqu'on conduit une réaction dans des conditions analogues pour obtenir le même acide 2-arylpropionique en utilisant tout autre association comparable

  
 <EMI ID=6.1> 

  
propionique ou un de ces dérivés qu'on est tenté. Notam-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
quantité étonnamment élevée par couplage du 2-bromopropionate de sodium avec le bromure de 2-fluoro-4- <EMI ID=9.1> 
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
pendant l'acidification..-, . 

  
Le groupe Ar est généralement un groupe phényle. 

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur 1 

  
à 4 et de préférence 1 ou 2 et Q est identique ou  différent et on le choisit parmi les groupes alcoyle,  par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle (notamment  isobutyle) pentyle, hexyle ramifié et heptyle, aral- 

  
coyle par exemple benzyle, alcényle, par exemple allyle 

  
ou propényle, cyclo-alcoyle, par exemple ayant de 3 à 7  atomes de carbone et notamment cyclo-hexyle; cyclo-  alcoyle alcoyle substitué, cyclo-alcényle par exemple

  
 <EMI ID=17.1> 

  
substitué par exemple 1 ou 2 groupes alcoyle, alcoxy ou alcoylthio par exemple un groupe méthylthio, cyano ou un radical halogéno; alcoxy, par exemple méthoxy, isopropoxy, aralcoxy par exemple benzyloxy; alcényloxy par exemple allyloxy ou butényloxy, cyclo-alcoxy par exemple cyclohexyloxy, cyclo-alcényloxy, aryloxy, par exemple phénoxy ou phénoxy substitué par exemple 1 ou 2 atomes d'halogène; alcoylthio par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio ou n-butylthio; aralcoylthio alcénylthio, cyclo-alcoylthio, cyclo-alcénylthio, arylthio par exemple phénylthio, arylcarbonyle par exemple benzoyle, arylamino ou N-alcoyl-N-arylamino dans lequel le groupe aryle est par exemple un groupe phényle ou phényle substitué par exemple par 1 ou plusieurs atomes d'halogène; (N-alcoyl)-arylsulfonamido; tri-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
pipéridyle, furyle, norpholino, thiomorpholino, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, thiényle ou deux groupes Q ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ces noyaux pouvant être aromatiques par exemple naphtyle ou naphtyle substitué. 

  
Des exemples des composés sont ceux dans lesquels le substituant ou un des substituants Q est en position 4- et c'est un groupe alcoyle par exemple isobutyle, cyclo-alcoyle, par exemple cyclohexyle ou

  
 <EMI ID=19.1> 

  
sont ceux dans lesquels Ar est un groupe de formule:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
 <EMI ID=21.1> 

  
identiques ou différents et sont choisis parmi un

  
atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor au moins un d'entre eux étant le chlore ou le fluor et de préférence le fluor. On préfère particulièrement les composés dans

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Des exemples de ces groupes Ar préférés sont les suivants:

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
D'autres groupes Ar appropriés comprennent le groupe 2-(6-méthoxynaphtyl) et ceux dans lesquels

  
n = 1 et Q est en position 3- et est un groupe benzoyle ou phénoxy.

  
On utilise de préférence le sel de sodium de l'acide 2-bromopropionique.

  
On conduit généralement la réaction pour la préparation du composé de formule I de manière

  
connue pour les réactions de Grignard par exemple dans un milieu aprotique anhydre de préférence un éther par

  
 <EMI ID=25.1> 

  
1,2-diméthoxyéthane ou un mélange d'un ou de plusieurs de ceux-ci. Lorsqu'on utilise le dernier cité on l'utilise généralement mélangé à un autre éther. On conduit généralement la réaction à une température de -20[deg.]C à +1000C et de préférence de -10[deg.]C à 70[deg.]C; on peut avantageusement la couduire à reflux.

  
Lorsque l'acide de formule I est un acide dans lequel le groupe Ar contient un groupe fonctionnel qui

  
 <EMI ID=26.1> 

  
exemple un groupe carbonyle il est habituellement néces-saire de protéger ce groupe fonctionnel avant la jbrmation du composé de Grignard. On peut alors enle-  ver le groupe protecteur lors de l'acidification.

  
Un exemple d'un groupe protecteur du groupe carbonyle approprié est un cétal par exemple le gem-.'  diméthoxy.

  
Si on le désire on peut convertir les acides, comme c'est connu, en un dérivé approprié par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester, un amide ou un autre dérivé pharmaceutiquement actif.

  
Le procédé de préparation du sel qui est

  
un 2-bromopropionate peut affecter le rendement de l'acide 2-arylpropionique. On le prépare habituellement en faisant réagir l'acide 2-bromo-propionique avec une base appropriée par exemple un carbonate ou un alcoxyde par exemple un néthoxyde ou un t-butoxyde. On préfère particulièrement utiliser le méthoxyde de sodium.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention;

  
les parties et les pourcentages sont en poids sauf indication contraire.

  
EXEMPLE 1

  
On a ajouté goutte-à-goutte une solution de 2,51 g (0,01 mole) de 4-bromo-2-fluorobiphényle dans
15 ml de tétrahydrofuranne sec en agitant à 0,25 g

  
(0,0103 atomes g) de tournure de magnésium sous une atmosphère d'azote. Lorsque l'addition était complète on a agité le mélange et on l'a chauffé à reflux pendant
30 minutes. On a alors refroidi le mélange et on a ajouté une suspension de 1,75 g (0,01 mole) de 2-bromopropionate de sodium dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. Il s'est produit un moussage et lorsque .'la mousse s'est calmée on a fait bouillir à reflux en agitant le mélange pendant une heure. On a alors refroidi le mélange dans un bain de glace et on a ajouté 15 ml d'eau

  
 <EMI ID=27.1> 

  
mélange pendant 10-15 minutes et on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait à l'eau puis on l'a extrait avec du carbonate de potassium aqueux 1N. On a lavé

  
cet extrait à l'éther puis on l'a ajouté à un mélange

  
de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau. On a refroidi le mélange pendant une nuit et on a filtré le précipité, on l'a lavé à l'eau et séché sous vide pour

  
 <EMI ID=28.1> 

  
On a préparé le 2-bromopropionate de sodium en ajoutant du méthoxyde de sodium méthanolique à une solution agitée et refroidie d'une quantité équivalente d'acide 2-bromopropionique dans du méthanol anhydre
(10 molaires). On a agité le mélange pendant encore

  
15 minutes à la température ordinaire et on a évaporé le méthanol sous pression réduite. Finalement on a broyé finement le résidu et on l'a séché sous vide à

  
 <EMI ID=29.1> 

  
EXEMPLE 2 

  
On a répété l'exemple 1 sauf qu'avant d'ajouter le 2-bromopropionate de sodium on a refroidi la solution du réactif de Grignard dans un bain de glace jusqu'à 0-5[deg.]C, et après l'addition on a maintenu le mélange à cette température et on a agité le mélange pendant une  heure au lieu de le chauffer à reflux. 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
On a répété l'exemple 1 sauf qu'on a préparé ; 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
et refroidie d'une quantité équivalente d'acide 2-bromopropionique dans du méthanol anhydre (5 molaires). On a  alors agité cette solution pendant encore 45 minutes

  
à la température ordinaire et pendant ce temps on a ajouté une nouvelle portion de méthanol égale à la moitié du volume original pour empêcher la cristallisation du sel. On a alors évaporé le méthanol sous pression réduite.;

  
 <EMI ID=33.1> 

  
à 55-60[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
On a répété l'exemple 1 sauf qu'on a préparé  le 2-bromopropionate de sodium en ajoutant par portion du t-butoxyde de sodium fraîchement préparé sous de l'azote à une solution agitée et refroidie d'une quantité équivalente d'acide 2-bromopropionique dans du méthanol anhydre (2,5 molaires). On a agité cette solution pendant encore 10 minutes à la température ordinaire et on a évaporé le méthanol sous pression réduite. On a fine-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 on a obtenu les composés suivants à partir du composé bromo approprié. On a purifié les composés par recristallisation à partir du suivant indiqué dans le tableau suivant. 

  

 <EMI ID=35.1> 


  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=37.1> 

  
mais en utilisant un temps réactionnel d'une heure ..

  
 <EMI ID=38.1> 

  
bromobenzophénone diméthylcétal et on l'a fait réagir avec le 2-bromopropionate de sodium. On a purifié le  produit huileux par chromatographie préparatrice sur couche et on a recristallisé la gomme obtenue à partir d'un mélange de benzène et de pétrole (bouillant à 6O-8O[deg.]C) pour obtenir l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique qui fond à 91-92[deg.]C.

  
EXEMPLE 17

  
En procédant comme décrit dans l'exemple 1  on a obtenu l'acide 2-(3-phénoxyphényl)propionique sous forme d'une huile qui bouillait à 178-180[deg.]C/0,9 mm.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
On a répété les exemples 14 et 15 sauf qu'on a conduit les réactions à 0-10[deg.]C. On a obtenu l'acide

  
 <EMI ID=40.1> 

  
propionique qui fond à 105-107[deg.]C.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
On a répété l'exemple 1 en utilisant le méthoxyde de lithium et le méthoxyde de magnésium au lieu du méthoxyde de sodium et aussi un temps réactionnel d'une heure. 

EXEMPLES 22 à 24

  
On a répété l'exemple 3 en utilisant le carbonate de lithium, le carbonate de magnésium et le carbonate de calcium au lieu du carbonate de sodium et des temps réactionnels de 11/2, 2 et 1/2 heure respectivement. On a ajouté à sec le 2-bromopropionate de lithium en un excès de 10 % au composé de Grignard.

EXEMPLES 25 et 26

  
 <EMI ID=42.1> 

  
des temps réactionnels de 5 et 30 minutes respectivement,

  
A titre comparatif, on a conduit des réactions analogues à celles décrites dans les exemples

  
1 à 4 dans lesquels ou bien on remplaçait le réactif  de Grignard par le composé chloro- ou iodo- équivalent et/ou on remplaçait le 2-bromopropionate de sodium par

  
un autre sel d'un acide que, l'acide 2-halogénopropionique lui-même un ester d'un acide

  
 <EMI ID=43.1>  suivant les 'réactifs, Ainsi lorsque le sel 2-bromopropionique était un sel d'aminé, on a ajouté des quan-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
ment mélangés au réactif de Grignard. On a hydrolyse

  
les produits des réactions avec des esters avec de l'hydroxyde de potassium aqueux dans de l'alcool dénaturé

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1>  

  
On a hydrolysé les produits des réactions avec des amides avec un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique pour obtenir l'acide qu'on a isolé de manière analogue

  
à ce qui est décrit dans l'exemple 1. Les résultats

  
sont indiqués dans le tableau II.

  
Les rendements indiqués sont des rendements en % théoriques bruts basés sur l'halogénure d'aryle

  
et les points de fusion et les puretés (lorsqu'elles sont indiquées) sont ceux de l'acide 2-(2-fluoro-4biphénylyl)propionique brut. On a déterminé les puretés par chromatographie gaz-liquide, et sauf indication particulière en utilisant un étalon interne.Les mêmes données pour les produits bruts des exemples 1 à 4 et

  
20 à 26 sont données aussi. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  

 <EMI ID=48.1> 
 

  

 <EMI ID=49.1> 


  

 <EMI ID=50.1> 
 

  

 <EMI ID=51.1> 


  

 <EMI ID=52.1> 
 

  

 <EMI ID=53.1> 


  

 <EMI ID=54.1> 
 

  

 <EMI ID=55.1> 


  

 <EMI ID=56.1> 
 

  

 <EMI ID=57.1> 


  

 <EMI ID=58.1> 
 

  
Clé des symboles du tableau

  
A = méthoxyde de métal + acide 2-halogénopropionique B - carbonate de métal + acide 2-halogénopropionique

  
 <EMI ID=59.1> 

  
D = carbonate basique de cuivre + acide 2-halogénopro-

  
pionique

  
E = ammoniac aqueux concentré + acide 2-halogénopro-

  
pionique

  
R = reflux

  
L = 1,3 x excès molaire d'amide utilisé

  
N = réactif de Grignard ajouté à l'ester

  
S =- nécessitait une quantité équivalente de bromure

  
d'éthyle pour initier la formation de composé de Grignard

  
T = réaction conduite dans l'éther au lieu du tétrahydrofuranne

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Y = sel séché .à 80[deg.]C

  
Z = réaction initiée avec le dibromure d'éthylène. 

  
On a aussi tenté d'autres préparations en utilisant d'autres amines mais dans tous les cas on a obtenu des rendements plus faibles que ceux obtenus avec les amines indiquées dans le tableau. De manière analogue, d'autres préparations utilisant des esters et des amides différents ont donné des rendements plus faibles que ceux obtenus avec les esters et les amides respectivement indiqués dans le tableau.

  
On peut voir que lorsqu'on utilise un réactif de Grignard dérivé d'un bromure d'aryle et les 2-bromopropionate selon l'invention on obtient des rendements plus élevés en acide 2-arylpropionique que lorsqu'on utilise tout autre association de corps en réaction. En outre, la pureté de la matière brute est générale-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
En général aussi les points de fusion de la matière brute obtenue selon l'invention sont plus élevés que ceux de la matière brute obtenue d'autre manière ce qui indique aussi des puretés plus élevées (le point de

  
 <EMI ID=63.1> 

  
nique pur est 113-114[deg.]C).

  
Toujours à titre comparatif, on a répété l'exemple 12 dans lequel on a remplacé le 2-bromopropicnate de sodium par les quantités équivalentes de 2-iodopropionate de potassium et de 2-bromopropio-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
t-butoxyde de potassium. 

  
On a soumis les produits des réactions de couplage à une chromatographie préparatrice sur couche pour purifier l'acide 2-(2-fluorényl)propionique. Les détails des produits ainsi obtenus sont indiqués dans le tableau III. Les puretés lorsqu'on les a déterminées étaient obtenues par chromatographie gaz-liquide en utilisant une technique de normalisation.

TABLEAU III

  

 <EMI ID=65.1> 


  
On peut préparer comme suit les bromures d'aryle qui sont des matières de départ dont les préparations ne sont pas décrites dans la littérature ou qui diffèrent de la littérature: 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On a soumis le 2-amino-4-bromobiphényle à

  
une réaction de Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique. Le produit bouillait à 106-109[deg.]C/0,6 mm et fondait à 38-39[deg.]C.

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
fluoro-iodobenzène qui bouillait à 80-83[deg.]C/22 mm. On a traité celui-ci avec le 2,5-dibromo-1-nitrobenzène dans les conditions d'Ullmann pour obtenir le 4-bromo-2tfluoro-2-nitrobiphényle qui bouillait à 138-144[deg.]C/0,5 mm
(P.F. = 71-73[deg.]C après recristallisation dans de l'alcool dénaturé au méthanol technique). On a alors réduit ce dernier et on l'a soumis à une réaction de Schiemann 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
42-54[deg.]C après recristallisation dans du pétrole (bouillant à 40-60[deg.]C)).

  
 <EMI ID=72.1> 

  
1-yl)benzène dans un solvant qui était de l'étheréthanol contenant HBr à 50 % en utilisant l'oxyde de platine comme catalyseur pour obtenir le produit désiré qui bouillait à 121-126[deg.]C/3 mm. 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
116[deg.]C/O,8 mm.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
On a traité une solution de bromure de 4-bromophénylmagnésium dans l'éther avec l'isobutyraldéhyde pour obtenir le 1-(4-bromophényl)-2-méthylpropan-1-ol qui bouillait à 152-154[deg.]C/15 mm. On a déshydraté ce dernier avec de l'acide polyphosphorique à 20[deg.]C pour

  
 <EMI ID=76.1> 

  
bouillait à 110-112[deg.]C/6 mm qu'on a hydrogéné dans un  mélange d'éther et d'éthanol comme solvant contenant

  
 <EMI ID=77.1> 

  
vant) au-dessus d'oxyde de platine pour obtenir le  produit désiré qui bouillait à 120-122[deg.]C/22 mm. 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
recristallisation à partir d'alcool dénaturé au métha-  nol technique). On a réduit celui-ci pour obtenir le 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
54[deg.]C, et qu'on a désaminé pour obtenir le produit 

  
 <EMI ID=82.1>

Claims

<EMI ID=83.1>

<EMI ID=84.1>

méthanol). On a réduit celui-ci pour obtenir le 2-amino-

<EMI ID=85.1>

<EMI ID=86.1>

en utilisant l'acide fluoroborhydrique pour obtenir le

<EMI ID=87.1>

On a fait réagir le 2,5-dibromo-1-nitrobenzène et le 4-iodo-anisole dans les conditions d'Ullmann pour

<EMI ID=88.1>

130[deg.]C, qu'on a soumis à la réaction de Schiemann en utilisant l'acide fluoroborhydrique pour obtenir le

<EMI ID=89.1>

REVENDICATIONS

1,- Procédé de préparation d'un composé de .formule I:

<EMI ID=90.1> dans laquelle Ar est un groupa aryle, caractérisé en

ce qu'on fait réagir un composé de Grignard obtenu à partir de Ar1Br et le magnésium avec un sel de lithium, de sodium, de magnésium ou de calcium d'acide 2-bromopro-

<EMI ID=91.1>

un groupe Ar ou un groupe conversible en Ar pendant l'acidification.

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle substitué de formule:

<EMI ID=92.1>

dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur

1 à 4 et Q est identique ou différent et on le choisit parmi les groupes alcoyle, aral.coyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle, cyclo-alcoyle substitué, cycloalcényle, aryle, alcoxy, aralcoxy, alcényloxy, cycloalcoxy, cyclo-alcényloxy, aryloxy, alcoylthio, aralcoylthio, alcénylthio, cyclo-alcoylthio, cyclo-alcényl-

<EMI ID=93.1>

un atome d'halogène, un groupe nitro, alcoylamino, dialcoylamino, pyridyle substitué ou non substitué, <EMI ID=94.1>

<EMI ID=95.1>

<EMI ID=96.1>

térisé en ce que n = 1 et Q est en position 4- et 'est

<EMI ID=97.1>

4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Q est un groupe isobutyle.

5.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que n = 1 et Q est en position 4- et est

<EMI ID=98.1>

6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Q est un groupe cyclo-hexyle.

7.- Procédé selon la revendication 2, carac-

<EMI ID=99.1>

8.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ar est un groupe de formule:

<EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1>

identiques ou différents et sont choisis parmi un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, au moins un d'entre eux étant le chlore ou le fluor.

9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que m = 0;

10.- Procédé selon la revendication 9, carac-

<EMI ID=102.1>

<EMI ID=103.1>

11.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que n = 1 et en ce que Q est en position 3et . '-est un groupe 'benzoyle.

12.- Procédé selon la revendication 2, carac-

<EMI ID=104.1>

un groupe phénoxy.

13.- Procédé selon la revendication 2, caractérizé en ce que Ar est un groupe 2-naphtyle substitué.

14.- Procédé selon la revendication 13, carac-

<EMI ID=105.1>

16.- Procédé selon la revendication 15, carac-

<EMI ID=106.1> 18.- Procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on le conduit en milieu éthérique.

19.- Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on choisit l'éther parmi le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le 1,2-diméthoxyéthane et des mélanges de deux ou plusieurs de ces derniers.

20.- Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'éther est le tétrahydrofuranne.

21.- Acides 2-arylpropioniques, caractérisés en ce qu'on les obtient par le procédé selon l'une ou l'autre des revendications précédentes.