BE858349A - Nouveau derive de l'acide 2-anilino-nicotinique substitue et procede pour sa preparation - Google Patents

Nouveau derive de l'acide 2-anilino-nicotinique substitue et procede pour sa preparation

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BE858349A
BE858349A BE2056208A BE2056208A BE858349A BE 858349 A BE858349 A BE 858349A BE 2056208 A BE2056208 A BE 2056208A BE 2056208 A BE2056208 A BE 2056208A BE 858349 A BE858349 A BE 858349A
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emi
nicotinic acid
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anilino
pyridinedimethanol
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

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Description


  "Nouveau dérivé de l'acide 2-anilino-nicotinique substitué et procédé pour sa préparation" La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'acide 2-anilino-nicotinique substitué, caractérisé par une activité anti-inflaamaatoire et se rapporte également à un procédé pour sa préparation. Plus particulièrement, elle est rela-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
3,4-pyridinediméthanol répondant à la formule:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
Le 2(3'-trifulorométhylanilino)-nicotinate de 5hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol est un nouveau dérivé de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique. L'acide et son iso-ester, l'acide flufénamique ou l'acide 2(3'-trifluoro-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
toutefois, ils ont l'inconvénient de provoquer une irritation de l'appareil gastro-intestinal comme effet secondaire. Cette activité ulcérogénique des acides fénamiques (acides flufénamique, méfénamique, méclofénamique) et de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino) nicotinique est citée dans la littérature médicale ("Drugs of Today", 4, 82 (2), 1968; Boissier, J.R. et autres, Thérapie, 22, 157, 1967).

  
Subséquemment à la synthèse de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique.-(Hoffman, Ch. et Faure, A., Bull.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
acide d'une activité ulcérogénique mineure. Les sels inorganiques, tels que les sels de bismuth et d'aluminium (brevet britannique n[deg.] 1.662.287), les sels organiques, par exemple, les sels de lysine et d'éthanolamine (brevet argentin

  
n[deg.] 238.734), ainsi que les amino-alcoylesters (brevet

  
n[deg.] 1.802.777 de la République fédérale d'Allemagne) appartiennent à ce groupe. Le nouveau composé conforme à l'invention a la particularité de ne pas irriter la muqueuse gastrique et exerce en outre une activité anti-inflammatoire supérieure à celle de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique.

  
Certains de ses résultats pharmacologiques sont donnés aux tableaux ci-après:

  
1) Activité anti-inflammatoire

  
Les propriétés anti-inflammatoires du composé (1) ont été mises particulièrement en évidence au moyen d'un essai impliquant l'oedème de la patte des rats provoqué par la carra-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Biol.Med., 111, 544, 1962) et en mesurant le pourcentage de réduction du volume de l'oedème de la carraghénine.

  

 <EMI ID=6.1> 


  
(I) Dosage: 75 mg/kg de poids du corps par la voie buccale.

  
 <EMI ID=7.1>  

  
(II) Dosage: 34 mg de chlorhydrate de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-

  
pyridinediméthanol par kg de poids du corps, équivalant à

  
28 mg de ses bases

  
(III) Dosage : 47 mg/kg.

  
II) Effet sur l'ulcère provoqué

  
En appliquant la méthode de Goldenberg (ulcération par ligature du pylore) (Arzneim. Forsch. - Drug Res. - 26, (3),1976) à des rats Sprague-Dowley (poids de 400 à 600 g), divisés en groupes de 5, on a examiné les composés suivants: l'acide 5-hydro

  
 <EMI ID=8.1> 

  
nicotinique et l'acide acétylsalicylique. L'ulcération de l'épithélium gastrique est observée et évaluée conformément aux points suivants: 0 * aucune trace d'hémorragie; 1 = certaines traces isolées d'hémorragie; 2 = rougeur de l'épithélium gastrique; 3 = 1 à 5 petits ulcères d'un diamètre. supérieur à 3 mm; 6 = ulcère perforé. Les résultats de cet essai sont les suivants:

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Le procédé de préparation du nouveau dérivé de l'aci-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
té anti-inflammatoire sans aucun effet irritant sur l'appareil gastro-intestinal, est caractérisé par la réaction d'un sel

  
 <EMI ID=11.1>  avec une solution aqueuse ou hydro-alcoolique de la base 5-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
no) nicotinique peut être obtenu par salification du groupe carboxylique de l'acide précité avec une base organique ou par

  
 <EMI ID=13.1> 

  
aniline dans un milieu faiblement polaire et par préparation subséquente du sel avec une base organique.

  
Pour obtenir ce sel, on peu% utiliser des amines or-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
organique formé doit être soluble dans le milieu réactionnel où les solvants préférés utilisés sont l'éthanol ou un mélange xylène/éthanol/eau. Le sel organique de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique peut être isolé du milieu réactionnel

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ratures différentes" mais les meilleurs résultats sont obtenus entre 48 et 52[deg.]C.

  
L'invention est décrite en détail ci-après à l'aide des exemples spécifiques suivants.

  
EXEMPLE 1

  
215 ml de xylène, 49,6 g de 3-(trifluorométhylaniline

  
 <EMI ID=16.1> 

  
flacon à fond arrondi. Le mélange est agité et chauffé au reflux. Après une heurt, on ajoute 65 ml de xylène, on refroidit le

  
 <EMI ID=17.1>  

  
Une solution aqueuse (41 g dans 200 ml) de chlorhydrate de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol est ajoutée à cette température. Le mélange est refroidi, tout d'abord à la température ambiante, ensuite dans un bain d'eau glacée. Dès

  
 <EMI ID=18.1> 

  
lis par filtration et lavés avec de l'éthanol à 60% volume/volume (50 ml). Rendement : 72% (65,5 g) de 2(3'-trifluorométhylanilino)-nicotinate de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol
(point de fusion: 142-145[deg.]C). Le produit est recristallisé dans de l'éthanol, ce qui donne 32,75 g (36%) (point de fusion: 148-
150[deg.]C).

  
La pureté du produit est vérifiée par chromatographie

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Calculé : 55,88% de C; 4,47% de H; 12,63% de F; 9,31% de N Trouvé : 55,69% de C; 4,35% de H; 12,83% de F; 9,62% de N.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Différentes formes pharmaceutiques sont préparées en mélangeant 4 à 50% du nouveau composé de l'invention, avec un support pharmaceutique approprié sans aucune activité thérapeutique. Pour les comprimés, le support est de l'amidon de mats, du talc, du stéarate de magnésium, de la cellulose microCristalline; pour les gélules, du lactose, de l'acide silicique colloïdale du stéarate de magnésium; pour les sirops, de la saccharine de sodium, du méthyl-paraben, du propyl-paraben,

  
du sucrose, du sorbitol, de l'essence d'orange comme aromatisant. Les unités de dosage sont respectivement de 250 et 500 mg de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol pour chaque comprimé ou gélule et l'unité de dosage pour le liquide est de 250 mg de produit actif par 5 ml de sirop.

  
EXEMPLE 2

  
Une solution aqueuse de chlorhydrate de 5-hydroxy-6méthyl-3,4-pyridinediméthanol (27,3 g dans 150 ml) est ajoutée

  
 <EMI ID=21.1> 

  
nate de triéthylamine (51 g dans 200 ml d'éthanol) préchauffée à
48-52[deg.]C. La température est maintenue à 48-52[deg.]C pendant l'addition. Le mélange est refroidi à la température ambiante. Dès que les solides commencent à cristalliser, le mélange est refroidi à 0-5[deg.]C et maintenu à cette température pendant une heure. Les solides sont recueillis par filtration et lavés avec  deux parties d'un mélange éthanol-eau (1/1) (20 ml). Le produit

  
 <EMI ID=22.1> 

  
30,3 g (50%) de 2(3'trifluorométhylanilino)-nicotinate de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol. Point de fusion:
147-150[deg.]C.

  
EXEMPLE 3

  
84 ml de triéthylamine sont ajoutés à une suspension d'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique dans de ltéthanol (112,8 g dans 600 ml), chauffé préalablement à 48-52[deg.]C. Une solution aqueuse de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol

  
 <EMI ID=23.1> 

  
est refroidi à la température ambiante. 11,2 ml d'acide acétique anhydre sont ajoutés pour amorcer la cristallisation. Le mélange est refroidi à 0-5[deg.] C. Les solides sont recueillis, par filtration et lavés avec un mélange éthanol-eau (2/3). Les

  
 <EMI ID=24.1>  1

  
 <EMI ID=25.1> 

REVENDICATIONS

  
1.- Nouveau dérivé de l'acide 2-anilino-nicotinique substitué répondant à la formule.

  

 <EMI ID=26.1> 


  
2.- Procédé de préparation du nouveau dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel organique de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique avec une solution

  
 <EMI ID=27.1>

Claims (1)

  1. composé conforme à la revendication 1.
    3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la température de la réaction est de l'ordre de 48 à 52[deg.]C et en ce que le solvant de la réaction est un mélange <EMI ID=28.1>
    en ce que le sel organique de l'acide 2(3'-trifluorométhylanilino)nicotinique est un sel de triéthylamine.
    <EMI ID=29.1>
    en ce que le 5-hydroxy-6-méthyl-3,4-pyridinediméthanol est utilisé comme base ou ses chlorhydrates sont dissous dans une solu-
    <EMI ID=30.1>
    thanolamine et une solution aqueuse de 5-hydroxy-6-méthyl-3,4.-pyridinediméthanol.
    7.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le dérivé conforme à la revendication 1.
    <EMI ID=31.1>
    substitué et procédé pour sa préparation, substantiellement tels que décrits précédemment.
BE2056208A 1976-09-02 1977-09-02 Nouveau derive de l'acide 2-anilino-nicotinique substitue et procede pour sa preparation BE858349A (fr)

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AR26456076A AR208619A1 (es) 1976-09-02 1976-09-02 Un procedimiento para la obtencion de 2(3'-trifluormetilanilino)nicotinato de 5-hidroxi-6-metil-3,4-piridina dimetano

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2544718A1 (fr) * 1983-04-21 1984-10-26 Hexachimie Diniflumate d'ester morpholinoethylique d'acide niflumique, preparation, utilisation en therapeutique comme analgesique et anti-inflammatoire

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2544718A1 (fr) * 1983-04-21 1984-10-26 Hexachimie Diniflumate d'ester morpholinoethylique d'acide niflumique, preparation, utilisation en therapeutique comme analgesique et anti-inflammatoire
EP0129449A1 (fr) * 1983-04-21 1984-12-27 HEXACHIMIE Société anonyme dite: Diniflumate d'ester morpholinoéthylique d'acide niflumique, préparation, utilisation en thérapeutique comme analgésique et anti-inflammatoire
US4595686A (en) * 1983-04-21 1986-06-17 Hexachimie Niflumic acid morpholinoethyl ester diniflumate, use as analgesic and anti-inflammatory agents and compositions

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