<EMI ID=1.1>
leur procédé de préparation <EMI ID=2.1>
intermédiaires d'antibiotiques et à leur procédé de préparation.
Dans la demande de brevet de la République Fédérale
<EMI ID=3.1>
clavulanique et de sels de ce dernier, à l'état pur, à partir de fermentations de streptomyces clavuligerus.
Les composés bicycliques qui font l'objet de la présente invention se dénomment en référence au "clavame" qui est le nom donné à l'hétérocycle apparenté de la formule A :
<EMI ID=4.1>
par analogie au terme "céphame" utilisé pour la dénomination des composés du type des céphalosporines dans J. Amer. Chem. Soc, 1962,
<EMI ID=5.1>
La demanderesse a réussi la préparation de nouvelles bétalnes monocycliques apparentées à l'acide clavulanique et, par conséquent, la présente invention a pour objet des composés qui répondent à la formule (I) suivante :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle estérifié, un groupe hydroxyle acylé ou le reste d'un nucléophile sulfuré ;
<EMI ID=9.1>
chacun représenter un groupe aliphatique, un groupe araliphatique
<EMI ID=10.1>
des radicaux alkyle possédant jusqu'à 8 atomes de carbone, des radicaux aralkyle possédant jusqu'à 6 atomes de carbone dans la partie <EMI ID=11.1>
alkyle ou des radicaux aryle, los groupes aryle et aralkyle on question étant avantageusement monocycliques ; un groupe cyclo-
<EMI ID=12.1>
sont attachés, un noyau hétdrocyclique à 6 ou 7 chaînons contenant éventuellement un hétéroatome supplémentaire, par exemple, un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, comme c'est le cas du groupe pipéridino, morpholino ou thiamorpholino, ou bien R , R<2> et R<3> peuvent ensemble faire partie d'un noyau aromatique hétérocyclique, par exemple un groupe pyridinium ou collidinium, ou d'un groupe polycyclique, par exemple un système hétérocyclique bicyclique, par exemplo un groupe quinuclidino;
<EMI ID=13.1>
radicaux triméthylammonium et triéthylammonium sont tout particulièrement préférés.
<EMI ID=14.1>
addition d'acides des composés de la formule (I). Des sels de ce genre peuvent se former avec des acides organiques ou avec des acides inorganiques. Comme acides organiques appropriés, on peut citer les acides carboxyliques, par exemple l'acide citrique, l'acide formique, l'acide tartrique et l'acide acétique, ou les acides sulfoniques, par exemple l'acide p-toluène sulfonique ; comme acides inorganiques convenables, on peut citer les acides minéraux, par exemple, l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide perchlorique.
Les composés conformes à l'invention sont, en général,
des mélanges d'épimères en position 4 de l'azétidine-2-one et
en solution, ils constituent également un mélange d'isomères géométriques autour de la double liaison de la chaîne latérale en position 1, en raison de la possibilité d'équilibre survenant du fait
<EMI ID=15.1>
normalement sous la forme de l'un ou l'autre des isomères E et Z possibles.
<EMI ID=16.1>
éthérifié -OR où R5 représente un groupe hydrocarbyle substitué ou non substitué, par exemple un radical aliphatique, un radical araliphatique ou aromatique, ou un groupe hétérocyclique attaché par l'intermédiaire d'un atome de carbone. Ainsi, par exemple, R5 <EMI ID=17.1>
substitué, qui peut contenir de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien
<EMI ID=18.1>
carboxyle, carboxyle estérifié (par exemple alcoxy carbonyle en
<EMI ID=19.1>
carbone ; un groupe aralkyle qui peut posséder de à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ou un groupe aryle, un tel groupe aryle ou aralkyle étant, de préférence, monocyclique et portant éventuellement un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs . radicaux nitro ou alcoxy en C1-C4 ; un groupe cycloalkyle qui peut comporter de 3 à 7 atomes de carbone ou un noyau hétérocyclique
à 5-7 chaînons, saturé ou insaturé, attaché par l'intermédiaire d' un atome de carbone, par exemple un atome d'oxygène, un tel groupe cycloalkyle ou hétérocyclique portant éventuellement un groupe alcoxy en C1-C4, attaché, de préférence, à l'atome de carbone lié
à la fonction éther.
A titre de groupes R5 illustratifs, on peut citer les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, allyle, propargyle, hydroxyéthyle, 1-éthoxyéthyle, acétonyle, 4nitrobenzyle, cyanométhyle, carboxyéthyle, éthoxycarbonylméthyle, phényle, benzyle, phénéthyle, cyclohexyle, 1-méthoxycyclohexyle et tétrahydropyrannyle.
Les groupes hydroxyle substitués auxquels on se réfère ci-dessus comprennent les radicaux hydroxyle acylés et éthérifiés. En général, les groupes hydroxyle acylés répondent à la formule suivante : R COp dans laquelle R6 représente un groupe hydrocarbyle tel que défini à propos de R5, les groupes R6 relativement simples, comme les radicaux alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, étant préférés, tandis que les radicaux hydroxyle éthérifiés répondent
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
également, préférés..
R5 peut également représenter un groupe silyle possédant jusqu'à 24 aimes de carbone, qui peut porter 3 groupes hydrocarbyle. Ces groupes qui peuvent être identiques ou différents, peuvent être choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle, aralkyle et aryle. Ces groupes sont, 03 préférence, des radicaux alkyle en
<EMI ID=22.1>
exemples représentatifs de radicaux silyle, on peut citer les groupes <EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
hydroxyle de la formule : -OR7 dans laquelle R7 représente, de
<EMI ID=25.1>
qui peut être substitué, par exemple, par un ou plusieurs radicaux
<EMI ID=26.1>
ou amino mono- ou di- substitué, ou un groupe carboxyle ou carboxyle
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'
<EMI ID=30.1>
qui peuvent être substitués, par exemple, par des atomes d'halogène ; des radicaux aralkyle par exemple benzyle ; ou des radicaux aryle,
<EMI ID=31.1>
atome d'azote auquel ils sont attachés, former un noyau hétérocyclique possédant, de préférence, de 5 à 7 chaînons, qui peut éventuellement contenir un hétéroatome supplémentaire, par exemple un atome d'azote,
<EMI ID=32.1>
suivante : O.CS.NH R9 dans laquelle R9 possède les significations précitées autres que l'hydrogène.
Comme groupes illustratifs, on peut citer les radicaux suivante : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, amyle, allyle, propényle, propargyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, adamantyle, benzyle, thiénylméthyle, phényle, thiényle,
<EMI ID=33.1>
carbonylLenzyle, aminométhyle et a-aminobenzyle.
Le groupe R4 peut également représenter le reste d'un nucléophile sulfuré, par exemple un groupe acylthio ou th�oacylthio, un groupe thioéther ou un dérivé sulfoné ou suif oxydé du groupe thioéther précité ou-un groupe thibl. En général, ces restes peuvent se
<EMI ID=34.1> <EMI ID=35.1> araliphatique, aromatique ou hétérocyclique) ou par la formule :
-SC=Y.R (dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de <EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique).
<EMI ID=38.1>
des radicaux alkyle, alcényle ou alcynyle, qui peuvent contenir
de 1 à 6 atomes de carbone ; des groupes aralkyle qui peuvent contenir de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle ou des groupes aryle, les groupes aryle et aralkyle en question étant, de préférence, monocycliques ; des groupes cycloalkyle, qui peuvent posséder de 3 à 7, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone ; ou
des noyaux hétérocycliques à 5-7 chaînons attachés par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre et l'oxygène et peuvent porter un ou
<EMI ID=39.1>
De tels groupes peuvent eux-mêmes porter des substituants comme des radicaux hydroxyle ou hydroxyle substitués, carboxyle ou carboxyle substitués, amino ou amino substitués, ou cyano.
A titre de groupes R<1><1> illustratifs, on peut citer les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle,
<EMI ID=40.1>
phényle, benzyle, cyclohexyle et pyridyle.
Comme groupes R .C=Y.- illustratifs, on peut citer les radicaux suivants : éthoxythiocarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, diméthylthiocarbamoyle , thiobenzoyle, benzoyle, thioacétyle, et acétyle.
<EMI ID=41.1>
dernier peut, par exemple, contenir de 5 à 7 atomes cycliques,
y compris un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis, par exemple, parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et peut être, par exemple, un noyau pipéridino, pipérazino, morpholino et tniomorpholino,
Les radicaux hydroxyle substitués comprennent les radicaux hydroxyle acylés et éthérifiés tels que définis plus haut. Les groupes carboxyle substitués peuvent répondre à la formule suivante :
COOR15 dans laquelle R15 représente un radical aliphatique, araliphatique, ou aromatique, tandis que les radicaux amino substitués
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1>
Les composés conformes à la présente invention sont des esters dans lesquels le symbole R représente un groupe carboxyle estérifié qui provient commodément d'un alcool (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol ou d'un stannanol. Un tel alcool, phénol ou stannanol, utilisé pour estérifier le radical carboxyle, ne contient, de préférence, pas plus de 24 atomes de carbone.
Par conséauent, le groupe R peut être représenté par la
<EMI ID=45.1>
alcényle ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée, non substitué ou substitué, possédant, de préférence, de 1 à 8 atomes de carbone,
par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle,
butyle, sec-butyle,'tert-butyle ou allyle, des substituants souhaitable:
étant, par exemple, les radicaux alcoxy, par exemple méthoxy ;
les atomes d'halogène, c'est-à-dire de fluor, de chlore, de brome
ou d'iode des radicaux cyano ; acyloxy, par exemple alcanoyioxy,
tels qu'acétoxy ou pi.valoyloxy ; des radicaux acyle,-par exemple p-bromobenzoyle et alcoxycarbonyle, par exemple éthoxycarbonyle ;
un groupe aralkyle possédant jusqu'à 20 atomes de carbone, en particulier un groupe arylméthyle, par exemple un groupe benzyle
ou benzyle substitué, des substituants du noyau appropriés étant
des halogènes, par exemple le chlore.; des radicaux nitro, par
exemple o- ou p- nitro ; sulfonyle ; cyano ; alkyle, par exemple pméthyle ou alcoxy, par exemple p-méthoxy ; un groupe diphénylméthyle
ou triphénylméthyle ou un groupe fur-2-yl-méthyle, thién-2-ylméthyle
ou pyridylméthyle. dont les groupes hétérocycliques peuvent également être substitués, par exemple, par un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle ;
un groupe aryle possédant jusqu'à 12 atomes de carbone,
par exemple, un groupe phényle ou phényle substitué, des substituants appropriés étant les atomes d'halogène, par exemple de chlore ;
les radicaux nitro, par exemple o- ou p-nitro ; les radicaux cyano ; les radicaux alkyle, par exemple p-méthyle ou alcoxy,' par exemple p-méthoxy ;
un groupe cycloalkyle ne contenant pas plus de 12 atomes
de carbone, par exemple adamantyle ;
un groupe hétérocyclique ne contenant pas plus de 12
<EMI ID=46.1>
oxygène, comme c'est le cas des radicaux tétrahydropyrannyle ou <EMI ID=47.1>
carbone, par exemple un groupa stannyle portant 3 substituants qui peuvent être identiques ou différents et sont choisie parmi les radicaux alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, alcoxy ou aralooxy. De tels groupes comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, phényle et benzyle.
Les esters qui seront utilisés lorsqu'il est ultérieurement souhaitable de préparer un acide carboxylique ou un sel de ce dernier sont avantageusement ceux qui se scindent dans des conditions qui n'entraînent pas l'apparition de réactions secondaires
<EMI ID=48.1>
esters arylméthyliques, par exemple les esters p-nitrobenzyliques et benzhydryliques ; de tels esters peuvent être scindas par réduction, par exemple, par hydrogdnolyse, par exemple, sur un catalyseur à base d'un métal noble.
Les composés conformes à la présente invention constituent des intermédiaires intéressants pour la synthèse ou la purification de composés �-lactamiques, par exemple, de composés qui répondent
à la formule ( II) :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
représente un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié et de sels
<EMI ID=51.1>
tels composés sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet
<EMI ID=52.1>
Les composés de la formule (II) possèdent l'aptitude d'inhiber les p-lactamases engendrées tant par des organismes gram-positifs que par des organismes gram-négatifs, comme des souches
<EMI ID=53.1>
cloacae, Pseudomonas aeruginosa, des espèces de Proteus positives à l'indole et Bactéroides fragilis. Les composés de la formule (II) <EMI ID=54.1>
On a également constaté que les composas de la formule
(I) étaient également intéressants pour la purification des esters de la formule (II) susmentionné, étant donné qu'ils peuvent donner une substance cristalline à partir de laquelle on peut facilement régénérer les esters de la formule (II) dans un état de grande pureté.
On peut aisément préparer les composés de la formule (II)
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
par exemple se réaliser par chauffage, par exemple à 50-100[deg.]C, de préférence au reflux, dans un milieu liquide approprié. lorsque l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (I)
il peut être avantageux d'incorporer au milieu liquide un équivalent d'un agent fixant les acides. Le milieu liquide est, de préférence, un liquide inerte à bas point d'ébullition, par exemple un ester, tel que l'acétate d'éthyle, un hydrocarbure halogène, tel que le 1, 2-dichloréthane ou lo chloroforme, un hydrocarbure, tel que le
benzène, une cétone, telle que l'acétone ou un éther, tel que le tétrahydrofuranne , On peut également se servir de liquides à points d'ébullition élevés, comme des amides, par exemple le diméthylformamide. Lorsque l'on souhaite obtenir un acide de la formule (II) ou un sel
de ce dernier, ce composé peut se préparer par scission d'un ester initialement produit.
Certains composés de la formule (I) conviennent également
à la production d'esters de diènes de la formule (III)
<EMI ID=57.1>
dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié, ainsi qu'on le décrira de manière plus particulière dans la suite du présent mémoire.
Les diènes en question sont décrits dans la demande de
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
l'acide clavulanique du type décrit dans la demande de brevet
de la République Fédérale allemande (DOS) 2708330 ; on a également rapporté que ces estera de diènes exerçaient également une activité
<EMI ID=61.1>
Les composés conformes à l'invention peuvent commodément se préparer par la réaction d'un composé de la formule (II) dons laquelle R17 représente un groupe carboxyle estérifié ou d'un composé de la formule (IV)
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
possèdent les significations précitées), de façon à obtenir le composé souhaité de la formule (I).
Lorsque R4 représente un groupe qui peut être aisément éliminé, par exemple un groupe dichloracétoxy, ce groupe aura tendance à s'éliminer en présence d'une base, de façon à engendrer un diène de la formule (III). Lorsque l'on souhaite obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un tel groupe facile
à éliminer, on prépare commodément ce composé à partir d'une substance de la formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe hydroxyle.
En général, la conversion d'un composé de la formule (II) en un composé de la formule (I) peut se réaliser en utilisant une base plus faible que celle nécessaire à la conversion d'un composé de la formule (IV). Ainsi, par exemple, on peut utiliser une base aromatique tertiaire, comme la pyridine, pour transformer avec succès un composé de la formule (II), tandis qu'une base plus forte, telle que la triéthylamine, est généralement nécessaire à la conver-
<EMI ID=65.1>
D'autre part, on peut transformer un composé de la
<EMI ID=66.1>
représente le reste d'une base faible, telle que la pyridine, par réaction sur la base faible, en présence d'une quantité catalytique <EMI ID=67.1>
Cependant, l'utilisation de trialkylaminesplus simples, par exemple, celles dont chaque groupe alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier celles dont les groupes alkyle sont des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, est préférable et la triméthylamine et la triéthylamine constituent les trialkylamines particulièrement préférées pour les deux séries de composés.
On peut réaliser la réaction dans un solvant non hydroxylé approprié, par exemple, un ester, tel que l'acétate d'éthyle, un amide tel que le diméthylformamide, un hydrocarbure halogéné, tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, une cétone, telle que l'acétone, ou un éther tel que l'éther diéthylique. Ltamine peut
<EMI ID=68.1>
acétate d'éthyle ou le diméthylformamide comme solvant.
On peut réaliser la réaction à une température qui varie de -40 à +30[deg.]C, une température de +10 à +20[deg.]C étant préférée ; dans certains cas, il peut être avantageux d'opérer un refroidissement subséquent afin de faciliter l'isolement du produit de la formule (I) à l'état pur.
<EMI ID=69.1>
du mélange réactionnel par mise en oeuvre de techniques classiques de séparation et d'isolement. Ainsi qu'on l'a mentionné plus haut,
<EMI ID=70.1>
et cristallisent normalement aisément dans certains des solvants susmentionnés. Il arrive fréquemment que les composés conformes à la présente invention cristallisent de la solution réactionnelle en laissant reposer celle-ci pendant une certaine période de temps,
<EMI ID=71.1>
obtenir un solide par l'emploi de moyens de purification simples,
par exemple par trituration avec du solvant frais. Pour la préparation des sels d'addition diacides des composés répondant à la formule (I)
<EMI ID=72.1>
approprié, tel que le diméthylfcrmamide ou l'eau et d'ajouter un équivalent de l'acide approprié.
Les composés de la formule (IV) à partir desquels on peut préparer les composés conformes à l'invention, peuvent eux-mêmes être préparés de diverses manières à partir d'acide clavulanique ou de ses sels ou de ses esters ou de ses dérivés réactifs, comme des dérivés halogénés (c'est-à-dire des composé s de la formule IV,
<EMI ID=73.1> <EMI ID=74.1>
halogénés sont décrits dans la demande allemand (DOS) n[deg.] 2657081.
<EMI ID=75.1>
représente un atome d'hydrogène peuvent se préparer par hydrogénolyse catalytique réalisée de la manière décrite dans la demande de brevet allemand (DOS) n[deg.] 2657081 et le brevet sud-africain n[deg.] 76/1953.
Les composés de la formule (IV) dans laquelle R représente un groupe hydroxyle éthérifié, peuvent se préparer par l'éthérification d'un ester de l'acide clavulanique, de la manière décrite dans la demande de brevet allemand (DOS) n[deg.] 2657048 et
le brevet sud-africain n[deg.] 76/5550.
<EMI ID=76.1>
halogénure de silyle convenable, par exemple le chlorure de diméthylsilyle ou le chlorure de t-butyl-diméthylsilyle.
<EMI ID=77.1>
laquelle R4 représente un groupe hydroxyle acylé de la formule <EMI ID=78.1>
réaction de l'acide clavulanique ou d'un ester de ce dernier sur
<EMI ID=79.1>
significations précitées et Y représente un groupe hydroxyle ou un substituant pouvant être facilement éliminé). La réaction en question
<EMI ID=80.1>
empêcher la rupture du noyau bicyclique. L'emploi de conditions neutres ou modérément acides ou basiques et de températures variant de -70[deg.]C à +35[deg.]C, est préférable. Lorsqu'un acide carboxylique est initialement produit, on peut le transformer en un ester par mise
en oeuvre des procédés décrits dans la suite du présent mémoire.
Ainsi, on peut faire réagir l'acide clavulanique ou
un ester de ce dernier sur un dérivé réactif d'un acide carboxylique, par exemple un halogénure ou un anhydride, par exemple uii chlorure
<EMI ID=81.1>
acide carboxylique antibiotique libre ou, plus avantageusement, un ester de ce dernier, de préférence, dans des conditions �asiques modérées, par exemple, en présence d'une base pyridinique, dans
un solvant tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, ou un amide substitué, par exemple le diméthylacétamide.
On peut aussi préparer un thiocarbonate ou un carbonate mono-N-substitué en utilisant un isocyanate de la formule R9NCO ...
<EMI ID=82.1>
les significations susmentionnées. On réalise la réaction, de préférence, en faisant réagir un ester de l'acide clavulanique sur un isocyanate ou un isothiocyanate, éventuellement en présence d'une base organique modérée, par exemple la pyridine, de façon à obtenir le dérivé acylé du composé de la formule (IV).
On peut préparer les carbonates di-substitués de la manière décrite ci-dessous à propos des composés de la formule (I).
Les composés de la formule (IV) dans laquelle R4 représente le reste d'un nucléophile sulfuré, peuvent aisément se préparer par réaction d'un ester d'un dérivé halogéné de l'acide clavulanique sur un nucléophile sulfuré, de la façon décrite dans la demande de la République Fédérale allemande (DOS) 2708330. D'autres procédés de préparation de tels composés sulfurés sont également décrits dans la demande précitée.
On peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe acyloxy à partir de composés de la
<EMI ID=83.1>
acylation réalisée de la manière décrite plus haut à propos des composés de la formule (IV). Au.surplus, on peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe carbamate disubstitué, par réaction d'un composé de la formule (I) dans laquelle
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
fications susmentionnés autres que l'hydrogène et X représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore), de préférence, en présence d'une base faible, à titre d'accepteur d'acide halogénhydrique.
On peut préparer l'halogénure de carbamoyle par réaction d'un dihalogénure de carbonyle, tel que le phosgène, sur une amine secondaire. On peut aussi faire réagir un composé de la formule CI)
<EMI ID=86.1>
de carbonyle, cette réaction étant suivie de la réaction sur une amine secondaire.
On .peut préparer., les esters de l'acide clavulanique à partir de l'acide ou d'un dérivé réactif de ce dernier, par réaction sur un alcool, un phénol ou un stannanol ou un dérivé réactif d'un tel composé, de manière à former l'ester souhaité de la façon décrite dans la demande de brevet de la République Fédérale allemande (DOS) n[deg.] 2657081. D'autres esters de la formule (IV) peuvent se préparer d'une manière similaire.
<EMI ID=87.1>
La préparation des composés de la formule (IV) entraîne fréquemment la production de faibles quantités de l'isomère E, c'est-à-dire lorsque le groupe -CH2R4 est en position trans par rapport à l'atome d'oxygène cyclique, le produit principal étant l'isomère Z. Par conséquent, la matière de départ de la formule (IV) peut être un mélange des isomères E et Z, mais le glissement de la double liaison dans le procédé conforme à l'invention rend cette caractéristique dépourvue de conséquences.
Les composés de la formule (IV) sous leur forme isomère
E peuvent également se préparer directement à partir de l'isomère E de l'acide clavulanique par mise en oeuvre de procédés analogues
à ceux décrits plus haut.
<EMI ID=88.1>
possèdent les significations précitées, peuvent aisément se préparer à partir des composés correspondants de la formule (IV) par réaction à une température élevée, réalisée en présence d'une base organique
<EMI ID=89.1> un solvant inerte convenable,par exemple un ester, tel que 1.'acétate d' éthyle.La réaction se réalise avantageusement à une température de 50
à 100[deg.]C, de préférence au reflux..Comme on l'a indiqué plus haut, certains des composés de la formule (I) sont intéressants pour la préparation des composés de la formule (III).
De tels composés de la formule (I) sont ceux dans lesquels
<EMI ID=90.1>
Les composés de la formule (I) dans laquelle R représente un substituant qui peut facilement être éliminé, comme un groupe dichloracétoxy, peuvent être transformés en composés de la formule (III) par réaction sur une base organique tertiaire. Les
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
par réaction sur des réactifs servant à remplacer le groupe hydroxyle par un radical facile à éliminer que l'on élimine ensuite en présence d'une base organique tertiaire. La base organique tertiaire peut
être présente au cours du remplacement du groupe hydroxyle ou bien
elle peut être ultérieurement ajoutée. La base peut être, par
exemple, une amine tertiaire (y compris une amine aromatique hétérocyclique).
Comme amines appropriées, on peut citer des amines portant des radicaux aliphatiques, araliphatiques ou aromatiques, par exemple des groupes alkyle possédant jusqu'à 8 atomes de carbone, des groupes aralkyle dont le radical alkyle comporte jusqu'à 6 atomes de carbone, ou des groupes aryle, les groupes aryle et aralkyle en question étant avantageusement monocycliques. Conviennent
<EMI ID=93.1>
atome d'azote fait partie d'un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome, par exemple
<EMI ID=94.1>
cycliques aromatiques appropriées sont les bases pyridiniques, par exemple la collidine.
<EMI ID=95.1>
chaque groupe alkyle comporte avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, la triéthylamine étant tout particulièrement convenable.
On réalise généralement la réaction dans un solvant inerte approprié. De tels solvants possèdent, de préférence, un certain degré de polarité et comprennent des esters, par exemple, l'acétate d'éthyle, des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne, des cétones, par exemple l'acétone, des amides, par exemple le diméthylformamide ou des hydrocarbures halogénés, par exemple le 1,2dichloréthane ou le chloroforme,
On réalise la réaction à une température élevée, avantageusement au reflux, une température de 50 à 100[deg.]C étant préférée.
Ainsi, par exemple, on peut faire réagir un composé dé
<EMI ID=96.1>
en présence d'une base organique tertiaire, par exemple la triéthyl-
<EMI ID=97.1>
ou de tosyle, en présence ou en l'absence d'ions halogénure, ou
sur d'autres réactifs d'acylation servant à introduire un groupe facile à éliminer, ou sur un réactif d'halogénation, comme le chlorure de thionyle, de façon à engendrer un ester diénique de la formule
(III).
On décrira à présent la présente invention à l'aide des
<EMI ID=98.1>
l'invention en aucune manière.
Les préparations ci-dessous illustrent les procédés par mise en oeuvre desquels il est possible de préparer les matières
de départ servant à l'obtention des composés conformes à l'invention.
saumure (50 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml) avec de l'acide chlorhydrique 2N (15 ml') et on a secoue le tout. On a ensuite soumis la phase aqueuse séparée à une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle et on a séché et filtré les solutions organiques réunies. On a hydrogéné la solution de l'acide libre dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue à la pression atmosphérique et à la température ambiante,
<EMI ID=99.1>
Dans les préparations et les exemples qui suivent, les températures sont données en degrés Celsius et "DKSO" désigne le suif oxyde do diméthyle.
Préparation 1
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
hydrogénation après 3 minutes�une fois la rapide prise initiale d'hydrogène (environ 630 ml) cessée. On a filtré le mélange à travers du Kieselguhr et on a lavé la solution organique, successivement
avec de l'eau et une saumure et on l'a séchée. On a filtré la solution, on l'a concentrée par évaporation jusqu'à un volume d'environ 50 ml, on l'a refroidie jusqu'à 0[deg.] et on l'a traitée, goutte à goutte, par
un excès de diazométhane éthéré. L'évaporation des solvants a donné une huile que l'on a chromatographiée sur une colonne sèche de gel
de silice et que l'on éluée dans un mélange d'éther et de pétrole
(P.F. 40-60[deg.]) (1:2).
On a réuni les fractions sur base de l'examen par chromatographie en couche mince et on les a évaporées de façon à recueillir une huile incolore que l'on a redissoute dans du chloroforme, la solution chloroformique étant évaporée afin de donner l'ester indiqué dans le titre (1,42 g) qui contenait environ 15%
<EMI ID=102.1>
englobent 4,90 (m, C-5H).
Préparation 2
<EMI ID=103.1>
de 4-nitrobenzyle (3,16 g). On a agité la solution ainsi obtenue <EMI ID=104.1>
répartie entre de l'acétate d'éthyle et une saumure, On a lave la solution organique successivement avec une saumure, de l'oau
<EMI ID=105.1>
obtenir une ahuile qui cristallisa par repos. La recristallisation dans un Mélange d'éther et de pétrole (P.B. 40-60[deg.]) a permis d' obtenir l'ester indiqué dans le titre (2,67 g) qui contenait moins
<EMI ID=106.1>
nitrobenzyle
On a refroidi une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-hydroxy-
<EMI ID=107.1>
l'acétate d'éthyle (40 ml) jusqu'à 0[deg.], on l'a agitée et traitée
par de la pyridine (3,22 ml) et du chlorure de benzoyle (1,39 ml). On a laissé le mélange atteindre la température ambiante, on l'a agité pendant une heure et on l'a ensuite réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 0,5 N. On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 0,5N et de l'eau. On a séché la solution sur du sulfate de sodium et
on l'a évaporée jusqu'à siccité en présence de gel de silice chromatographique (7 g). On a introduit la poudre ainsi obtenue au sommet d'une colonne sèche de gel de silice et on l'a éluée avec des mélanges d'essence de pétrole (P.E. 40-60[deg.]) et d'éther. On a recueilli les fractions et on les a réunies sur base d'un examen par chromatographie en couche mince et on les a évaporées de façon
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
2,5 (m, COPh), 4,21 (d, J 3Hz, C-5H).
Préparation 4
<EMI ID=110.1>
carboxylate de 4-nitrobenzyle
On a ajouté une solution d'imidazole (1,67 g) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml) à une solution agitée de (3R,5R,Z)-2-( 2-hydroxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (8,44 g) dans de l'acétate d'éthyle (125 ml) contenant' du chlorure de tert- <EMI ID=111.1>
butyldimdthylsilyle (3,69 g). Après 30 minutes, on a filtré le mélange
<EMI ID=112.1>
à un fractionnement dans une colonne do gol de silice. On a réuni les fractions appropriées ot on les a évaporées de façon à obtenir
<EMI ID=113.1>
l'acétate d'éthyle (25 ml) , à 0[deg.], par de la pyridine (1,61 ml)�ce traitement étant suivi d'un traitement au chlorure d'acétylo (0,43 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures et
<EMI ID=114.1>
acide chlorhydrique 0,5N. On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure et on l'a ensuite séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant a donné une huile qui cristallisa par repos de manière à donner l'ester indiqué dans le titre (1,19 g), P.F. 62,5-63,5�,
<EMI ID=115.1>
triéthylamine (0,84 ml) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), à la température ambiante, pendant 24 heures. On a brisé la masse cristalline ainsi obtenue; on l'a recueillie: on l'a lavée à l'acétate d'éthyle et à l'éther et on l'a ensuite séchée sous vide de façon à obtenir
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
de l'eau (3 ml), de façon à obtenir une substance (0,066 g) possédant un point de fusion de 116-118[deg.] et des caractéristiques spectrales similaires à celles qui figurent ci-dessus.
Exemple 2
<EMI ID=119.1>
1-ène-2-olate
On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-
<EMI ID=120.1>
amine (0,55 ml) dans du diméthylformamide (1 ml) à la température ambiante pendant 18 heures et on l'a ensuite diluée à l'aide d' éther. On a trituré l'huile ainsi obtenue avec de l'acétate d'éthyle de façon à engendrer un solide que l'on a recueilli et séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,358 g),
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
englobent 4,42 + 4,78 (m, C-4 H azétidinyle), 7,0 et 7,4 (m,
<EMI ID=123.1>
(0,7 ml) dans du diméthylformamide (0,5 ml) à la température ambiante pendant 4 heures et on l'a ensuite diluée à l'aide d'acétate d'éthyle. On a recueilli le précipité cristallin ainsi obtenu, on l'a lavé
avec de l'acétate d'éthyle et avec de l'éther et on l'a ensuite
séché sous vide de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre
<EMI ID=124.1>
et 9,06 + 9,08 (t, J 7Hz, CH2CH3).
Exemple 4
<EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>
à la température ambiante, pendant 5 heures. On a décanté la couche surnageante du produit solide déposé que l'on a ensuite lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther. On a séché le solide sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (0,502 g)
<EMI ID=127.1>
On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2hydroxyéthylidène)clavame-3-carboxylate de méthyle (2,0 g) et de triéthylamine (2,8 ml) dans de l'acétate d'éthyle (50.ml), à la température ambiante, pendant 1 heure et demie, on l'a diluée-avec
<EMI ID=128.1>
18 heures supplémentaires. On a recueilli le solide cristallin
<EMI ID=129.1>
4,80 (m, C-4 H azétidinyle), 6,50 (s, C02CH3) et 8,78 (t, J 7Hz, N(CH2CH3)3).
Exemple 6
<EMI ID=130.1>
triéthylamine (0,27 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), à la température ambiante , . pendant 5 heures, période au cours de laquelle une huile se -déposa. On a laissé reposer le mélange pendant 18 heures supplémentaires et 'on a ensuite décanté- la couche - surnageante de l'huile. La trituration de l'huile avec de l'acétate d'éthyle
a donné un solide que l'on a recueilli, lavé avec de l'éther et séché sous vide, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>
(m, C-4 H azétidinyle), et 8,81 + 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3)'
Exemple 7 ....
<EMI ID=134.1>
clavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,5 g) dans de l'acétate
<EMI ID=135.1>
acétate d'éthyle (1,3 N), (2,5 ml). Une huile commença bientôt à se séparer et on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle
et on l'a laissé reposer à la température ambiante pendant 24 heures. On a recueilli le solide cristallin ainsi obtenu, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et avec de l'éther et on l'a ensuite séché sous vide de façon à recueillir le sel indiqué dans le titre
<EMI ID=136.1>
4,64 + 4,96 (m, C-4 H azétidinyle), 6,78 (s, N(CH3)3) et 9,04
(t, J 7 Hz, CH2CH3).
Exemple 8
<EMI ID=137.1>
1-ène-olate (4,5 g) dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) au reflux, pendant 2 minutes afin de provoquer la dissolution. On a concentré la solution refroidie jusqu'à un volume d'environ 20 ml, on l'a
<EMI ID=138.1>
la masse cristalline ainsi obtenue, on l'a recueillie, lavée avec de l'éther et séchée sous vide de façon à recueillir l'ester indiqué
<EMI ID=139.1>
On a hydrogéné une solution de 2-éthylclav-2-ème-3carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,10 g) dans de l'acétate d'éthyle
(7 ml) pendant environ 1 minute, à la pression atmosphérique et
<EMI ID=140.1>
(0,10 g). On a séparé le catalyseur par filtration, à travers du Kieselguhr et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle (10 ml). On a extrait les solutions organiques réunies, avec un tampon à pH 7
( 2 x 10 ml). On a lavé l'extrait aqueux avec de l'éther et on l'a <EMI ID=141.1>
une solution de l'acide indiqué dans le titre. Une fraction de la solution ci-dessus fraîchement préparée, diluée dans la proportion
<EMI ID=142.1>
une absorbance dé 1,49 dans une cellule de 1 cm.
Exemple 10
<EMI ID=143.1>
1-yl)but-1-ène-2-olate
On a traité une suspension agitée de 2-éthylclav-2ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,32 g) dans de l'acétate d' éthyle (3 ml) par de la triéthylamine (0,27 ml). On a agité le mélange-pendant 18 heures et on a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther et on l'a ensuite séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre
(0,363 g). Les caractéristiques physiques et spectrales du produit étaient similaires à celles décrites à l'exemple 1.
Exemple 11
<EMI ID=144.1>
On a laissé reposer une solution de 2-éthylclav-2-ème-3carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,69 g) et de pyridine (0,37 ml) dans
<EMI ID=145.1>
heures e une huile se déposa. On a séparé la couche surnageante
et on a trituré l'huile avec de l'acétate, d'éthyle de façon à obtenir
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
et 6,69 (dd, J 17 et 4Hz, et d, J 17Hz, protons C-3 azétidinyliques et 9,09 (t, J 7Hz, CH2CH3).
Exemple 12
2-éthylclav-2-ème-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle
On a-chauffé au reflux une suspension de 1-(4-nitro-
<EMI ID=149.1>
olate (0,05 g) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), pendant 5 minutes, afin de provoquer la dissolution. On a évaporé la solution de manière à obtenir une huile qui cristallisa par trituration avec de l'éther de façon à donner l'ester indiqué dans le titre (0,035 g). Les caractéristiques spectrales du produit étaient similaires à celles <EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
Exemple 13
<EMI ID=152.1>
4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate (0,205 g) dans
du diméthylformamide (1 ml). Après 10 minutes, on a dilué la solution avec de l'éther et on a décanté la couche surnageante de l'huile déposée. La trituration de cette huile avec de l'éther a permis d'obtenir un solide que l'on a recueilli, lavé avec de l'éther et séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre
<EMI ID=153.1>
but-1-ène-2-ol-4-toluènesulfonate (0,041 g) dans de l'acétate d' éthyle (30 ml), pendant 5 minutes. On a refroidi le mélange ainsi
<EMI ID=154.1>
de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,032 g) dont
les caractéristiques spectrales étaient similaires à celles décrites à l'exemple 8.
Exemple 15
<EMI ID=155.1>
On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-N, N-diméthylthiocarbamoylthioéthylidène)clavame-3-carboxylate de
<EMI ID=156.1>
acétate d'éthyle (1 ml), à la température ambiante, pendant 1
<EMI ID=157.1>
ainsi formée avec de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide pour obtenir le sel indiqué dans le
<EMI ID=158.1>
4,90 (obscurci) (m, C-4 H azétidinyle), 8,82 + 8,90 (t,J7Hz, <EMI ID=159.1>
et de triéthylamine (0,06 ml) dans de l'acétate d'éhyle (1 ml)
à la température ambiante, pendant 1 heure et on l'a ensuite diluée avec de l'éther. On a trituré l'huile ainsi formée avec de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide
<EMI ID=160.1>
pour un mélange environ 1:1 d'isomères englobent 4,50 + 4,90
(obscurci) (m, C-4 H azétidinyle), 6,9 à 7,3 (m, -CH2CH2S-), 8,80 + 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH2CH3)3).
Exemple 17
<EMI ID=161.1>
nloazétidine-1-yl)but-1-ène-2-olate
On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2-(2-ben-
<EMI ID=162.1>
et de triéthylamine (0,03 ml) dans de l'acétate d'éthyle (1 ml)
à la température ambiante, pendent 1 heure. On a recueilli le solide cristallin ainsi formé et on l'a séché sous vide de façon à obtenir
<EMI ID=163.1>
englobent 2,13 + 2,45 (multiplets complexes COPh) , 4,48 + 4,90
(obscurci) (m, C-4 H asétidinyle), 8,82 + 8,90 (t, J 7 Hz, N(CH2
<EMI ID=164.1>
et de triéthylamine (0,35 ml) dans de l'acétate d'éthyle (2 ml)
à la température ambiante, pendant 1 heure, et on a ensuite décanté
la couche surnageante de l'huile déposée. La trituration de cette huile avec de l'acétate d'éthyle a donné un solide que l'on a recueilli lavé avec de l'éther et séché sous vide, de façon à obtenir le sel
<EMI ID=165.1> <EMI ID=166.1>
(0,046 g) et de triéthylamine (0,02 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 1 ml), à la température ambiante, pendant 1 heure. On a dilué le mélange avec de l'éther et on a recueilli le solide précipité et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
(CH2CH3)3).
Exemple 20
<EMI ID=169.1>
mélange réactionnel avec de l'éther de pétrole (40-60[deg.]) (50 ml) et on a recueilli le solide précipité et on l'a séché sous vide de
<EMI ID=170.1>
et de triéthylamine (1,73 ml) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml)
<EMI ID=171.1>
de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a recueilli et
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide.,de façon
<EMI ID=175.1>
(m, C-4H azétidinyle), 5,48 (m, C-2 H tétrahydropyrannyle), 8,1 à 8,7 (m, protons C-3, C-4 et C-5 tétrahydropyrannyliques), 8,82 et
<EMI ID=176.1>
à la température ambiante, pendant 23 heures et on l'a ensuite diluée avec de l'éther (150 ml). On a trituré l'huile ainsi obtenue avec
de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a recueilli et séché sous vide afin d'obtenir le sel indiqué dans le titre (13,27 g)
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
acétate d'éthyle (20 ml), à la température ambiante, pendant 18
<EMI ID=179.1>
éther, puis on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel
<EMI ID=180.1> <EMI ID=181.1>
éthsnol se libérèrent), au reflux, pendant 12 minutes. L'examen par chromatographie en couche mince à ce moment a indiqué une
<EMI ID=182.1>
de 4-nitrobenzyle. On a traité la solution par de la triéthylamine
(0,101 g), ce traitement étant suivi d'un traitement eu chlorure de mésyle (0,1 ml) et on a ensuite poursuivi le reflux pendant 5 minutes supplémentaires. On a dilué la solution refroidie avec de l'essence de pétrole (environ 225 ml) et on a séparé par filtration une certaine quantité de solide précipité. On a lavé le filtrat avec une saumure, on l'a séché sur du sulfate de sodium et on l'a concentré de manière à obtenir un solide cristallin. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'essence de pétrole et on l'a séché sous vide de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,112 g),
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
4,01 (dd, J2 et 3 Hz, C-5H), 4,03 (dd, J2 et 17 Hz, proton oléfinique) 4,32 (dd, J2 et 10 Hz, proton oléfinique).
Exemple 26
<EMI ID=185.1>
olate (0,217 g) dans du chloroforme séché sur alumine (30 ml), on
a ajouté de la triéthylamine (0,050 g), puis du chlorure de méthane sulfonyle (0,068 g). On a modérément chauffé le mélange au reflux pendant 17 minutes et on l'a ensuite laissé refroidir jusqu'à 25[deg.]. On a versé le mélange réactionnel dans de l'éther de pétrole
(40-60[deg.]) (200 ml) à 0[deg.] et on a filtré la suspension ainsi obtenue. On a évaporé le filtrat jusqu'à recueillir une huile qui se solidi-
<EMI ID=186.1>
(0,038 g). Les caractéristiques spectrales de ce produit étaient similaires à celles décrites à l'exemple 25.
Exemple 27
<EMI ID=187.1>
éthylidèneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (320 mg) et de N,N-diméthylbenzylamine (0,29 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml), à la température ambiante, pendant 181",heures et une huile se déposa. La trituration de cette huile a donné un solide que l'on a recueilli, lavé et séché de façon à obtenir le sel indiqué dans le
<EMI ID=188.1>
englobent 4,62 (m, C-4H azétidinyle), 2,46 (s, Ph).
Exemple 28
<EMI ID=189.1>
tidine-1-yl)but-1-ène-2-olate
On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2éthylidèneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (320 mg) et de méthylpipéridine (0,245 ml) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml),
à la température-ambiante, pendant 18 heures. On. a recueilli le solide ainsi formé, on l'a lavé et séché de façon à obtenir le sel
<EMI ID=190.1>
pour le mélange d'isomères englobent 4,60 (m, C-4H�azétidinyle), 6,75 et 6,95 (singlets, N-CH3).
Exemple 29
<EMI ID=191.1>
On a laissé reposer une solution de (3R,5R,Z)-2éthylidèneclavame-3-carboxylate de 4-nitrobenzyle (0,316 g) dans de la pyridine sèche (2 ml) contenant une goutte de triéthylamine sèche, à la température ambiante, pendant 18 heures. On a dilué la solution ainsi obtenue avec de l'acétate d'éthyle (3 ml), puis avec de l'éther (30 ml) et on a recueilli le solide déposé, on l'a
<EMI ID=192.1>
le sel indiqué dans le titre (0,28 g) dont les caractéristiques spectrales ressemblaient à celles indiquées à l'exemple 11.
Exemple 30
<EMI ID=193.1>
On a lyophilisé un mélange de 1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triéthylammonioazétidine-1-yl)but-1-ène-2- <EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
obtenir le sel indiqué dans le titre (220 mg), vmax (Nujol)
<EMI ID=196.1>
on
(m, =C-CH2-).
Exemple 31
<EMI ID=197.1>
azétidine-1-yl)but-1-ène-2-ol
On a lyophilisé un mélange de 1-(4-nitrobenzyloxy-
<EMI ID=198.1>
olate (210 mg) dans de l'eau (10 ml) et de l'acide nitrique 1,ON
(0,5 ml) et on a trituré le résidu avec de l'éther de façon à
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
OH
<EMI ID=202.1>
olate (180 mg) et d'acide citrique (90 mg) dans de l'eau (10 ml) et on a trituré le résidu avec de 1.!éther de façon à obtenir le
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
le mélange d'isomères englobent 4,50 (m, C-4H azétidinyle), 7,32
(CH2 citrate).
Exemple 33
<EMI ID=205.1>
et de triéthylamine (0,27 ml) dans de l'acétate d'éthyle (15 ml),
à la température ambiante, pendant 30 minutes et on l'a ensuite diluée avec de l'éther jusqu'à apparition d'une turbidité. On a laissé reposer le mélange pendant 2 heures supplémentaires et on
a recueilli le précipité ainsi formé, on l'a lavé et séché de façon
<EMI ID=206.1> <EMI ID=207.1>
yl)but-1-ène-2-olate (400 mg) dans du diméthylformamide (10 ml) par de l'isocyanate de méthyle (0,06 ml). On a ajouté des fractions supplémentaires d'isocyanate de méthyle (0,1 ml) après 30 minutes et après 3 heures supplémentaires. On a agité le mélange pendant
1 heure après l'addition finale et on l'a finalement versé dans
<EMI ID=208.1>
éther frais de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre sous
<EMI ID=209.1>
7,48 (OCONHCH3).
Exemple 35
<EMI ID=210.1>
nitrôbenzyle (1,346 g) dans de l'acétate d'éthyle (4 ml) contemnt de la triéthylamine (0, 61 g), à la température ambiante, pendant
18 heures. On a recueilli le solide ainsi formé et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre (1,10 g)
<EMI ID=211.1> <EMI ID=212.1>
on a versé le mélange réactionnel dans de l'éther agité (environ
400 ml) et on l'a dilué à l'essence de pétrole (environ 100 ml, P.F. 40-60[deg.]). On a trituré la gomme déposée de manière à obtenir un solide que l'on a recueilli, lavé à l'éther et séché. On a lavé
<EMI ID=213.1>
le résidu insoluble de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre
<EMI ID=214.1>
ressemblent à celles décrites à l'exemple 33.
<EMI ID=215.1>
1. Composés répondant à la formule (I) suivante :
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe hydroxyle estérifié,
<EMI ID=219.1>