BE862211A

BE862211A - Agents antibacteriens

Info

Publication number: BE862211A
Application number: BE183767A
Authority: BE
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1978-06-22

Description


  Agents antibactériens. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
; tenant. 

  
Le brevet belge n[deg.] 827926 indique entre autres que l'a-

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
! et ses sels pharmaceutiquement acceptables.sont des agents antibactériens capables d'augmenter l'efficacité des pénicillines et :
des céphalosporines vis-à-vis de nombreuses bactéries produisant 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
l'acide clavulanique à l'aide desquels on peut préparer plus ai-  sément des compositions pharmaceutiques stables que dans le cas des sels décrits antérieurement, tels que les sels de sodium ou  de potassium de l'acide clavulanique. 

  
En conséquence, l'invention a pour objet les sels de  formule (II) :- . 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
où est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
phényle à substituant inerte ; R <2> est un atome d'hydrogène ou un ; groupe alcoyle inférieur, aralcoyle, phényle, ou un groupe alcoy-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
! que pour former un cycle ayant de 5 à 7 atomes dans le noyau, t

  
 <EMI ID=11.1>  .sente description, indique que le groupe contient jusqu'à 6 atomes  :   <EMI ID=12.1>  ; de carbone.: Le terme "aralcoyle",' lorsqu la présente description, désigne un groupe alcoyle inférieur substi-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
;manière inerte.

  
Comme substituants inertes appropriés, on peut mention-

  
 <EMI ID=14.1> 
- rieurs, carboxy estérifiés par un groupe inférieur et les groupes 'analogues- Judicieusement, 1, 2 ou 3 groupes substituants de ce  'genre sont présents, plus judicieusement 1 ou 2 et de préférence ! un groupe au plus de ce genre est présent. 

  
Normalement et de préférence, l'amine de formule (III):-

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dont le sel de formule (II) peut être en principe dérivé est une  aminé pharmaceutiquement acceptable. 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
rieur ; le plus judicieusement, R2 est un atome d'hydrogène ou un.  groupe alcoyle inférieur ; le plus judicieusement, R<3> est un grou- 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
reliés de manière à former un cycle à 5 à 7 chaînons. 

  
Le plus judicieusement, le composé de formule (III) ne  contient pas de centre chiral. 

  
Judicieusement, le sel de formule (II) peut être obtenu 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
de carbone, plus judicieusement 4 à 12 atomes de carbone et de  préférence 4 à 10 atomes de carbone.

  
Judicieusement, le sel de formule (II) peut être obtenu  en principe à partir de 2-amino-2-méthylpropane, 2-amino-2-méthyl- <EMI ID=19.1>  d'autres amines similaires. 

  
Les sels préférés de formule.(!!) sont cristallins.  L'invention a également pour objet un procédé de prépa-  ration des sels de formule (II), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide clavulanique avec une amine de formule 

  
 <EMI ID=20.1>   <EMI ID=21.1> 

  
Le plus judicieusement, cette réaction a lieu dans un solvant organique. Comme.solvants appropriés, on peut mentionner les solvants non hydroxyliques classiques tels que le tétrahydro; furanne, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acétate de méthyle, :1'acétone, la méthyléthylcétone et les solvants analogues.

  
 <EMI ID=22.1>  <EMI ID=23.1> 

  
'tures comprises entre 0 et 35[deg.]C sont les plus appropriées et des

  
 <EMI ID=24.1> 

  
! commodes. 

  
Le sel de formule (II) peut être obtenu à partir de la  solution d'une manière classique, telle qu'une évaporation du isolvant sous pression réduite ou de préférence par cristallisa'tion.

  
Il est fréquemment commode de préparer l'acide clavula-  nique in-situ, par exemple par hydrogénation de l'ester benzyli&#65533; ;  que ou d'un ester chimiquement équivalent.  L'invention a également pour objet un procédé de prépa-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
'ment d'un autre cation d'un autre sel de l'acide clavulanique par; une amine protonée de formule (III). .' ' ! La présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un sel de formule (II) et un ex-, cipient pharmaceutiquement acceptable.

  
Les formes appropriées des compositions selon l'invention sont similaires à celles décrites dans le brevet belge n[deg.] 827.926'.  considérées comme appropriées pour les sels de l'acide clavulani-. que. 

  
Les formes particulièrement appropriées des compositions de l'invention sont celles qui ne comportent pas de teneurs éle- ; vées en eau résiduelle. Le plus.judicieusement, ces compositions  sont préparées à partir de matières sèches, de sorte que les compositions finales contiennent moins de 5 % d'eau, plus judicieuse-  'ment moins de 3 % d'eau et de préférence moins de 2 % d'eau, par exemple 1 % d'eau ou moins. 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
tion sont conditionnées sous des formes les mettant à l'abri de  &#65533;'humidité, telles que des récipients fermés, des paquets à revêtement de feuille métallique'et des formes analogues.

  
Comme compositions selon l'invention, on peut mentionner!   <EMI ID=27.1> 

  
celles présentées,sous une forme convenant à l'utilisation orale, locale ou parentérale et qui peuvent être utilisées pour le traitement d'infections chez les mammifères et chez l'homme. 

  
Comme formes appropriées de compositions de l'invention, on peut mentionner les comprimés, les capsules, les poudres reconstituables et les formes stériles appropriées à l'injection

  
 <EMI ID=28.1> 

  
(classiques pharmaceutiquement acceptables, telles que des diluants, des liants, des colorants, des parfums, des agents .de préservation, des agents de désintégration et des agents analogues, conformément à la pratique pharmaceutique classique telle qu'elle est bien connue par les spécialistes de la formulation des antibiotiques.

  
Les compositions injectables ou infusables des sels de formule (II) sont particulièrement appropriées, étant donné qu'on'

  
 <EMI ID=29.1> 

  
l'acide clavulanique après administration par injection ou infu- 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
selon l'invention comprend un sel de formule (II) sous forme sté-. rile. 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
constituent un autre mode de réalisation préféré de l'invention.

  
Comme antibiotiques appropriés à cycle 0-lactame destinés à être incorporés à de telles compositions à effet de synergie contenant un sel de formule (II), on peut mentionner non seulement

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
phénoxyméthylpénicilline, la carbénicilline, la méthicilline, la 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
!la céphaloridine, la céphalothine, la céfazoline, la céphalexine,  !la céfoxitine, le céphacétrile, le céphamandole, la céphapirine, <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
ques dans le corps, tels que l'hétacilline, la métampicilline, les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique ou phtalidylique ! 

  
 <EMI ID=40.1>  de benzylpénicilline, d'ampicilline, d'amoxycilline ou de cépha-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
de carbénicilline ou de ticarcilline, ou les composés analogues. 

  
Naturellement, lorsque la pénicilline ou la céphalospo-, .rine présente dans la composition ne convient pas à l'administra- <EMI ID=42.1>  <EMI ID=43.1> 

  
Lorsque le sel de formule (II) est présent dans une composition pharmaceutique avec un antibiotique à cycle &#65533; -lacta- : 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
;entre 3:1 et 1:10, et avantageusement il peut être compris entre 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
La quantité totale d'agents antibactériens présents dans ;une dose unitaire quelconque peut normalement être comprise entre.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Les compositions selon l'invention peuvent être utili-  .secs pour le traitement d'infections, entre autres de l'appareil ,respiratoire, des voies urinaires et des tissus mous chez l'hom- .  Ime. 

  
Les compositions selon l'invention peuvent aussi être  utilisées pour traiter des infections d'animaux domestiques tels que la mastite du bétail. 

  
Normalement, on administrera entre 50 et 6000 mg des  compositions selon l'invention chaque jour de traitement, mais  plus fréquemment entre 500 et 300 mg de la composition selon  l'invention seront administrés journellement. 

  
Les compositions selon l'invention qu'on préfère en par-:  ticulier contiennent de 150 à 1000 mg d'amoxycilline, d'ampicil-  line ou d'un produit libérant ces antibiotiques dans le corps et  de 50 à 500 mg d'un sel de formule (II), et plus judicieusement j

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
de formule (II) 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'inven-

  
 <EMI ID=53.1>   <EMI ID=54.1> 

  
Sel de 2-amino-2,4,4-triméthylpentane de l'acide clavulanique.

  
On dissout du clavulanate de benzyle (purifié par chromatographie sur Sephadex, 20 g, 0,07 mole) dans du tétrahydrofuranne (distillé en présence d'hydrure de calcium, 400 ml) et on ajoute un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon

  
(5,7 g). On soumet le mélange à l'hydrogénation en agitant, à la

  
 <EMI ID=55.1> 

  
pendant 20 à 30 minutes. On juge de l'état de la réaction par ; chromatographie sur couche mince, en utilisant des plaques de silice développées à l'acétate d'éthyle, et en rendant visible à  l'aide d'un réactif de pulvérisation constitué par du chlorure de triphényltétrazolium. Rf de l'acide clavulanique 0,0, et de l'ester benzylique 0,4.

  
On filtre le mélange réactionnel et on lave bien le  tampon de filtre. On traite les filtrats combinés (500 ml) conte-; nant l'acide clavulanique en agitant avec du 2-amino-2,4,4-triméthylpentane (9,0 g, 0,07 mole) dans du tétrahydrofuranne sec 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
:On agite le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante '

  
 <EMI ID=57.1> 

  
on le lave avec du tétrahydrofuranne sec (100 ml) et on sèche  sous vide pendant 12 heures, avec obtention de 23,0 g, c'est-à-  idire de 100 % du sel indiqué dans le titre, ayant un point de fu-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
EXEMPLE 2 ; Sel de 1-aminoadamantane'de l'acide clavulanique. 

  
On soumet à l'hydrogénolyse du clavulanate de benzyle

  
 <EMI ID=59.1> 

  
:ci-dessus. On traite le filtrat additionné des liqueurs de lavage; '(100 ml au total) en agitant, avec une solution de 1-aminoadaman-; .fane (1,82 g, 0,012 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml), !  <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
à 5*C pendant 2 heures et on filtre. On lave le solide obtenu et 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
'.dire avec un rendement de 83 % du sel indiqué dans le titre, ayant

  
 <EMI ID=63.1> 

  
,taire donne les résultats suivants :- 

  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

EXEMPLE 3

  
Sel de 2-amino-2-méthylpropane de l'acide clavulanique.

  
On effectue la préparation comme dans l'exemple 1 en 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
traite la solution'résultante d'acide clavulanique avec du 2amino-2-méthylpropane (0,22 g, 0,003 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). On obtient 0,6 g du sel indiqué dans le titre

  
 <EMI ID=67.1> 

EXEMPLE 4

  
Sel de D(+) 1-méthylbenzylamine de l'acide clavulanique.

  
On effectue la préparation comme'dans l'exemple 1, en  utilisant du clavulanate de benzyle (0,9 g, 0,003 mole) et on  traite la solution résultante d'acide clavulanique avec de la D(+) 1-méthylbenzylamine dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). :  On conserve le mélange à 5*C pendant deux jours et durant cette période de temps une cristallisation lente a lieu. Par filtration, on obtient 0,6 g du sel indiqué dans le titre (rendement 62 %),  ayant un point de fusion de 125[deg.]C (décomposition). 

EXEMPLE 5

  
On peut remplir des capsules de gélatine dure avec 50 mg d'un composé selon l'un quelconque des exemples 1 à 4.

EXEMPLE 6

  
On peut remplir des capsules de gélatine dure avec un mélange formé essentiellement par 50 mg d'un composé selon l'un quelconque des exemples 1 à 4 et 250 mg d'amoxycilline trihydrate.

  
EXEMPLE 7

  
Lorsqu'on conserve les produits des exemples 1 à 7 pendant 72 heures à la température ambiante dans des conditions correspondant à 50 % d'humidité, on constate qu'ils absorbent consi-; dérablement moins d'humidité que le clavulanate de sodium ou le clavulanate de potassium maintenus dans des conditions identiques. Lors d'essais de stockage accélérés dans des conditions d'humidité de 50 %, on peut montrer que les composés des exemples 1 à 4 sont' plus stables que le clavulanate de sodium tétrahydraté. 

  
 <EMI ID=68.1> 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
aralcoyle ou phényle, ou un groupe alcoyle inférieur, aralcoyle  ou phényle à substituant inerte ; R <2> est un atome d'hydrogène ou '  un groupe alcoyle, aralcoyle, phényle, ou un groupe alcoyle,

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
rieur, aralcoyle ou phényle à substituant inerte, ou certains des'

  
 <EMI ID=74.1> 

  
former un cycle ayant de 5 à 7 atomes.

Claims

2.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce <EMI ID=75.1>

<EMI ID=76.1>

[soit une amine pharmaceutiquement acceptable.

3.- Sel suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ;

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

contienne de 4 à 16 atomes de carbone.

4.- Sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est formé par le sel de 2-amino-2-méthylpropane, 2-amino-2-'

<EMI ID=79.1>

2-amino-2-méthylheptane, 2-amino-2-méthyloctane, 3-amino-3-méthylpentane, 1-amino-l-méthylcyclohexane ou 1-amino-spiro-adamantane de l'acide clavulanique. <EMI ID=80.1>

6.- Procédé de préparation d'un sel suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide clavulanique avec une amine de formule (III)

<EMI ID=81.1>

<EMI ID=82.1>

cation 1.. ;

cation 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en 'ce que la réaction a.lieu dans un solvant non hydroxylique.

8.- Procédé suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé, en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 0

<EMI ID=83.1>

9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'acide clavulanique est produit in situ.

<1>0.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en !ce que l'acide clavulanique est produit par hydrogénation d'un lester hydrogénolysable de l'acide clavulanique.

11.- Procédé de préparation d'un .sel suivant l'une quel-: conque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on déplace

.un autre cation d'un autre sel de l'acide clavulanique au moyen ;d'une amine protonée de formule (III).

12.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un sel de formule (II) et un excipient pharmaceutiquement acceptable.

<EMI ID=84.1>

<EMI ID=85.1>

<EMI ID=86.1>

<EMI ID=87.1>

suivant la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle j comprend un sel de formule (Il)-sous forme stérile.

15.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 12 ou 13, présentée sous une forme convenant à l'administration orale. ' <EMI ID=88.1>

. 16.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dose unitaire.

17.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendication? 12 à 16. caractérisée en ce qu'elle renferme un antibiotique à cycle ^-lactame additionnel.

18.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 17, caractérisée en ce que l'antibiotique à cycle �-lactame ; est choisi parmi la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la carbénicilline, la méthicilline, la propicilline, l'ampicilline, l'amoxycilline, l'épicilline, la ticarcilline, la cyclacilline, la pirbénicilline, la céphatriazine, la céphaloridi- : ne, la céphalotine, la céfazoline, la céphalexine, la céfoxitine, le céphacétrile, le céphamandole, la céphapirine, la céphradine, la céphaloglycine, l'hétacilline, la'métampicilline, les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique et phtalidylique de benzylpénicilline, d'ampicilline, d'amoxycilline ou de céphaloglycine, et les [pound]^ -esters phénylique, tolylique et indanylique de carbénicilline ou de ticarcilline.

<EMI ID=89.1>

tion 17 ou 18, caractérisée en ce que le rapport entre le sel de : formule (II) et l'antibiotique à cycle �-lactame est compris entre 3:1 et 1:10 en poids, de préférence entre 1:6 et 1:1 en poids, et le plus judicieusement entre 1:3 et 1:5 en poids.

20.- Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 12 à 19, sous forme de dose unitaire, caractérisée en ce que la quantité totale d'agents antibactériens présents est comprise entre 50 et 1500 mg, notamment entre 100 et 1000 mg.

21.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelcon-

<EMI ID=90.1>

ferme de 150 à 1000 mg d'amoxycilline, d'ampicilline ou d'un produit donnant ces antibiotiques dans le corps et de 50 à 500 mg d'un sel de formule (II).

22.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle comprend de 200 à 500 mg

<EMI ID=91.1>

biotiques dans le corps et de 50 à-250 mg d'un sel de formule 23.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce qu'elle renferme de l'amoxy- <EMI ID=92.1>