BE863313A

BE863313A - M-sulfonamidobenzamides

Info

Publication number: BE863313A
Application number: BE184636A
Authority: BE
Inventors: M Ogata; H Matsumoto
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-01-27
Filing date: 1978-01-25
Publication date: 1978-05-16
Also published as: JPS5920667B2; ZA7896B; JPS5392763A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention concerne des m-sulfonamidobenzamides et un procédé pour les produire.

  
Les m-sulfonamidobenzamides l'aidant l'objet de l'invention sont les composés de formule :

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un radical alkyle inférieur, phényle, amino, alkylamino inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs ou alkylène-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
gène ou un radical alkyle inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs ou alkoxy inférieur, R<3> représente un atome

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
benzyle ou halogénobenzyle et n représente 1 ou zéro,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Aux fins le l'invention, on qualifie d'inférieurs les radicaux alkyle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préfé-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
les radicaux alkanesulfonyle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préférence 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les radicaux méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, butanesulfonyle, pentanesulfonyle, etc.). Le radical méthanesulfonyle est le radical alkanesulfonyle inférieur préféré. On qualifie d'inférieurs les radicaux alkylamino en chaîne droite

  
ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, etc.) parmi lesquels le radical méthylamino  <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
les deux radicaux alkyle sont identiques ou différents (par exemple les radicaux diméthylamino; diéthylamino, méthyléthylamino, éthylpropylamino, méthylbutylamino, dibutylamino, dihexylamino, etc.). Le radical diméthylamino est préféré. On qualifie d'inférieurs les radicaux alkényle en chaîne droite ou ramifiée comptant de préférence 2 à 6 atomes de carbone (par exemple les radicaux vinyle, allyle, butényle, pentényle, etc.). Par

  
atomes d'halogène, il convient d'entendre les atomes de fluor,

  
de chlore, de brome et d'iode. Les atomes d'halogène préférés

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
formule :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
cal alkyle inférieur, phényle, amino, alkylamino inférieur ou  <EMI ID=21.1> 

  
. 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
radical alkyle inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle infé-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
de même que leurs sels d'addition d'acides.

  
Des composés davantage préférés de formule la sont

  
 <EMI ID=27.1>   <EMI ID=28.1>  aminosulfonamidobenzamide,

  
&#65533; 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
sus et leurs_sels d'addition d'acides, sont préparés :

  
a. par réaction d'un composé dihalogéné de formule : 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
nées ci-dessus,

  
avec une aminé de formule :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1>  été données ci-dessus,

  
avec un agent de sulfonation de formule :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
lui a été donnée ci-dessus, ou bien 

  
c. par réaction d'un dérivé benzoïque de formule : 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec une diamine de formule :

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
solvant ou en présence d'un solvant approprié (par exemple l'eau, l'éthanol, le chlorure de méthylène, la pyridine ou la triéthylamine) à une température supérieure à la température ambiante

  
 <EMI ID=45.1> 

  
sont la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine,-la butylamine, l'allylamine, la buténylamine, la cyclopropylamine, la cyclohexylamine, la benzylamine, la o-chlorobenzylamine et la p-fluorobenzylamine.

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de sulfonation de formule V peut être exécutée de façon classique. Des exemples d'agent de sulfonation de formule V sont les halogénures (par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure), les esters actifs (par exemple l'ester p-nitrophénylique, benzylique ou tritylique), ou les anhydrides (par exemple l'anhydride méthanesulfonique ou éthanesulfonique) d'un acide sulfonique

  
 <EMI ID=47.1> 

  
tée dans un solvant inerte (par exemple le chlorure de méthylène, le benzène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne) en présence d'une base telle qu'une base organique (par exemple la triéthylamine ou la pyridine) ou une base inorganique (par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrogénocarbonate de sodium) à une température inférieure ou supérieure à la température ambiante (par exemple de 0 à 100 [deg.]C). En variante, la base organique peut être utilisée comme solvant. La réaction donne généralement -un rendement élevé. Lorsque R représente un radical <EMI ID=48.1> 

  
second radical est facilement déplacé par un atome d'hydrogène

  
 <EMI ID=49.1> 

  
inorganique telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium) aqueux.

  
Un composé de formule I ci-dessus où R représente un atome d'hydrogène peut être soumis à une alkylation de façon classique. Ainsi, un composé de formule I où R représente un

  
 <EMI ID=50.1> 

  
dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs peut, si la chose

  
est désirée, être mis à réagir avec une base inorganique telle qu'un hydroxyde alcalin aqueux (par exemple l'hydroxyde de sodium aqueux) pour l'élimination du radical alkanesulfonyle inférieur qui est susceptible d'hydrolyse. En outre, le produit de for- <EMI ID=51.1> 

  
&#65533;y

  
peut être mis à réagir avec l'acide trifluoroacétique pour l'élimination du radical t-butyle et la formation d'un composé

  
 <EMI ID=52.1> 

  
La réaction d'un dérivé benzoïque de formule VI avec une diamine de formule VII peut être exécutée de façon classique en chimie des peptides, par exemple au moyen de l'anhydride mixte, de l'azide, de l'ester ou du chlorure d'acide. Par exem-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
est un radical ester (par exemple un radical ester alkylique

  
 <EMI ID=54.1> 

  
condensé avec une quantité convenable de composé de formule VII à la température ordinaire (par exemple 15 à 25[deg.]C) . Suivant un autre procédé, un dérivé benzoïque approprié de formule VI dont <EMI ID=55.1> 

  
Les composés de départ de formule II ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un composé tétrahydrofurylique de formule :

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
été données ci-dessus, avec un agent d'halogénation (par exemple le chlorure de thionyle) de façon classique. Cette halogénation peut être exécutée dans un solvant inerte (par exemple le chloroforme, le benzène, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone) à une température supérieure

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Le composé tétrahydrofurylique de formule VIII peut être obtenu par réaction d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 
 <EMI ID=61.1> 
 <EMI ID=62.1>  <EMI ID=63.1> 

  
solvant inerte (par exemple le benzène, le toluène, le chlorure

  
 <EMI ID=64.1> 

  
une température inférieure ou supérieure à la température ambiante (par exemple 0 à environ 100[deg.]C).

  
Le composé de formule IX peut être préparé par nitration d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=65.1> 
 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
introduction du radical R et sulfonation comme ci-dessus, dans un ordre convenable.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
être préparés, par exemple, par réduction d'un composé nitré de formule :

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
l'acide chlorhydrique ou le. réduction par le fer avec l'acide chlorhydrique. Si nécessaire, le radical E peut être fixé de façon classique sur l'aniline résultante. Ainsi, le radical

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
inférieurs, ou par combinaison de la N-acylation et de la réduction d'un radical carbonyle.

  
Le radical alkanesulfonyle inférieur représenté par R peut être introduit comme décrit ci-dessus à propos de l'intro-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
peut être introduit, par exemple, par réaction d'une aniline

  
 <EMI ID=77.1>  dans l'acide acétique, puis réaction du composé à radical tétra-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
aqueux) à une température supérieure à la température ambiante

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Le composé nitré de formule XII peut être obtenu par nitration d'un composé de formule XI suivant des techniques classiques et condensation du composé résultant de formule :

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  

 <EMI ID=83.1> 


  
 <EMI ID=84.1> 

  
données ci-dessus, avec un agent de sulfonation de formule V

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
composé de formule XIV peut être préparé par réduction d'un com-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
est désirée, le radical R peut être fixé sur le radical amino de l'aniline suivant le procédé déjà indiqué.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
d'addition d'acides avec les acides inorganiques (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide thiocyanique, etc.) et avec les acides organiques (par exemple l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide phtalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique, etc.). Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés suivant les techniques classiques, par exemple par réaction d'une base de formule I avec un acide convenable. Un sel d'addition

  
 <EMI ID=89.1> 

  
de l'invention est démontré par administration par voie orale à des beagles mâles âgés de 10 à 20 mois recevant, en adminis-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
tion du nombre de vomissements dans les 30 minutes. Le résultat est exprimé par la DE 50 (en mg/kg), c'est-à-dire par la dose

  
 <EMI ID=91.1> 

  
et collaborateurs, Arzneim. - Forsch. 18 (3) 261-279 (1968)].

  
Le pouvoir psychotrope peut être démontré par l'antogonisme chez la souris mâle de souche DS à l'égard de l'hyperactivité induite par l'apomorphine lors d'une mesure de la mobilité spontanée. L'essai est'exécuté par administration par voie orale d'un composé examiné aux souris et par observation

  
1 heure plus tard de l'importance de la mobilité spontanée

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
pendant encore 10 minutes. Le résultat est exprimé par la

  
DE 50 (mg/kg) qui est la dose induisant une inhibition de 50%

  
de la mobilité spontanée. [Janssen P.A.J. et collaborateurs, ibid.]. 

  
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être' administrés comme médicaments, par exemple sous forme de compositions pharmaceutiques les comprenait en combinaison avec un véhicule phar-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
entérale ou'parentérale (par exemple l'eau, le lactose, la géla-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
soumises aux opérations pharmaceutiques classiques telles que la stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants pharmaceutiques classiques tels que des agents de conservation, des agents mouillants, des stabilisants, des êmulsionnants, des tampons, etc.

  
Les doses auxquelles les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés varient avec l'état du patient et l'indication du médecin. Une dose quotidienne préférée pour l'homme adulte

  
 <EMI ID=97.1>  orale. 

  
Certains benzamides, notamment le N-(l-éthyl-2-pyrroli-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
ride, sont connus pour le traitement de l'ulcère peptique et comme antidépressifs.

  
Certaines formes de réalisation préférées de l'invention sont illustrées par les exemples suivants.

  
EXEMPLE 1.-

  
(1) On chauffe au reflux pendant 6 à 7 heure!? TITI mélange

  
 <EMI ID=99.1> 

  
absolu et de 3,37 g de poudre de cuivre tandis qu'on y fait bar-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tion à une grande quantité d'eau, on acidifie le nouveau mélange

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'agite avec un mélange de chloroforme et de méthanol. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et

  
on en chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu à

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

COOH). 

  
.(3) On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange de  <EMI ID=107.1> 

  
de chlorure de thionyle, puis on chasse le chlorure de thionyle  du mélange résultant par évaporation. On mélange le résidu avec  du benzène et on chasse le benzène du mélange par évaporation. 

  
On mélange le résidu avec 790 mg de triéthylamine et 9 ml de  chlorure de méthylène sec et on ajoute à ce mélange goutte à 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
refroidissement au bain de glace. On agite le mélange résul- ; tant pendant minutes à la température ambiante. On ajoute 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
et on agite celui-ci avec du chlorure de méthylène. On lave la '

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
(4) On mélange 7,33 g du composé ci-dessus avec une 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
réaction avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène. On chasse le

  
 <EMI ID=118.1> 

  
mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole pour obtenir

  
 <EMI ID=119.1>  <EMI ID=120.1> 

  
l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu avec un mélange

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
bis(méthanesulfonyl)aminobenzamide en cristaux fondant à 153 -
155[deg.]C.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1>   <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
de réaction à l'acide chlorhydrique concentré, on l'alcalinise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, on le sature de chlorure de sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène pur et au chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, puis on évapore le solvant de l'éluat. On lave le résidu avec un

  
 <EMI ID=129.1> 

  
de méthylène et on agite le mélange résultant pendant 1 heure à la température ambiante. On ajoute de l'eau au mélange de réaction, puis on l'alcalinise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant de l'éluat, on recristallise le résidu dans un, mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obte-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
composé dans l'acétate d'éthyle pour l'obtenir en cristaux fondant à 160 - 161[deg.]C. 

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
On exécute ensuite une élution avec du chlorure de

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
de ce composé qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour

  
 <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
limpide. Après évaporation du solvant, on mélange le résidu avec de l'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide

  
 <EMI ID=138.1> 

  
génocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=139.1>  qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther

  
 <EMI ID=140.1> 

  
EXEMPLE 3.- 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
reposer le mélange résultant à la température ambiante.  On ajoute de l'eau au mélange de réaction, puis on alcalinise  .celui-ci avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on  <EMI ID=144.1> 

  
(2) On chauffe au bain-marié pendant 5 minutes un  mélange de 500 mg du composé ci-dessus, de 7,5 ml d'hydroxyde 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
méthanol du mélange de réaction, on mélange le résidu avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on l'alcali-  nise à nouveau avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et  on l'agite avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche  organique dont on chasse le solvant par évaporation. On lave

  
le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropy- <EMI ID=146.1> 

  
composé dans l'acétate d'éthyle pour l'obtenir en cristaux fondant à 177 - 178[deg.]C. 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
(1) Par agitation dans un courant d'hydrogène, on soumet à l'hydrogénation catalytique un mélange de 1,5 g de N-(l-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
le mélange de réaction de façon classique et on en chasse le

  
 <EMI ID=152.1>  <EMI ID=153.1> 

  
par évaporation. On cristallise le résidu dans un mélange

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
1,3 g du composé ci-dessus, de 9,8 ml d'éthanol, de 3,3 ml d'eau

  
 <EMI ID=158.1> 

  
l'éthanol, on acidifie le résidu à l'acide chlorhydrique 6 N, on l'alcalinise à la triéthylamine et on y ajoute du chlorure de sodium, puis on l'agite avec du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour l'obtenir en

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
(3) On mélange une solution de 300 mg du composé ci-des-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1>  <EMI ID=167.1> 

  
lène de l'éluat, on lave le résidu avec un mélange d'éther et d'éther isopropylique, puis on le recristallise pour obtenir

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
On ajoute du carbonate de potassium et 100 mg de sulfate de diméthyle à une solution de 266 mg de N-(l-éthyl-2-pyrro-

  
 <EMI ID=172.1>  d'acétone sèche, puis on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 30 minutes. Après évaporation de l'acétone, on ajoute de l'eau au résidu et on agite le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche, sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on chromatographie'la solution résultante sur une colonne d'alumine qu'on élue au chlorure de méthylène. Après évaporation du chlorure de méthylène de l'éluat, on lave le résidu à l'éther isopropylique et on le recristallise dans un mélange

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
composés correspondants de formule 

  

 <EMI ID=175.1> 


  
Notes : Les abréviations dans le tableau sont les suivantes :

  
Et = éthyle, Da = dimétbylamino, Bu = butyle, Me = méthyle,

  
 <EMI ID=176.1> 

  
* = Le chlorhydrate de ce composé fond à 202 - 203[deg.]C

  
avec décomposition. 

  

 <EMI ID=177.1> 


  
 <EMI ID=178.1> 

  
Sous refroidissement dans de la glace, on ajoute 308 mg de chlorure de néthanesulfonyle à une solution de 1,0 g de N-(l-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
de pyridine sèche et on agite le mélange de raaction pendant
20 minutes à la température ambiante. On traite le mélange de réaction comme dans l'exemple 1 pour obtenir 731 mg de N-(l-cy-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
mide en cristaux fondant à 170 - 171,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=181.1>  

  
 <EMI ID=182.1> 

  
(1) Sous refroidissement dans de la glace, on ajoute goutte à goutte à un mélange de 300 mg de 2-méthoxy-&#65533;-aminobenzoate de méthyle, de 6 ml de chlorure de méthylène sec et

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
on agite le mélange résultant pendant 1 heure à la température ambiante. On alcalinise le mélange avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporât?. on sous pression réduite. On lave le résidu avec un

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
l'agite avec du chlorure de méthylène contenant un peu de méthanol. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther isopropylique pour obtenir 175 mg d'acide 2-méthoxy-

  
 <EMI ID=189.1> 

  
(3) On chauffe au reflux pendant 30 minutes un mélange  <EMI ID=190.1> 

  
nyle. Après avoir chassé le chlorure de thionyle du mélange de réaction par évaporation sous pression réduite, on mélange le résidu avec du benzène sec et par évaporation sous pression réduite, on chasse à nouveau le solvant du mélange. On dissout

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
thylamine et une solution de 90 mg de l-éthyl-2-amino-éthylpyrrolidine dans 1 ml de chlorure de méthylène sec, tandis qu'on refroidit le système dans de la glace, puis on agite le mélange résul- 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
recristallise ce composé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour l'obtenir en cristaux fondant à 171 -
172[deg.]C.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
(1) On ajoute goutte à goutte sous agitation et refroidissement dans de la glace, 210 mg de chlorure de méthanesulfo-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
méthyle dans 3 ml de pyridine sèche, puis on agite le mélange résultant pendant 1 heure à là température ambiante. On acidifie le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on l'agite avec du chlorure ce méthylène. On lave la couche orga-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
chasse le chlorure de méthylène par évaporation sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, puis on chasse le solvant de l'éluat par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique

  
 <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le chlorure de méthylène par évaporation sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue avec du chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1>  midobenzamide en écailles incolores fondant à 171 - 172[deg.]0:
EXEMPLE 27.-

  
 <EMI ID=203.1> 

  
(N-méthylmêthanesulfonamido)benzamide en cristaux fondant à 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
(1) Sous agitation et refroidissement dans de la glace, 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
On recristallise le produit dans un mélange d'acétate 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
d'acide trifluoroacétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on en chasse l'acide tri-  fluoroacétique par évaporation. On mélange le résidu avec de  l'ammoniaque aqueuse, on ajoute de la saumure saturée au mélange et on agite celui-ci avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium et on recristallise-le produit dans un mélange  <EMI ID=212.1>  <EMI ID=213.1> 

  
Calculé : C, 51,87, H, 7,07, N, 15,12, S, 8,65% 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
Au moyen des composés de départ ci-après (IV), on

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  

 <EMI ID=218.1> 


  
Note - t-Bu = t-butyle. 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
chasse le chlorure de thionyle du mélange de réaction par évaporation sous pression réduite. On mélange le résidu avec 10 ml

  
 <EMI ID=220.1> 

  
agitation et refroidissement dans de la glace un mélange de
870 mg de tétrahydrofurfurylamine et de 2 ml de benzène sec,

  
 <EMI ID=221.1> 

  
la température ambiante. On alcalinise le mélange de réaction

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
de méthylène par évaporât ion. On lave le résidu avec un mélange

  
 <EMI ID=225.1> 

  
et de 30 si de chloroforme. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on agite le nouveau mélange avec du chlorure de méthylène, puis on lave la couche organique avec de

  
 <EMI ID=226.1> 

  
l'ordre indiqué, après quoi on la sèche sur du sulfate de sodium. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène contenant 1% de méthanol. Après avoir chassé le solvant de l'éluat, on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir 1,30 g

  
 <EMI ID=227.1> 

  
midobenzamide en cristaux fondant à 132 - 132,&#65533;[deg.]C. 

  
 <EMI ID=228.1>  ..... 

  
une solution de 100 mg du composé ci-dessus dans de l'éthylamine aqueuse à 70%. On refroidit le mélange de réaction avec de la glace, on y ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, puis du chlorure de sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On lave la couche organique à la saumure saturée,

  
on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue avec du chlorure de méthylène contenant

  
1% de méthanol. Après avoir chassé le solvant de l'éluat par évaporation, on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obtenir 42 mg de N-(1-éthyl-2-pyr-

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
réaction par évaporation. On ajoute de l'eau glacée au mélange, puis on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium et on l'agite avec du chlorure de méthylène. On débarrasse la couche organique des insolubles par filtration, on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on en chasse le solvant par évaporation et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir le N-tétra-

  
 <EMI ID=231.1> 

  
fondant à 109 - 110[deg.]C. 

  
Gn dissout 3,6 g du composé ci-dessus dans 36 ml de chlorure de méthylène et 2,85 g de triéthylamine, puis on y ajoute sous refroidissement dans de la glace 3,08 g de chlorure

  
 <EMI ID=232.1> 

  
quoi on chauffe le mélange résultant sous agitation pendant
30 minutes à peu près au point d'ébullition du solvant. On agite le mélange de réaction avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On mélange le résidu avec 61 ml d'hydroxyde

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
d'éthylamine aqueuse à 70%, on exécute la réaction comme dans

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
(1) Sous agitation et refroidissement dans de la glace,

  
 <EMI ID=240.1>  11 si de benzène sec à une solution, de 7,0 g de chlorure de

  
 <EMI ID=241.1> 

  
méthylène et 7,68 g- de triéthylamine. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on le mélange avec de l'eau et on agite le tout avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation.

  
On lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther

  
 <EMI ID=242.1> 

  
de méthylène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 7,1 g de N-tétra-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1>  <EMI ID=247.1> 

  
à 10% et on l'agite avec de l'éther. On acidifie la solution

  
 <EMI ID=248.1> 

  
rure de méthylène. On sèche la couche organique sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir un produit gélatineux qu'on chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol. On chasse le solvant de l'éluat par évaporation et on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
en cristaux fondant à 130 - 131[deg.]C. 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
la réaction comme dans l'exemple 33(2) pour obtenir 618 mg de

  
 <EMI ID=253.1> 

  
namidobenzamide sous la forme d'une huile.

  
(3) Au moyen du composé ci-dessus et de 3,1 ml d'éthy-

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
EXEMPLES 36 A 39.-

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 
 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 39 heures un mélange de

  
 <EMI ID=260.1> 

  
5-méthanesulfonamidobenzamide, de 823 mg de triéthylamine, de 1,17 g de chlorure de diméthylaminosulfonyle et de 20 ml de chlorure de méthylène. On lave le mélange de réaction avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine qu'on élue avec- du chlorure de méthylène contenant. 0,5 à 1% de méthanol. On évapore l'éluat

  
 <EMI ID=261.1> 

  
coucha organique à la se-usure saturée, on la sèche sur du sul-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
avec du chlorure de méthylène contenant 3% de méthanol. On chasse le solvant de l'éluat par évaporation. On lave le résidu avec un mélange d'éther et d'éther isopropylique, puis on le

  
 <EMI ID=264.1> 

  
recristallise ce composé dans un mélange d'acétonitrile et d'éther isopropylique pour l'obtenir en cristaux fondant à

  
 <EMI ID=265.1>   <EMI ID=266.1> 

  

 <EMI ID=267.1> 


  
On mélange ces différents constituants, on les malaxe 

  
avec de l'eau et on transforme la pâte en granules de façon  classique à l'aide d'un appareil propre à cette fin. On fait 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1>

Claims

REVENDICATIONS

1.- m-Sulfonamidobenzamides de formule : <EMI ID=270.1> <EMI ID=271.1>

<EMI ID=272.1>

<EMI ID=273.1>

<EMI ID=274.1>

<EMI ID=275.1>

où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-

<EMI ID=276.1>

cal alkyle inférieur, phényle, amino, alkylamino inférieur ou dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs, ou alkylèneamino en <EMI ID=277.1>

radical alkyle inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle infé-

<EMI ID=278.1>

ou un radical méthyle ou méthoxy, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R5 représente un radical alkyle inférieur,

<EMI ID=279.1>

de même que leurs sels d'addition d'acides.

3.- Composé suivant la revendication 2, dans la formule

<EMI ID=280.1>

représente un radical alkyle inférieur, phényle, amino, méthylamino ou diméthylamino, R .représente un atome d'hydrogène ou de

<EMI ID=281.1>

<EMI ID=282.1>

sulfonamido)benzamide.

9.- Composé suivant la revendication 3}qui est le

<EMI ID=283.1>

10.- Composé suivant la revendication 3,qui est le <EMI ID=284.1>

sulfonamidobenzamide -

11.- Composé suivant la revendication 3)qui est le

<EMI ID=285.1>

sulfonamidobenzamide.

12.- Composé suivant la revendication 2,qui est le

<EMI ID=286.1>

sulfonamidobenzamide.

19.- Composé suivant la revendication 3)qui est le

<EMI ID=287.1>

sulfonamidobenzamide.

20.- Composé suivant la revendication 2, qui est le

<EMI ID=288.1>

sulfonamidobenzamide. 21.- Composé suivant la revendication 2, qui est le

<EMI ID=289.1>

sulfonamidobenzamide.

22.- Composé suivant la revendication 2,qui est le

<EMI ID=290.1>

sulfonamidobenzamide.

23.- Composé suivant la revendication 3}qui est le

<EMI ID=291.1>

sulfonamidobenzamide.

<EMI ID=292.1>

<EMI ID=293.1>

29.- Composé suivant la revendication 3)qui est le N-(1-éthyl-2-pyrrolidinylméthyl)-2-méthoxy-4-méthyl-5-aminosulfonamidobenzamide.

30.- Composé suivant la revendication 2, qui est le

<EMI ID=294.1>

aminosulfonamidobenzamide.

31.- Composé suivant la revendication 3,qui est le

<EMI ID=295.1> <EMI ID=296.1>

dinosulfonamidobenzamide.

<EMI ID=297.1>

<EMI ID=298.1>

sulfonamidobenzamide.

35.- Composé suivant la revendication 3) qui est le

<EMI ID=299.1>

<EMI ID=300.1>

<EMI ID=301.1>

<EMI ID=302.1>

éthane-

<EMI ID=303.1>

<EMI ID=304.1>

mides de formule :

<EMI ID=305.1> où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-

<EMI ID=306.1>

<EMI ID=307.1>

radical alkyle inférieur, phényle, amino, alkylamino inférieur,

<EMI ID=308.1>

<EMI ID=309.1>

radical alkyle inférieur, dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs ou alkoxy inférieur, R<3> représente un atome d'hydrogène

<EMI ID=310.1>

<EMI ID=311.1>

alkyle et n représente 1 ou zéro, ou de leurs sels d'addition diacides, caractérisé en ce que

<EMI ID=312.1>

<EMI ID=313.1>

<EMI ID=314.1>

<EMI ID=315.1>

<EMI ID=316.1>

<EMI ID=317.1>

b. on fait réagir une aniline de formule <EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>

ont été données ci-dessus,

avec un agent de sulfonation de formule :

<EMI ID=320.1>

<EMI ID=321.1>

lui a été donnée- ci-dessus, ou'

c. on fait réagir un dérivé benzoïque de formule

<EMI ID=322.1>

<EMI ID=323.1>

<EMI ID=324.1>

<EMI ID=325.1>

<EMI ID=326.1>

ci-dessus.

<EMI ID=327.1>

en ce qu'on soumet éventuellement le produit résultant à une

<EMI ID=328.1>

hydrolyse pour remplacer le radical R par un atome d'hydrogène,

<EMI ID=329.1>

représente un radical dialkylamino à radicaux alkyle inférieurs.