BE866910A

BE866910A - Derives de benzimidazole contenant du soufre, leur procede de preparation et intermediaires utilisables dans leur production

Info

Publication number: BE866910A
Application number: BE187559A
Authority: BE
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-05-10
Filing date: 1978-05-10
Publication date: 1978-09-01
Also published as: HU177182B; JPS6327346B2; JPS6183166A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
préparation et intermédiaires utilisables dans leur production.

  
La présente invention se rapporte à des dérivés de benzimidazole contenant du soufre, à un procédé pour les préparer et

  
à des intermédiaires utilisables pour leur production.

  
La plupart des produits finals de la présente invention
(formule I) sont des composés nouveaux, jamais décrits dans la littérature. Les composés de formule I possèdent des propriétés anthelmintiques précieuses et peuvent être utilisés en thérapie humaine et vétérinaire comme agents anthelmintiques.

  
Dans la formule I
 <EMI ID=2.1> 
 les divers symboles ont la définition suivante :

  
 <EMI ID=3.1> 

  
R <2> est de l'hydrogène, de l'halogène, un alcoyle en Ci-6. trifluorométhyle ou un groupe de formule -OR<3>.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
aryle ou aralcoyle, le noyau aryle du groupe aryle ou aralcoyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plu-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
n représente 0, 1 ou 2.

  
L'expression "groupe alcoyle inférieur*, seul ou dans des combinaisons telles que alcoxy, alcoylthio, etc., utilisée dans la spécification, se rapporte à des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6, de

  
 <EMI ID=6.1> 

  
n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle, etc.). L'expression "atome d'halogène" couvre tous les quatre halogè-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ne droite ou ramifiée et est de préférence allyle. Le groupe alcynyle en C3-6 peut être à chaîne droite ou ramifiée et repré-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
lisée seule ou dans des combinaisons comme aralcoyle, représente un noyau aromatique mono- ou bicyclique (par exemple phényle, naphtyle) qui peut éventuellement porter un ou plusieurs des substituants conventionnels des noyaux aromatiques (parexemple

  
 <EMI ID=9.1> 

  
Certains représentants des composés de formule I sont divulgués dans l'art antérieur comme agents anthelmintiques

  
 <EMI ID=10.1> 

  
Il est connu qu'un certain groupe de composés de formule II :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
(qui sent à la portée de la classe de composés de formule I

  
 <EMI ID=12.1> 

  
benzène de formule III :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
formule IV :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1>  
 <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
tionnel B) :

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
Schéma réactionnel C.

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
La vois de synthèse représentée dans le schéma réaction-

  
 <EMI ID=25.1>  mercaptans toxiques à odeur très mauvaise (brevets américains

  
 <EMI ID=26.1> 

  
(1977)). Pour les raisons évoquées plus haut, les composés de formule III ne peuvent être obtenus qu'avec des rendements médiocres.

  
Le schéma réactionnel D fournit les composés désirés de

  
 <EMI ID=27.1> 

  
On vient de découvrir que les composés de formule 1 peuvent être préparés en réduisant les nouveaux disulfures de benzi midazole de formule VI et si en le désire, en soumettant le déri.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
gène - la)

  

 <EMI ID=29.1> 


  
à une réaction de substitution* sélective sur 1 ' atome de soufre.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
re simple avec de très bons rendements.

  
Conformément à la présente invention, on apporte un pro-

  
 <EMI ID=31.1> 
 <EMI ID=32.1> 
  <EMI ID=33.1> 

  
désire, à convertir un composé de formule I ainsi obtenu en son sel.

  
Suivant une forme de réalisation préférée du présent procédé, on fait réagir un composé de formule VI avec un hydrure métallique complexe tel que de l'hydrure de lithium aluminium, un complexe borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium, du boro-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
de sodium dans un milieu anhydre. Comme milieu de réaction, on peut utiliser de préférence des solvants organiques comme des dialcoyl-éthers, des éthers cycliques (par exemple tétrahydrofuranne, dioxane), diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphoramide, diéthylène glycol diméthyl-éther, alcools inférieurs, etc.).

  
Quand on utilise un complexe borohydrure de sodium-chlorure d'aluminium, la réaction pourra de préférence être exécutée

  
 <EMI ID=35.1> 

  
a lieu à la température ordinaire en 2 à 3 heures.

  
Quand on utilise du borohydrure de sodium, la réaction peut être effectuée, en plus des solvants ci-dessus, également dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur en présence d'un hydroxyde alcalin. Le dérivé de thiophénol de formule la ainsi formé peut ou bien être isolé, ou bien directement couverti en d'autres composés de formule I.

  
 <EMI ID=36.1>  du sodium en poudre à la température ordinaire ou en chauffant.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
composé de formule VI. Si l'on utilise 4 équivalents d'alcali,  on obtient le sel dialcalin du composé de formule la. On a cidifie alors le mélange de réaction et l'on peut isoler le compo- 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
lents d'un acide (par- exemple d'acide acétique) au mélange de  réaction, il se forme la solution du sel monoalcalin du composé  de formule la, que l'on peut convertir en d'autres composés de  formule I directement, sans isolation. Ladite réduction de pré-  férence pourra être accomplie dans de l'ammoniaque liquide à une température entre -20*C. et -40*C. En évaporant le solvant am-  moniaque, le sel alcalin des composés de formule la est obtenu 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
tres réactions. 

  
Les composés de formule VI peuvent aussi être réduits  avec des agents réducteurs minéraux contenant du soufre, comme  du sulfure de sodium, du sulfite de sodium, du dithionite de sodium, du bisulfite de sodium et du pyrosulfite de potassium.

  
Le bisulfite de sodium et le dithionite de sodium se sont montrès particulièrement bien adaptés dans ce but. Quand on utilise  ces agents réducteurs, on applique 2 à 2,6 moles d'hydroxyde al-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
câlin et 2 à 2,2 moles de l'agent réducteur par mole,/une matiè-re première de formule VI. La r éduction peut de préférence être exécutée en solution alcoolique et/ou dans de la diméthylforma- ;

  
 <EMI ID=41.1> 

  
isolés ou directement convertis en d'autres composés de formule  I.

  
Comme agents réducteurs on peut utiliser des composée  sulfurés organiques également (par exemple du mercapto-éthanol ou de l'acide amino-imino-méthane-sulfinique). La solution-,oU suspension de la matière première de formule VI dans un solvant organique (par exemple un alcanol inférieur ou de la diméthylformamide) est mise à réagir avec 1 à 3 équivalents de mercapto-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
de la triéthylamine). Les composés de formule la ainsi formés sont soit convertis directement en un autre composé de formule

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Quand on utilise de l'acide amino-imino-méthane-sulfinique comme agent réducteur, on fait réagir la solution ou suspen-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
cali aqueux et d'alcool ou d'un solvant aprotique dipolaire (dans ce dernier cas, un catalyseur de transfert de phase est égal amenajouté, par exemple du bromure de cétyl-pyridinium, du chlorure

  
 <EMI ID=45.1> 

  
On peut aussi procéder en exécutant une réduction avec du glucose. Comme solvant ou diluant, on peut utiliser un mélange d'eau et d'alcools inférieurs ou de diméthylformamide. La réduction a lieu à la température ambiante en 5 à 10 heures. On

  
 <EMI ID=46.1> 

  
une forte agitation en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Ceci peut raccourcir de manière significative le temps de réaction.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
mières de formule VI peut aussi s'accomplir avec des métaux en milieu acide. Comme métaux, on utilise de préférence du zinc, de l'étain, du fer ou de l'aluminium. On peut procéder de préférence en utilisant des sels de métaux à valence variable dans lesquels le métal est dans un état d'oxydation inférieur (par exemple du chlorure stanneux(II), du chlorure de titane(III) ), en milieu acide. La valeur de pH appropriée peut être réglée en

  
 <EMI ID=48.1> 

  
hydrique ou l'acide sulfurique. Comme milieu de réaction, on peut employer de l'eau et/ou des solvants organiques miscibles à l'eau (par exemple des alcanols, glycols, diméthylformamide,

  
 <EMI ID=49.1> 

  
particulièrement au point d'ébullition du mélange de réaction. Selon une forme de réalisation préférée de cette dernière méthode, on utilise de l'acide acétique, qui sert à la fois comme solvant et pour le réglage de la valeur du pH.

  
Suivant une autre méthode, on fait passer une solution d'un composé de formule VI dans le mélange d'un acide minéral et d'un alcanol ou dans de la diméthylformamide à travers un réducteur de Jones amalgamé à du zinc. Comme acide minéral, on peut utiliser surtout de l'acide chlorhydrique ou de l'acide

  
 <EMI ID=50.1> 

  
vant,, ou diluant, on peut utiliser des alcanols inférieurs miscibles à l'eau (par exemple méthanol, éthanol ou isopropanol).

  
 <EMI ID=51.1> 

  
ces et peuvent aussi être exécutées très rapidement à la température ordinaire.

  
Selon une forme préférée de réalisation des méthodes de réduction précitées, on peut opérer en atmosphère inerte, en particulier dans de l'azote. Si la réaction est exécutée en système hétérogène, il est expéditif d'utiliser un catalyseur de transfert de phase.

  
Les composés de formule la ainsi obtenue peuvent être facultativement convertis en les thioéthers de formule I, dans  <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
composé de formule Ic :

  

 <EMI ID=55.1> 


  
 <EMI ID=56.1> 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
ou en un composé de formule Id ; 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
 <EMI ID=59.1> 

  

 <EMI ID=60.1> 
 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
sont de l'hydrogène, avec du chlorobenzène ou du broaobenzène, formules dans lesquelles

  
 <EMI ID=62.1> 

  
le ou un groupe de formule -S(0) -R , 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
Le composé la est d'abord converti en son sel alcalin  par dissolution ou mise en suspension dans un solvant organique et en ajoutant une quantité équivalente d'hydroxyde alcalin
(hydroxyde de sodium ou de potassium). La solution de ce sel alcalin, ou celle d'un sel alcalin d'un composé de formule la directement formé au cours de l'une des méthodes de réduction décrites plus haut, est mise à réagir avec un composé de formule

  
 <EMI ID=64.1> 

  
cibles 11'en (par exemple du méthanol, éthanol et/ou diméthylformamide, diméthylacétamide ou hexaméthylphosphoramide). On obtient ainsi des composés de formule Ib.

  
Les thioéthers de formule Ic peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule la avec un composé de for-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
verti en son sel comme décrit plus haut. La réaction a lien à la température ambiante en quelques heures. Les réactifs sont utilisés en quantité équimolaire. Comme milieu de réaction on peut de préférence utiliser de l'eau et/ou des alcanols inférieur. ou de la disséthylformamide. 

  
Les composés de formule Id peuvent être préparés en faisant réagir le sel alcalin d'un composé de formule la, préparé

  
 <EMI ID=66.1> 

  
de préférence procéder en versant la solution du sel de diazo-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
calin d'un composé de formule la dans un a lcanol inférieur ou dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, ou respectivement dans de l'eau, un alcanol inférieur et de la diméthylformamide, à l'ébullition. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau si c'est nécessaire, après quoi on récupère le composé

  
de formule Id par filtration ou extraction. La réaction peut facultativement être exécutée en présence de cuivre en poudre.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
sant réagir le sel alcalin dtun composé de formule la avec du

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
que

  
 <EMI ID=72.1> 

  
atmosphère inerte de préférence sous azote. Les réactions en système hétérogène sont expéditivement exécutées en présence d'un catalyseur de transfert de phase, en vue de raccourcir le temps de réaction et d'augmenter le rendement. A cet effet, des agents de transfert tant du type phosphonium qu'ammonium peuvent être aisément utilisés, lesquels sont généralement uti-  lises en chimie. 

  
Conformément à une autre particularité de la présente invention on apporte de nouveaux composés de formule I et leurs

  
 <EMI ID=73.1> 

  
gène).

  
Une sous-classe préférée de composés de formule 1 est

  
 <EMI ID=74.1> 

  
de préférence méthyle, éthyle ou n-propyle, allyle, propinyle,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
chlore, du brome ou.du fluor, un alcoxy inférieur, de préférence méthoxy, un alcoyle inférieur, de préférence méthyle, ou trifluorométhyle.

  
Des représentants particulièrement préférés des composés de formule I sont les dérivés suivants :

  
 <EMI ID=76.1>  comprenant comme ingrédient actif un composé de formule I (dans

  
 <EMI ID=77.1> 

  
mélange avec des véhicules ou diluants appropriés inertes et non toxiques, solides ou liquides.

  
Les composés de formule 1 possèdent des propriétés anthelmintiques intéressantes et ils peuvent être utilisés en thérapie humaine et vétérinaire comme agent anthelmintique. Les nouveaux composés de formule 1 et leurs sels sont formulés avec un véhicule vétérinaire ou alimentaire pour animaux, non toxique, pour former une composition anthelmintique usuelle. Le véhicule peut être une composition alimentaire standard pour animaux à base d'un véhicule alimentaire ou d'un récipient ingérable oralement pour l'ingrédient actif, par exemple une capsule de gélatine dure ou molle. Il peut aussi être un diulant ou excipient pharmaceutiquement acceptable du genre normalement utilisé dans la production de médicaments (par exemple de l'amidon, lactose, sucrose, phosphate de calcium, gélatine, talc, stéarate de magnésium, dextrine, agar-agar, etc.).

   Comme véhicule liquide, on peut utiliser par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, de l'huile de sésame et de l'eau.

  
On peut employer une variété étendue de formes pharmaceutiques et vétérinaires. Ainsi, si on utilise un support solide, la composition peut être convertie en tablettes, placée dans une capsule de gélatine durcie, formulée en un bloc de sel, sous forme de poudre à l'usage de purge ou de gavage, d'aliment entier ou autres formulation conventionnelles. Les compositions

  
 <EMI ID=78.1> 

  
tration orale (par exemple de solution, émulsion, suspension dans l'eu. ou une huile comestible). L'administration peut aussi être exécutée avec des formes comme une grosse pilule; une tablette, une purge, un engrais de couverture, etc. 

  
Les compositions anthelmintiques de la présente invention sont produites par des méthodes conventionnelles en mélangeant l'ingrédient actif ou son sel avec des*véhicules ou diluants solides ou liquides inertes appropriés.

  
Les sels des composés de formule I sont des sels pharma-  ceutiquement acceptables. 

  
Le dosage de l'ingrédient actif peut varier entra des limites étendues en fonction de divers facteurs (par exemple le sérieux de l'infection, la condition et le poids de l'hôte, etc.; et peut être généralement entre environ 0,5 mg/kg et 150 mg/kg, de préférence de 2-20 mg/kg de poids du corps/dose. Le contenu d'ingrédient actif quotidien peut être administré en une fois

  
ou en plusieurs doses. 

  
Les matières premières de formule VI et leurs sels sont de nouveaux composés. Conformément à une autre particularité de la présente invention, on apporte des composés nouveaux de for- 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Les composés de formule VI sont utilisables comme intermédiaire* dans la préparation des composés anthelaintiques de formule I, j  tandis que, d'autre part, ils possèdent eux-mêmes dos proprié-  tés fongicides et anthelmintiques et peuvent s'employer en agriculture comme fongicides et en pharmacie comme anthelmintiques.

  
La classe préférée des composés de formule VI sont les  dérivés dans lesquels R est de l'hydrogène ou méthoxycarbonyl- ; 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
phényle ou benzyle.

  
les intermédiaires particulièrement utiles de formule VI sont les dérivés suivants : 

  
disulfure de bis-(2-amino-benzylimidazole-5-yle), 

  
disulfure de bis-(2-amino-6-méthyl-benzimidazole-5-yl6), disulfure de bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-bromo-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-chloro-benzimidazole-5-yle),  disulfure de bis-(2-amino-6-fluoro-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-trifluorométhyl-benzimidazole-5-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
disulfure de bis-(2-amino-6-méthoxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-phényloxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-6-méthyl-benzimidazo-

  
le-5-yle),

  
 <EMI ID=82.1> 

  
5-yle),

  
disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-6-chloro-benzimidazole.

  
5-yle),

  
 <EMI ID=83.1> 

  
sole-5-yle).

  
Les composés de formule VI peuvent être préparés comme suit : a) Pour la préparation de composés de formule VI dans laquelle

  
 <EMI ID=84.1> 

  
le VII :

  

 <EMI ID=85.1> 


  
 <EMI ID=86.1> 

  
avec de la cyanamide ou du bromure de cyanogène, ou b) pour la préparation de composés de formule VI dans laquelle

  
H<1> est un groupe de formule -COOR5 et R5 est comme indiqué plus haut, on fait réagir un composé de formule VII avec

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
(formules dans lesquelles R5 est comme indiqué plus haut) ou

  
 <EMI ID=89.1> 

  
de l'hydrogène, avec un agent convenant pour l'introduction du groupe de formule -COOR5 , comme par exemple un composé de

  
 <EMI ID=90.1> 

  

 <EMI ID=91.1> 


  
ou de formule IV : 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1> 

  
l'halogène), et si on le désire on convertit un composé de formule V ainsi obtenu en son sel ou on le met en liberté à

  
 <EMI ID=94.1>  Conformément à une forme de réalisation de la méthode a),  on fait réagir un composé de formule VII avec de la cyanamids. La réaction est accomplie en présence d'un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique) en milieu aqueux. Par la suite, on traite le mélange de réaction avec une base minérale (par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium) ou un carbonate alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potassium) et l'on isole le disulfure de bis-(2-aminobenzimidazolyle) de formule VIa :

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Conformément à une autre forme de réalisation de la méthode a), on fait réagir un composé de formule VII avec du bromure de cyanogène dans un alcanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, de préférence dans

  
 <EMI ID=96.1> 

  
(par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium) ou un carbonate alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potassium) pour obtenir un composé de formule Via.

  
Suivant une forme de réalisation de la méthode b) du présent procédé, on fait réagir un composé de formule VII avec un dérivé d'isothiourée de formule III. Le procédé est de préférence exécuté en chauffant les composants dans un solvant protique en présence d'un acide. Comme milieu de réaction, on peut utiliser de l'eau ou des solvants organiques ou un mélange d'eau et d'un solvant organique (par exemple un mélange eau-éthanol). La réaction est de préférence accomplie à une valeur de pH de 3 à 6, particulièrement dans un intervalle de 3,5 à

  
5. Le pH est réglé avec un acide minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique) ou un acide organique, par exemple acide formique, acide acétique, acide propionique, etc., de préférence l'acide acétique. La température de réaction est de préférence de 50 à 100[deg.]C., et l'on peut opérer avantageusement au point d'ébullition du mélange

  
 <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
Conformément à une autre forma de réalisation de la méthode b), on fait réagir un composé de formule VII avec une

  
 <EMI ID=99.1> 

  
agent capable d'introduire un groupe carbalcoxy. La réaction est exécutée de préférence dans un solvant organique basique

  
 <EMI ID=100.1> 

  
agent capable d'introduire un groupe carbalcoxy on peut utiliser les agents généralement employés à cet effet (par exemple  <EMI ID=101.1> 

  
Les composés de formule Via peuvent aussi être transformés en les composés correspondants de formule VIb en les faisant réagir avec un carbonate de dialcoyle de formule IV

  
en présence d'une quantité équimolaire d'un a lcoolate alcalin..  Comme solvant on peut utiliser de préférence un alcanol. On peut procéder de préférence en utilisant comme milieu de réac-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
late alcalin. La température de réaction s'élève à 20-120*0.,  de préférence au point d'ébullition du solvant alcoolique uti-  lisé. 

  
Il est évident pour l'homme de l'art que les composés  figurant dans les e xemples peuvent être désignés de deux ma-  <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
amino-benzimidazole-5-yle) peut aussi être appelé disulfure de  bis-(2-méthoxycarbonylamino-benzimidazole-6-yle).

  
Suivant une autre particularité de la présente inven- 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
un procédé de préparation de ceux-ci. Les composés de formule  VII sont utilisables d'une part comme intermédiaires dans la  préparation d'agents anthelmintiques de formule 1 tandis que  d'autre part, ils possèdent des propriétés fongicides et anthelaintiques précieuses et peuvent être utilisés comme fongicides en agriculture et comme anthelmintique en pharmacie.

  
Tous les composés de formule VII sont nouveaux à l'ex-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
antérieur on divulgue une synthèse très compliquée et circonstanciée en 7 étapes pour la préparation de ce composé, dans

  
 <EMI ID=107.1> 

  
protégé en introduisant un groupe acétyle, le produit est sou-mis à une nitration et à une hydrolyse, après quoi le produit obtenu est converti en un disulfure, qui est alors clivé en 2-amino-4-mercapto-aniline et finalement il se forme un disul-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
Compte tenu des stades compliqués et du faible rendement, ce procédé ne convient pas pour la production à l'échelle indus-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
l'hydrogène, n'est connu que comme produit de laboratoire présentant un intérêt théorique.

  
On a découvert que les composés de formule VII sont des intermédiaires de valeur dans la préparation de dérivés biolo&#65533;iquement actifs par des réactions supplémentaires des groupes amino actifs. Dès lors, ils conviennent pour la préparation de divers composés hétérocycliques, par exemple de dérivés de disulfure de dibenzimidaxolyle. La préparation suivante des composés de formule VII peut être aisément exécutée à l'échelle industrielle. Il ne se forme pratiquement pas de sous-produits.

  
Les composés de formule VII peuvent être préparés en

  
 <EMI ID=110.1> 

  

 <EMI ID=111.1> 


  
La réaction peut être exécutée de préférence en chauffant la matière première de formule XVI dans un solvant approprié en présence d'un catalyseur.

  
Comme solvant on peut utiliser de l'eau ou des alcanols inférieurs (par exemple du méthanol, éthanol, propanol) ou un mélange d'eau et des alcanols précités. Le catalyseur peut  être une base minérale (de préférence de l'hydroxyde de sodium,; 

  
de l'hydroxyde de potassium), un carbonate alcalin (par exemple du carbonate de sodium, du carbonate de potassium), ou, de préférence, de l'hydroxyde d'ammonium.

  
On peut procéder en particulier de préférence par chauf-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
a lieu en 1 à 5 heures, de préférence en 3 heures.

  
Conformément à une autre forme de réalisation de ce pro-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
acide alcanofque inférieur (par exemple de l'acide acétique) et d'une aminé tertiaire (par exemple triéthylamine, diméthylaniline, pyridine).

  
Une classe particulièrement préférée de composés est

  
 <EMI ID=114.1> 

  
qui est un méthyle, benzyle ou phényle.

  
Des représentants particulièrement préférés des composés de formule VII sont les composés suivants 

  
 <EMI ID=115.1>  

  

 <EMI ID=116.1> 


  
leurs sels et un procédé pour les préparer.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
l'hydrogène, de l'halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoxy.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
en faisant réagir un composé de formule XVIII : 

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  
un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SCN) en milieu anhydre et si on le désire, en convertissant un composé

  
 <EMI ID=121.1> 

  
à partir de son sel.

  
Les composés de formule XVII sont des intermédiaires utiles qui peuvent être utilisés dans la préparation de compo-  ses biologiquement actifs, en particulier de produits pharma-  ceutiques et de produits d'application en agriculture, comme  des pesticides, par exemple des fongicides.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
guer ses constantes physiques (demande de brevet hongrois n[deg.]  SI-1367). Conformément au procédé connu, on réduit du 1-amino-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
est un composé difficilement procurable à l'échelle industrielle, avec du chlorure stanneux(II) à -40[deg.]C. (Schéma réactionnel E. )

  

 <EMI ID=124.1> 


  
 <EMI ID=125.1> 

  
d'ammonium dans de l'acide acétique aqueux. Les auteurs déclarent toutefois que cette méthode ne conduit pas au résultat. désiré quand on utilise des dérivés de diamino-benzène sensibles à l'oxydation (comme la p-phénylène diamine). Une mono-  graphie résumante publiée récemment sur la thiocyanation est muette quant à la thiocyanation de ces dérivés de diamino-ben-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
Chose surprenante, on a découvert que les dérivés de

  
 <EMI ID=127.1> 

  
rés avec d'excellents rendements à partir des composés de f ormule IVIII par thiocyanation directe dans un milieu anhydre modérément acide.

  
Conformément au procédé de la présente invention, on peut utiliser comme agent de thiocyanation de préférence des

  
 <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
 <EMI ID=130.1> 

  
de métal alcalin, un atome de métal alcalino-terreux ou un a to-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
re simple, avec des rendements excellents et avec un degré de pureté élevé.

  
De préférence, on peut procéder en préparant à l'avance l'agent de thiocyanation actif et en l'ajoutant à la solution de la matière première de formule XVIII. L'agent de thiocyanation actif peut aussi être préparé en faisant réagir un composé de formule XIX avec un agent oxydant. Dans cette réaction, on peut utiliser des agents oxydants tant minéraux qu'organiques. Parmi les agents oxydants , on peut utiliser par exemple des composés organiques N-halogénés comme la chloramine T, la

  
 <EMI ID=133.1> 

  
exemple du peroxyde d'hydrogène, des hypochlorites alcalins, des bromatea alcalins, des iodates alcalins, des ions de métaux lourds à état d'oxydation approprié, par exemple des ions de plomb, manganèse et chrome; en outre, de l'oxyde d'argent et des halogènes élémentaires comme le chlore et le brome.

  
précité On peut procéder aussi en ajoutant l'agent oxydant/à un débit approprié à la solution des composés de formules XVIII

  
 <EMI ID=134.1> 

  
forme de réalisation du procédé est toutefois moins préférée.

  
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée du présent procédé, on ajoute l'agent oxydant ou sa solution à un débit convenable à la solution d'un composé de for-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
est un ion ammonium, sodium ou potassium, de préférence un ion ammonium. De préférence, on peut utiliser un halogène élémentaire, particulièrement du brome ou du chlore.

  
Comme milieu.de réaction, on peut utiliser des solvants organiques dans lesquels les composants sont aisément solubles, comme des solvants aprotiques dipolaires (par exemple diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphoramide, acides gras inférieurs, esters d'alcools formés d'acide acétique ou d'acide formique et d'alcanols ayant 1 à 4 atomes de carbone. On préfère utiliser du méthanol ou de l'éthanol, dans lesquels

  
 <EMI ID=136.1> 

  
Le méthanol s'avère donner les meilleurs résultats. Dans le cas de la préparation de composés de formule XVII où R <2><1> est amino et R <2><2> est alcoyle, alcoxy, aryloxy ou aralcoxy, la réaction est effectuée avec addition d'un acide. A cet effet, des acides organiques peuvent être très avantageusement utilisés, lesquels agissent aussi comme solvant (par exemple, l'acide acétique ou l'acide formique). De manière particulièrement préférée, on peut procéder en utilisant du méthanol ou de l'éthanol comme

  
et

  
solvant/en ajoutant 0 à 2 moles d'acide acétique - par rapport au dérivé de diamino-benzène de formule XVIII - au mélange de réaction.

  
La température de réaction dépend du solvant et des

  
 <EMI ID=137.1> 

  
Le procédé peut être accompli de manière particulièrement avantageuse en faisant réagir un composé de formule XVIII dans un mélange de méthanol et d'acide acétique à une tempéra-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
formé à partir de thiocyanate d'ammonium et de brome ou chlore élémentaire.

  
Le procédé nouveau précité ouvre une nouvelle voie dans la synthèse des dérivés de diamino-benzène contenant du soufre. Le procédé est très simple, les matières premières sont peu coûteuses et aisément procurables en grandes quantités et les

  
désirés

  
dérivés/de diamino-thiocyanato-benzène sont obtenus en un stade avec des rendements excellents.

  
Il est évident pour l'homme de l'art que la numérotation des substituants peut débuter par l'un ou l'autre groupe amino. Ainsi, le l,2-diamino-4-chloro-5-thiocyanato-benzène peut être aussi bien appelé l,2-diamino-4-thiocyanato-5-chloro-benzène.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
Des représentants préférés des composés de formule XVII  sont les dérivés suivants

  
 <EMI ID=140.1>  

  
1,2-diamino-4-phénoxy-5-thiocyanato-benzène,

  
 <EMI ID=141.1> 

  
donc être préparés à partir des dérivés de diaminobenzène de formule XVIII par la s érie de réactions suivante : réaction

  
 <EMI ID=142.1> 

  
coyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoxy) avec un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SCN),puis

  
 <EMI ID=143.1> 

  
R<2> a la même signification qu'indiqué à la revendication 1), ensuite réaction de composé de formule VII ainsi formé (dans laquelle R<2> a la même signification qu'indiqué à la revendication 1) (avec de la cyanamide, du bromure de cyanogène ou un

  
 <EMI ID=144.1> 

  
défini à la revendication 1) et , si on le désire, réaction

  
 <EMI ID=145.1> 

  
défini plus haut et 1 est de l'halogène) pour donner un composé

  
 <EMI ID=146.1> 

  
est comme défini plus haut).

  
On soumet ensuite un composé de formule 'VI à une réduction

  
 <EMI ID=147.1> 

  
l'hydrogène) et, si on le désire, on convertit un composé de   <EMI ID=148.1> 

  
Conformément à un aspect particulièrement préféré de la présente invention, on apporte un nouveau procédé de prépara-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
réagir de l'o-phénylène diamine avec un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SON), à chauffer le composé de

  
 <EMI ID=150.1> 

  
ne), à faire réagir le composé de formule VII ainsi obtenu

  
 <EMI ID=151.1> 

  
cyanamide ou du bromure de cyanogène, le produit ainsi obtenu est mis à réagir avec un composé de formule XIV ou XV (dans

  
 <EMI ID=152.1> 

  
propylation.

  
D'autres détails sur la présente invention seront four* nia dans les exemples, tans limiter la portée de la présente invention à ces exemples.

  
exemple 1.

  
 <EMI ID=153.1> 

  
thiocyanate d'ammonium dans un mélange de 80 ml. d'alcool méthylique et de 10 ml. d'acide acétique et l'on ajoute au mé-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
6,5 ml. de brome dans 20 ml. d'alcool méthylique tout en agi- <EMI ID=155.1> 

  
en agitant jusqu'à ce que la réaction soit finie (5 à 30 min.).

  
Le point final de la réaction est déterminé par analyse chrosaatographique sur couche mince (couche : Polyram Sil. G, Macherey Nagel Co.; développement avec une solution benzèneacétate d'éthyle-solution méthanolique d'hydroxyde d'ammonium

  
 <EMI ID=156.1> 

  
La réaction étant finie, on verse le mélange dans de l'eau et on neutralise l'acide en ajoutant une solution d'hydroxyde d'ammonium à 20 %, valeur de pH 7-7,5. On filtre le l,2-diamino-4-thiocyanato-benzène cristallisé précipité. Poids

  
 <EMI ID=157.1> 

  
à partir de benzène).

Exemple 2.

  
 <EMI ID=158.1> 

  
en agitant vigoureusement, en 30 à 60 minutes. Le point final de la réaction est déterminé par la méthode indiquée à l'ex.l. Après avoir versé le mélange dans de l'eau et avoir réglé la valeur du pH, on isole le produit par extraction avec du chloroforme. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient

  
 <EMI ID=159.1> 

  
partir de benzène).

Exemple 3.

  
On ajoute goutte à goutte 15,9 g. de brome tout en agitant dans une solution de 20 g. de thiocyanate de potassium dans 100 ml. d'alcool méthylique à une température de -10*C.

  
 <EMI ID=160.1>  mélange acide acétique-alcool méthylique 1:1, tout en agitant

  
à une température de 5-10[deg.]C. Le traitement du mélange de réaction comme indiqué à l'exemple 1 donne le l,2-diamino-4-thiocya nato-benzène, fondant à 123*C.

Exemple 4.

  
A une solution de 14,2 g. de 4(5)-chloro-o-phénylène di-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
cool méthylique on ajoute 5 ml. d'acide acétique, après quoi on ajoute une solution de 7,2 ml. de brome dans 20 ml. d'alcool méthylique à une température de 15-17*C, en 30-60 minutes.

  
On dilue le mélange avec de l'eau et après ajustement

  
 <EMI ID=162.1> 

  
cool méthylique et 15 ml. d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,5 ml. de brome dans 20 ml. d'alcool méthylique en 40-60 minutes à une température de 5-10[deg.]C. Le traitement du mélange de réaction comme indiqué à l'exemple 1

  
 <EMI ID=163.1> 

  
114[deg.]C.

Exemple 6.

  
On dissout 21,4 g. de 4(5)-benzyloxy-o-pyénylène diamine et 50 g. de thiocyanate de potassium dans un mélange de 100 ml. d'alcool méthylique et de 20 ml. d'acide acétique et à la solution obtenue on ajoute une solution de 6,5 ml. de brome dans 30 ml. d'alcool méthylique à une température de 5-10*0. en 30-60 minutes. Le traitement du mélange comme indiqué à

  
 <EMI ID=164.1> 

  
benzène. 

Exemple 7.

  
A une solution de 10,8 g. de p-phénylène diamine et de
38 g. de thiocyanate d'ammonium dans 100 ml. d'alcool méthylique et de 15 ml* d'acide acétique, on ajoute une solution de  6,5 ml. de brome dans 25 ml. d'alcool méthylique tout en agi- 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
réaction comme indiqué à l'exemple 1 donne le 1,4-diamino-2thiocyanato-benzène.

Exemple 8.

  
De manière analogue au procédé décrit aux exemples 1 à 3, on prépare les composés suivants :

  
 <EMI ID=166.1> 

  
156[deg.]C.,

  
l,2-diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzène, P.F. 109-110[deg.]C.

  
 <EMI ID=167.1> 

  
On dissout 22,0 g. de l,2-diamino-4-thiocyanato-benzène dans 100 ml. d'alcool méthylique et à la solution on ajoute

  
 <EMI ID=168.1> 

  
ml. d'eau. On maintient le mélange à une température de 80-850 C. pendant 3 à 4 heures. Le point final de la réaction est déterminé par analyse chromatographique sur couche mince (couche:  Macherey-Nagel Polygram Sil. G. Développement avec benzène- 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
Révélateur : iode Rf 0,48).

  
La réaction étant finie, on refroidit le mélange, on le laisse reposer durant une nuit en glacière, on filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient  16,1 g. de disulfure de 3,3',4,4'-tétramino-diphényle (rende-

  
 <EMI ID=170.1> 

Exemple 10.

  
On dissout 16,5 g. de 1,2-diamino-4-thiocyanato-benzène dans 20 ml. d'acide acétique et après addition de 4 g. de pyridine comme catalyseur, on fait bouillir le mélange de réaction. Le point final de la réaction est déterminé par analyse chromatographique sur couche mince (cf. exemple 1). On verse le mélange sur 200 g. d'eau glacée, après quoi, on alcalinise en

  
 <EMI ID=171.1> 

  
Après repos durant 1/2 heure, on filtre le produit, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 11,1 g. (rendement
81 %) de disulfure de 3,3',4,4'-tétramino-diphényle. P.F. 161-
162[deg.]C.

Exemple 11.

  
On procède de la même manière qu'aux exemples 9 ou 10, avec comme différence qu'au lieu de l,2-diamino-4-thiocyanatobenzène, on utilise une quantité équivalente d'un composé de

  
 <EMI ID=172.1> 

  
De cette manière, on prépare les composés suivants de formule générale VII : 

  
 <EMI ID=173.1>   <EMI ID=174.1> 

  
disulfure de 2,2'-diphénoxy-4,4',5,5'-tétramino-diphényle, disulfure de 2,2'-dibenzyloxy-4,4',5,5'-tétramino-diphényle.

Exemple 12.

  
 <EMI ID=175.1> 

  
acétique, on fait bouillir le mélange jusqu'à ce que le dégagement de néthylnercaptan cesse (environ 3 heures), après quoi, on filtre, lave et sèche le disulfure de bis-(2-méthoxycarbonyl-benzimidazole-5-yle) précipité. On obtient 4,2 g. du produit - 95 % -, point de fusion 32Ô*C. (décomposition).

Exemple 13.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
thyle en 30-45 minutes. On agite le mélange pesant 1/2 heure de plus, puis on l'ajoute à une solution de 13,9 g. de disul-

  
 <EMI ID=177.1> 

  
75 % en volume. On fait bouillir le mélange de réaction et l'on maintient la valeur du pH entre 3 et 4 en ajoutant une certaine quantité d'acide chlorhydrique concentré par intervalles. Après ébullition pendant 90 minutes, on refroidit le mélange à la température ordinaire et on isole le produit précipité par filtration. On obtient 19,0 g. de disulfure de bis(2-méthoxycarbo-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
tion.)  <EMI ID=179.1> 

  
On procède conformément au procédé des exemples 12 et 13 en utilisant les dérivés suivants d'o-phénylène diamine : 

  
 <EMI ID=180.1>  

Exemple 23. 

  
On dissout 2,78 g. de disulfure de 3,3',4,4'-tétramino-  diphényle dans 70 ml. d'alcool et l'on ajoute à la solution 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
On laisse le mélange reposer durant une nuit, après quoi, on  chasse l'alcool par distillation et l'on dissout le résidu dans  de l'eau, en alcalinisant avec de l'hydroxyde de sodium. On ob-  tient 3,0 g. (90 %) du disulfure de bis(2-amino-benzimidazole-  5-yle), fondant à 245*C., avec décomposition. 

Exemple 24. 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
dans 1 ml. d'eau. On maintient le mélange de réaction pendant
60 minutes à une température de 100*Ce On ajoute 0,9 g. d'hy- ' droxyde de sodium sous la forme d'une solution à 40 %; jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniaque ait cessé, on chauffe le mélage à une température de 100"Ce Après refroidissement, le disulfure de bis(2-amino-benzimidazole-5-yme) est précipité.

  
 <EMI ID=183.1> 

  
tion). 

  
Exemples 25 à 33.

  
On procède conformément au procédé des exemples 23 ou 24 en utilisant les dérivés suivants d'o-phénylène diamine ;

  
 <EMI ID=184.1> 

  
disulfure de 2,2'-dibutyl-4,4',5,5'-tétramino-diphényle, disulfure de 2,2'-dibromo-4,4'-5,5'-tétramino-diphényle,

  
 <EMI ID=185.1> 

  
diphényles  <EMI ID=186.1> 

  
On obtient les produits suivants :

  
disulfure de bis(2-amino-6-méthyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-butyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-bromo-benzimidazole-5-yle),

  
 <EMI ID=187.1> 

  
disulfure de bis(2-amino-6-fluoro-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-trifluorométhyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis(2-amino-6-méthoxy-benzimidazole-5-yle), disulfura de bis(2-amino-6-phénoxy-benzimidazole-5-yle), disulfure de bia(2-amino-6-benzyloxy-benzimidazole-5-yle). 

Exemple 34.

  
On dissout 3,32 g. de disulfure de bis(2-amino-benzimidazole-5-yle) dans 300 ml. de pyridine et l'on ajoute tout en refroidissant 2,0 g. de chloroformiate de méthyle. On laisse le mélange reposer durant une nuit, après quoi, on le chauffa au bain-marie chaud pendant 90 à 120 minutes. On distille sous vide la pyridine et l'on verse de l'eau sur le résidu, on fil-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
tion). 

Exemple 35. 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
zole - 5-yle) dans 30 ml* d'alcool méthylique et à la solution 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
lir le mélange pendant 1 heure. Par la suite, on acidifie le  mélange de réaction avec de l'acide acétique (valeur de pH en-  tre 5,5 et 6) et on sépare par filtration le disulfure de bis-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
Exemples 36 à 44.

  
On procède conformément àu procédé des exemples 34 ou
35 en utilisant les dérivés suivants de disulfure de bis(2amino-benzimidazole-5-yle) :

  
 <EMI ID=193.1>   <EMI ID=194.1> 

Exemple 45.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
amino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 800 ml. d'hexaméthylphosphoramide et tout en agitant vigoureusement, on ajoute en atmos-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
à une température de 20-25[deg.]C. Après addition des premières parties d'agent de réduction, la coloration faiblement jaunâtre

  
de la solution brunit.

  
Après 2 heures, on ajoute une solution de 24,6 g. de bromure de propyle dans 600 ml. d'alcool anhydre et l'on agite le mélange de réaction en atmosphère d'azote pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante. Par la suite, on dilue le mélange avec 1 litre d'eau et on filtre le produit précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de n-propanol. On obtient 40,7 g. (77 %) de 5(6)-propylthio-benzi-=

  
 <EMI ID=197.1> 

  
chaude, après quoi, on refroidit la solution à la température  ambiante, et en atmosphère d'azote, tout en agitant vigoureuse-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
suivies pendant 90 minutes de plus, après quoi, on ajoute 2,5

  
 <EMI ID=199.1> 

  
ge de réaction. On agite le mélange de réaction pendant 3 h. de plus à la température ordinaire et on dilue avec 120 ml. d'eau. On filtre le produit précipité, on le lave à fond avec de l'eau et on le sèche. On obtient 4,9 g. de 5(6)-propylthio-

  
 <EMI ID=200.1> 

Exemple 47..

  
On procède conformément aux exemples 45 ou 46, mais (au lieu de bromure de n-propyle), on utilise du bromure d'allyle, du bromure de propargyle, du chlorure de benzyle, du 4-nitio-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
5(6)-(2,4-dinitrophénylthio)-benzimidazolyl-2-méthylcarbamate.

  
 <EMI ID=202.1> 

  
On met en suspension 4,4 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 30 ml. d'alcool méthylique et l'on ajoute une solution de 1,12 g. d'hydroxyde de potassium dans 15 ml. d'alcool méthylique. A la solution ainsi obtenue, tout en agitant continuellement en atmosphère d'azote,

  
 <EMI ID=203.1> 

  
produit obtenu est identique à celui obtenu aux exemples 45 et
46. 

Exemple 49.

  
On met en suspension 4,4 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 30 ml. d'alcool méthylique et l'on ajoute en atmosphère d'azote une solution chau. de de 1,12 g. d'hydroxyde de potassium dans 15 ml. d'alcool méthylique. A la solution obtenue on ajoute 0,8 g. de borohydrure de sodium à la température ordinaire en 30-40 minutes. Après agitation pendant 30 minutes on ajoute 1,2 ml. d'acide acétique

  
 <EMI ID=204.1> 

  
d'alcool méthylique au mélange de réaction. On poursuit l'agitation pendant 2 heures de plus. Par la suite, on dilue le mélange avec 50 ml. d'eau et après repos durant un certain temps on filtre, lave et sèche le produit précipité. On obtient 3,9 g. de 5(6)-propylthio-benzimidazolyl-2-méthylcarbamate. Point

  
 <EMI ID=205.1> 

Exemple 50.

  
On met en suspension 2,2 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 20 ml. d'alcool et l'on ajoute 1,2 ml. de triéthylamine, puis 0,8 g. de 2-mercaptoéthanol. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures. Après cela, on ajoute une solution de 0,56 g. d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=206.1> 

  
de propyle. On continue à agiter pendant 2 à 3 heures de plus

  
à la température ambiante. Finalement, on dilue le mélange avec
30 ml. d'eau et on filtre, lave et sèche le produit précipité. On obtient 1,4 (53 %) de 5(6)-propylthio-benzimidazolyl-2-mé-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
carbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 100 ml. d'alcool chaud et à la suspension on ajoute une solution de 1,12 g. d'hy droxyde de potassium dans 15 ml. d'eau, puis on ajoute une so-lution de 12 g. de sulfure de sodium cristallisé dans 15 ml. d'eau, par portions en atmosphère d'azote, en 30-45 minutes. Par la suite, on ajoute une solution de chlorure de phényldiazonium préparée à partir de 1,9 g. d'aniline et tamponnée avec de l'acétate de sodium au mélange de réaction chaud en
10-15 minutes. Un moussage vigoureux commence, qui cesse après
15-20 minutes après l'addition. La valeur du pH du mélange est ajustée à 6,5 et le produit précipité est filtré, lavé et séché. On obtient 3,3 g. (60 %) de 5(6)-phénylthio-benzimidazo-

  
 <EMI ID=208.1> 

Exemple 52.

  
On dissout 2,2 g. de disulfure de 2-(méthoxycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle dans 60 ml. d'acide acétique chaud

  
 <EMI ID=209.1> 

  
par portions. Après dissolution complète du zinc on évapore le mélange de réaction à siccité sous vide et l'on agite en a tmosphère d'azote pendant 1 heure avec une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium. On filtre le mélange de réaction et

  
à la solution alcoolique on ajoute 1,3 g. de bromure de propyle. On laisse le mélange de réaction reposer pendant 2 heures

  
à la température ordinaire,, après quoi, on le dilue avec de l'eau et l'on filtre, lave et sèche le produit précipité. On

  
 <EMI ID=210.1> 

  
g. d'hydroxyde de potassium et à la solution chaude, on ajoute

  
 <EMI ID=211.1> 

  
On fait bouillir vigoureusement le mélange de réaction pendant
45 minutes de plus, après quoi, on le filtre avec un filtre à pression en atmosphère d'azote. On refroidti la solution alcoolique à la température ambiante et l'on ajoute 1,3 g. de bromure de propyle. Après 3 heures, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on filtre, lave et:sèche le produit préci-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
tion alcoolique de bromure de cétyl-pyridinium (ou de chlorure d'hexadécyl-tributyl-phosphonium). On fait bouillir le mélange de réaction en atmosphère d'azote pendant 2 à 3 heures, après quoi, on le refroidit à la température ambiante et l'on ajoute

  
 <EMI ID=213.1> 

  
Exemples 55 à 66.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
les matières premières suivantes, on prépare les composée sui-

  
 <EMI ID=215.1> 

  

 <EMI ID=216.1>

Claims

<EMI ID=217.1>

REVENDICATIONS.

1. Procédé de préparation de dérivés de 5(6)-thiobenzimidazole de formule I et de leurs sels <EMI ID=218.1>

(dans laquelle : <EMI ID=219.1>

alcoyle inférieur,

n représente 0, 1 ou 2),

caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule VI : <EMI ID=220.1>

<EMI ID=221.1>

<EMI ID=222.1>

son sel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on convertit un composé de formule la :

<EMI ID=223.1>

en un composé de formule Ib :

<EMI ID=224.1>

<EMI ID=225.1>

un composé de formule Ic t <EMI ID=226.1> <EMI ID=227.1>

<EMI ID=228.1>

ou en un composé de formule Id :

<EMI ID=229.1>

<EMI ID=230.1>

<EMI ID=231.1>

<EMI ID=232.1> <EMI ID=233.1>

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute une réduction des composés de formule VI à l'aide d'un hydrure métallique complexe en la présence ou en l'absence d'un acide de Lewis, ou avec un métal alcalin, ou à l'aide d'un agent réducteur minéral ou organique contenant du soufre, ou en utilisant du glucose en milieu alcalin, ou avec un métal tel que le zinc, l'étain, le fer ou l'aluminium en présence d'un acide minéral ou organique, ou en utilisant du chlorure stanneux(II) ou du chlorure de titane(III) dans de l'acide chlorhydrique.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise un sulfure alcalin, un sulfite alcalin, un bisulfite alcalin ou un dithionite alcalin en milieu alcalin, ou de l'acide amino-imino-méthane-sulfinique ou du mercaptoéthanol en la présence d'une base, comme agent réducteur contenant du soufre;

5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on exécute une réduction avec de l'hydrure de lithium alu-

<EMI ID=234.1>

6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilisé du borohydrure de sodium et on exécute la réduction dans un milieu alcoolique aqueux en la présence d'une base.

7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise du chlorure d'aluminium, du trifluorure de bore ou du tétrachlorure de titane comme acide de Lewis. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on exécute la réduction avec du sodium ou du potassium à

<EMI ID=235.1>

vant inerte.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications

<EMI ID=236.1>

xycarbonylamino)-benzimidazole-5(6)-yle et on traite le 5(6)mercapto-benzimidazolyl-2-méthylcarbamate ainsi obtenu avec un agent de propylation, de préférence avec un halogénure de npropyle comme le bromure de n-propyle.

10. Composés de formule I :

<EMI ID=237.1>

<EMI ID=238.1>

un alcoyle inférieur, de préférence un méthyle, éthyle ou npropyle, allyle, propinyle, benzyle ou cyclohexyle et R2 est

de l'halogène, de préférence du chlore, du brome ou du fluor, un alcoxy inférieur, de préférence un méthoxy, un alcoyle inférieur, de préférence un méthyle, ou trifluorométhyle.

12. Composés suivants :

<EMI ID=239.1>

5 (6)-allylthio-6(5)-chloro-benzimidazolyl-2-méthylcarbamate, <EMI ID=240.1>

5(6)-cyclohexylthio-6(5)-chloro-benzimidazolyl-2-méthylcarbama-

te,

<EMI ID=241.1>

5(6)-n-propylthio-6(5)-trifluorométhyl-benzimidazclyl-2-méthyl-

carbamate.

13. Composition anthelmintique comprenant comme ingrédient actif un composé de formule I (dans laquelle les substituants ont la même signification que celle indiquée à la revendication 10) ou son sel, en mélange avec des véhicules ou diluants inertes non toxiques, solides ou liquides.

14. Procédé de préparation de compositions anthelmintiques, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule I (dans laquelle les substituants ont la même signification que

<EMI ID=242.1>

hicules solides ou liquides appropriés, tels qu'un véhicule vétérinaire ou alimentaire.

<EMI ID=243.1>

chez des animaux infectés avec, ou sujets à des infections helmintiques, caractérisé en ce que l'on administre à ces animaux une composition selon la revendication 13.

16. Procédé de préparation de composés de formule VI et

<EMI ID=244.1>

la préparation de composés de formule VI dans laquelle est de l'hydrogène, on fait réagir un composé'de formule VII : <EMI ID=245.1>

(dans laquelle R<2> a la même signification qu'indiqué plus haut)

avec de la cyanamide ou du bromure de cyanogène, ou

b) pour la préparation de composés de formule VI dans laquelle

<EMI ID=246.1>

<EMI ID=247.1>

<EMI ID=248.1>

<EMI ID=249.1>

(formules dans lesquelles R5 est comme indiqué plus haut) ou

<EMI ID=250.1>

<EMI ID=251.1>

ou de formule XV :

<EMI ID=252.1>

<EMI ID=253.1>

l'halogène), et si on le désire, on convertit le composé de formule V :

<EMI ID=254.1>

ainsi obtenu en son sel ou on le libère de son sel.

17. Procédé selon la méthode a) de la revendication 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VII avec de la cyanamide en milieu aqueux en la présence d'un acide minéral et on isole le composé désiré de formule VI, dans

<EMI ID=255.1>

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VII

<EMI ID=256.1>

solvant organique, de préférence dans de l'éthanol aqueux à un pH de 3 à 6, de préférence en présence d'acide acétique.

19. Procédé selon la méthode b) de la revendication 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules

<EMI ID=257.1>

miscible à l'eau, à une température entre 20*C. et la température de reflux.

20. Procédé selon la méthode b) de la revendication 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI,

<EMI ID=258.1>

<EMI ID=259.1>

<EMI ID=260.1>

21. Procédé selon la méthode b) de la revendication 16, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compose de formule Via

<EMI ID=261.1>

point d'ébullition de l'alcool. 22. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise comme matières premières des composés de for-

<EMI ID=262.1>

et R<3> ont la même signification qu'indiqué à la revendication 16.

24. Composés de formule VI et leurs sels, où R est de

<EMI ID=263.1>

disulfure de bis-(2-amino-6-méthyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-butyl-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-bromo-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-chloro-benzimidazole-5-yle), disulfure de bis-(2-amino-6-fluoro-benzimidazole-5-yle),

<EMI ID=264.1>

5- le) <EMI ID=265.1>

zole-5-yle),

disulfure de bis-(2-méthoxycarbonylamino-6-phénoxy-benzimida-

zole-5-yle),,

<EMI ID=266.1>

dazole-5-yle).

26. Compositions fongicides comprenant comme ingrédient actif un composé de formule VI ou son sel (où les substituants ont la même signification que celle indiquée à la revendication 16, en mélange avec des véhicules ou diluants appropriés inertes, solides ou liquides.

<EMI ID=267.1>

vétérinaire, comprenant comme ingrédient actif un composé de formule VI (où les substituants ont la même signification qu'indiqué à la revendication 16� en mélange avec des véhicules et/ou excipients appropriés inertes pharmaceutiques, non toxiques.

<EMI ID=268.1>

<EMI ID=269.1> <EMI ID=270.1>

le composé de formule VII ainsi obtenu en son sel, ou bien on le libère de son sel.

<EMI ID=271.1>

ce qu'on exécute la réaction en présence d'un catalyseur.

30. Procédé selon l'une quelconque des revendications

<EMI ID=272.1>

sence d'un solvant comme l'eau et/ou un alcanol inférieur.

31. Procédé selon l'une quelconque des revendications

<EMI ID=273.1>

ce d'une base minérale comme un hydroxyde alcalin, un carbonate -alcalin ou de l'hydroxyde d'ammonium, ou en la présence d'un acide carboxylique inférieur comme l'acide acétique et d'une amine tertiaire, ou en la présence d'une solution d'hydroxyde

<EMI ID=274.1>

32. Procédé selon l'une quelconque des revendications 28

<EMI ID=275.1>

33. Procédé selon l'une quelconque des revendications 28 à 32, caractérisé en ce qu'on utilise une matière première

<EMI ID=276.1>

<EMI ID=277.1>

est méthyle, phényle ou benayle.

<EMI ID=278.1>

<EMI ID=279.1> disulfure de 2,2'-dichloro-4,4',5,5'-tétramino-diphényle,

<EMI ID=280.1>

37. Compositions pharmaceutiques à l'usage humain ou vétérinaire, comprenant comme ingrédient actif un composé de formule VII ou son s el en mélange avec des véhicules inertes appropriés, solides ou liquides.

<EMI ID=281.1>

cide, comprenant comme ingrédient actif un composé de formule VII ou son sel en mélange avec des véhicules ou diluants appropriés inertes, solides ou liquides.

39. Procédé de préparation de composés de formule XVII:

<EMI ID=282.1>

<EMI ID=283.1>

rométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou aralcoxy), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de

<EMI ID=284.1> <EMI ID=285.1>

un agent capable d'introduire un groupe thiocyanate (SON) en milieu anhydre.

40. Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce qu'on utilise un dithiocyanate ou chloro-thiocyanate comme agent de thiocyanation.

41. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 et 40, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XVIII avec un thiocyanate de métal alcalin, ou un thiocyanate d'ammonium et un agent oxydant, de préférence du brome ou du chlore élémentaire, du peroxyde d'hydrogène, de la N,N'dichloro-urée ou de la N-bromosuccinimide.

42. Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de thiocyanation un composé de

<EMI ID=286.1>

<EMI ID=287.1>

<EMI ID=288.1>

métal alcalin ou alcalino-terreux ou un métal lourd, ou un ion ammonium).

43. Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence d'un solvant organique miscible à l'eau.

44. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 43, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en la présence de 0 à 2 équivalents molaires d'un acide organique comme l'acide acétique.

45. Procédé selon l'une quelconque des revendications 39 à 44, caractérisé en ce qu'on utilise une matière première

<EMI ID=289.1>

de l'hydrogène.

<EMI ID=290.1> <EMI ID=291.1>

tion 39, avec comme condition que si R <2><1> est amino, R22 est autre que de l'hydrogène.

47. Composés suivants et leurs sels :

<EMI ID=292.1>

1,2-diamino-4-chloro-5-thiocyanato-benzène, 1,2-diamino-4-bromo-5-thiocyanato-benzène, l,2-diamino-4-fluoro-5-thiocyanato -benzène, 1,2-diamino-4-trifluorométhyl-5-thiocyanato-benzène,

<EMI ID=293.1>

1,2-diamino-4-n-butyl-5-thiocyanato-benzène.

LE$. Procédé de préparation de composés de formule I et

<EMI ID=294.1>

ce qu'on fait réagir un composé de formule XVIII (dans laquelle R21 est a mino et R <2><2> représente de l'hydrogène, halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, aryloxy ou

<EMI ID=295.1>

nato (SCN), on chauffe ensuite le composé de formule XVI ainsi

<EMI ID=296.1> <EMI ID=297.1>

VI dans laquelle R <2> est comme indiqué plus haut et est un

<EMI ID=298.1>

drogène) et, si on le désire, on convertit le composé de formule I ainsi obtenu en son sel.

<EMI ID=299.1>

qu'on fait réagir de l'o-phénylène diamine avec un agent capable d'introduire un groupe thiocyanato (SCN), on chauffe le

<EMI ID=300.1>

le), dans le cas où l'on utilise de la cyanamide ou du bromure de cyanogène, on fait réagir le produit ainsi obtenu avec un

<EMI ID=301.1>

50. Procédé tel qu'il est décrit substantiellement ici en se référant particulièrement aux exemples. <EMI ID=302.1>

lorsqu'il est préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 9, 16, 22, 28, 33, 39, 45 et 49.

<EMI ID=303.1>