BE875070A - Derives d'acides picoliniques substitues en position 5, procede de preparation de ces derives et composition anti-hypertensive en contenant - Google Patents
Derives d'acides picoliniques substitues en position 5, procede de preparation de ces derives et composition anti-hypertensive en contenantInfo
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Description
<EMI ID=1.1>
la présente invention concerne de nouveaux acides picoliniques utiles substitués en position 5 et leurs sels, de même que des esters picoliniques substitués en position 5 et des amides d'acides picoliniques substitués en position 5, un procéd de préparation de ces composés, de même que des compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention concerne de nouveaux composés utiles, des esters 5-indanyliques d'acides 5-alcoxy-picolinique un procédé de préparation de ces composés, de même que des compositions pharmaceutiques en contenant.
On sait que l'hypertension s'accompagne souvent d'apoplexie, de troubles cardiaques, etc., si bien qu'il est nécessaire d'entreprendre des recherches poussées en vue de trouver de nouveaux agents anti-hypertensifs utiles.
On sait que l'acide fusarique (acide 5-n-butyipicol nique) est un agent anti-hypertensif utile (voir "Jap. J. Pharm col.", volume 25, 188 (1975" ; toutefois, l'acide fusarique co porte un groupe butyle en position 5 de la fraction d'acide pic linique et il a une faible valeur DL-- (= dose létale à 50%). En conséquence, il est souhaitable de trouver un meilleur agent anti-hypertensif.
Dans le Brevet Britannique n[deg.] 1.502.055, il est sti pulé que l'on peut utiliser un acide 2(lH)-pyridone-6-carboxyli substitué en position 3 comme agent anti-hypertensif, mais son activité anti-hypertensive (c'est-à-dire la réduction maximale la pression sanguine) est médiocre, si bien qu'il est souhaitab de trouver une amélioration.
La Demanderesse a déjà effectué la synthèse d'acide 5-alcoxy-picoliniques et elle les a évalués en tant qu'agents anti-hypertensifs (comme décrit dans la demande de Brevet Japonais n[deg.] 116641/1976 correspondant à la demande de Brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 838.180 déposée le 30 septembre 1977). On a trouvé que les composés de la présente invention exerçaien une activité anti-hypertensive égale ou supérieure à celle des acides 5-alcoxy-picoliniques décrits dans la demande de Brevet Japonais n[deg.] 116641/1976, tout en ayant une toxicité inférieure à celle de ces acides, si bien que les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de l'hypertension.
Un objet principal de la présente invention est de fournir un nouveau groupe d'agents anti-hypertensifs.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un nouveau groupe d'agents anti-hypertensifs moins toxiques que les acides 5-alcoxy-picoliniques, mais d'une activité anti-hypertensive égale ou supérieure à celle de ces acides.
Un autre objet de la présente invention est de fournir de nouveaux procédés pour la préparation de ces agents antihypertensifs.
En conséquence, la présente invention fournit des
<EMI ID=2.1>
dérivés répondant à la formule (I) :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R- représente un groupe alkyle substitué par un halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de
carbone ou un groupe phényle substitué de formule
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ur groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N -alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, ou encore R3 et R., pris ensemble, représente! une chaîne polyméthylène et R2 représente un groupe -OM dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, u atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium o un atome de magnésium, un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amino-alcoxy, un groupe phénoxy, un groupe 5-indanyloxy, un
�5
groupe acyloxyalkyloxy répondant à la formule : -0-CHOCOR6 dans
<EMI ID=6.1>
tandis que R6 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou encore un groupe amino répondant à la formule
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle.
<EMI ID=9.1>
substitué par un halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant
2 à 6 atomes de carbone (par exemple, un groupe 4-chlorobutyle, un groupe 4-bromobutyle, un groupe 3-chloropropyle, un groupe 5,5,5-trifluoropentyle, un groupe 4,4,4-trifluorobutyle, un groupe 3,4-dibromobutyle, un groupe 5-chloro-3-méthyl-pentyle, etc.) ou
un groupe phényle substitué répondant à la formule
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène
(par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome
de fluor, etc.), un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, etc.), un groupe alcoxy inférieur contenant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthoxy un groupe éthoxy, un groupe propoxy, etc.), un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle dans lequel le groupe alkyle contient 1 à 3 atomes de carbone
(par exemple, un groupe diméthylamino, un groupe diéthylamino, etc.), un groupe acylamino contenant 2 à 4 atomes de carbone
(par exemple, un groupe acétamido, un groupe propionylamino, etc.
un groupe acétyle, un groupe acyloxy contenant
<EMI ID=12.1>
propionyloxy, etc.), un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène et contenant 1 à 3 atomes de car-
<EMI ID=13.1>
pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylène contenant 3 à 5 atomes de carbone (par exemple, un groupe triméthylène, etc.).
<EMI ID=14.1>
un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium ou un atome de magnésit un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenar
<EMI ID=15.1>
éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isobutoxy, un groupe cyclohexyloxy, etc.), un groupe amino-alcoxy contenant 2 à 5 atomes de carbone (par exemple, un groupe diméthylaminoéthyloxy, etc.), un groupe phénoxy (y compris un groupe phénoxy substitué comme indiqué ci-après pour le groupe phényle), un groupe 5-indanyloxyj
un groupe acyloxyalkyloxy de formule
<EMI ID=16.1>
dans laquelle
<EMI ID=17.1>
représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isobutyle, un groupe t-butyle, etc.), un groupe phényle ou un groupe phényle substitué dans lequel le substituant englobe un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone
(par exemple, un groupe p-tolyle, un groupe p-méthoxyphényle,
<EMI ID=18.1>
répondant à la formule
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, etc.) ou un groupe phényle.
On peut préparer des composés répondant à la formule
(Il-a) :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, en faisant réagir un composé répondant à la formule (IV) :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle R9 représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle,
avec un halogénure répondant à la formule (V) :
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
que X représente un atome d'halogène, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylacétamide et analogues, en présence d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrocarbonate de sodium
<EMI ID=27.1>
la N,N-diméthylaniline et analogues, pour obtenir un composé répondant à la formule (VI) :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
dessus.
Cette réaction de substitution a lieu sélectivement
sur le groupe hydroxy occupant la position 5 et, dans les conditions de l'invention, on n'observe aucune réaction du groupe
-CH20H, ni aucune formation de sels de pyridinium comme sousproduits. La réaction se déroule aisément à une température comprise entre environ 30 et 100[deg.]C et elle est achevée en une période relativement courte, par exemple, une période d'environ 1 à 20 heures.
On peut préparer les composés de formule (II-a) suivant l'invention en oxydant le produit intermédiaire de formule
(VI) comme décrit ci-dessus en utilisant un agent oxydant tel que le permanganate de potassium, l'anhydre chromique, le dioxyde de sélénium, l'acide nitrique, le bichromate de potassium et analogues dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, la pyridine, l'acétone hydratée, le t-butanol hydraté, l'acide sulfurique et analogues. Les impuretés éventuellement formées comme sousproduits au cours de la réaction peuvent être aisément éliminées par extraction par solvant, par précipitation, par cristallisation ou par une opération analogue. Les conditions de la réaction d'oxydation varient avec le type d'agent oxydant utilisé et en fonction du groupe R9 du composé de formule (VI). Lorsque le
<EMI ID=30.1>
réaction d'oxydation sont généralement modérées. Par exemple, lorsqu'on oxyde le composé de formule (VI) comportant un groupe
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
par mole du composé de formule (VI), tandis que la température et le temps de la réaction se situent respectivement entre environ 5 et
20[deg.]C, ainsi qu'entre environ 2 et 20 heures. Lorsqu'on oxyde le composé de formule (VI) comportant un groupe méthyle comme
<EMI ID=33.1>
être utilisé en une quantité d'environ 2 à 4 moles par mole du composé de formule (VI ), tandis que la température réactionnelle se situe entre environ 80 et 100[deg.]C et le temps de la réaction, entre environ 4 et 10 heures. Lorsqu'on oxyde le composé de
<EMI ID=34.1>
de l'anhydride chromique, ce dernier est utilisé en une quantité d'environ 2,5 à 3,5 moles par mole du composé de formule (VI) en présence d'acide sulfurique à une température
<EMI ID=35.1>
tion d'environ 4 à 10 heures. Lorsqu'on utilise du dioxyde de sélénium comme agent oxydant, on effectue la réaction d'oxydation en présence de pyridine, le dioxyde de sélénium étant utilisé
en une quantité d'environ 1,8 à 2,5 moles par mole du composé
de formule (VI) à une température réactionnelle d'environ 100 à
120[deg.]C et pendant un temps de réaction d'environ 5 à 10 heures.
On peut obtenir des composés répondant à la formule
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène,
<EMI ID=39.1>
polyméthylène, en faisant réagir le composé de formule (IV) ou un de ses sels métalliques tels qu'un sel de potassium, un sel de sodium, etc., avec un dérivé d'halobenzène substitué répon-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
dans laquelle R302 et R404 ont les significations définies cidessus, tandis que X représente un,atome d'halogène, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétaroide, la pyridine, la collidine et analogues, de préférence, en présence d'un catalyseur tel qu'une poudre de cuivre, l'oxyde de cuivre, le chlorure de cuivre et analogues, pour obtenir un composé répondant à la formule (VIII-b) :
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
R404 est un groupe nitro situé en position ortho ou para visà-vis de l'atome d'halogène X, dans des conditions modérées telles qu'une température réactionnelle d'environ 50 à 100[deg.]C en un temps de réaction d'environ 10 à 15 heures, sans catalyseur.
On utilise le dérivé d'halobenzène de formule (VII-a) en une quantité d'environ 0,9 à 1,2 mole par mole du composé de formule (IV). La réaction nécessite une température supérieure à celle adoptée lors de la préparation des composés de
<EMI ID=44.1>
tandis qu'elle est achevée en une période relativement longue telle qu'une période d'environ 8 à 30 heures. On effectue habituellement la réaction dans un courant d'azote afin d'empêcher des réactions secondaires telles qu'une oxydation et une polymérisation. Lorsqu'on utilise de la poudre de cuivre comme catalyseur, on emploie environ 5 à 15% en poids de cette poudre, calculés sur le poids du composé de formule (IV), à une température réactionnelle d'environ 100 à 150[deg.]C et pendant une durée d'environ 10 à 20 heures. Lorsqu'on utilise de l'oxyde de cuivre ou du chlorure de cuivre comme catalyseur, on en utilise environ 0,2 à 0,3 mole par mole du composé de formule (IV) à une température réactionnelle d'environ 130 à 160[deg.]C pendant une durée d'environ 10 à <2>0 heures.
Dans les deux cas ci-dessus, on effectue la réaction sous un courant d'azote gazeux. Ensuite, on oxyde le composé de formule (VIII-b) dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, l'acétone hydratée, la pyridine, l'eau, le t-butanol hydraté, l'acide sulfurique et analogues en utilisant un agent oxydant tel que le permanganate de potassium, le dioxyde de sélénium, l'anhydride chromique, l'acide nitrique,
le bichromate de potassium et analogues, afin d'obtenir le composé de formule (II-f). Les conditions pour cette réaction d'oxydation sont les mêmes que celles adoptées pour l'oxydation du composé de formule (VI) obtenu ci-dessus.
Parmi les composés de formule (VIII-b), on peut
<EMI ID=45.1>
R404 est un groupe nitro dans les conditions adoptées pour la préparation des composés de formule (II-a), étant donné que le réactif de formule (VII-a) est actif.
Parmi les composés de formule (II-f), on peut soumettre ceux dans lesquels au moins un des radicaux R302 et R404 est un groupe nitro, à une réduction en utilisant du chlorure d'étain ou du chlorure stannique dans de l'acide chlorhydrique ou une poudre de fer dans de l'acide chlorhydrique, ou encore à une réduction catalytique dans un alcool, le dioxanne, un alcool hydraté, un alcool ammoniacal ou un alcool ammoniacal hydraté, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney et analogues, pour obtenir un composé répondant à la formule (11-h) comportant au moins un groupe amino sur la fraction phénoxy :
<EMI ID=46.1>
où R405 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un
<EMI ID=47.1>
un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène. Lorsqu'on utilise du chlorure stannique ou de la poudre de fer comme agent réducteur,
on utilise environ 3 moles de chlorure stannique ou 2,5 à 5 moles de poudre de fer par mole du composé de formule (II-f) dans des conditions acides, généralement dans de l'acide chlorhydrique, à une température réactionnelle se situant entre la température ambiante (environ 15 à environ 30[deg.]C) et environ
70[deg.]C pendant un temps de réaction d'environ 5 à 20 heures. Dans le cas d'une réduction catalytique, on utilise le catalyseur
(par exemple, l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney) en une quantité d'environ 5 à 10% en poids, calculés sur le composé de formule (Il-f), tandis que l'on effectue la réduction catalytique dans des conditions neutres ou alcalines à la température ambiante (environ 15 à environ 300C) et sous pression atmosphérique pendant un temps de réaction d'environ 2 à 5 heures.
Lorsqu'on effectue la réduction catalytique décrite ci-dessus dans un anhydride d'acide ou un solvant mixte d'un anhydride d'acide et d'un acide organique, on obtient un composé répondant à la formule (11-i) contenant un substituant acylamino :
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
la même signification que celle définie ci-dessus.
On peut également préparer aisément les composés de formule (II-h) en hydrolysant le composé de formule (Il-i) comme décrit ci-dessus, avec un acide ou un alcali, puis en procédant
à une désacylation.
On dissout le composé de formule (II-h) obtenu cidessus dans une solution aqueuse contenant un acide minéral
tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique et analogues et, tout en refroidissant à la glace, on y ajoute du nitrite de sodium pour former un sel de diazonium du composé (11-h). On effectue habituellement la diazotation
en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide bromhydrique en utilisant du nitrite de sodium (NaN02) en une quantité d'environ 1 à 1,2 mole par mole du composé de formule (II-h) à une température réactionnelle de 0 à 10[deg.]C. On peut soumettre le sel de diazonium obtenu à une chloration ou une bromation par traitement avec un complexe de chlorure cuivreux/acide chlorhydrique ou de bromure cuivreux/ acide bromhydrique, à une iodation par addition d'iodure de potassium ou à une fluoration par addition d'acide fluoroborique, le fluoroborate de diazonium obtenu étant ensuite soumis à un chauffage pour obtenir un composé répondant à la formule (II-j) comportant au moins un atome d'halogène sur la fraction phénoxy :
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino substitué par
un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène.
On peut aisément préparer des composés répondant à la formule (II-k) comportant au moins un groupe hydroxy sur le noyau phénoxy :
<EMI ID=52.1>
OÙ R4 a la même signification que celle définie cidessus, par désalcoxylation du composé de formule (II-f) dans un hydracide halogène avec chauffage ou par traitement du sel de diazonium du composé (II-h) avec un acide dilué aqueux.
De même, on peut obtenir des composés répondant à la formule (VIII) :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
celles définies ci-dessus, composés qui sont des produits intermédiaires pour les composés répondant à la formule (II-b) :
<EMI ID=55.1>
dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, par le procédé suivant :
On peut préparer les composés de formule (II-b) en faisant réagir un composé répondant à la formule (IX) :
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
fication définie ci-dessus, avec un phénol substitué répondant à la formule (X-a) :
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
définies ci-dessus. La réaction se déroule dans les mêmes conditions que celles décrites pour la réaction de condensation entre
le composé de formule (IV) et le composé de formule (VII-a).
Les acides picoliniques substitués en position 5 et obtenus comme décrit ci-dessus peuvent être aisément transformés
en leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que leurs sels
de calcium, de sodium, d'aluminium, de magnésium et de potassium.
La présente invention fournit un procédé de préparation d'un amide ou d'un ester d'acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (III) :
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
halogène. à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à la formule
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes
de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy, un groupe acyloxy-
<EMI ID=65.1>
amino répondant a la formule
<EMI ID=66.1>
<1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
tant à :
(i) faire réagir un acide picolinique substitué en
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée (contenant un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode et un atome de fluor) ou un groupe phényle substitué
répondant à la formule :
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
dessus, tandis que M représente un atome d'hydrogène ou un atome
<EMI ID=75.1> et le magnésium), avec un réactif choisi parmi un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, le 5-indanol, le phénol, les phénols substitués et les amines répondant à la formule (XI) :
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
en présence d'un catalyseur acide ou d'un agent de condensation, ou
<EMI ID=78.1>
position 5 ou un sel métallique de formule (II-g) avec un halogénure d'acyloxyalkyle répondant à la formule (XII) :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
tandis que X représente un atome d'halogène, en présence d'une base.
Plus spécifiquement, on peut aisément obtenir les composés répondant à la formule (III) suivant la présente invention, leurs esters alkyliques inférieurs tels que leurs esters méthyliques, éthyliques, propyliques et isobutyliques et analogues en faisant réagir un acide picolinique substitué en position 5
et répondant à la formule (II) :
<EMI ID=81.1>
dans laquelle R. et M ont les significations définies ci-dessus, avec l'alcool aliphatique correspondant contenant 1 à 6 atomes de carbone en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique
<EMI ID=82.1>
On peut obtenir des esters 5-indanyliques, des esters phényliques et des esters phényliques substitués répondant à la formule (III) en faisant réagir un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II) avec le 5-indanol,
<EMI ID=83.1>
le p-méthylphénol, l'o-méthylphénol et analogues) respectivement, dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dioxanne, le diméthylformamide, la pyridine et analogues, en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodiimide et analogues.
On peut préparer des esters acyloxyalkyliques des acides picoliniques substitués en position 5 tels que les esters acétoxyméthyliques, les esters pivaloyloxyméthyliques, les esters
<EMI ID=84.1>
méthoxybenzoyloxy)-éthyliques et analogues en faisant réagir
un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II) avec un halogénure d'acyloxyalkyle répondant à la formule (XII) dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et analogues en présence d'une base telle que la pyridine, la triéthylamine et analogues, en une quantité comprise entre environ 1 et 1,5 mole par mole de l'acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II). On effectue la réaction à une température comprise entre -20 et
80[deg.]C pendant une période de 4 à 20 heures.
En variante, on peut préparer le composé de formule
(III) en faisant réagir un halogénure d'un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (XIII) :
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
dessus, tandis que X représente un atome d'halogène (halogénure que l'on obtient en faisant réagir un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule nI) avec un réactif d'halogénation acide),avec un réactif choisi parmi un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, le 5-indanol, le phénol, les phénols substitués, les amines répondant à la formule (XI) et des acyloxyalcanols répondant à la formule (XIV) :
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
définies ci-dessus, en présence d'une base.
On peut obtenir des esters 5-indanyliques, des esters phényliques et des esters phényliquessubstitués en faisant réagir l'halogénure d'acide de formule (XIII) avec le 5-indanol, le phénol et un phénol substitué respectivement dans la pyridine
<EMI ID=89.1>
diméthylanili.ne et analogues, dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le diméthylformamide, le dioxanne et analogues. On effectue les deux réactions à une
<EMI ID=90.1>
en faisant réagir l'halogénure d'acide de formule (XIII) avec un acyloxyalcanol de formule (XIV) dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le diméthylformamide et analogues, en présence d'une base telle que la triéthylamine et analogues, ou encore dans la pyridine. Dans ce cas, la température réactionnelle se situe entre -30 et 50[deg.]C, tandis que le temps de la réaction est compris entre 1 et 10 heures.
On peut préparer des dérivés amidés des acides picoliniques substitués en position 5 en faisant réagir des acides picoliniques substitués en position 5 et répondant à la formule (II) avec une amine de formule (XI) dans un solvant organique en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodiimide et analogues ou en faisant réagir un halogénure d'un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (XIII) avec une amine de formule (XI) dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le chloroforme, le dioxanne et analogues.
On peut également préparer des dérivés amidés de formule (III-b) :
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, en faisant réagir un ester d'acide picolinique substitué en position 5, répondant à la formule (III-a) :
<EMI ID=93.1>
dans laquelle % a la signification définie ci-dessus, tandis
<EMI ID=94.1>
ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy ou un groupe acyloxyalkyloxy répondant à la formule
1
<EMI ID=95.1> ainsi qu'avec ou sans solvant approprié.
La présente invention fournit également une composition anti-hypertensive contenant, comme ingrédient actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins! un dérivé d'acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule .:
<EMI ID=96.1>
Dans une forme de idéalisation de la présente invéntion, celle-ci fournit des esters 5-indanyliques d'acides alcoxy-picoliniques répondant à la formule (A) :
<EMI ID=97.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.
L'expression "groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone", utilisée dans la présente spécification pour le radical Ra englobe les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée, plus spécifiquement, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe sec-butyle, le groupe tert-butyle, le groupe n-pentyle le groupe n-hexyle et analogues.
Dans une autre application de la présente invention, celle-ci fournit un procédé de préparation d'un ester 5-indanylique d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (A)
<EMI ID=98.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone,
ce procédé consistant à faire réagir un acide 5-alcoxy-picolinique ou un de ses sels métalliques répondant à la formule (B) :
<EMI ID=99.1>
dans laquelle Ra a la signification définie ci-dessus, tandis que M représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal,
avec un 5-hydroxyindane
<EMI ID=100.1>
dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et analogues) en présence d'une base (telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à une température réaction-
<EMI ID=101.1>
en une durée réactionnelle se situant généralement entre environ
3 et 10 heures.
De même, suivant une application supplémentaire de l'invention, celle-ci fournit un procédé de préparation d'un ester 5-indanylique d'un acide 5-alçoxy-picolinique répondant à la formule (A) :
<EMI ID=102.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, ce procédé consistant à faire réagir un halogénure d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (C):
<EMI ID=103.1>
dans laquelle Ra a la signification décrite ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène,
avec le 5-hydroxyindane,
dans un solvant organique (tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le dioxanne, etc.) en présence d'une base (telle que la pyridine, la triéthylamine, etc.) à une température réactionnelle appropriée se situant entre
<EMI ID=104.1>
situant généralement entre environ 3 heures et environ 10 heures.
La synthèse ci-dessus sera illustrée plus en détail par les exemples suivants qui ne limitent nullement la présente invention. Sauf indication contraire, tous les pourcentages, toutes les parties, tous les rapports et analogues sont en poids.
EXEMPLE 1
On met 4,86 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy<2>-hydroxy-méthylpyridine en suspension dans 80 ml de diméthyl- formamide et, à cette suspension, on ajoute 5,7 g de chlorure
de tétraméthylène et 1 g de carbonate de potassium, puis on
<EMI ID=105.1>
concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu, on ajoute <1>50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau pour former deux couches. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre immédiatement pour obtenir 5,4 g d'un sirop de 5-(4-chlorabutoxy)<2>-hydroxyméthylpyridine. On constate que les matières n'ayant pas réagi subsistent dans la couche aqueuse.
On dissout 4,1 g du produit ainsi obtenu dans un solvant mixte constitué de 35 ml de t-butanol et de 12 ml d'eau
<EMI ID=106.1>
goutte à goutte 30 ml d'une solution aqueuse contenant 3,5 g de permanganate de potassium. On poursuit la réaction à une température de 5 à 10[deg.]C pendant 2 heures, tout en agitant. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau de filtre avec 50 ml d'une solution méthanolique aqueuse chaude à 50% (réglée à un pH de 10 avec de l'hydroxyde de sodium). On combine le filtrat et le produit de lavage, on concentre le mélange à un volume d'environ 30 ml et on sépare le solvant par distillation. On règle la couche aqueuse obtenue à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'extrait avec 50 ml de chloroforme. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre � un volume d'environ 3 ml.
Ensuite, au concentrât, on ajoute 10 ml d'éthanol et on laisse reposer le mélange à basse température, puis on cristallise le produit. Par filtration, on sépare les cristaux ainsi obtenus et l'on récolte 3,5 g de cristaux blancs d'acide 5-(4-chlorobutoxy)picolinique. Point de fusion : 96-97[deg.]C.
<EMI ID=107.1>
EXEMPLE 2
On met 4,3 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2hydroxyméthylpyridine en suspension dans 50 ml de diméthylsulfoxyde et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 4,4 g de <1>,3-dichloropropane et 500 mg de carbonate de potassium, puis on
<EMI ID=108.1>
concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu, on ajoute 100 ml de chloroforme et 100 ml d'eau pour former deux couches. On sépare la couche de chloroforme, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir 4,5 g d'un sirop de 5-(3-chloro-
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
On oxyde le produit ainsi obtenu dans 50 ml d'acétone aqueuse à 70% avec du permanganate de potassium de la même ma-
<EMI ID=111.1>
EXEMPLE
On met 4,9 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-
<EMI ID=112.1>
mamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 6,1 g de 4-bromonitrobenzène et 0,5 g de carbonate de potassium, puis on
<EMI ID=113.1>
immédiatement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au { résidu, on ajoute 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau pour former deux couches. On sépare la couche de chloroforme, on .la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et' on la concentre immédiatement pour obtenir un résidu cristallin. On recristallise <EMI ID=114.1>
On dissout 5 g du produit ainsi obtenu dans 150 ml d'acétone et, à la solution ainsi obtenue, pendant une période d'une heure, on ajoute goutte à goutte 80 ml d'une solution aqueuse contenant 3,8 g de permanganate de potassium. On poursuit la réaction à la température ambiante pendant 3 heures et on filtre le mélange réactionnel. On lave le gâteau de filtre avec 80 ml d'une solution méthanolique aqueuse chaude à 50%
(réglée à un pH de 10 avec de l'hydroxyde de sodium). On combine le filtrat et le produit de lavage, on les concentre à un volume
<EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
On sèche l'extrait avec du sulfate de sodium anhydre, on le concentre à un volume d'environ 30 ml et on le laisse reposer à basse température pour cristalliser le produit. Par filtration, on sépare les cristaux ainsi formés pour obtenir 4,2 g de cristaux d'acide 5-(p-nitrophényl)-picolinique. Point de fusion : 188-189[deg.]C.
<EMI ID=117.1>
Calculé : C 55,38% ; H 3,08% ; N 10,77% ; 0 30,77%
Trouvé : C 55,47% ; H 3,12% ; N 10,68%.
EXEMPLE 4
On met 7,35 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy2-méthylpyridine en suspension dans 20 ml de diméthylformamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 9,6 g de bromochlorobenzène et 800 mg d'une poudre de cuivre. On effectue la réaction à une température de 120[deg.]C pendant une période de 18 heures sous un courant d'azote tout en agitant. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml de méthanol, puis on le filtre. On concentre immédiatement le filtrat jusqu'à siccité et, à la matière séchée, on ajoute 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau, puis on règle le mélange à un
pH de 9 avec de l'hydroxyde de sodium 5N. On sépare à nouveau la matière insoluble par filtration. On sèche la couche de chloroforme obtenue avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir 8,2 g de
<EMI ID=118.1>
gazeuse révèle que le produit ainsi obtenu ne contient pas de 5-(p-bromophénoxy)-2-méthylpyridine.
<EMI ID=119.1>
de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 4,5 g
de dioxyde de sélénium, puis on agite à 120[deg.]C pendant 12 heures pour effectuer l'oxydation. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout le concentrat dans 200 ml de chloroforme, puis on le lave successivement avec 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à un pH de 2 et avec 50 ml d'eau. On sèche la couche de chloroforme avec du. sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement pour cristalliser le produit que l'on recristallise ensuite dans de l'éthanol pour obtenir 4,2 g de cristaux d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion : 158-159,5[deg.]C.
<EMI ID=120.1>
EXEMPLE 5
On met 2 g de la 5-(p-chlorophénoxy)-2-méthylpyridine obtenue à l'exemple 4 en suspension dans 60 ml d'eau et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute quatre fois une portion de 1,53 g de permanganate de potassium tout en agitant à une température de 100[deg.]C pendant une période de 10 heures pour effectuer l'oxydation. On filtre le mélange réactionnel et on lave le gâteau de filtre avec 30 ml d'eau chaude. On combine le filtrat et le produit de lavage, on les règle à un pH de 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on les lave avec 30 ml de chloroforme. On règle la couche aqueuse à un pH de 1,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N, puis on l'extrait avec 50 ml de chloroforme. On traite la couche de chloroforme de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 1,2 g de cristaux d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique.
EXEMPLE 6
<EMI ID=121.1>
de cuivre en suspension dans 25 ml de diméthylformamide, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote gazeux à 130[deg.]C pendant 14 heures, tout en agitant. On dilue le mélange réactionnel avec 70 ml de méthanol, puis on le filtre. On concentre immédiatement le filtrat et, au résidu obtenu, on ajoute 150 ml de chloroforme. On lave le mélange avec 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,01N, déplaçant ainsi la 5-hydroxy2-méthylpyridine n'ayant pas réagi vers la couche aqueuse. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la sèche immédiatement pour obte-
<EMI ID=122.1>
On dissout 4 g du produit ainsi obtenu dans 20 ml
de pyridine et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 4,3 g
de dioxyde de sélénium, puis on agite à 120[deg.]C pendant 15 heures pour effectuer l'oxydation. On traite le mélange réactionnel
de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 3,1 g de cristaux d'acide 5-(p-méthylphénoxy)-picolinique. Point de fusion :
165-166[deg.]C.
<EMI ID=123.1>
Calculé : C 68,12% ; H 4,80% N 6,11% ; 0 20,96%
Trouvé : C 68,17% ; H 4,72% ; N 6,19%.
EXEMPLE 7
On met 2,84 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy<2>-méthylpyridine, 4,7 g de p-dibromobenzène et 400 mg d'oxyde cuivreux en suspension dans 10 ml de diméthylacétamide, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote gazeux à une température de 150[deg.]C pendant 15 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml de méthanol, puis on le filtre. On sèche <EMI ID=124.1>
immédiatement le filtrat et on reprend le résidu dans 100 ml
de chloroforme, puis on le lave successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 3% et avec 50 ml d'eau. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir
<EMI ID=125.1>
On soumet ensuite 2 g du produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 6 pour obtenir 1,4 g de cristaux d'acide 5-(p-bromophénoxy)-picolinique. Point de fusion :
139-141[deg.]C.
<EMI ID=126.1>
EXEMPLE 8
On ajoute 2,2 g de l'acide 5-(p-nitrophénoxy)-picolinique obtenu à l'exemple 3 à une solution (refroidie à 5[deg.]C)
de 6,1 g de chlorure stanneux dans 16,2 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on agite à la température ambiante pendant 16 heures. Par filtration, on sépare le précipité cristallin obtenu et on le dissout dans 12 ml d'eau chaude. Aux cristaux qui se solidifient immédiatement, on ajoute 12 ml d'eau, puis on filtre la suspension obtenue. On lave les cristaux bruts obtenus avec
25 ml d'eau, on les recristallise dans 75 ml d'un système solvant mixte d'acide chlorhydrique concentré et d'éthanol (3:5 en volume� on les lave avec 15 ml d'éthanol et on les sèche sous pression réduite pour obtenir 1 g de cristaux incolores du dichlorhydrate d'acide 5-(p-aminophénoxy)-picolinique. Point de fusion :
<EMI ID=127.1> EXEMPLE 9
On met 1,4 g du dichlorhydrate d'acide 5-(p-aminophénoxy)-picolinique obtenu à l'exemple 8 en suspension dans
22 ml d'acide chlorhydrique concentré et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 3 ml d'une solution aqueuse contenant 828 mg de nitrite de sodium, pendant une période d'une heure et tout en refroidissant à la glace.
On ajoute 5e4 ml d'une solution aqueuse contenant
760 mg de métabisulfite de sodium et 480 mg d'hydroxyde de sodium
<EMI ID=128.1>
de cuivre à 5 molécules d'eau et 2,9 g de chlorure de sodium
pour préparer une solution de chlorure cuivreux. On ajoute cette solution de chlorure cuivreux à la solution du sel de diazonium obtenue comme décrit ci-dessus pour former une solution à laquelle on ajoute ensuite 15 ml d'acide chlorhydrique concentré ; ensuite,
<EMI ID=129.1>
pendant 16 heures pour effectuer la réaction. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau, on le règle à un pH de 1,5 avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait avec 100 ml de chloroforme. On s�che l'extrait avec du sulfate de sodium anhydre,
on le concentre à un volume d'environ 10 ml et on le laisse reposer à 3[deg.]C pour former des cristaux que l'on sépare ensuite par filtration pour obtenir 0,91 g de cristaux d'acide 5-(pchlorophénoxy)-picolinique.
EXEMPLE 10
<EMI ID=130.1>
benzotrifluorure et 300 mg de poudre de cuivre, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote à une température de
120[deg.]C pendant 15 heures, tout en agitant. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 40 ml d'acétone et on le filtre. On sèche immédiatement le filtrat pour le solidifier, puis on y ajoute 100 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. On régi le mélange à un pH de 9 avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on sépare à nouveau toute matière insoluble par filtration. On
<EMI ID=131.1>
anhydre et on la concentre immédiatement jusqu'à siccité pour obtenir 4,1 g de 5-(m-trifluorométhylphénoxy)-2-méthylpyridine huileuse,
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine en utilisant du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 4. On cristallise le produit dans
20 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,7 g de cristaux d'acide 5-(m-trifluorométhylphénoxy)-picolinique. Point de fusion :
151-152[deg.]C.
<EMI ID=132.1>
EXEMPLE 11
On met 3 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2méthylpyridine, <3>,83 g de m-bromochlorobenzène et <2>00 mg d'une poudre de cuivre en suspension dans 8 ml de diméthylformamide, puis on laisse réagir le mélange sous un courant d'azote gazeux
<EMI ID=133.1>
réactionnel avec 40 ml d'éthanol et on le filtre. On concentre immédiatement le filtrat et, au résidu obtenu, on ajoute 80 ml de chloroforme. On lave le mélange avec une solution aqueuse
<EMI ID=134.1>
avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la sèche pour la solidifier et obtenir 2,96 g de 5-(m-chlorophénoxy)-2-pyridine huileuse. On soumet le produit ainsi obtent à une oxydation en utilisant du permanganate de potassium de la même manière qu'à l'exemple 5 pour obtenir 1,43 g de cristaux d'acide 5-(m-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion :
<EMI ID=135.1>
Trouvé : C 57,58% , H 3,29% , N 5,38% ; Cl 13,82%.
EXEMPLE 12
On met 4 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2-
<EMI ID=136.1>
50 ml de méthanol et on le filtre, puis on sèche immédiatement
le filtrat pour obtenir un solide. Au résidu obtenu, on ajoute
100 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à un pH de 9. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche immédiatement pour obtenir 3,9 g de 5-(p-méthoxyphénoxy)-2-méthylpyridine huileuse.
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation
dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même
manière qu'à l'exemple 4, pour obtenir 1,8 g de cristaux d'acide
<EMI ID=137.1>
EXEMPLE 13
On met 4 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2méthylpyridine, 5,2 g d'o-bromochlorobenzène et 250 mg d'une poudre de cuivre en suspension dans 10 ml de diméthylformamide et on laisse réagir le mélange obtenu sous un courant d'azote gazeux à une température de 115[deg.]C pendant 23 heures tout en agitant. On dilue le mélange réactionnel avec 70 ml de méthanol et on le filtre. On sèche le filtrat pour obtenir un solide et, au résidu obtenu, on ajoute 120 ml de chloroforme. On lave le mélange avec 70 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à un pH de 9. On lave la couche de solvant avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche immédiatement pour obtenir 2,8 g de 5-(o-chlorophénoxy)-2-méthylpyridine huileuse.
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 1,82 g de cristaux d'acide 5-(o-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion : 178-179[deg.]C.
<EMI ID=138.1>
EXEMPLE 14
On met 4 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy-2méthylpyridine en suspension dans 10 ml de diméthylformamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 6,15 g de p-bromobenzotrifluorure et 500 mg d'une poudre de cuivre, puis on agite sous un courant d'azote à 125[deg.]C pendant 18 heures pour effectuer la réaction. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le dilue avec 50 ml de méthanol, puis on le filtre. On sèche immédiatement le filtrat pour obtenir un solide et, au résidu obtenu, on ajoute 150 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. On règle le mélange obtenu à un pH de 9,5 avec de l'hydroxyde de <EMI ID=139.1>
filtration. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate
<EMI ID=140.1>
siccité pour obtenir 5,6 g de 5-(p-trifluorométhylphénoxy)-2méthylpyridine huileuse.
On soumet le produit ainsi obtenu à une oxydation dans de la pyridine avec du dioxyde de sélénium de la même manière qu'à l'exemple 4 pour obtenir 3,8 g de cristaux d'acide 5-(p-trifluorométhylphénoxy)-picolinique. Point de fusion :
150-151[deg.]C.
<EMI ID=141.1>
Calculé (%) : C 55,12 ; H 2,83 ; N 4,95
Trouvé (%) : C 54,63 ; H 3,02 ; N 4,81.
EXEMPLE 15
On ajoute 0,8 g d'hydroxyde de sodium à une suspension de 4,63 g d'acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique dans
180 ml d'eau, puis on agite pour obtenir une solution aqueuse du sel de sodium de l'acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique.
A cette solution, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse contenant 1,8 g d'acétate de calcium à une molécule d'eau pour former un précipité blanc. Par filtration, on sépare le précipité ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir 4,7 g d'un sel de calciun de l'acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : supérieur à 220[deg.]C.
<EMI ID=142.1>
EXEMPLE 16
On met 8,15 g d'un sel de potassium de la 5-hydroxy2-hydroxyméthylpyridine en suspension dans 120 ml de diméthylformamide et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 10,5 g
de 1,1,1-trifluoro-5-bromopentane, puis on agite à 65[deg.]C pendant
18 heures pour effectuer la réaction. On concentre immédiatement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu obtenu, on ajoute 200 ml de chloroforme et 200 ml d'eau pour former deux couches. On lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre, puis on la sèche immé-
<EMI ID=143.1>
pentyloxy)-2-hydroxyméthylpyridine.
On dissout 12,73 g du produit ainsi obtenu dans
150 ml d'un système solvant mixte de t-butanol et d'eau (3:1 en volume) et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 110 ml d'une solution aqueuse contenant 9,4 g de permanganate de potassium, tout en refroidissant à la glace pendant
une période de 1,5 heure. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à une température de 10 à 20[deg.]C pendant une période supplémentaire de 2 heures, puis on le filtre. On lave le gâteau de filtre avec 150 ml d'une solution méthanolique aqueuse chaude à 50% (réglée à un pH de 10 avec de l'hydroxyde de sodium). On combine le filtrat et le produit de lavage, on les concentre
à un volume d'environ 100 ml, on les règle à un pH de 1,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N et on les extrait avec 200 ml de chloroforme. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre, on la concentre à un volume d'environ 20 ml, on la mélange avec 30 ml d'éthanol, puis on la laisse reposer à basse température pour former des cristaux que
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
Calculé (%) : C 50,19 ; H 4,56 ; N 5,32 ; 0 18,25 ;
F 21,67
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
On met 5 g d'acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique en suspension dans 30 ml de benzène et, à la suspension ainsi
<EMI ID=148.1>
fe à reflux pendant 3 heures. On concentre immédiatement le mélange réactionnel jusqu'à siccité et, au résidu obtenu, on ajoute 20 ml de benzène. On sèche à nouveau le mélange pour le solidifier et éliminer le chlorure d'hydrogène et l'acide sulfureux gazeux formés comme sous-produits, pour obtenir ainsi le
<EMI ID=149.1>
On dissout le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 40 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue à 40 ml d'une solution benzénique contenant 2,81 g de 5-hydroxyindane et
10,5 ml de triéthylamine, tout en refroidissant à la glace et en agitant pendant une période de 15 minutes. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel à une température de 5 à 10[deg.]C pendant 2 heures, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On sèche le mélange réactionnel pour le solidifier et on reprend le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave successivement le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique
<EMI ID=150.1>
et 50 ml d'eau distillée. On sèche la couche de chloroforme avec du sulfate de sodium anhydre, on la concentre jusqu'à siccité et on la recristallise dans un solvant mixte d'éther éthylique et d'hexane pour obtenir 5,6 g de cristaux d'un ester 5-indany-
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
EXEMPLE 18
On dissout 1,5 g d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique dans 40 ml d'éthanol sec et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 0,15 ml d'acide sulfurique concentra, puis on chauffe à reflux pendant 6 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'hydrocarbonate de sodium et on le concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme et on le lave avec 30 ml d'eau. On décolore la couche de chloroforme avec une petite quantité de poudre de charbon, on la sèche immédiatement pour la solidifier, on la dissout dans de l'éther diéthylique et on la laisse reposer à basse température pour former des cristaux. Par filtration, on sépara les cristaux ainsi formés pour obtenir 1,62 g de cristaux blancs d'un ester éthylique d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique. Point de fusion : 75-76[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
Calculé (%) : C 60,54 ; H 4,32 ; N 5,05 ; Cl 12,79 Trouvé (%) : c 60,42 ; H 4,51 ; N 5,13 ; Cl 13,02.
EXEMPLE 19
On ajoute 14 ml d'ammoniaque aqueuse à 28% à 30 ml d'une solution de chloroforme contenant 2,37 g du chlorure de l'acide 5-(o-trifluorométhylphénoxy)-picolinique (chlorhydrate) et on agite vigoureusement le mélange obtenu pendant 2 heures. On élimine la couche aqueuse et on lave la couche de chloroforme avec deux portions de 20 ml d'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre jusqu'à siccité pour obtenir un résidu cristallin. Par recristallisation dans un système solvant mixte d'éthanol et d'éther diéthylique, on obtient 2,1 g de cristaux blancs d'amide d'acide 5-(o-trifluorométhylphénoxy)picolinique. Point de fusion : 137-138[deg.]C.
<EMI ID=154.1>
Calculé (%) : C 57,88 ; H 3,86 ; N 4,50 ; F 18,33 Trouvé (%) : c 57,69 ; H 3,92 ; N 4,61.
EXEMPLE 20
On dissout 1 g d'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique dans 20 ml de diméthylformamide et, à la solution obtenue, on ajoute <1>,<2><2> g de chlorure d'a-pivaloyloxyéthyle et 1,12 ml
de triéthylamine, puis on agite à la température ambiante pendant
20 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute 3 ml d'eau glacée et on laisse reposer le mélange pendant une heure, puis on le concentre jusqu'à siccité. Au résidu obtenu, on ajoute 70 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement le mélange avec
40 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à un pH de 3,
40 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5% et 40 ml d'eau. On sèche la couche d'acétate d'éthyle avec du sulfate de sodium anhydre, on la sèche pour la solidifier et on la dissout dans
5 ml d'éther diéthylique. A la solution obtenue, on ajoute
10 ml d'hexane, puis on laisse reposer le mélange à basse température pour cristalliser le produit. Par filtration, on sépare les cristaux ainsi formés pour obtenir 1,2 g de cristaux blancs
<EMI ID=155.1>
Trouvé (%) : C 59,02 ; H 5,53 ; N 3,78 ; Cl 10,02.
EXEMPLE 21
Tout en refroidissant à la glace et en agitant pendant une période de 5 minutes, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de dichlorométhane contenant le chlorure d'acide 5-(o-chlorophénoxy)-picolinique (chlorhydrate) à 20 ml d'une solution de dichlorométhane contenant 0,43 g de 5-hydroxyindane et <1>,6 ml de triéthylamine. On poursuit la réaction à une tempé- <EMI ID=156.1>
ambiante pendant 2 heures. On sèche le produit réactionnel pour le solidifier et on le soumet à un traitement complémentaire de la même manière qu'à l'exemple 17 pour obtenir 1,32 g de cristaux blancs d'ester indanylique d'acide 5-(o-chloro- phénoxy)-picolinique. Point de fusion : 100-102[deg.]C.
1
<EMI ID=157.1>
EXEMPLE 22
On dissout 1,3 g d'ester éthylique d'acide 5-(pchlorophénoxy)-picolinique dans 6 ml d'acétone et, à la solution
<EMI ID=158.1>
on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant
23 heures. On refroidit le mélange réactionnel et, par filtration, on sépare les cristaux précipités, puis on les recristallise dans un solvant mixte d'éthanol et d'éther diéthylique pour obtenir 1,1 g de cristaux d'amide d'acide 5-(p-chlorophénoxy)- picolinique. Point de fusion : 173-174[deg.]C.
<EMI ID=159.1>
EXEMPLE A
On met 3 g d'acide 5-n-butyloxy-picolinique en suspension dans 30 ml de benzène et, à la suspension ainsi obtenue, on ajoute 8 ml de chlorure de thionyle, puis on agite le mélange à 70[deg.]C pendant 3 heures. Ensuite, on concentre la solution obtenue jusqu'à siccité. Au résidu obtenu, on ajoute ensuite
10 ml de benzène, puis on concentre la solution obtenue jusqu'à siccité. On répète encore deux fois l'addition de benzène
(10 ml) et la concentration jusqu'à siccité afin d'éliminer le chlorure d'hydrogène et l'anhydride sulfureux formés comme sous-produits, pour obtenir ainsi le chlorure d'acide 5-n-butyloxypicolinique (chlorhydrate). On dissout le chlorure d'acide ainsi obtenu dans 20 ml de benzène, puis on ajoute goutte à goutte la solution ainsi obtenue à une solution de 2,1 g de 5-hydroxyindane, de 7,7 ml de triéthylamine et de 30 ml de benzène pendant 10 minutes, tout en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant. On agite la solution pendant 1,5 heure
à une température de 5 à 10[deg.]C, puis on poursuit l'agitation pendant 4 heures à la température ambiante pour achever la réaction* On concentre ensuite la solution réactionnelle jusqu'à siccité. Au résidu obtenu, on ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique d'un pH de 2, refroidie à 5[deg.]C, avec 50 ml d'une solution alcaline aqueuse de bicarbonate de sodium d'un
pH de 9 et avec 50 ml d'eau respectivement. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre jusqu'à siccité pour obtenir un résidu cristallin.
Par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient 4,5 g de cristaux de l'ester 5-indanylique de l'acide 5-n-butyloxy-picolinique. Point de fusion : 58-59[deg.]C.
<EMI ID=160.1>
Calculé (%) : C 73,31 ; H 6,75 ; N 4,50
Trouvé (%) : C 73,28 ; H 6,86 ; N 4,35.
En utilisation clinique, les composés de la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous forme
de comprimés, de capsules ou de sirops secs habituellement employés comme véhicules. Les composés peuvent également être administrés sous forme d'une injection sous-cutanée. Dans ce cas, on emploie avantageusement des dérivés ayant une plus grande solubilité dans l'eau, par exemple, un ester diméthylaminoéthylique du chlorhydrate d'acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés comme agents actifs uniques ou ils peuvent être employés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents physiologiquement actifs, en particulier, des agents anti-hypertensifs diurétiques .
Un dosage des composés de la présente invention se situe entre environ 200 et environ 500 mg en une ou deux doses quotidiennes.
EXEMPLE 23
La composition de cet exemple est un comprimé. On prépare des granulés constitués de :
<EMI ID=161.1>
On sèche les granulés et on les tamise. Ensuite, on mélange convenablement les ingrédients suivants, puis on les transforme en comprimés de 250 mg contenant 100 mg du sel de calcium :
<EMI ID=162.1>
EXEMPLE 24
La composition de cet exemple est une capsule. On mélange les ingrédients suivants, puis on les introduit dans des capsules classiques de gélatine claire (gélules) :
<EMI ID=163.1>
Les capsules ainsi obtenues contiennent 100 mg du sel de calcium par unité de dosage.
Tous les composés de la présente invention répondant à la formule (I) exercent une activité anti-hypertensive par administration orale ou non orale et ils peuvent être considérés comme agents pharmaceutiques utiles comme illustré dans les exemples 25 et 26 ci-après.
EXEMPLE 25
On met chacun des composés de l'invention indiqués ci-après en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% et on administre la suspension ainsi obtenue par voie orale (100 mg/kg) à des groupes de trois rats spontanément hypertensifs (rats de 18 à 23 semaines ; pression sanguine avant l'administration : 170-190 mm de Hg). On détermine les changements survenant dans la pression sanguine par la méthode de mesure directe ; les résultats obtenus sont repris dans le tableau 1 ci-après.
On administre chacun des composés d'essai par voie intrapéritonéale à des souris mâles (famille ICR, 5 semaines)
<EMI ID=164.1>
le tableau 1 reprend également les résultats relatifs à la toxicité aiguë.
TABLEAU 1
<EMI ID=165.1>
TABLEAU 1 (suite)
<EMI ID=166.1>
TABLEAU 1 (suite)
<EMI ID=167.1>
EXEMPLE 26
On met chacun des composés de l'invention indiqués ci-après en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% et on administre la suspension par voie orale à des groupes constitués de trois rats spontanément hypertensifs
(rats de 17 à 23 semaines ; pression sanguine avant l'administration : 170-190 mm de Hg). On détermine les changements survenant dans la pression sanguine par une méthode consistant à appliquer un manchon autour de la queue ; les résultats obtenus sont repris dans le tableau 2 ci-après.
TABLEAU 2
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
suivant la présente invention est de 900 mg/kg pour l'acide 5-
(4-chlorobutoxy)-picolinique et de 400 à 600 mg/kg pour l'acide
<EMI ID=170.1>
nyliques, des esters acyloxyalkyliques et des dérivés amidés de la présente invention est améliorée ; par exemple, elle est de <1>.600 à 1.800 mg/kg pour l'ester indanylique de l'acide 5-
(4-chlorobutoxy)-picolinique, de 700 à 800 mg/kg pour l'ester indanylique de l'acide 5-(p-chlorophénoxy)-picolinique, de 900
<EMI ID=171.1>
l'amide d'acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique et de 950 mg/kg pour l'amide d'acide 5-(o-trifluorométhylphénoxy)-picolinique.
Tous les composés de la présente invention répondant à la formule (A) ci-dessus exercent une activité anti-hypertensive de longue durée par administration orale et ils peuvent être considérés comme des agents pharmaceutiques utiles comme illustré dans l'exemple de référence ci-après.
EXEMPLE B
On met chacun des composés indiqués ci-après en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5% contenant 2% de Tween 80 et on administre cette suspension par voie orale à des groupes de rats spontanément hypertensifs
(rats de <1>5 à 20 semaines ; 3 rats par groupe ; pression sanguine avant l'administration : 175 à 190 mm de Hg). On enregistre la pression sanguine artérielle de rats spontanément hypertensifs et conscients dans l'artère caudale via un transducteur à pression ("NIHON KOHDEN MP-24T") au moyen d'un poly-
<EMI ID=172.1>
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-après :
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
orale) des acides 5-alcoxy-picoliniques libres tels que l'acide 5-n-propyloxy-picolinique et l'acide 5-n-butyloxy-picolinique,
<EMI ID=176.1>
orale) des esters des acides 5-alcoxy-picoliniques de la présente invention est améliorée ; par exemple, elle est de 800 à 1.000 mg/kg pour l'ester indanylique.
Bien que l'invention ait été décrite en détail et en se référant à certaines de ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées sans se départir de son esprit et de son cadre.
Claims (1)
- REVENDICATIONS1. Acides picoliniques substitués en position 5, leurs sels, leurs esters et leurs amides répondant à <EMI ID=177.1><EMI ID=178.1><EMI ID=179.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à laformule<EMI ID=180.1><EMI ID=181.1>représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène,un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupenitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupeN-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupeacyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par unatome d'halogène ou encore R- et R , pris ensemble, représentent<EMI ID=182.1>lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium,un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminiumou un atome de magnésium, un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne<EMI ID=183.1>aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, ungroupe 5-indanyloxy, un groupe acyloxyalkyloxy de formule�5 <EMI ID=184.1>contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou encore un groupe amino répondant à la<EMI ID=185.1>Rtiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle.2. Composés suivant la revendication 1 répondantà la formule (II) :<EMI ID=186.1><EMI ID=187.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué de formule<EMI ID=188.1><EMI ID=189.1>identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino,un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène ou encore R3et R4, pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylèneet M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium ou un atome de magnésium.3. Composés suivant la revendication 1, répondantà la formule (III) :<EMI ID=190.1> <EMI ID=191.1>halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à la formule<EMI ID=192.1><EMI ID=193.1>tiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle<EMI ID=194.1>groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant<EMI ID=195.1>un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy, un groupeR5<EMI ID=196.1>représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué ou un<EMI ID=197.1>chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle..4. Acide 5-(4-chlorobutoxy)-picolinique et ses sels suivant la revendication 1.5. Acide 5-(3-chloropropoxy)-picolinique et ses sels suivant la revendication 1.<EMI ID=198.1>et ses sels suivant la revendication 1. <EMI ID=199.1>ses sels suivant la revendication 1.12. Procédé de préparation d'acides picoliniques<EMI ID=200.1><EMI ID=201.1><EMI ID=202.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (IV) :<EMI ID=203.1>dans laquelle R9 représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle,avec un halogénure répondant à la formule (V) :<EMI ID=204.1>ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé répondant à la formule (VI) :<EMI ID=205.1> <EMI ID=206.1>définies ci-dessus, puis oxyder le composé de formule (VI) avec un agent oxydant.13. Procédé de préparation d'un acide picolinique<EMI ID=207.1><EMI ID=208.1>dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur,un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué<EMI ID=209.1>représentent une chaîne polyméthylène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (IV) :<EMI ID=210.1>dans laquelle R9 représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle,avec un dérivé d'halobenzène substitué répondant à la formule (VII) :<EMI ID=211.1> dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé répondant à la formule (VIII) :<EMI ID=212.1><EMI ID=213.1>celles définies ci-dessus, puis oxyder le composé de formule (VIII) avec un agent oxydant.<EMI ID=214.1>à la formule (II-c) :<EMI ID=215.1>dans laquelle R401 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé répondant à la formule (II-b) :<EMI ID=216.1><EMI ID=217.1>rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur,un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, au moins un des radicaux R3 et R4 étant un groupe nitro.15* Procédé de préparation d'un composé répondantà la formule (II-d) :<EMI ID=218.1>dans laquelle X représente un atome d'halogène et R402 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à<EMI ID=219.1><EMI ID=220.1>dans laquelle R401 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, avec du nitrite de sodium pour obtenir un sel de diazonium, puis substituer ce sel de diazonium par un atome d'halogène.16. Procédé de préparation d'un acide picolinique substitué en position 5 et répondant à la formule (II-e) :<EMI ID=221.1> <EMI ID=222.1>rents, représentent chacun un atome d'hydrogène., un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro., un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (IX) :<EMI ID=223.1>dans laquelle X représente un atome d'halogène et R9 représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxyméthyle, avec un phénol substitué répondant à la formule (X) :<EMI ID=224.1><EMI ID=225.1>dessus, pour obtenir un composé répondant à la formule (VIII-a) :<EMI ID=226.1><EMI ID=227.1>celles définies ci-dessus, puis oxyder le composé de formule (VIII-a) avec un agent oxydant.17. Procédé de préparation d'un amide ou d'un ester<EMI ID=228.1>formule (III) :<EMI ID=229.1> <EMI ID=230.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué de formule<EMI ID=231.1><EMI ID=232.1>tiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, ou encore R3 et R., pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylène, tandis que<EMI ID=233.1>ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy, un groupe acyloxyalkyloxy répondant à la formuleR5 <EMI ID=234.1>un groupe méthyle et R6 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou encore un grpupe amino répondant à la<EMI ID=235.1>ques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide picolinique substitué en position 5 ou un de ses sels métalliques répondant à la for-<EMI ID=236.1><EMI ID=237.1> <EMI ID=238.1>ci-dessus et M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium ou un atome de magnésium,(i) avec un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, le phénol, un phénol substitué, le 5-indanol ou une amine répondant à la formule (XI) :<EMI ID=239.1><EMI ID=240.1>rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, en présence d'un catalyseur acide ou d'un agent de condensation, ou(ii) avec un halogénure d'acyloxyalkyle répondantà la formule (XII) :<EMI ID=241.1><EMI ID=242.1>méthyle, tandis que R6 représente un groupe alkyle inférieur contenant,1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué et X représente un atome d'halogène, en présence d'une base.18. Procédé de préparation d'un amide ou d'un ester d'acide picolinique substitué en position 5, répondant à la formule (III) :<EMI ID=243.1>dans laquelle R. représente un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué de formule <EMI ID=244.1> <EMI ID=245.1>identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un<EMI ID=246.1><EMI ID=247.1><EMI ID=248.1>représentent un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5indanyloxy, un groupe acyldxyalkyloxy répondant à la formule<EMI ID=249.1><EMI ID=250.1>méthyle et R6 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle<EMI ID=251.1>rents� représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogénure d'un acide picolinique substituéen position 5 répondant à la formule (XIII) :<EMI ID=252.1>dans laquelle R. a la même signification que celle définie cidessus, tandis que X représente un atome d'halogène, avec un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone, le phénol, un phénol substitué, le 5-indanol, une amine de formule (XI) : <EMI ID=253.1><EMI ID=254.1>définies ci-dessus, ou des acyloxyalcanols répondant à la formule (XIV) :<EMI ID=255.1>dans laquelle R5 et R6 ont les mêmes signfications que celles définies ci-dessus, en présence d'une base.<EMI ID=256.1>;<EMI ID=257.1><EMI ID=258.1><EMI ID=259.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à laformule<EMI ID=260.1><EMI ID=261.1>être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe ami.no, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène,<EMI ID=262.1> ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester d'acide picolinique substitué en position 5, répondant à la formule (III-a) :<EMI ID=263.1><EMI ID=264.1><EMI ID=265.1>ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aminoalcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy<EMI ID=266.1><EMI ID=267.1>répondant à la formule -0-CHOCOR6 , dans laquelle R5 représente<EMI ID=268.1>groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, avec une amine répondant à la formule (XI) :<EMI ID=269.1><EMI ID=270.1>définies ci-dessus.20. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (II-i) :<EMI ID=271.1> <EMI ID=272.1>représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe<EMI ID=273.1>un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé répondant à la formule (II-f) :<EMI ID=274.1><EMI ID=275.1>férents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d halogène, au moins un des radicaux R302 et R 404 étant un groupe nitro, dans un anhydride d'acide ou un solvant mixte constitué d'un anhydride d'acide et de l'acide organique constituant l'anhydride d'acide.21. Procédé suivant la revendication,20, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser également le composé de formule (II-i), pour procéder ensuite à une désacylation en vue d'obtenir un composé de formule (II-h) :<EMI ID=276.1> <EMI ID=277.1>d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène.22. Composition anti-hypertensive contenant, comme ingrédient actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'au<EMI ID=278.1>sels) esters ou amides répondant à la formule (I) :<EMI ID=279.1><EMI ID=280.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à la formule<EMI ID=281.1><EMI ID=282.1>être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur,un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino,un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, ou encore R3 et R., pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylène, tandis que R� représente un groupe -OM dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium ou un atome de magnésium, un groupe alcoxy cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amino-alcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué, un groupe 5-indanyloxy., un groupe acyloxyalkyloxy répondant à la formule15 <EMI ID=283.1>un groupe méthyle et R6 représente un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué, ou encore un groupe amino répondant<EMI ID=284.1>R8identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle.23. Composition anti-hypertensive suivant la revendication <2><2> contenant, comme ingrédient actif, une quantité<EMI ID=285.1>titué en position 5 ou d'un de ses sels répondant à la formule (II) :<EMI ID=286.1><EMI ID=287.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle substitué répondant à la formule<EMI ID=288.1>dans laquelle R3 et R4, qui peuventêtre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène ou encore R3 et R4, pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylène, tandis que M représente un atome d'hydrogène, un atome de sodium, un atome de potassium, un atome de calcium, un atome d'aluminium ou un atome de magnésium.24. Composition anti-hypertensive suivant la revendication 22 contenant, comme ingrédient actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un amide ou un ester d'acide<EMI ID=289.1><EMI ID=290.1><EMI ID=291.1>atome d'halogène, à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 6<EMI ID=292.1><EMI ID=293.1><EMI ID=294.1>tiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe amino substitué par un groupe N-alkyle, un groupe acylamino, un groupe acétyle, un groupe acyloxy, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle substitué par un atome d'halogène, ou encore R3 et R4, pris ensemble, représentent une chaîne polyméthylène,<EMI ID=295.1>droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aminualcoxy, un groupe phénoxy, un groupe phénoxy substitué ,<EMI ID=296.1><EMI ID=297.1><EMI ID=298.1><EMI ID=299.1>rieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ou encore un groupe amino répondant à la<EMI ID=300.1>-8 tiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle.25. Ester 5-indanylique d'un acide 5-alcoxy-picoli- nique répondant à la formule (A) :<EMI ID=301.1><EMI ID=302.1>atomes de carbone.26. Ester 5-indanylique d'un acide 5-alcoxy-picolinique suivant la revendication 25, caractérisé en ce que Ra représente un groupe n-butyle.27. Procédé de préparation d'un ester 5-indanylique<EMI ID=303.1><EMI ID=304.1>dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 ; atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faireréagir un acide 5-alcoxy-picolinique ou un de ses sels métalli-ques répondant à la formule (B) :<EMI ID=305.1>dans laquelle Ra a la signification définie ci-dessus, tandis que M représente un atome d'hydrogène ou un sel métallique,<EMI ID=306.1>d'une base. <EMI ID=307.1>28. Procédé de préparation d'un ester 5-indanylique d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (A) :<EMI ID=308.1>dans laquelle Ra représenté un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogénure d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (C) :<EMI ID=309.1>dans laquelle Ra a la signification définie ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, avec un 5-hydroxyindane, dans un solvant organique et en présence d'une base.29. Composition anti-hypertensive contenant, comme ingrédient actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un ester 5-indanylique d'un acide 5-alcoxy-picolinique répondant à la formule (A) ;<EMI ID=310.1>dans laquelle Ra représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.
Applications Claiming Priority (1)
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| JP3296678A JPS54125680A (en) | 1978-03-24 | 1978-03-24 | 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation, and hypotensive agent containing the same |
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| JPS54125680A (en) | 1979-09-29 |
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