BE873380A

BE873380A - Nouveaux derives de prostaglandine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: BE873380A
Application number: BE0/192818A
Authority: BE
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1978-01-31
Filing date: 1979-01-10
Publication date: 1979-07-10
Also published as: YU42174B; PL127780B1; JPS54103858A; ZA79305B; AT373268B; HU182517B; BG34611A3; YU20879A; PL213122A1; DD141261A5; SU944502A3; ATA7979A; RO77375A; JPS5850236B2

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
prostaglandines qui ont des effets secondaires extraordinairement faibles, tout en conservant une activité physiologique supérieure, ainsi que leur préparation et leurs utilisations.

  
Comme on le sait, les prostaglandines se trouvent dans le corps humain et sont des composés physiologiquement actifs importants qui produisent un effet d'hypotonie, un effet d'inhibition de la sécrétion de suc gastrique, un effet bronchiectatique, un effet d'inhibition ou d'activation de l'agglutination plaquettaire dans le sang.

  
Les prostaglandines seront ci-après désignés par l'abréviation PG. Il est bien connu que la PGE et que la PGF ont certaines activités physiologiques particulières telles que le spasme de l'utérus et la dégénérescence du corps jaune, et sont utiles comme agents provoquant la parturition, l'avortement en début ou en milieu de grossesse et le détachement du placenta après parturition ainsi que la régulation des désordres menstruels. (Brit. Med.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
Sci., 180, 456 (1970).

  
On peut également s'attendre à une régulation du cycle sexuel des mammifères femelles, de l'avortement et de la contraception.

  
Cependant, les prostaglandines utiles provoquent, lors de leur administration sous forme d'un médicament, des nausées, des vomissements et des diarrhées, ainsi que des variations brusques de la tension artérielle, du pouls et de la respiration. Malgré le fait qu'on s'attendait à ce que les prostaglandines soient

  
des médicaments utiles, elles n'ont été limitées qu'à une thérapie particulière du fait de leurs effets secondaires graves.

  
La présente demanderesse a étudié et mis au point de nouveaux dérivés de prostaglandines dont les effets secondaires sont extraordinairement réduits.

  
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux dérivés de prostaglandines qui sont utiles pour des applications de prostaglandines à un degré plus élevé, grâce à une extraordinaire diminution de leurs effets secondaires.

  
L'invention a également pour but de fournir un procédé pour la préparation de nouvelles prostaglandines.

  
Les nouveaux dérivés de prostaglandines sont des conjugués de prostaglandines et d'une hormone stéroïde ayant un groupe  <EMI ID=3.1> 

  
être préparé en faisant réagir une prostaglandine ou une prostaglandine acétylée avec le groupe hydroxyl situé en position 17 ou
21, une hormone stérolde contenant un groupe hydroxyl, acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy ou oxo en position 3, par réaction directe de ces composés ou par liaison au moyen d'un agent de liaison choisi parmi les composés répondant aux formules :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans lesquelles n est égal à 1 ou à 2 et X est un atome d'halogène acétylé ou non.

  
Les nouveaux dérivés de prostaglandines répondent à la formule (I) ou (Il)

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ;  Z est -OR ou =0 ; n est égal à 1 ou 2 et m est égal à 0, 1 ou 2.

  
Dans la formule (I), St est choisi parmi les composés répondant aux formules (II) à (IX) 
 <EMI ID=6.1> 
  <EMI ID=7.1> 

  
groupe acétyle, propionyle et benzoyle.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
classés de la manière suivante :

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  

 <EMI ID=10.1> 
 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
Groupe II

  

 <EMI ID=12.1> 


  
L'unité B, peut être remplacée par l'une des unités suivantes :

  

 <EMI ID=13.1> 
 

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans lesquelles R' est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe acétyle, propionyle et benzoyle.

  
Les composés du Groupe II sont particulièrement importants.

  
Comme dérivés de prostaqlandines typiques répondant à la formule (I), on citera les composés suivants : l'estra-l,3,5(10)-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
prostadiënoate.

  
Les dérivés de prostaglandines (I) peuvent être préparés en

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1> 

  
tant que principaux produits de départ. 

  
Cependant, lorsqu'on administre.ces dérivés de prostaglandines (I), on n'observe pas les effets secoudaires caractéristiques du PGF2a et les effets pharmacologiques tels que l'activité de stimulation du spasme de l'utérus, de l'avortement, de la dégénérescence du corps jaune et l'effet d'inhibition de la nidation, sont nettement renforcés. En conséquence, les nouveaux dérivés de prostaglandines (I) sont extrêmement efficaces pour l'avortement, comme agents provoquant la parturition, pour améliorer la fécondation, pour réguler l'oestrus, faciliter la contraception et la menstruation. 

  
On décrira à présent les composés de l'invention, leur préparation, les tests pharmacologiques, la formulation sous forme de médicaments, leur administration et leurs doses.

  
Les dérivés de prostaglandines (I) peuvent être préparés

  
de la façon suivante. Dans la présente invention, on peut utili-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
pages 80 à 88 ; 1977).

  
On peut préparer des conjugués de prostaglandines et d'une

  
 <EMI ID=19.1> 

  
l'hormone stéroïde en les faisant directement réagir ou en utilisant un agent de liaison approprié pour les lier.

  
L'agent de liaison peut être un composé répondant à la formule

  
X(CH2)nCOOH

  
(n est égal à 1 ou 2 ; et X est un atome d'halogène)

  
tel que l'acide a-monochloroacëtique, l'acide a-monobromoacétique

  
 <EMI ID=20.1> 

  
formule :

  
X(CH2)nCOX

  
 <EMI ID=21.1> 

  
bromoacétyle ; un composé répondant à la formule

  
HOOC(CH2)nCOOH

  
ou 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
tel que l'acide malonique et l'acide succinique et des dichlorures acides de ceux-ci.

  
Cet agent liant peut être utilisé suivant un procédé chimique classique. 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
hormone stérolde contenant un groupe de conjugaison, avec de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
ou un sel de celui-ci.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
être facilement obtenu par réaction d'une hormone stéroïde telle que l'estradiol avec l'agent de liaison mentionné ci-dessus.

  
On devra faire réagir l'agent de liaison avec le groupe OH situé en position 17 ou 21 de l'hormone stérolde choisie.

  
La réaction de l'hormone stérolde telle que l'estradiol, avec l'agent de liaison, s'effectue de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofurane anhydre et de préférence, dans un solvant aprotique.

  
La température de réaction n'est généralement pas très élevée et elle est parfois égale ou inférieure à la température ambiante.

  
La prostaglandine est généralement utilisée sous la forme d'un sel de celle-ci, en particulier un sel d'argent.

  
Il est possible d'acétyler la prostaglandine avant de la faire réagir avec l'hormone stéroïde ou son dérivé.,

  
La réaction d'un sel métallique de prostaglandine avec le dérivé d'hormone stéroïde peut s'effectuer en les mélangeant dans un solvant tel que le DMSO à l'abri de la lumière.

  
En ce qui concerne l'acétylation, on ajoute l'anhydride acétique dans un solvant inerte tel que la pyridine.

  
La température réactionnelle peut être approximativement égale à la température ambiante, bien qu'on puisse la faire varier.

  
Le produit obtenu peut être purifié par chromatographie en colonne à élution sur gel de silice avec certains solvants organiques. 

  

 <EMI ID=26.1> 
 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des dérivés de prostaglandines (I).

  
(1) On:peut préparer la PGFE sous forme d'une matière huileuse par réaction de BrCH2COBr avec le groupe OH en position 17 de l'estradiol, ce qui donne pour la première réaction de l'estra-1,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
produit obtenu ci-dessus avec un sel métallique (sel de Ag) du

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de la lumière.

  
(2) On peut préparer la PGFE-4AC sous forme d'un produit huileux

  
 <EMI ID=30.1> 

  
de l'estradiol, ce qui donne de l'estra-l,3,5(10)-triène-3-ol-l7bromoacétate lors d'une première réaction, puis en faisant réagir

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
de la lumière, lors d'une seconde réaction, puis en faisant réagir le second produit réactionnel séparé, avec de l'anhydride acétique dans un solvant tel que la pyridine.

  
(3) On peut préparer de la PGFE-3AC sous forme d'un produit

  
 <EMI ID=33.1> 

  
acétique dans un solvant inerte tel que la pyridine et en convertissant la partie acide du PGF2a acétylé en un sel métallique

  
(sel d'Ag) du PGF2a acétylé puis en faisant réagir le sel métallique du PGF2a acétylé obtenu avec de l'estra-l,3,5(10)-triène-3-ol-
17-bromoacétate.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
acétate, on peut obtenir les produits correspondants.

  
(5) On peut préparer le conjugué du PGF2a et de l'estradiol en

  
 <EMI ID=35.1> 

  
dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane et en faisant réagir le produit avec un sel métallique (sel d'argent) de prostaglandine dans un solvant inerte tel que le DMSO. On peut préparer d'autres dérivés par le même procédé.

  
Les structures de ces produits sont confirmées par spectrographie IR, analyse de la composition élémentaire et spectre RMN.

  
On décrira à présent les effets secondaires de ces produits.

  
On mesure les toxicités aiguës (DLSO) du PGFE, du PGFE-4AC et du PGFE-3A par des injections intraveineuses à la dose de

  
400 mg/kg, à 10 souris femelles ICR-JCL (âgées de 4 semaines). 

  
Toutes les souris (10) ont survécu. Compte tenu du fait crue

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
La tachycardie, le respirogramme et l'électrocardiogramme

  
 <EMI ID=38.1> 

  
PGFE, de PGFE-4AC et de PGFE-3AC, sont évalués par un biophysiographe 180-4 (4ch) (fabriqué par la société San-ei Sokuki K.K.).

  
Il en résulte que, contrairement aux conditions anormales

  
 <EMI ID=39.1> 

  
condition anormale n'a été observée dans le cas des PGFE, PGFE-4AC ou PGFE-3AC.

  
D'après ces essais de détermination des effets secondaires,  on trouve que la PGFE, la PGFE-4AC et la PGFE-3AC ont des toxici-  tés suffisamment faibles et présentent des effets secondaires réduits.

  
L'effet d'avortement de la PGFE, de la PGFE-4AC et de la PGFE-3AC, est évalué à titre d'effet pharmacologique par des administrations appropriées et à des doses adéquates en utilisant des souris enceintes ICR-JCL.

  
Il en résulte que la PGFE, la PGFE-4AC et la PGFE-3AC produisent un effet nettement supérieur par comparaison à celui

  
 <EMI ID=40.1> 

  
4 jours, mais on obtient des résultats satisfaisants dans le cas de la PGFE, de la PGFE-4AC ou de la PGFE-3AC à la même dose ou à une dose inférieure.

  
Les groupes hydroxyle des positions 9, 11 et 15 du PGF2a sont des sites actifs et lorsque ces groupes hydroxyle sont acétylés, ils sont généralement considérés comme inactifs.

  
Dans la PGFE-4AC et la PGFE-3AC, bien que ces groupes hydroxyle soient acétylés, ils produisent de façon inattendue un effet nettement supérieur.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
être formulés sous des formes souhaitables pour injection, administration orale, administration intravaginale ou app lication.  A titre d'exemple, ils sont formulés sous forme de compositions solides telles que des tablettes de pillules, de la poudre, des  granulés et des capsules et de compositions liquides telles que des sirops, pour administration orale. A titre d'exemple, dans  <EMI ID=42.1> 

  
du carbonate de calcium et du lactose comme véhicule ainsi qu'un lubrifiant, en même temps que le produit de l'invention. Dans le cas de la composition liquide pour administration orale, le produit de l'invention est mélangé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel qu'un émulsionnant, un agent de mise en suspension et un additif pour sirop, de l'eau, un alcool, de la parafine liquide et de l'huile d'olive, ainsi qu'un édulcorant et qu'un parfum.

  
Il est possible de préparer une capsule en utilisant de la gélatine.

  
Dans le cas des compositions solides pour administration intravaginale, on peut mélanger le produit de l'invention à de la cire, un acide gras supérieur ou un alcool supérieur, dont le point de fusion lui permet de fondre dans le vagin et si nécessaire, un désintégrateur ayant une viscosité adéquate.

  
Dans le cas d'une injection, le produit de l'invention est dissous dans de l'eau et, si nécessaire, on peut ajouter un additif approprié tel que de l'éthanol, des agents tensio-actifs, des émulsionnants, des stabilisants du sérum, des régulateurs du pH et des agents nutritifs.

  
La concentration du produit de l'invention dans la formulation est de préférence supérieure à 0,0025 % en poids pour les injections et supérieure à 0,1 % en poids pour des compositions orales.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
enceinte, la dose appropriée pouvant également être déterminée par le mode d'administration et l'état de la grossesse.

  
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustrations de l'invention.

  
EXEMPLE 1 :

  
 <EMI ID=45.1> 

  
carbonylméthyle (PGFE) et d'un sel de potassium ou d'argent

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
PGF2a et on agite le mélange 5 + 1 à - 2[deg.]C et on y ajoute  <EMI ID=48.1> 

  
La bouillie se transforme en une solution limpide après environ une heure d'agitation et le pH est dans la gamme de 7,5 à 8,5.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
On dissout 0,05301 g de AgN03 dans une petite quantité d'eau et on ajoute la solution à la solution aqueuse du sel de potassium de PGF2a à l'abri de la lumière.

  
On agite la solution pendant environ 15 minutes pour préci-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
pité blanc, on lave le précipité recueilli à l'eau, puis à l'éther. On obtient ensuite 0,1085 g d'un sel d'argent blanc par séchage à la température ambiante sous pression réduite. (Rendement :

  
79,14 %).

  
 <EMI ID=51.1> 

  
3P-01

  
On dissout 10 grammes d'estradiol dans 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre (THF); puis, on y ajoute 8,8 g de pyridine anhydre.

  
On ajoute goutte à goutte une solution contenant 74 g de

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
pendant une nuit. Une fois la réaction achevée, on filtre le précipité et on élimine le solvant par distillation du filtrat.

  
On dissout le résidu dans de l'éther et on le recristallise

  
 <EMI ID=54.1> 

  
On dissout ensuite 2 g du produit dans 900 ml de méthanol et on

  
le refroidit à - 5[deg.]C, puis on y ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution aqueuse contenant 0,2 g de K2C03.

  
Au bout de 30 minutes, on ajoute 1.000'ml d'eau à la solution et on sépare le précipité obtenu et on le sèche. Une analyse de la composition élémentaire et le spectre IR confirment que le produit

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
PGF2a dans 2 cm<3> de dimëthvlsulfoxide (DMSO) à l'abri de la

  
 <EMI ID=57.1> 

  
5(10)-3p -ol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. On élimine le bromure d'argent précipité et le reste de la solution se transforme en une émulsion à l'état refroidi après addition de 20 ml d'eau. On obtient un produit huileux jaune pale à partir de l'émulsion obtenue par séparation centrifuge.

  
On chromatographie le produit réactionnel sur 42 g de gel de silice après l'avoir mélangé à un solvant (cyclohexane, acétate d'éthyle et éthanol dans le rapport 45 : 45 : 10 en volume), ce qui donne un produit purifié avec un rendement de 68,95 %. Il a été confirmé que le produit est un conjugué du PGF2a et de l'estradiol répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=58.1> 


  
Conjugué du PGF2a et de l'estradiol.

  
Composition élémentaire :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
EXEMPLE 2 :

  
Préparation du conjugué de PGF2a et d'estradiol :
On dissout 1 gramme d'estradiol dans 65 ml de tétrahydro-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
30 minutes en agitant à - 4[deg.]C, on poursuit l'agitation du mélange pendant 30 minutes à - 4[deg.]C, puis on poursuit l'agitation pendant

  
 <EMI ID=61.1> 

  
réagir. On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse

  
 <EMI ID=62.1> 

  
purifie à l'acétone (0,7 g de produit purifié).

  
On fait réagir le produit purifié (bromure) avec du PGF2a-Ag  <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
L'activité physiologique a été mesurée suivant la méthode de l'exemple 1, excepté qu'on utilise le conjugué obtenu. Il en résulte qu'il est confirmé que le conjugué est lié au récepteur d'estrogène pour provoquer le spasme de l'utérus.

  
EXEMPLE 3 :

  
 <EMI ID=65.1> 

  
On dissout 3,3 g de il-désoxycorticostérone en tant que dérivé de la progestérone dans un solvant mixte constitué de
200 ml de THF anhydre et de 10 ml de pyridine anhydre et l'on

  
 <EMI ID=66.1> 

  
On ajoute goutte à goutte à la solution une solution de

  
0,3 g de bromure d' a-bromoacétyle dans 80 g de CC14 à la solution de 11-désoxycorticostérone. On agite le mélange et on le maintient à la température ambiante pendant une nuit.

  
Une fois la réaction achevée, on filtre le précipité, on élimine le solvant du filtrat par distillation et on recristallise le résidu dans de l'éther.

  
Dans le spectre IR, on n'a pas trouvé l'absorption basée sur le groupe OH en position 21 et on a trouvé l'absorption caracté-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Il a été confirmé, à partir des résultats du spectre IR et de l'analyse de la composition élémentaire, que le groupe a-bromoacétyle a été introduit dans le groupe OH en position 21 de la

  
 <EMI ID=68.1> 

  
On fait réagir le composé obtenu avec du PGE2-Ag préparé dans l'Exemple 1. ce qui donne le conjugué de PGE2 et de  <EMI ID=69.1> 

  
On a trouvé dans le soectre d'absorption UV. l'absorption caractéristique du groupe carbonyle conjugué à 241 nm.

  
L'activité physiologique a été mesurée suivant le procédé

  
 <EMI ID=70.1> 

  
en a résulté la confirmation que le conjugué est lié au récepteur d'estrogène de façon à provoquer le spasme de l'utérus.

  

 <EMI ID=71.1> 


  
EXEMPLE 4 :

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
carbonylméthyle

  
On prépare le sel de potassium et le sel d'argent du PGF2a <EMI ID=74.1>  le procédé de l'Exemple 1.

  
Acétylation du conjugué du PGF2a et de l'estradiol : 

  
Dans un flacon conique de 10 ml, on introduit 0,0290 g du conjugué de PGF2a et d'estradiol (PGFE) et on ajoute 0,5 ml de pyridine anhydre pour le dissoudre, puis on y ajoute 0,15 ml d'anhydride acétique et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. Une fois la réaction achevée, on élimine le solvant à 45[deg.]C sous pression réduite, ce qui donne 0,0351 g du conjugué acétylé de PGF2a et de l'estradiol (PGFE-4AC) sous forme d'un produit huileux. 

  
L'analyse de la composition élémentaire et le spectre IR confirment que le produit présente la structure suivante : 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
EXEMPLE 5 :

  
 <EMI ID=76.1> 

  
Dans 1,0 ml de pyridine anhydre, on dissout 0,1008 g de

  
 <EMI ID=77.1> 

  
conserve le mélange le mélange pendant une nuit. Une fois la réaction achevée, on élimine la pyridine et l'anhydride acétique à 40[deg.]C sous pression réduite et on lave le résidu à l'eau, puis on sépare le produit huileux. On y ajoute ensuite 2,0 ml d'eau et

  
 <EMI ID=78.1> 

  
pour le faire réagir tout en refroidissant à l'eau pendant une heure. On ajoute une solution de nitrate d'argent (AgN03 0,0515 g) préparée par dissolution dans 2 ml d'eau, pour le faire réagir pendant une heure supplémentaire à l'abri de la lumière, ce qui donne 0,1140 g du sel d'argent du PGF2a acétylé.

  
Dans 2,0 ml de DMSO, on dissout 0,11 g du sel d'argent du PGF2a acétylé,, puis on y ajoute 0,10 g de 17-bromoacétate d'estra1, 3, 5(10)-3-01 pour le faire réagir pendant 48 heures à l'abri de la lumière. Une fois la réaction achevée, on,élimine le AgBr

  
 <EMI ID=79.1>   <EMI ID=80.1> 

  
moyen d'un séparateur à centrifuqation. On chromatoqraphie le produit sur 42 q de qel de silice après l'avoir mélangé à un solvant (cyclohexane, acétate d'éthyle et éthanol dans le rapport
45 : 45 : 10 en volume). Le produit purifié est l'huile.

  
L'analyse de la composition élémentaire et le spectre IR confirment que le produit présente la structure suivante : 

  

 <EMI ID=81.1> 


  
EXEMPLE 6 :

  
On dissout 0,1 g (2,17 x 10 &#65533;4 mole) de PGF2a .Ag dans un ml

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
la lumière, pour le faire réagir à la température ambiante.

  
Une fois la réaction achevée, on sépare le AgBr, on refroidit le filtrat, on le mélange à de l'eau et on sépare le produit sous forme huileuse à la partie inférieure d'un séparateur à centrifugation.

  
Le produit huileux est séché sous vide dans un dessicateur et est dissous dans un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et d'éthanol (45 : 45 : 10 en volume), puis on fait passer la solution dans une colonne de gel de silice, ce qui donne 0,12 g de PGFE-BA (Rendement : 71,8 %). 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
EXEMPLE 7 :

  
 <EMI ID=85.1> 

  
de pyridine anhydre et on y ajoute 0,15 ml d'anhydride acétique ,

  
on refroidit le mélange par de la glace pour faire réagir les produits et l'on conserve le mélange réactionnel pendant une nuit. Une fois la réaction achevée, on distille le solvant sous vide à
49[deg.]C, le résidu étant dissous dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 30 en volume) et l'on fait passer la solution dans une colonne de gel de silice, ce qui donne 23,5 mg de PGFE-3AC-BA
(Rendement : 96,31 %).

  

 <EMI ID=86.1> 
 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
EXEMPLE 8 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
de 17-p-monoacëtate de 3-propionyl-oxy-l,3,5(10)-triène à l'abri

  
 <EMI ID=90.1> 

  
3 -jours. Une fois la réaction achevée, on sépare le AgBr, on  mélange le filtrat à de l'eau et on sépare le produit sous forme huileuse, à la température ambiante, par centrifugation.

  
On dissout le produit huileux dans un solvant mixte constitué d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et d'éthanol (45 : 45 : 10 en volume), on fait passer la solution dans une colonne de gel de silice, ce qui donne 0,12 g d'un produit huileux dont on vérifie qu'il s'agit du composé recherché, le PGFE-PR par analyse de la composition élémentaire et spectrographie par analyse de la composition élémentaire et spectrographie IR.

  

 <EMI ID=91.1> 
 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
3 jours, ce qui donne 1,3 g d'un produit huileux reconnu comme étant le PGF-P recherché par analyse de la composition élémentaire et spectographie IR.

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Suivant le procédé de l'Exemple 7, excepté qu'on utilise du PGF-P comme produit de départ, on effectue une acétylation partielle pour obtenir un produit huileux reconnu comme étant le PGF-P-3AC par analyse de la composition élémentaire et spectrographie IR. 

  

 <EMI ID=96.1> 
 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
EXEMPLE 10 :

  
 <EMI ID=98.1> 

  
faire réagir à la température ambiante pendant 3 jours. Une fois la réaction achevée, on purifie le produit, ce qui donne 0,12 g d'un produit huileux incolore, qui est reconnu comme étant le composé recherché, à savoir le PGE2E-BA, par analyse de la composition élémentaire et spectrographie IR.

  

 <EMI ID=99.1> 


  
Suivant le procédé de l'Exemple 7, excepté qu'on utilse du PGE2E-BA comme produit de départ, on effectue une acétylation partielle à la température ambiante pour obtenir un produit huileux qui est reconnu comme étant le composé recherché, à savoir  <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
spectrographie IR.

  

 <EMI ID=102.1> 


  
EXEMPLE 11 :

  
On dissout 0,1 g du sel PGE1Ag dans 1 ml de DMSO anhydre,

  
 <EMI ID=103.1> 

  
1, 3, 5(10)-triène, à l'abri de la lumière,pour le faire réagir

  
à la température ambiante, pendant 3 jours. Une fois la réaction achevée, on purifie le produit, ce qui donne 0,12 g d'un produit incolore,qui est reconnu comme étant le composé recherché, à savoir le PGE1E-BA par analyse de la composition élémentaire et spectrographie IR.

  

 <EMI ID=104.1> 
 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
Suivant le procédé de l'Exemple 7, excepté qu'on utilise du PGEIE-BA comme produit de départ, on effectue une acétylation partielle à la température ambiante pour obtenir un produit hui- &#65533; leux qui est reconnu comme étant le composé recherché, S savoir

  
le PGE1E-2AC-BA par analyse de la composition élémentaire et spectrographie IR.

  

 <EMI ID=106.1> 


  
Mesure des activités physiologiques de la PGFE :

  
La fonction de fixation de l'estradiol et du PGFE sur l'utérus du lapin a été mesurée par un essai des récepteurs

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
ajouté de l'estradiol ou de la PGFE au système pour mesurer la  <EMI ID=109.1> 

  
ou la PGFE ajoutés. Les résultats sont présentés dans la Fig. 1.

  
 <EMI ID=110.1> 

  
la fonction de liaison au récepteur d'estrogène comme l'estradiol lui-même.

  
Les spasmes de l'utérus produits par les médicaments ont été observés par le même procédé appliqué à l'oxytocine. 5 y de PGF2a ou 5 à 50 y de la PGFE produisent des spasmes de l'utérus par injection intraveineuse à des rats. Dans le premier cas, il s'est produit un arrêt cardiaque alors que dans le second cas, l'activité cardiaque est restée normale même lorsqu'on a administré 50  du conjugué, alors qu'on n'a observé aucun effet secondaire.

  
La PGFE a mis un certain temps à amorcer le spasme de  l'utérus par comparaison au PGF2a lui-même. Ce fait indique que

  
la PGFE absorbée sélectivement dans l'utérus est hydrolysée en PGF2a libre. 

  
L'avortement a été étudié sur des souris enceintes ICR-JCL par administration en continu du médicament pendant 4 jours et 

  
les effets secondaires dus à cette administration ont également été étudiés.

  
Après avoir injecté par voie intraveineuse* à des souris une fois par jour, pendant 4 jours, 0,2 ml d'une solution saline-étha-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
de PGFE), on a continué à les élever pour vérifier que les animaux du groupe avaient tous avorté après administration du médicament, jusqu'à la parturition du groupe témoin auquel on n'a administré que la solution saline d'hétanol.

  
Les résultats sont les suivants..

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1>   <EMI ID=115.1> 

  
cardie anormale, le respirogramme et l'électrocardiogramme au moyen d'un biophysiographe.

  
 <EMI ID=116.1> 

  
injecté 0,2 ml de la solution sérum-éthanol à 50 % contenant le médicament de l'invention aux souris à plusieurs doses pendant

  
 <EMI ID=117.1> 

  
de Litchfield-Wilcoxon.

  
Il en a résulté que toutes les souris ont survécu et qu'on .. n'a observé aucune anomalie, même en administrant 400 mg/kg de

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
élevées pour être mesurées directement. Les faits montrent que la PGFE-3AC et la PGFE-4AC présentent une toxicité remarquablement faible.

  
L'électrocardiogramme a été mesuré au moyen d'un biophysiographe 180-4 (4 ch) (fabriqué par la Société San-ei Sokuki K.K.) sur des souris enceintes ICR-JCL (6ème jour;, 3 minutes après administration de chacun des échantillons.

  
Lors de l'essai, on a injecté par voie intraveineuse aux souris, 0,2 ml d'une solution de sérum-éthanol à 50 % à la dose de
30 y par souris.

  
 <EMI ID=120.1> 

  
tant qu'échantillon (à la dose de 15 y par souris).

  
Les résultats des mesures sont donnés dans les Figures 2 à 5, dans lesquelles les ordonnées sont en mV et les abscisses sont

  
 <EMI ID=121.1> 

  
seconde.

  
La figure 2 représente la tachycardie, le respirogramme et l'électrocardiogramme dans le cas d'une injection intraveineuse <EMI ID=122.1>  La figure 3 représente la tachycardie, le respirogramme et l'électrocardiogramme, dans le cas d'une injection intraveineuse de 0,2 ml d'une solution de sérum-éthanol à 50 % contenant le PGF2a à la dose de 15 y/souris.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
l'électrocardioaramme dans le cas d'une infection intraveineuse de 0.2 ml d'une solution de sérum-éthanol à 50 % contenant la  <EMI ID=124.1> 

  
PGFE-&#65533;AC à la dose.de 30 y/souris.

  
La figure 5 représente la tachycardie, le respirogramme et l'électrocardiogramme dans le cas d'un injection intraveineuse de 0,2 ml d'une solution de sêrum-êthanol à 50 % contenant la PGFE-3AC à la dose de 30 y/souris.

  
Il ressort des résultats de la mesure, que la tachycardie,

  
le respirogramme et l'électrocardiogramme, après administration

  
du PGF2a (Figure 3) sont anormaux par rapport à ceux du témoin
(Figure 2). Cependant, la tachycardie, le respirogramme et l'électrocardiogramme après administration de PGFE-3AC ou de PGFE-4AC (Figures 4 et 5) sont pratiquement identiques à ceux du témoin. En conséquence, la PGFE-3AC et la PGFE-4AC sont des médicaments avantageux car ils ne provoquent aucun symptôme anormal. Les autres dérivés de prostaglandines de l'invention

  
ont présenté les mêmes effets.

  
Test d'avortement produit par la PGFE-3AC et la PGFE-4AC

  
On a administré en continu à des souris ICR-JCL au 6ème jour de grossesse (5 souris par groupe) pour évaluer l'efficacité de l'avortement produit par les médicaments de l'invention, par

  
 <EMI ID=125.1> 

  
souris une fois par jour, pendant 4 jours, par injection intraveineuse et injection sous-cutanée à la même dose, 0,2 ml d'une . solution de sérum-éthanol à 5 %, contenant la PGFE-3AC, la PGFE4AC ou le PGF2a , on a continué l'élevage de ces souris pour vérifier que les animaux du groupe auquel on avait administré

  
les médicaments avaient avorté, jusqu'à la parturition du groupe témoin auquel on n'a administré que le sérum.

  
Les résultats sont représentés dans les tableaux. Comme le meurent les résultats du test, les efficacités d'avortement de la PGFE-4AC et de la PGFE-3AC sont nettement supérieures à celle du composé connu PGF2a . 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
Tableau 2 : Test d'avortement par injection sous-cutanée

  

 <EMI ID=127.1> 


  
Tableau 3 : Test d'avortement par injection intraveineuse

  

 <EMI ID=128.1> 


  
 <EMI ID=129.1> 

  
l'invention.

  
Les médicaments de l'invention ont été dissous dans de l'huile d'olive à plusieurs concentrations, de façon à obtenir leurs doses efficaces provoquant l'avortement (efficacité de 100%). ) On injecte par voie sous-cutanée 0,2 ml de la solution à des  <EMI ID=130.1> 

  
Après injection sous-cutanée unique de 0,2 ml de solution, à des souris enceintes ICR-JCL au 4ème jour, on continue de les élever pour vérifier que les animaux du groupe auquel on a administré les médicaments ont avorté, jusqu'à parturition du groupe témoin auquel on n'a administré que l'huile.

  
EXEMPLE 12 :

  
Tableau 4 : Test d'avortement par injection sous-cutanée en une

  
seule piqûre
 <EMI ID=131.1> 
  <EMI ID=132.1> 

  
Composition : 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
On chauffe les constituants, on les mélange et on les stérilise pour préparer une injection.

  

 <EMI ID=134.1> 


  
On mélange les constituants, on les pulvérise et on les comprime pour former un comprimé ayant un diamètre de 10 mm.

  

 <EMI ID=135.1> 


  
On mélange et on stérilise les constituants pour préparer une injection. 

REVENDICATIONS

  
1) Procédé pour la préparation d'un nouveau dérivé de prostaglandines constitué par un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stérolde ayant un groupe hydroxyle, acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy ou oxo en position 3, caractérisé en ce qui consiste à faire réagir une prostaglandine ou une prostaglandine acétylée avec le groupe hydroxyle en position 17 ou 21, d'une

  
 <EMI ID=136.1> 

  
benzoyloxy ou oxo en position 3, en les faisant réagir directement ou les liant au moyen d'un agent de liaison choisi parmi les

  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
dans lesquelles n est égal à 1 ou 2 et X est un atome d'halogène, avec ou sans acêtylation.

  
2) Procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandi-

Claims

ne et d'une hormone stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir cet agent de liaison avec une hormone stéroïde, puis en ce qu'on fait réagir l'hormone stérolde modifiée avec une prostaglandine ou une prostaglandine acétylée.

3) Procédé de préparation d'un conjugué de prostaglandine et d'une hormone stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir cet agent de liaison avec une prostaglandine ou une prostaglandine acétylée, puis en ce qu'on <EMI ID=139.1>

4) Procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stérolde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que cette prostaglandine est choisie parmi les prostaglan-

<EMI ID=140.1>

l'androstérone et la progestérone.

5) Procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir cette hormone stérolde avec

cet agent de liaison dans un solvant pour préparer une hormone stérolde modifiée et en ce qu'on fait réagir un sel de cette prostaglandine avec cette hormone stéroïde modifiée dans un solvant. <EMI ID=141.1>

<EMI ID=142.1>

en ce qu'on fait réagir un sel d'argent de cette prostaglandine avec cette hormone stérolde modifiée.

7) Procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stérolde suivant la revendication 1; caractérisé en ce que l'on fait réagir le groupe 3-hydroxyle de cette

<EMI ID=143.1>

de l'acide benzoïque, un anhydride ou un halogénure de ceux-ci pour transformer le groupe hydroxy en un groupe acétyloxy, propionyloxy ou benzoyloxy.

8) procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stérolde suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir les groupes hydroxyles de cette prostaglandine avec de l'acide acétique, un anhydride ou un halogénure de celui-ci, pour transformer le groupe hydroxyle en un groupe acétyloxy.

9) Procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stérolde suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=144.1>

dans laquelle X est un halogène, avec le groupe.hydroxyle de cette hormone stérolde en position 17 ou 21, dans un solvant, pour préparer une hormone stéroïde modifiée, et en ce qu'on fait réagir

<EMI ID=145.1>

dine.

10) Procédé de préparation d'un conjugué d'une prostaglandine et d'une hormone stéroïde suivant la revendication 9, caractérisé en ce que ce produit est acétylé par de l'acide acétique, un anhydride ou un halogénure de celui-ci.

11) Dérivés de prostaglandines caractérisés en ce qu'ils

<EMI ID=146.1>

<EMI ID=147.1>

<EMI ID=148.1> <EMI ID=149.1>

dans lesquelles R est un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle Z est -OR ou =0 ; n est égal à 1 ou 2 et m est 0, 1 ou 2, et St est choisi parmi les composés de formules (II) à (IX) <EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1> dans lesquelles n'est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe . acétyle, un groupe propionyle et un groupe benzoyle.

12) Dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :

<EMI ID=152.1>

dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et m est égal à 0, 1 ou 2.

13) Dérivés de prostaglandines caractérisés en ce qu'ils

<EMI ID=153.1>

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

un groupe propionyle et un groupe benzoyle et en ce que n est égal à 1 ou 2. 14) Dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils

<EMI ID=156.1>

<EMI ID=157.1>

dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et m est égal à 0, 1 ou 2.

15) Dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :

<EMI ID=158.1>

dans laquelle n est égal à 1 ou 2.

16) Dérivés de prostaglandines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :

<EMI ID=159.1>

dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et m est égal à 0, 1 ou 2. <EMI ID=160.1>

17) Dérivés de prostaglandines, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule :

<EMI ID=161.1>

dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle, un groupe propionyle ou un groupe benzoyle et dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et m est égal à 0, 1 ou 2.

18) Agent provoquant l'avortement, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé de prostaglandine suivant la revendication 11.

19) Agent provoquant la parturition, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé de prostaglandine suivant la revendication 11.

20) Agent contraceptif caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé de prostaglandine suivant la revendication 11.