La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'amides ou d'hydrazides d'acides carboxyliques dont les groupes fonctionnels sont des constituants de composés nombreux ayant des applications dans l'industrie chimique, I'industrie chimicopharmaceutique et l'industrie chimicovétérinaire, applications dont quelques-unes vont être décrites à titre d'exemples dans le présent memoire.
Dans la littérature technique, on trouve de nombreuses descriptions de méthodes classiques pour l'obtention d'amides et d'hydrazides en partant de l'ammoniac, d'amines et d'hydrazines qui se combinent avec un agent tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide dont le radical acide se trouve intégré dans le produit dérivé qu'on désire obtenir.
Ces anhydrides et chlorures d'acide, comme dans le cas d'utilisation des esters pour la préparation d'amides, sont nécessairement obtenus au préalable à partir des acides carboxyliques et leur utilisation directe a été possible dans des cas exceptionnels exigeant des températures élevées avec des catalyseurs adéquats, leur utilisation étant, cependant, normale dans les processus d'estérification qui ne sont pas toujours très pratiques à réaliser suivant la nature de l'acide et du groupe à transformer.
En contraste, le procédé objet de la présente invention permet l'utilisation des acides, ou de leurs sels inorganiques ou organiques d'amines tertiaires, I'opération à la température ambiante ou à des températures inférieures, et l'obtention dans des périodes de temps très courtes, de dérivés difficiles à obtenir normalement et qui ont été obtenus jusqu'à présent par les procédés usuels au moyen de traitements peu adéquats qui compliquent la technologie de la fabrication et qui augmentent le prix de revient du produit.
En ce qui concerne la simplicité des procédés qui tendent à activer le groupe carboxylique, il est important de relier ce qui a été mentionné ci-dessus à la synthèse des peptides (L. Velluz; Substances naturelles de synthèse. Masson et Co,
Paris, 1954, pages 90-94), domaine d'application dans lequel la nouvelle méthode qu'on va décrire présente un intérêt particulier.
Il est connu que le réactif diméthylformamide-chlorure de thionyle (DMF-CI2SO) a récemment été utilisé dans d'intéressantes applications [(Fieser and Fieser, Reagents for
Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.; New York (1967) page 286], Bosshard et 40 collaborateurs [Helv.
Chim. Acta 42, 1655, 1656 et 1663 (1959)] ayant avancé l'hypothèse de la constitution dudit complexe pour expliquer la formation du chlorure de diméthylformimine. produit isolé résultant de la combinaison entre le diméthylformamide et le chlorure de thionyle, justifiant ainsi l'action catalytique de la DMF dans la formation de chlorures d'acides et présumant une certaine capacité de réaction pour le complexe DMF-CIzSO. Dans ce domaine, on a trouvé récemment que la présence d'un amide primaire est favorable à la préparation de chlorures d'acide lorsqu'on chauffe à reflux les acides organiques avec le chlorure de thionyle [brevet anglais No 942621 (1963) Bayer A.G. CA: 60-10 607 (1964)].
La présente invention est fondée sur le fait qu'il est possible d'isoler pour la première fois le composé résultant de la réaction DMF-C12SO et d'établir sa structure correspondant au N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine,
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isolé sous forme d'huile, lorsqu'on mélange les solutions de diméthylformamide et de chlorure de thionyle dans du benzène;
on peut l'obtenir également à l'état solide, cristallin, de couleur blanche, donnant un spectre infrarouge, réalisé entre des cristaux de chlorure sodique, dans un spectrophotomètre Perkin-Elmer modèle 457, présentant une bande intense à 5,93 1 due au groupe
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et ayant une teneur en soufre de 16,41 /o (teneur calculée: 16,69 '/0). Ce composé, insoluble dans les solvants non polaires, soluble dans les solvants polaires et très instable à l'humidité, se décompose sous l'influence de la température pour donner le chlorure de formimine de Bosshard.
En découvrant aujourd'hui que le composé primaire de la réaction DMF-C12SO est le N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine, produit stable à l'abri de l'humidité et sous des températures inférieures à 250 C, il a été possible de développer un processus simple de préparation d'amides et d'hydrazides d'acides carboxyliques.
On a pu également découvrir récemment que pour l'objet de l'invention, les réactifs de formule générale cidessous sont adéquats:
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dans laquelle Hal est un atome de brome ou de fluor; or, de préférence, on choisit le réactif dans lequel Hal est un atome de chlore excepté lorsque, par exemple dans le cas des acides mondéliques, on désire obtenir les acides alphabromo ou alpha-fluoro phénylacétiques optiquement actifs et racémiques.
Plus précisément, I'objet de la présente invention est un procédé de préparation d'amides ou d'hydrazides d'acides carboxyliques, de la formule:
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dans laquelle R signifie un groupe aliphatique, alicyclique, aromatique, alcanoaromatique ou hétérocyclique avec ou sans substituants, X représente un atome d'hydrogène ou un substituant, n signifie un nombre entre zéro et vingt (limites incluses), Y signifie - NH - ou - NH - NH -, et R' a une des significations mentionnées pour R ou représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de thionyle avec du diméthylformamide pour obtenir le N, halogénure de halosulfite de diméthylformimine, de la formule:
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dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou de fluor. qui est mis en réaction avec un acide carboxylique de la formule:
:
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ou avec un sel alcalin ou d'amine tertiaire d'un tel acide, en ajoutant ensuite un composé à fonction amine, ou hydrazine de la formule:
H-Y-R' (IV) les produits de la formule (II) étant ensuite isolés.
Dans le cadre de ce procédé, la réaction du N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine-N sur un acide de la formule II, sur ses sels inorganiques ou ceux d'une amine tertiaire est conduit par préférence à des températures comprises entre - 10 à 250 C, contrôlées au moyen d'un dispositif réfrigérant. On obtient ainsi un composé intermédiaire présentant un caractère d'anhydride mixte hautement réactif, reDrésenté Dar la formule:
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dans laquelle R, X et n ont les significations mentionnées plus haut.
Indistinctement, on ajoute au produit de la réaction cidessus un composé présentant un groupe fonctionnel amine ou hydrazine; ou bien on peut le verser sur une solution aqueuse d'ammoniac, d'hydrazine ou d'un composé présentant la fonction désirée en milieu inerte pour obtenir le dérivé correspondant. La réaction qui se produit peut être illustrée comme suit:
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RCHX(CH2)nCOYR'
+ (CH3)2N - CHO + HC1 + SO2, où R, n, X, Y et R' ont la même signification que précédemment. Dans cette opération on procède par refroidissement et en utilisant des bases organiques tertiaires ou inorganiques pour neutraliser l'acide chlorhydrique dégagé, quand cela est nécessaire.
On procède ensuite selon les méthodes connues pour isoler le produit résultant, étant bien entendu qu'il est suffisant dans la majorité des cas de diluer dans l'eau la masse provenant de la réaction et de la filtrer. On peut utiliser également une distillation ou une extraction en se servant d'un dissolvant adéquat.
Par sa configuration électronique spéciale, I'anhydride mixte V peut subir une transformation partielle ou totale en chlorure d'acide, favorisée par la structure de l'acide et la température; normalement, le N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine produit rapidement le composé V, ce qui donne comme résultat un important réactif pour l'obtention d'amides et d'hydrazides constituant la base d'un nouveau procédé présentant un intérêt industriel et technologique évident du fait de sa simplicité, de sa rapidité de déroulement, de l'économie qu'il procure, tout en étant facile à comprendre, même dans le cas d'acides se transformant rapidement en chlorure, car, comme on le sait, ces derniers forment également des dérivés sous des conditions opératoires modérées.
En suivant une technique analogue et en utilisant les bromures de thionyle ou les fluorures de thionyle dont la préparation se trouve décrite dans la littérature technique, on peut facilement et d'une manière pratique obtenir le réactif correspondant pour être utilisé immédiatement. La combinaison d'un acide avec ces N, halo-halosulfite de diméthylformimine se réalise de préférence par simple addition du composé carboxylique avec agitation et à des températures comprises entre moins 300 C et 250 C, avec des temps de réaction qui varient de 0,5 à 2 heures selon la nature de l'acide et la température du milieu ambiant de traitement.
Les solvants adéquats sont tous des solvants connus et couramment employés en chimie organique, par exemple: le chloroforme, le dichloréthane, le chlorure de méthylène, le benzène, le dioxane, le diméthylformamide,
I'hexaméthylphosphorotriamide, le tétrahydrofuranne, I'acétonitrile, etc., les dissolvants devant toujours être utilisés exempts d'humidité, humidité qui doit être éliminée préalablement en tenant compte de la quantité calculée de réactif.
En synthèse peptique, on obtient la préparation de l'alphaazidobenzylpénicilline en ajoutant simplement le produit intermédiaire (V) résultant de la combinaison de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine et du sel sodique de l'acide alpha-azido-phénylacétique, à une suspension d'acide 6-amino-pénicillanique dans du chloroforme, du dichloroéthane ou tout autre milieu adéquat. En réduisant le groupe azido en groupe amines au moyen de carbonate de baryum en milieu aqueux et à température ambiante, on obtient l'alpha-amino-benzylpénicilline. D'autres pénicillines s'obtiennent simplement en faisant varier l'acide organique; ainsi, en utilisant l'acide phénoxyacétique, on obtient la phénoxyméthylpénicilline, et avec l'acide 2,6-di méthoxybenz0ique on a la pénicilline correspondante.
Dans le domaine des antibiotiques, spécialement en ce qui concerne les pénicillines de demi-synthèse ainsi que les problèmes qui sont en relation avec l'intégration de structures difficiles à obtenir par d'autres moyens, on a pu obtenir des benzylpénicillines alpha-substituées, ces produits dérivés étant obtenus par un procédé d'acylation de l'acide 6-amino-pénicillanique (6-ApA) donnant lieu à la formation de la fonction amide dans la structure résultante. Ainsi, de préférence, s'élaborent les composés alpha-carboxy, alpha-méthoxy et alpha-fluoro entre autres composés possibles tels que les alpha-phényl, les alpha-méthyl, etc., étant bien entendu qu'il est essentiel d'utiliser directement dans la méthode les acides phénylacétiques substitués tels qu'ils sont décrits par
Mosher et collab. (J. Org.
Chem. 2, 797, (1969)), sans recourir à la nécessité de préparer auparavant les chlorures d'acide ou les anhydrides mixtes correspondants par les méthodes classiques qui ne se sont pas révélées toujours utiles et efficaces dans ces procédés.
Pour obtenir la préparation des benzylpénicillines, alphasubstituées ou non à partir directement des acides ou de leurs sels, comme on l'a mentionné ci-dessus, on procède à la combinaison de l'acide choisi avec le composé de formule générale (I) pour donner lieu à un produit intermédiaire très actif et probablement de la classe des anhydrides mixtes, lesquels vont réagir avec l'acide 6-aminopénicillani que pour former une benzylpénicilline, en cas échéant alphasubstituée répondant à la formule générale suivante:
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dans laquelle Rl est de l'hydrogène ou un groupe quelconque de la série NO2, CH3, halogène, NH2 occupant les positions possibles du noyau aromatique, et dans laquelle
R2 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, méthyle, méthoxy, fluor, carboxy, azido, amino ou acylamino.
Pour la combinaison postérieure avec l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) il est suffisant d'ajouter progressivement le produit de la réaction de l'acide et du réactif sur une suspension de 6-APA dans un solvant inerte, avec une quantité juste suffisante d'une base organique tertiaire pour neutraliser l'acide minéral libéré, qu'il s'agisse de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide fluorhydrique. Finalement, la benzylpénicilline, alpha-substituée ou non s'isole de la phase organique après lavage par l'eau, après séchage sur du sulfate sodique anhydre et évaporation dudit solvant sous pression réduite. Si l'on désire obtenir les sels sodiques, il suffit d'ajouter du 2-éthylhexanoate sodique et par filtration du précipité ou évaporation du solvant les sels s'isolent du milieu de réaction.
La caractéristique remarquable du processus réside en l'activité spéciale du réactif qui n'altère pas l'activité optique des acides utilisés, permettant d'obtenir des benzylpénicillines alpha-substituées optiquement pures des séries D et L. En outre, sa sélectivité se manifeste en obtenant la formation du dérivé alpha-carboxylé en utilisant simplement les quantités stcechiométriques d'acide phénylmalonique et de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine.
Les résultats obtenus avec le nouveau procédé peuvent être considérés comme surprenants en ce qui concerne l'inaltérabilité de l'activité optique de l'acide utilisé; les conditions opératoires expérimentales très modérées permettent, par exemple, dans le cas de l'acide D-(-)-alphaméthoxyphénylacétique, dont le chlorure d'acide se décompose rapidement [K. Freudember et collab.; Liebigs Ann. Chemie, 501, 218 (1933)], d'obtenir la benzylpénicilline correspondante et, dans le cas d'acides maloniques, d'obtenir, par l'intermédiaire de la combinaison avec un réactif, la préparation directe de l'alpha-carboxybenzyl-pénicilline s'il s'agit, évidemment, de l'acide phénylmalonique.
Avec l'acide L(+) mandélique et avec le N, bromure de bromosulfite de diméthylformimine, on obtient l'acide D-(-)-alpha-bromophénylacétique et avec le N, fluorure de fluorosulfite de diméthylformimine on obtient l'acide D-(-)-alpha-fluorophénylacétique, qui se combinent avec l'acide 6-APA pour donner lieu à la formation des respectives benzylpénicillines alpha-substituées.
L'importance des réactifs N, halogénure de halosulfite de diméthylformimine, par exemple le N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine, a permis de donner des solutions remarquables dans le domaine des pénicillines et d'établir une nouvelle séquence dans la préparation des composés de formule (lia) et dans le cas, par exemple, de
R2 signifiant amino ou acylamino, de définir pour la première fois une corrélation stéréochimique à partir des acides mandéliques optiquement actifs:
:
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<tb> <SEP> (-) <SEP> -CHOH-COOH <SEP> -- <SEP> (+) <SEP> -CHC1-COOH <SEP> > <SEP>
<tb> (-) <SEP> -CHN.s-COOH <SEP> -- <SEP> (-) <SEP> alpha-azido-benzylpénicilline
<tb> <SEP> ---, <SEP> (-) <SEP> alpha-amino-benzylpénicilline <SEP> ¯ <SEP> <SEP> (-) <SEP> alpha acylamino-benzylpén icilline.
Procédé général:
A une solution de 36,4 mol de chlorure de thionyle (0,5 mol) dans 150 ml de benzène, on ajoute 46,3 ml de diméthylformamide (0,55 mol): la réaction produite est modérément exthermique et atteint une température de 300 C. Après quelques minutes, toute la masse se trouble pour laisser apparaître deux phases, la phase inférieure étant constituée par le réactif (0,5 mol). Ensuite, on refroidit l'ensemble (- 10 à 250 C) et tout en maintenant l'agitation du mélange, on ajoute progressivement et dans un laps de temps de 30 mn, 0,45 à 0,50 mol d'acide, en présence d'un sel alcalin ou d'une base organique tertiaire, et par réfrigération extérieure on contrôle la température intérieure, le maximum pouvant atteindre 250 C, selon les caractéristiques exothermiques de la réaction.
Ensuite, on laisse revenir à la température ambiante (20-250 C) dans les procédés qui sont conduits à des températures inférieures, alors qu'on continue d'agiter pendant 30 à 90 mn pour obtenir une solution ou un mélange de phases selon la nature de l'acide utilisé.
Le solvant (benzène) qui intervient dans la préparation du réactif et en fonction de la solubilité de l'acide, peut être remplacé par d'autres mieux appropriés, tels que le chlorobenzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthyléther de l'éthylène glycol, etc. En opérant avec des sels alcalins, on peut utiliser indifféremment l'un ou l'autre solvant. En général, les quantités peuvent varier selon les besoins.
Le mélange de la réaction antérieure est versé progressivement sur une solution réfrigérée contenant 0,5 mol d'une amine ou d'une hydrazine dans un milieu organique inerte, en présence d'une base tertiaire, par exemple la triéthylamine, quand il est nécessaire d'éliminer l'acide chlorhydrique qui se libère. Un excès d'amine ou d'hydrazine est utile spécialement lorsque sa récupération est simple. Dans la préparation de dérivés de l'ammoniac ou de l'hydrazine, il est suffisant d'ajouter le mélange sur un excès de solution aqueuse des composés antérieurs.
L'isolement du produit formé, amide ou hydrazine, s'obtient dans chaque cas en utilisant les techniques normales de filtrage, d'extraction ou de distillation, la purification étant réalisée par cristallisation dans les solvants appropriés et connus pour chacune des substances considérées.
Plus précisément, le N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine peut être obtenu comme suit:
A une solution de 36 g de chlorure de thionyle (récemment distillée après avoir été traitée à l'huile de lin) dans 100 ml de chlorobenzène, on ajoute 25 g de diméthylformamide (récemment distillée) à température ambiante.
Après que la masse s'est entièrement troublée, on laisse reposer et la phase inférieure est décantée sur 100ml de 1 .2-diméthyloxéthane anhydre pour être ensuite refroidie à zéro degré. En préservant le tout de l'humidité, on agite huile pour la faire cristalliser en un solide blanc volumineux. On filtre en atmosphère d'azote sec et, après avoir séché sous vide, on obtient un rendement quantitatif en chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine, utile pour la préparation de composés spécialement délicats selon la technique décrite dans l'exemple précédent.
Le composé est très hygroscopique, rendant impossible la réalisation du spectre UV; on détermine pour le point de fusion la valeur approximative de 85-900 C (d). Le spectre
IR montre. entre les cristaux de chlorure sodique, lorsqu'il est enregistré sur un spectrophotomètre Perkin Elmer modèle 457, une bande intense à 5.93 F en raison du groupe:
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Teneur en soufre trouvée: 16,41 O/o; calculée: 16,69 .
Exemple 1:
Alpha-dslorophénylacérnrnide.
Selon les modalités du procédé général, en utilisant les quantités correspondantes à 1 mol de chlorure-chlorosulfite de diméthylformimine et à 0,45 mol d'acide mandélique, en maintenant la masse de réaction pendant 1,5 heure tout en agitant à la température ambiante, on verse sur un excès de solution aqueuse d'ammoniac refroidie préalablement. Ensuite. on décante le liquide de la masse semi-solide; celle-ci est lavée avec différentes quantités d'eau et filtrée. Le benzène évaporé laisse une partie supplémentaire de solide qui résulte être de l'alpha-chlorophénylacétamide avec un rendement quantitatif intéressant et F = 116-1170 C.
Exemple 2 : A lpha-chlorophénylacétylhydrazine.
Selon les modalités de l'exemple 1 et en utilisant l'acide alpha-chlorophénylacétique et en versant la masse de réaction sur une solution d'hydrate d'hydrazine à 30 oxo fortement refroidie, on isole avec un bon rendement la alphachlorophénylacétylhydrazine.
Exemple 3: 2,6-Diméthoxy phénylpénicilline.
Selon les modalités de l'exemple 1 et en utilisant 102,07 g (0,5 mol) de sel sodique de l'acide 2,6-diméthoxybenzoique, on verse graduellement le mélange résultant dans un laps de temps de 60 mn en agitant d'une façon permanente sur une suspension de 108,12g (0,5 mol) d'acide 6-aminopénicillanique et 140 ml de triéthylamine dans 1400 ml de chloroforme, le tout étant refroidi en bain de glace. Ensuite, on maintient pendant 30 à 60 mn l'agitation du mélange à température ambiante pour compléter la transformation. Après quoi on ajoute quelque 500ml d'acide chlorhydrique dilué jusqu'à obtenir un pH de la phase aqueuse égal à 2.
On décante le chloroforme, on lave avec de l'eau et on agite avec 130 ml d'eau, en ajoutant par parties du bicarbonate de soude jusqu'à ce que la valeur du pH 7-8 reste constante. On décante la phase aqueuse, on lave avec de l'acétate d'éthyle et finalement on dilue dans de l'acétone en refroidissant. Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'acétone, obtenant ainsi 176,9 g de sel sodique monohydraté, avec un rendement de 84 /o par rapport au théorique, F = 1810 et [aiphai0103 = + 2300 C (c = 5, eau).
Exemple 4: Alpha-halogénobenzyl-pénicilline,
Une suspension de 3,0g d'acide mandélique dans 20ml de benzène est additionnée de 7,66g de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine pendant 15 minutes à une température de 5O C. Après agitation pendant 1 heure à cette température, elle est ajoutée graduellement sous agitation à une solution de 4,3 g d'acide 6-aminopénicillanique et 15 ml de triéthylamine dans 50ml de chlorure de méthylène dans un laps de temps de 30 mn à une température de - 250 C. En continuant l'agitation pendant 2 heures on laisse monter la température à 00 C, après quoi on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique jusqu'à obtenir un pH égal à 2,3.
On décante la phase organique, lave à l'eau et sèche.
Ensuite on la réduit à la moitié de son volume. Puis on ajoute du sel sodique d'hexane jusqu'à obtenir un pH égal à 6,4. On verse la suspension sous agitation dans 300 ml de n-heptane. Le précipité blanc est filtré, lavé à du n-heptane et séché. Le rendement de l'alpha-chlorobenzylpénicilline est de 7,2 g, ce qui correspond à 96,3 /o du rendement théorique.
Si on emploie du N, fluorure de fluorosulfite de diméthylformimine on arrive à 6,9 g d'alpha-fluorobenzylpénicilline avec 94,6 O/o du rendement théorique.
Si on emploie du N, bromure de bromosulfite de diméthylformimine on obtient 8,1 g d'alpha-bromobenzylpénicilline, ce qui correspond à 92,7 Olo du rendement théorique.
Tous les composés ont un spectre d'IR sur lequel on enregistre la bande correspondant à la fonction amide du cycle p-lactame.
Exemple 5: D -(-)-alpha-azid obenzylpénicilline
et D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline.
A une suspension de 3,6 g de D-(-)-alpha-azidophénylacétique dans 15 ml de chlorure de méthylène, refroidi à - 100 C, on additionne pendant 15 mn 3,84 g de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine. On laisse monter la température à 00 C tout en agitant le mélange pendant 2 heures. Ensuite, on l'ajoute graduellement pendant 30 à 45 mn à une solution de 4,3 g d'acide 6-aminopénicillanique et de 9 ml de triéthylamine dans 60 ml de chlorure de méthylène et on contrôle la température à - 150 C. Ensuite on laisse monter la température à 00 C et on agite pendant 2 heures.
A la solution légèrement trouble obtenue selon le procédé précédent on additionne à une température constante 15 ml d'eau et d'acide chlorhydrique jusqu'à obtenir un pH de 2,0.
La phase aqueuse est décantée et la phase organique est lavée à l'eau. Après l'avoir séchée on la réduit à la moitié de son volume à pression réduite. Ensuite, on ajoute une solution de sel sodique d'éthylhexane jusqu'à obtenir un pH de 6,4. Ce mélange est additionné sous agitation à 200 ml de n-heptane à une température de 00 C. Ensuite les précipités blancs sont filtrés, lavés au n-heptane, dispersés dans 30 mi de n-alcool butylique (n-butanol) et versés dans 100 ml de n-heptane à une température de 400 C.
Après avoir filtré et séché on arrive à 7,4 g de sel sodique de D-(-)-alpha-azidobenzylpénicilline, ce qui correspond à 94 /o du rendement théorique.
Une solution aqueuse du sel sodique, traitée d'hydrochlorure de benzathine à une température ambiante, mène, par rapport à la quantité. presque au sel benzathinique de
D-(-)-alpha-azidobenzythine avec 2 moles d'eau, cristallisation.
On hydrogène une solution aqueuse de 10 /o du sel sodique de D-(-)-alpha-azidobenzylpénicilline, produite de 50 g de sel et 450 ml d'eau, en présence de 80 g de Pd-carbonate de baryum (25 /o) avec une légère surpression. Après filtrage du catalyseur on règle le pH à 2,0. Ensuite, on extrait avec du chloroforme ou du chlorure de méthylène, après quoi on règle le pH à 4.9 à l'aide d'une solution d'hydroxyde sodique tout en contrôlant la température à 0O C. Le précipité blanc de D-(-) -alpha-aminobenzylpénicilline-trihydrate est filtré. lavé d'abord à l'eau et ensuite à l'acétone et enfin séché à 400 C. On obtient 32.2 g correspondant à 93,5 /o du rendement théorique.
Les solutions organiques avec du chloroforme ou du chlorure de méthylène procurent 16,6 g de D-(-)-alpha-azidobenzylpénicilline, après addition de sel sodique d'éthylhexane et diluation dans du n-heptane.
Exemple 6: Phénoxyméthylpèn icilline.
On additionne graduellement en 10 à 15 mn une suspension de 3,0 g de phénoxyacétique dans 20 mi de tolude, refroidie à - 5 C, de 3,83 g de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine. Ensuite, en tournant pendant 1 heure, on laisse monter la température à 0o C. Ensuite, en 30 mn, on ajoute graduellement une solution de 4,3 g d'acide 6-aminopénicillanique et de 9 mi de triéthylamine dans 60 ml de chlorure de méthylène à une température de - 10 à - 5 C. En agitant on laisse de nouveau monter la température à Go C. Ensuite, on additionne la solution obtenue légèrement trouble de 20 ml d'eau et d'acide hydrochlorique jusqu'à obtenir un pH de 2,0.
La phase organique est ensuite décantée et lavée à l'eau. Après séchage on la réduit à 1/3 de son volume. Ensuite, on ajoute du sel sodique d'éthylehexane à raison d'obtenir un pH 6,1. En agitant on l'additionne à 250 ml de n-heptane. Le précipité blanc est ensuite filtré, lavé et séché. On obtient 6,91 g de phénoxyméthylpénicilline, ce qui correspond à 93 /o du rendement théorique. La pureté est de 95 o/o d'après la méthode de l'hydroxylamine. Le spectre d'lR est identique à celui du produit pur.
Exemple 7: D -(-3-alpha-fluorobenzylpénicilline.
A une solution de 9,77 g de N, fluorure de fluorosulfite de diméthylformimine dans 15 ml de chlorure de méthylène, préparée avec 0,06 mol de fluorure de thionyle et 0,06 mol de diméthylformamide à 1100 C, on additionne par fractions 3,04 g d'acide L-(+)-mandélique et on maintient l'agitation pendant 2 heures à une température comprise entre - 5 et 0 < > C. Ensuite, on verse graduellement sur une suspension de 4,32 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 75 ml de chlorure de méthylène à - 50 C en contrôlant le pH 6 par addition simultanée de triéthylamine.
Ensuite, on continue l'agitation pendant 2 heures supplémentaires et on ajoute 50ml d'eau acidulée; on décante la phase organique qui, après avoir été lavée avec davantage d'eau et séchée avec du sulfate solide anhydre, donne lieu à l'évaporation du solvant à pression réduite et le résidu est digéré plusieurs fois avec du n-hexane pour obtenir 5,8 g de pénicilline de pureté égale à 88 /o contrôlée au moyen d'un contraste se manifestant sur un témoin. Cette pénicilline présente une valeur de RF différente de celle des produits de départ et empêche le développement d'une culture de staph. aureus.
Exemple 8: A Iph o-carbnxyl- ben zylpL;n icîllin e.
A une suspension de 3,60 g d'acide phénylmalonique dans 15 ml de chlorure de méthylène, on additionne graduellement au cours d'une période de temps de 15 à 30mn, une solution de 3,90 g de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine dans 5 ml de chlorure de méthylène en contrôlant la température entre 0 et 10 C.
Ensuite. on continue à agiter pendant 6 heures pour obtenir une solution que l'on verse graduellement pendant quelque 30mn sur une suspension de 4,32 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de triéthylamine en refroidissant extérieurement à une température comprise entre - 5 et O' > C. Ensuite, on laisse monter cette température jusqu'à la température ambiante tout en continuant l'agitation pendant 1 heure à 15-20 ) C. En refroidissant. on ajoute 50 ml d'eau acidulée et, après avoir agité et réglé le pH à 5.
on décante la phase organique, on sèche avec du sulfate sodique et on évapore le solvant à pression réduite. On obtient 7 g d'huile qui se dissolvent dans du méthylisobutylcétone à quoi on ajoute 20 mi de solution d'éthylbutylacétate sodique à 33 /o et, après avoir refroidi en bain de glace, on filtre le précipité blanc de sel sodique qui est lavé avec de l'éther éthylique et séché, donnant l'alphacarboxybenzylpénicilline avec une pureté de 98 Oio calculée par un essai à l'hydrosylamine avec un témoin type de pénicilline. Le composé présente une valeur de Rr différente de celle des produits de départ et sur son spectre d'IF on enregistre la bande correspondant à la fonction amide du cycle ss-lactame.
Exemple 9: D -(-)-alpha-méthoxybenzylpén icilline .
A une solution de 3,90 g de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine dans 10 ml de chlorure de méthylène, on additionne à la température de 0O, 3,32 g d'acide D-(-)alpha-méthoxyphénylacétique, préparé selon la méthode de
McKenzie et Wzen (J. Chem. Soc.. 97, 484. 1910). et on maintient ensuite la solution obtenue pendant 0.5 heure à 5O C. Ensuite, on verse graduellement sur une suspension de 4,32g d'acide 6-aminopénicillanique dans 50ml de chlorure de méthylène et dans 8 ml de triéthylamine en contrôlant la température à On C.
Ensuite, on continue à agiter pendant 1,5 heure; après quoi on verse 50 ml d'eau acidulée pour ramener la valeur du pH à 5; on décante la phase organique, on sèche et on évapore le solvant à pression réduite. Le résidu est macéré avec du n-heptane, donnant 6.8 g d'un produit solide, d'une pureté égale à 95 '/o, déterminée par un essai à l'hydroxylamine. Le composé présente une valeur de RF différente de celle des produits de départ et une bande à 1780 cm-t correspondant à la fonction du cycle B-lactame.
Exemple 10: ( )-alpha-trif luorométhyl- benzylpén icilline .
Conformément à la technique décrite par Mosher et ses collaborateurs pour la préparation d'acides phénylacétiques avec le N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine en utilisant l'acide (+)-alpha-trifluorométhyl-phénylacétique et en suivant le procédé général susmentionné et les modalités de l'exemple 1, on obtient la benzylpénicilline correspondante qui montre un registre dans l'infrarouge approximativement placé entre 1760 et 1785 cm-1 et qui correspond au cycle bêta-lactame (Bellamy, Spectres IR des Molécules Complexes, Londres 1962, page 214).
Exemple l l:
Hémiesíers benzyliques
de la D -(-)-alpha-aminobenzylpénkilline.
a) A une solution de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine préparée en absence d'humidité, avec 0,725 ml de chlorure de thionyle, on ajoute 2,7 g d'hémiester benzylique ou bien la quantité stcechiométrique d'un hémiester benzylique de l'acide phénylmalonique ou d'un diphénylcarbinol. Après 30 mn, on ajoute graduellement sous bonne agitation et sous contrôle de la température entre 0 et 5 < C sur une solution de 6 g de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline dans 50 ml de chlorure de méthylène et 5 ml de triéthylamine. Ensuite, on laisse l'ensemble atteindre la température intérieure de 10-150 C et, après 30 mn d'attente, on refroidit et on dilue dans 50 ml d'eau en s'assurant que le pH est égal à 6.
On ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH soit égal à 1. On décante la phase organique, on lave avec de l'eau, on sèche avec du sulfate sodique anhydre et on évapore le solvant à pression réduite pour obtenir 6,01 g d'huile qui, après avoir été digérée par de l'éther et, finalement. du N-éthane, donne lieu à l'isolement de 4,3 g d'un solide blanc avec F = 1351400 C (d) correspondant à l'hémiester benzylique de la D (-)-alpha-aminobenzylpénicilline avec un RF différent de celui des produits de départ.
Les dérivés distincts de l'aminobenzylpénicilline et les hémiesters correspondants présentent des valeurs distinctes de Rle par rapport au produit de départ et tous ces dérivés présentent dans leurs spectres IR, les bandes caractéristique de leurs groupes, esters, amides et cycles de bêta-lactame. Ces substances inhibent le développement d'une culture de staph. aureus et de E. Coli.
b) En appliquant la méthode a), on ajoute la solution du réactif et de l'hémiester benzylique à une suspension de 1,5 g de D-(-)-alpha-phénylglycine dans du chlorure de méthylène et du triéthylamine, obtenant ainsi l'acyl dérivé de l'aminoacide, lequel, dans le chlorure de méthylène avec la quantité stoechiométrique de N, chlorure de chlorosulfite de diméthylformimine après une attente de 30 mn à la température ambiante, est ajouté à 2,7 g d'acide 6-amino-pénicillanique dans du chlorure de méthylène et de triéthylamine, en s'assurant que le pH est égal à 6. Ensuite, on procède comme l'on a indiqué ci-dessus en isolant l'hémiester benzylique de la D-(-) -alpha-aminobenzylpénicilline.
REVENDICATION I
Procédé de préparation d'amides ou d'hydrazides d'acides carboxyliques, de la formule:
EMI6.1
dans laquelle R signifie un groupe aliphatique, alicyclique, aromatique, alcanoaromatique ou hétérocyclique avec ou sans substituants, X représente un atome d'hydrogène ou un substituant, n signifie un nombre entre zéro et vingt (limites incluses), Y signifie - NH - ou - NH - NH -, et R' a une des significations mentionnées pour R ou représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de thionyle avec du diméthylformamide pour obtenir le N, halogénure de halosulfite de diméthylformimine de la formule:
EMI6.2
dans laquelle Hal est un atome de chlore, de brome ou de fluor, qui est mis en réaction avec un acide carboxylique de la formule:
:
EMI6.3
ou avec un sel alcalin ou d'amine tertiaire d'un tel acide, en ajoutant ensuite un composé à fonction amine ou hydrazine de la formule:
H-Y-R' (IV) les produits de la formule (II) étant ensuite isolés.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le N, halogénure de halosulfite de diméthylformimine est obtenu en ajoutant à une solution composée d'un halogénure de thionyle et d'un solvant organique une solution de diméthylformamide en proportions stcechiométriques, à une température entre - 5 et 200 C.
2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que la réaction entre le N, halogénure de halosulfite de diméthylformimine et l'acide carboxylique de la formule (III) se produit en solution à une température de - 10 à 250 C.
3. Procédé selon la revendication I pour la préparation, comme produits de formule (II), d'amides de la formule:
EMI6.4
sous forme d'acide ou d'un sel alcalin ou d'amine tertiaire, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un substituant de la série -NO2, -CHy, halogène et - NH2. R2 signifie un atome d'hydrogène ou un substituant de la série phényle, méthyle, méthoxy, halogène, carboxy, azido, amino et acylamino, caractérisé en ce que, comme
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