BE875164A - N-iminomethylpiperidines substituees - Google Patents

N-iminomethylpiperidines substituees

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BE875164A
BE875164A BE0/194275A BE194275A BE875164A BE 875164 A BE875164 A BE 875164A BE 0/194275 A BE0/194275 A BE 0/194275A BE 194275 A BE194275 A BE 194275A BE 875164 A BE875164 A BE 875164A
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BE
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emi
radical
phenyl
radicals
substituents
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BE0/194275A
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C Rasmussen
M Scott
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Mcneilab Inc
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
La N-iminométhylpipéridine non substituée est décrite

  
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.615.023, mais ce

  
composé n'inhibe pas la sécrétion d'acide gastrique même en

  
doses au moins quatre fois supérieures à celles auxquelles les

  
composés de l'invention sont actifs. La Demanderesse a décou-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dines substituées sont d'efficaces inhibiteurs de la sécrétion

  
d'acide gastrique. 

  
L'invention a pour objet les N-iminométhylpipéridines

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où

  
 <EMI ID=5.1> 

  
stituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et hydroxyle; un radi-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
phényle,porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs,  hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; un radical diphénylalkyle inférieur
(en Cl-C4) ; un radical diphénylalkyle inférieur (en CI-04) dont

  
au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis, chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; un radical diphénylhydroxyméthyle; un radical diphénylhydroxyméthyle . dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle ; ou un radical de formule: 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;

  
A représente individuellement un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical phényle, étant entendu que lorsque A représente un radical acétyle ou un radical phényle,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et hydroxyle;

  
 <EMI ID=9.1> 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2;

  
 <EMI ID=11.1> 

  
phénylméthyle dont au moins un des radicaux phényle porte un

  
à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieure hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radi-cal phényle; un radical diphénylhydroxyméthyle; un radical

  
 <EMI ID=12.1> 

  
porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; ou un radical de formule:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;

  
B représente individuellement un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=14.1> 

  
idène ou un radical de formule:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2;

  
 <EMI ID=16.1> 

  
un radical diphénylméthyle; un radical diphénylméthyle dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; un radical  <EMI ID=17.1> 

  
au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant en-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
un radical de formule:

  

 <EMI ID=19.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2;

  
D représente individuellement un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=20.1> 

  
idène;

  
étant entendu que lorsque R <1>" ne représente pas un atome d'hydrogène, R , R et A représentent chacun un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sentent chacun un atome d'hydrogène;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical al-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
radical phênylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène <EMI ID=23.1>  phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle , étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle ; un radical alkényle; ou un radical alkynyle,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Aux fins de l'invention, les radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs sont des radicaux comprenant une' chaine hydrocarbonée aliphatique saturée droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, pour les radicaux alkyle inférieurs, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, etc. et pour les radicaux alkoxy inférieurs, des radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, i-propoxy,

  
 <EMI ID=25.1> 

  
atomes de carbone, par exemple des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, etc.. Par

  
 <EMI ID=26.1> 

  
caux dont le ou les radicaux phényle sont unis à l'atome de carbone terminal d'un radical alkyle inférieur en chaîne droite,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
caux de formule générale:

  

 <EMI ID=28.1> 


  
où m représente 5, 6 ou 7. Par radicaux alkyle , il convient  <EMI ID=29.1> 

  
chaîne droite ou ramifiée comptant jusqu'à environ 16 atomes

  
de carbone, par exemple les radicaux alkyle inférieur précités et d'autres radicaux de ce genre, comme des radicaux hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, etc..

  
 <EMI ID=30.1> 

  
caux hydrocarbonés aliphatiques saturés ou non saturés, monocycliques, bicycliques ou tricycliques comptant jusqu'à environ 10 atomes de carbone, par exemple des radicaux cyclohexyle, adamantyle, 1-adamantylméthyle, exonorbornyle, endonorbornyle,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
nyle'' et "alkynyle", il confient d'entendre des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée de 2 à environ 18 atomes de carbone qui comprennent au moins une'double liaison ou triple liaison, respectivement, par exemple des radicaux allyle, méthallyle, 1-propargyle (l-propynyle), 2-pentényle, etc.. Par atomes d'halogène , il convient d'entendre les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

  
Procédés de -préparation

  
Les composés de formule (I) peuvent généralement être préparés par réaction a) d'une pipéridine convenablement sub-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
mule (III), ou b) d'une aminé primaire convenable de formule
(VU) avec une N-acylpipéridine activée de formule (VI), l'activation étant assurée dans l'un et l'autre cas par traitement de l'amide au moyen d'un agent d'activation choisi, par exem-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Par :amides et N-acylpipéridines , il convient d'entendre également les thiodérivés correspondants dans lesquels l'atome d'oxygène de la fonction carbonyle est remplacé par un atome de soufre. Les thiodérivés peuvent être activés par d'autres agents d'activation convenables, par exemple par des halogénures d'alkyle inférieurs parmi lesquels les halogénures de méthyle sont préférés, le toluènesulfonate de méthyle, les sulfonates de méthyle comme le méthanesulfonate de méthyle, le trifluorométhylesulfonate de méthyle,, etc..

  
 <EMI ID=34.1>  sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

  
Des voies de synthèse spécifiques sont décrites ciaprès:
A) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction de la pipéridine convenablement substituée de <EMI ID=35.1> 

  
esters méthyliques et éthyliques sont préférés à cette fin.

  
La pipéridine substituée et l'imida'ce (pouvant se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide, ce dernier cas étant illustré) sont agités ensemble dans un solvant organique convenable, par exemple un halogénohydrocarbure (comme le tétrachlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc.)., un alkanol inférieur (comme le méthanol, l'éthanol,  l'i-propanol, etc.), un hydrocarbure aromatique (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), le diméthylsulfoxyde, etc.. La température de réaction est de préférence d'environ

  
 <EMI ID=36.1> 

  
ne peut être élevée au point de provoquer la décomposition de quantités sensibles de l'imidate. Le produit résultant peut être isolé et purifié suivant des techniques classiques, par exemple par élimination du solvant et recristallisation du produit désiré sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. Cette voie de synthèse est illustrée par le schéma de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
un atome de chlore, un radical alkoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy), un radical alkylthio inférieur (de préfé-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
un radical halogénure, tétrafluoroborate, fluorosulfonate ou méthylsulfate. De plus, lorsque '3 représente un radical alkylthio inférieur, X peut représenter aussi un radical p-toluènesulfonyle, méthylsulfonyle ou trifluorométhylsulfonyle.

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
d'hydrogène peuvent être préparés aussi de manière analogue par remplacement de l'imidate de formule (III) par un composé convenable de formule (IIIA) ou (IIIB). Dans le premier cas, la thiourée résultante est ensuite réduite, par exemple au moyen de nickel,.de Raney,en le composé recherché, et dans le second cas, le catalyseur utilisé est le chlorure d'argent. Ces schémas de réaction sont illustrés ci-après:
 <EMI ID=42.1> 
 B) Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés par réaction d'une pipéridine convenablement substituée de formule (II) avec l'anhydride acétique-formique ou un

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
férence, présent en excès. La pipéridine et l'anhydride ou thioformamide sont mélangés sous refroidissement et le mélange est agité pendant environ 18 heures. Le mélange de réaction résultant, dissous dans un solvant organique choisi parmi les halogénohydrocarbures et hydrocarbures aliphatiques précités ou sans addition de solvant, est alors additionné d'une solution aqueuse d'une base faible, comme le bicarbonate de sodium, jusqu'à neutralité de la couche aqueuse (réaction avec les anhydrides) ou lavé à l'eau (réaction avec les amides). La couche organique est alors séparée et le solvant éventuel en est chassé pour l'isolement de l'amide intermédiaire' respectif de formule (IV), (IVA) ou (V).

   L'amide intermédiaire est alors traité soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique, comme un halogénohydrocarbure tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, à une température de 25 à 100 [deg.]C au moyen d'un agent d'activation convenable, comme déjà indiqué, pendant environ 2 à 3 heures pour la formation du dérivé activé

  
 <EMI ID=45.1> 

  
L'addition de l'amine primaire convenable de formule (VII) donne le produit recherché de formule (I) qui peut être isolé et purifié suivant les techniques connues indiquées précédemment. Cette voie de synthèse peut être illustrée par le schéma

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ont les significations qui leur ont été données précédemment. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
gène peuvent être obtenus aussi par réaction de l'intermédiaire activé de formule (VI) avec l'isocyanate convenable de formule
(VIII), de préférence à la température de reflux du solvant, par exemple du toluène, pendant environ 9 jours.. Le schéma de réaction est le suivant:

  

 <EMI ID=50.1> 
 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Du. fait que les composés de formule (I) faisant l'objet de l'invention comprennent un radical amidine de caractère basique, ils peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides.

  
Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés par réaction avec un acide convenable, par exemple un acide inorganique comme un acide halogénhydrique (c'est-à-dire l'acide

  
 <EMI ID=52.1> 

  
l'acide nitrique ou l'acide phosphorique; un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pamoïque, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide picrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide

  
 <EMI ID=53.1> 

  
salicylique. Des sels d'addition d'acide non toxiques thérapeutiquement actifs des composés de formule (I) font également l'objet de l'invention..

  
Les composés de départ des formules (II), (III), (IV),
(IVA), (V), (VI), (VII) et (VHI) sont connus ou peuvent être préparés suivant des procédés qui ont été décrits. On peut se référer de manière générale à R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, volume 1, chapitre 9, pages 617 à 677 (1950). Des  <EMI ID=54.1> 

  
crits, par exemple, dans des articles de F..Ravenna, Farmaco

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Helv. Chim. Acta., 248, 2133 (1954). Des procédés de préparation des composés des formules (III) et (IV) sont décrits, par exemple, dans. des articles de R. Ohme et E. Schmitz, Angew.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
formules (V) et (VI) sont décrits, par exemple, par.C. A. Buehler et D. E. Pearson, Survey of Or&#65533;anic Synthèses, chapitre 18,

  
page 894 (1970).

  
Technique d'épreuve

  
Les composés de l'invention sont utiles pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique mesurée au cours de l'essai décrit ci-après. Des rats (femelles) de souche Sprague-Dawley sont mis à jeun pendant 24 heures avant l'expérience et reçoivent de l'eau à volonté, tandis qu'ils sont isolés dans des cages individuelles. Le jour de l'épreuve, les rats sont pesés et sont

  
 <EMI ID=57.1> 

  
poids soit de 20 g au maximum.

  
On opère les rats sous lègère anesthésia à l'éther.

  
Dès l'anesthésie, on extrait les dents de l'animal et par une incision médiane de l'abdomen sur une longueur d'environ 38 mm, on dégage l'estomac et le duodénum. On rejette l'animal si, à ce moment, son estomac contient des aliments ou matière fécale.

  
Lorsque l'état de l'estomac est acceptable, on réalise sur le fond de l'estomac une rangée de points de striction avec une suture en veillant de percer aucun des vaisseaux sanguins dans cette région. On réalise une petite incision dans l'estomac , au milieu de la région délimitée par les points de striction et on insère une canule, qui est un petit tube en polymère vinylique muni d'une bride terminale^ dans l'estomac, puis on resserre étroitement les points de striction sur la bride. On administre le composé à examiner soit par voie intraduodénale
(i.d.) immédiatement après l'opération, soit par voie orale

  
(p. o.) une heure avant l'opération en doses généralement échelonnées d'environ 0,25 à 160 mg par kg de poids du corps dans un volume de 0,5 ml pour 100 g de poids du corps de l'animal. On administre aux rats témoins uniquement le véhicule, à sa-  voir de la méthylcellulose aqueuse à 0,5%.

  
Après l'opération et (dans le cas d'une administration intraduodénale) après administration du composé à examiner, on referme la paroi abdominale et la peau simultanément au moyen de 3 ou 4 pinces de 18 mm et on adapte un tube collecteur à la canule. On introduit chaque rat dans une cage munie d'une fente longitudinale permettant que la canule pende librement et que le rat puisse se déplacer à peu près sans entrave. Après avoir laissé le rat se stabiliser pendant 30 minutes, on rejette le tube collecteur de la canule et on le remplace par un tube propre pour recueillir le suc gastrique. On recueille le suc gastrique pendant une heure. Au terme de l'expérience,

  
on retire la canule et on sacrifie l'animal.

  
On recueille dans un tube de centrifugeuse l'échantillon du contenu gastrique et on.le centrifuge pour rassembler le sédiment dans le culot. On lit le volume et on introduit une aliquote de 1 ml du liquide surnageant dans un bêcher contenant 10 ml d'eau distillée, puis on effectue le titrage

  
 <EMI ID=58.1> 

  
mine de la sorte le volume, l'acidité titrable et l'acidité totale, le volume étant le nombre total de ml de suc gastrique

  
 <EMI ID=59.1>  produit de l'acidité titrable par le volume. Les résultats sont exprimés par la dose efficace 50 (DE^... ou dose en mg/kg

  
 <EMI ID=60.1> 

  
l'acidité totale par comparaison avec des témoins chez tous les animaux intervenant dans l'essai d'un composé particulier) et par le pourcentage d'inhibition. Les composés de l'inven-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
tant intraduodénale qu'orale en dose de moins de 80 mg/kg,

  
les composés préférés ayant une DE 50 p.o. de moins, de 20 mg/kg.

  
Au contraire, la N-iminométhylpipéridine qui est un composé connu n'exerce aucune inhibition à la dose de 100 mg/kg p.p.. ou de 80 mg/kg i.d.

  
Il est bien connu qu'une sécrétion excessive d'acide chlorhydrique gastrique induit une activité peptique inutile

  
 <EMI ID=62.1> 

  
ministration d'agents limitant la sécrétion gastrique est donc intéressante pour un traitement préventif et curatif des troubles provoqués par de hautes concentrations en acide dans l'estomac.

  
Composés préférés de l'invention

  
Des composés préférés faisant l'objet de l'invention sont ceux de formule (I) où: 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
portant un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un ra-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy infé-

  
 <EMI ID=65.1>  des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs  alkoxy inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un des substituants est un radical phényle;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
un radical cycloalkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, un radical alkényle ou un radical alkynyle, et

  
 <EMI ID=67.1> 

  
drogène.

  
Des composés davantage préférés de l'invention sont ceux de formule (I) où:

  
R représente un radical diphénylméthyle ou un radical diphénylméthyle dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs;

  
R2 représente un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=68.1> 

  
un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs ; un radical alkényle ou un radical alkynyle, et

  
 <EMI ID=69.1> 

  
R , R , A, B et D représentent chacun un atome d'hydrogène.

  
Les composés spécialement préférés faisant l'objet , de l'invention sont ceux de formule (I) où:

  
 <EMI ID=70.1>  diphénylméthyle dont l'un des radicaux phényle porte en position para un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; 

  
R<2> représente un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=71.1> 

  
en chaîne droite ou un radical phénylalkyle inférieur, et

  
 <EMI ID=72.1> 

  
R , R , A, B et D représentent tous des atomes d'hydrogène.

  
Procédé de traitement et compositions pharmaceutiques

  
 <EMI ID=73.1> 

  
gastrique que manifestent les composés de l'invention) celleci a également pour objet un procédé pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique, suivant lequel on administre par voie interne en cas d'hyperacidité gastrique chez l'homme ou chez un animal, en quantité efficace inhibant la sécrétion d'acide

  
 <EMI ID=74.1> 

  
(I) sous forme de base ou de sel d'addition d'acide, de préférence en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Lors de l'administration d'un sel d'addition d'acide, celui-ci doit évidemment être pharmaceutiquement acceptable et non toxique. Les. compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule CI) font également l'objet de l'invention.

  
Pour la préparation des compositions pharmaceutiques

  
 <EMI ID=75.1> 

  
mule CI), éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide) est mélangée comme principe actif, suivant les techniques habituelles en pharmacie, intimement avec un véhicule pharmaceutique

  
qui peut prendre des formes très diverses suivant le mode d'administration désiré pour la composition, par exemple par voie orale ou parentérale. Pour la préparation de compositions à usage oral, les compositions liquides telles que les suspensions, élixirs et solutions peuvent être préparées au moyen des diffé-.rents excipients pharmaceutiques habituels à cette fin, comme l'eau, les glycols, les huiles, les alcools, les agents aromatisants, les agents de conservation, les colorants, etc., tandis que les compositions solides, telles que les poudres, capsules et comprimés, peuvent être préparées au moyen d'exipients pharmaceutiques solides, comme des amidons, des sucres, des diluants, dès agents de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désagrégation, etc..

   En raison de là commodité d'administration, les comprimés et capsules sont les formes dosées les plus avantageuses dont les excipients pharmaceutiques sont évidemment solides. Si la chose est désirée, les comprimés peuvent recevoir, suivant les techniques habituelles, un enrobage de sucre ou un enrobage kératinisé. Pour l'usage parentéral, le véhicule comprend habituellement de l'eau stérile, mais d'autres constituants par exemple favorisant la dissolution ou la bonne conservation peuvent être ajoutés aussi. Des suspensions à injecter peuvent être préparées également, auquel cas des véhicules liquides convenables et agents de mise en suspension, entre autres, conviennent.

  
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent par dose unitaire, par exemple. par comprimé, capsule, poudre, 

  
dose injectable, cuillère à café, etc., environ 10 à 500 mg et de préférence environ 15 à 250 mg de principe actif.

  
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
On agite jusqu'au lendemain par voie magnétique dans un récipient protégé par un tube de chlorure de calcium, une suspension de 27,39 g (0,25 mole) de chlorhydrate de formimidate d'éthyle [préparé comme décrit par Ohme et collaborateurs,

  
 <EMI ID=77.1>  diphényl-4-pipéridylméthane dans 80 ml d'éthanol absolu fraichement prélevé. On filtre la suspension et on ajoute de l'éther diéthylique au filtrat. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser l'huile résultante dans de l'isopropanol. On met le solide en suspension dans de l'acétate d'éthyle à l'ébullition pour obtenir une forme dont le point de fusion est plus élevé. Par deux recristallisations dans l'éthanol et l'éther, on obtient le chlorhydrate de 4-diphénylméthyl-1-iminométhylpipéridine hydraté fondant à 220-221[deg.]C'. EXEMPLE 2. -

  
En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de formimidate d'éthyle et le diphényl-4pipéridylméthane par des quantités équivalentes des composés

  
de départ appropriés, on obtient les composés suivants:

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
hémihydraté

  
On chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures un mé-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
ridine et de 3,61 g (2,67 ml ou 0,029 mole) de sulfate de diméthyle pour obtenir un- sirop épais clair On ajoute à celuici 1,38 g (2,00 ml ou 0,031 mole) d'éthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution résultante pendant
90 minutes à 2500,'Puis on la débarrasse des constituants volatils, on disperse le résidu dans de l'éther et on ajoute à

  
la dispersion 28 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N. On sèche la couche éthérée sur du carbonate de potassium, puis on la filtre sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat pour recueillir 8,77 g d'un liquide jaune. On ajoute à

  
 <EMI ID=81.1> 

  
des quantités équivalentes des composés de départ appropriés, on obtient les composés suivants:

  

 <EMI ID=82.1> 
 

  

 <EMI ID=83.1> 


  
EXEMPLE 4A.- 

  
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de

  
 <EMI ID=84.1>  dans du chlorure de méthylène, on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et on la sèche.,..puis on l'é-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
sulfonate fondant à 177,5-180[deg.]C.

  
EXEMPLE 5.-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
hydraté

  
On dilue une solution de fluoroborate de triéthyloxonium [s'obtenant à partir de 104,6 g (0,737 mole) d'éthérate

  
 <EMI ID=87.1> 

  
dre et on ajoute à la solution résultante 81,0 g (0,516 mole) de N-(n-octyl)formamide, puis on agite le mélange jusqu'au

  
 <EMI ID=88.1> 

  
méthylpipéridine au mélange dont on poursuit l'agitation pendant encore 4 heures. On sépare par filtration une petite quantité d'un solide blanc, on alcalinise le filtrat au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N, on sépare la phase organique qu'on sèche sur du carbonate de potassium et on l'évapore pour obtenir une huile. On dissout celle-ci dans de l'isopropanol et à chaud on ajoute 60 g d'acide fumarique à la solution. Par addition d'un volume égal d'acétone, puis d'êther, on fait précipiter en deux fois un solide fondant à
152-157[deg.]C. On combine le solide des deux récoltes et on le recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir deux récoltes

  
 <EMI ID=89.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 12 heures, puis on refroidit et on lave à l'eau une solution de 20,0 g (0,08 mole) de  <EMI ID=90.1> 

  
couche organique, on la sèche et on l'évapore pour recueillir une huile à laquelle on ajoute de l'éther diéthylique pour faire se séparer un solide. Par recristallisation de celui-ci, on obtient, sous forme d'un solide cristallin blanc le 4-(diphé-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
EXEMPTE 7.-

  
En opérant comme ci-dessus, mais en remplaçant la

  
 <EMI ID=92.1> 

  
pipéridine appropriée, on obtient les composés suivants:

  

 <EMI ID=93.1> 


  
EXEMPLE 8.-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
On ajoute 2,65 g (1,16 ml ou 0,019 mole) d'iodure de méthyle à une solution de 5,54- g (0,019 mole) de 4-(diphényl-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On ajoute 3,49 g (0,019 mole) de n-dodécylamine à la solution résultante, puis on chauffe le nouveau mélange au reflux pendant 90 minutes, après quoi on le refroidit, on y ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux et on sépare la couche organique. Après séchage et éva-poration de la couche organique, on obtient une huile qu'on convertit en fumarate pour recueillir le fumarate de 4-(diphé-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
EXEMPLE 9.-
- En opérant comme ci-dessus, mais en remplaçant le <EMI ID=97.1> 

  
cylamine par des quantités équivalentes des composés de départ appropriés, on obtient les composés suivants: 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
EXEMPLE 10.-

  
 <EMI ID=99.1>  de 1,29 g (0,01 mole) de n-octylamine, de 0,60 g (0,01 mole) d'acide acétique glacial et de 20 ml de toluène. On alcalinise le mélange de réaction et on le concentre pour obtenir une huile qu'on identifie par chromatographie en phase gazeuse

  
 <EMI ID=100.1> 

  
ridine.

  
2) On chauffe au reflux pendant une nuit, puis on filtre et .on concentre un mélange de 2,0 g (0,0068 mole) de 4-(diphénylméthyl)-l-pipéridinecarbothioaldéhyde, de 0,9 g (0,0069 mole) de n-octylamine, de 2,16 g (0,010 mole) d'oxyde mercurique et de 15 ml d'isopropanol. On ajoute de l'acide fumarique au résidu pour obtenir le (E)-2-butènedioate de 4-(diphénylméthyl)l-[(octylimino)méthyl]pipéridine hydraté (1:1) qu'on identifie par chromatographie en couche mince par comparaison avec un échantillon authentique.

  
3) On chauffe au reflux pendant 9 jours une solution de

  
 <EMI ID=101.1> 

  
6 ml de toluène. Par chromatographie en phase vapeur et examen du spectre de masse, on détermine que le mélange de réaction

  
 <EMI ID=102.1> 

  
dine.

  
4) On chauffe au reflux pendant une nuit une solution de

  
 <EMI ID=103.1> 

  
aldéhyde, de 0,45 g (0,0034 mole) de n-octylamine et de 6,0 ml d'isopropanol. A la chromatographie en phase vapeur, le mé-

  
 <EMI ID=104.1>  à 25[deg.]C pendant 12 heures. On refroidit le mélange, on le filtre et on l'évapore. Par chromatographie du résidu, sur du gel de silice qu'on élue au chloroforme, on recueille le 4-(diphénylméthyl)-N-octyl-l-pipéridinecarbothioamide sous forme d'une huile brune. On chauffe au reflux pendant 3 heures, puis on refroidit et on filtre un mélange de 1,0 g (0,0024 mole) du thioamide, - de 3 g de nickel de Eaney et de 15 ml d'isopropanol. Par évaporation du filtrat, on obtient une huile qu'on convertit en fumarate; qu'on identifie par chromatographie en couche

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de chlorure de méthylène jusqu'à fin du dégagement de gaz. Après chauffage au reflux pendant 1 heure, on chasse le phosgène en excès sous pression réduite, puis on dilue le mélange de réaction avec 50 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute
24,8 ml (0,145 mole) de n-octylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène à un débit propre à entretenir un reflux modéré. On ajoute lentement 28 ml de triéthylamine, puis on agite le mélange de réaction pendant 10 minutes, après quoi on le verse dans de l' eau. On sépare la phase organique qu'on lave avec une solution à 20% d'hydroxyde de sodium, qu'on sèche et qu'on débarrasse des solvants pour obtenir une huile qu'on convertit

  
 <EMI ID=106.1> 

  
méthyl]pipéridine hydraté (1:1) qu'on identifie par chromatographie en couche mince.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(0,022 mole) de 4-diphénylméthylpipéridine, de 3,50 g (0,022 mole) de n-octylisonitrile, de 0,26 g (0,002 mole) de chlorure d'argent et de 10 ml de toluène, puis on filtre le mélange, on en chasse les constituants volatils et on dissout le résidu

  
 <EMI ID=108.1>   <EMI ID=109.1> 

  
couche organique et ensuite évaporation du filtrat, on obtient

  
 <EMI ID=110.1> 

  
isole sous forme de son fumarate identifié par chromatographie en couche mince.

  
EXEMPLE 11.-

  
En effectuant les examens comme décrit précédemment, on mesure l'activité des composés ci-après contre la sécrétion

  
 <EMI ID=111.1> 

  
administration p.o. et le pourcentage d'inhibition en adminis-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
sauf indication contraire).

  

 <EMI ID=113.1> 
 

  

 <EMI ID=114.1> 
 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  

 <EMI ID=116.1> 
 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
1,47 ml (2,00 g ou 0,015 mole) de sulfate de diméthyle. On refroidit le mélange, on le dissout dans 30 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=118.1> 

  
butylamine. On agite la solution résultante pendant 3 heures et on y ajoute.6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N

  
 <EMI ID=119.1> 

  
sèche sur du carbonate de potassium et qu'on filtre, après quoi on évapore le filtrat pour recueillir une huile. On dissout', celle-ci dans de l'isopropanol et on ajoute 1,84 g d'acide fumarique à la solution qu'on refroidit ensuite. On recueille par filtration un solide cristallin blanc qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide criatallin blanc, le (E)-2-butènedioate de N-[4-(diphénylméthyl)-lpipéridinyl]méthylènebenzènebutanamine hydraté fondant à

  
 <EMI ID=120.1> 

  
pipéridine

  
On ajoute 4 ml (2,92 g ou 0,029 mole) de triéthyl-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
[s'obtenant à partir de 5,68 g (0,04 mole) d'éthérate de trifluorure de bore, de 2,77 g (0,03 mole) d'épichlorhydrine et

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Par filtration et évaporation du filtrat, on obtient un résidu
-liquide qu'on dissout dans 120 ml de toluène sec. On ajoute à la solution résultante 6,00 g (0,024 mole) d'acide acétique gla- <EMI ID=123.1> 

  
moléculaire 4A en atmosphère d'azote pendant quatre jours. On refroidit le mélange de réaction et on le neutralise par agitation avec une solution d'hydroxyde de sodium 3 N. On sépare la couche organique, on la sèche sur du carbonate de potassium, on la filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat pour obtenir une huile qu'on distille. On dissout le résidu de distillation dans de l'éther et on ajoute un mélange d'acide perchlorique et de méthanol à la solution. Par refroidissement de la solution, on obtient une fraction solide. Par filtration, on recueille un solide cristallin qu'on recristallise à trois reprises dans le méthanol pour collecter, sous forme d'un solide

  
 <EMI ID=124.1> 

  
On, ajoute de la 4-benzoylpyridine dans 500 ml d'éther anhydre à une solution de 0,05 mole de bromure de 4-méthylphénylmagnésium dans 500 ml d'éther anhydre. Après 90 minutes d'agitation du mélange résultant à 25[deg.]C, on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium pour faire précipiter un solide qu'on recueille par filtration. Par recristallisation du so-

  
 <EMI ID=125.1>   <EMI ID=126.1> 

  
acétique, puis on la refroidit et la verse dans une solution aqueuse de bisulfite de sodium. On alcalinise la solution au moyen d'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. A partir de la couche organique, on isole une huile qu'on réduit sous une pression de 2,8 kg/cm<2> en présence d'oxyde de platine à 60-65[deg.]C dans l'acide acétique en opérant comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.267.108. On sépare l'acide en excès, puis on alcalinise le résidu pour'

  
 <EMI ID=127.1> 

  
à un mélange de 12,10 g (0,5 atome-gramme) de magnésium, de

  
2 ml de dibromure d'éthylène et de 200 ml de tétrahydrofuranne à une allure propre à entretenir le reflux. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on y ajoute en 30 minutes une solution de 82,3 g
(0,45 mole) de 4-benzoylpyridine dans 600 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension résultante à 25[deg.]C pendant 30 minutes, puis on y ajoute 1.000 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 20%. On sépare la couche organi que qu'on filtre, puis on sèche le filtrat et on en chasse les constituants volatils. On triture le résidu avec de l'éther et on le recueille . par filtration. On recristallise le solide dans l'éthanol, le chloroforme et enfin le toluène pour recueillir, sous la forme  <EMI ID=128.1> 

  
acétique en présence de 1,0 g d'oxyde de platine dans 'Un appareil de Parr à 70-90[deg.]C sous une pression de 1,8 à 2,5 kg/cm<2>. Au terme de l'absorption de l'hydrogène, on filtre le. mélange sur l'auxiliaire de filtration vendu sous le nom de Dicalite et on évapore le filtrat pour obtenir un résidu solide. On disperse le résidu dans de l'eau., on alcalinise la dispersion avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on l'extrait au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du carbonate de . potassium, on la filtre sur de la Dicalite et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans du toluène et on refroidit la solution. On recueille le solide résultant par filtration. et on le recristallise dans le toluène pour obtenir;' sous la <EMI ID=129.1> 

  
9-(4'-pyridyl)-9-fluorénol dans 200 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange, on chasse les constituants volatils du filtrat et on alcalinise le résidu pour obtenir le 9-(4'-pipéridinyl)-9-fluorénol.

  
 <EMI ID=130.1> 

  
On chauffe au bain de vapeur pendant 7 heures, puis on verse sur de la glace une suspension de 13,0 g (0,05 mole)  <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
linise le filtrat avec une solution d'hydroxyde de sodium et 

  
on l'extrait au chlorure de méthylène. On sépare la couche organique, on la sèche sur du carbonate de potassium, on la filtre et on évapore le filtrat pour recueillir la 4-fluorénylidènepipéridine.

  
EXEMPLE 20. - 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 10 minutes, puis on, 'le refroidit et on l'alcalinise avec une solution d'hy-  droxyde de sodium 6 N pour faire se séparer un solide. On recueille le solide et on le recristallise dans le méthanol 

  
 <EMI ID=134.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=135.1>
    <EMI ID=136.1>
    <EMI ID=137.1>
    8<1> représente individuellement un atome d'hydrogène;
    un radical phényle; un radical phényle portant un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radi-
    <EMI ID=138.1>
    au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle
    <EMI ID=139.1>
    dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux allyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu ou.'au maximum un substituant est un radical phényle, ou
    <EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1> où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène
    <EMI ID=142.1>
    A représente individuellement un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical phényle, étant entendu que
    <EMI ID=143.1>
    E représente un radical phényle ou un radical phényle portant
    <EMI ID=144.1>
    logène et radicaux alkyle inférieurs, aikoxy inférieurs et hydroxyle;
    <EMI ID=145.1>
    <EMI ID=146.1>
    <EMI ID=147.1>
    phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radi&#65533; <EMI ID=148.1>
    hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; ai un radical de formule:
    <EMI ID=149.1>
    où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène . ou un radical hydroxyle;
    B représente individuellement un atome d'hydrogène ;
    <EMI ID=150.1>
    idène ou un radical de formule:
    <EMI ID=151.1>
    où n représentée, 1 ou 2;
    R représente individuellement un atome d'hydrogène,
    <EMI ID=152.1>
    moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu
    <EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1>
    un radical de formule
    <EMI ID=156.1>
    où n représente 0, 1 ou 2;
    <EMI ID=157.1>
    un radical cycloalkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène,
    <EMI ID=158.1> phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les
    <EMI ID=159.1>
    <EMI ID=160.1>
    et leurs sels d'addition d'acides non toxiques.
    2.- N-Iminométhylpipéridine substituée suivant la revendication l,dans la formule de laquelle:
    <EMI ID=161.1>
    portant un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy. inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un ra-
    <EMI ID=162.1>
    un radical phénylalkyle inférieur (en Cl-C4) dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy infé-
    <EMI ID=163.1>
    des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un des substituants est un radical phényle;
    R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
    <EMI ID=164.1>
    un radical cycloalkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; un radical
    <EMI ID=165.1>
    <EMI ID=166.1> drogène.
    <EMI ID=167.1>
    revendication 2, dans la formule de laquelle:
    <EMI ID=168.1>
    <EMI ID=169.1>
    logène et radicaux alkyle inférieurs, et alkoxy inférieurs;
    R2 représente un atome d'hydrogène;
    R<3> représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; un radical alkényle ou un radical alkynyle, et
    <EMI ID=170.1>
    d'hydrogène.
    4.- N-Iminométhylpipéridine substituée suivant la revendication 3, dans la formule de laquelle:
    <EMI ID=171.1>
    cal diphénylméthyle dont un des radicaux phényle porte en position para un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs ;
    <EMI ID=172.1>
    <EMI ID=173.1>
    en chaîne droite ou un radical phénylalkyle inférieur, et
    <EMI ID=174.1> ridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques.
    <EMI ID=175.1> ridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques.
    <EMI ID=176.1>
    imino)méthyl]pipéridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques.
    37.- Composition utile pour l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend un
    - composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et un véhicule <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1>
    défini ci-dessus pour l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique.
    <EMI ID=179.1>
    dition d'acides non toxiques.
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