BE876544A

BE876544A - Composes de type acide p-aminobenzoique-n-l-rhamnoside utiles comme medicaments

Info

Publication number: BE876544A
Application number: BE0/195387A
Authority: BE
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1978-05-26
Filing date: 1979-05-25
Publication date: 1979-09-17
Also published as: AU4742479A; ZA792466B; BE876545A; AU516862B2; ZA792465B; JPS5726678B2; AU4742579A; AU516861B2; JPS54154729A

Description

rhamnoside utiles comme médicaments La présente invention concerne des médicaments constitués de l'acide p-aminobenzoïque-N-L-rhamnoside et ses sels minéraux, qui répondent à la formule générale suivante :

hydroxy en position 1 du rhamnose et 2R représente H; Na. K. 1/2

La demanderesse, au cours de recherches concernant des composés chimiques ayant une activité antitumorale, a découvert que les composés chimiques représentés par la formule (1) cidessus présentent en plus d'une activité anti tumorale, de nombreuses activités physiologiques, telles qu'une activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucide:s, une activité antihypertensive, une activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, une activité anti-inflammatoire et une activité sédative du système nerveux central.

sels précités soient des composés connus, on n'avait jamais signalé qu'ils possédaient une activité physiologique.

son de leur activité antitumorale, leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, leur activité antihypertensive, leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides, leur activité anti-inflammatoire et leur activité sédative du système nerveux central qui consistent en les composés représentés par la formule (1) ci-dessus.

L'invention sera mieux comprise à la lecture de la des- cription détaillée qui suit faite en regard des dessins annexés dans lesquels :
la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge du composé No. 1 du tableau 1, le pourcentage de transmission <EMI ID=7.1>

représenté en abscisses ; et la figure 2 représente de façon semblable le spectre d'absorption infrarouge du composé No. 2 du tableau 1.

Les médicaments de l'invention comportent un groupe car- boxy en position para du radical amino substitué du cycle benzène.

ou 1/3 Al et de préférence Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Meg ou 1/3 Al, en

Le procédé de préparation des médicaments de l'invention est le suivant.

On chauffe un mélange de 4,5 à 5 g d'acide p-aminobenzoï-

réaction est achevée, on laisse reposer à la température ordinai-

se séparent.. Or. lave ces cristaux avec de l'eau, de l'éthanol ou

aqueuse de méthanol ou d'éthanol.

Pour substituer avec une base l'atome d'hydrogène du radical carboxy du composé ainsi préparé, on opère de préférence

ajoute un sel minéral ou une base à la solution pour effectuer la substitution.

Les propriétés physiques de deux médicaments de l'inven-

respectivement par les figures 1 et 2.

TABLEAU 1

Propriétés physiques des ingrédients actifs
<EMI ID=18.1>
Nota : ( / / ) = valeurs théoriques de C, H et N (%).

Les modes de détermination des propriétés physiques sont les suivants.

(1) Point de fusion : on utilise l'appareil de microdéter- mination du point de fusion de Yanagimoto Works, Japon.

(2) Pouvoir rotatoire spécifique : on le détermine avec le polarimètre à lecture directe modèle OR-50 de Yanagimoto Works, Japon, avec une solution de l'ingrédient actif acide dans l'éthanol aqueux ou une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide, que l'on observe sur une épaisseur de 50 mm.

(3) Composition moléculaire : on effectue l'analyse élémentaire avec l'appareil CHN-Coder modèle MT-2 de Yanagimoto Works, Japon.

(4) Spectre d'absorption ultraviolette : on utilise le spectrophotomètre auto-enregistreur modèle PS-3T d'Hitachi Works, Japon avec une solution de l'ingrédient actif acide dans l'éthanol aqueux ou une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide.

(5) Spectre d'absorption infrarouge : on le détermine selon la technique à la pastille de KBr avec le spectromètre d'absorption infrarouge modèle DS-701G de Nippon Bunko Co., Ltd., Japon. Les spectrogrammes des figures 1 et 2 correspondent respectivement aux composés 1 et 2.

Les propriétés physiologiques des médicaments de l'invention vont maintenant être décrites dans l'ordre suivant : (1) toxicité aiguë, (2) activité antimicrobienne, (3) pouvoir mutagène, (4) réaction intracutanée retardée, et (5) activité de production d'anticorps.

(1) Toxicité aiguë.

Pour déterminer la toxicité aiguë du médicament étudié, on l'administre par voie intrapéritonéale et orale (gavage) à des souris ICR-JCL. On dissout le composé dans du soluté salé physiologique pour l'administration intrapëritonéale et dans de l'eau distillée pour l'administration orale.

On observe les symptômes jusqu'au septième jour suivant

la mortalité cumulée au septième jour, selon la méthode graphique de Litchfield-Wilcoxon. Les résultats figurent dans le tableau 2.

supérieure à 10 g/kg pour les deux voies d'administration, peut <EMI ID=21.1>

TABLEAU 2

Toxicité aiguë de l'ingrédient actif

(2) Activité antimicrobienne.

On effectue une série de dilutions de raison 2 du produit actif dans de l'eau distillée. On mélange ces solutions diluées

avec 9 fois leur volume de milieu gélosé et on coule le mélange dans des boites de Pétri. On utilise pour les bactéries une gélose à l'infusion de coeur et pour les champignons on utilise la gélose de Sabouraud. On ensemence en stries avec les précultures

et on incube les boîtes ensemencées à 37[deg.]C pendant 20 à .24 heures pour les bactéries et à 25[deg.]C pendant 3 à 7 jours pour les champignons, puis on détermine l'importance du développement bactérien. On utilise les micro-organismes suivants pour évaluer l'activité antimicrobienne :
- Pseudomonas aeruginosa IAM 1514 ;
- Escherichia coli IFO i2734 ;
- Staphylococcus aureus 209 P ; <EMI ID=23.1>
- Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 ;
- Candida albicans ATCC 752 ;
- Trichophyton mentagrophytes IFO 6124 ;
- Aspergillus niger IAM 3001.

Les résultats de ces essais montrent que le médicament étudié n'inhibe aucun des micro-organismes d'essai à la concentration de 1 mg/ml.

(3) Pouvoir mutagène.

Dans un premier stade on soumet l'ingrédient actif à un essai de recombinaison (a) et dans un second stade à un essai de réversion (b).

(a) On ensemence en stries une souche de Bacillus <EMI ID=24.1> naison et une souche sauvage de Bacillus subtilis H 17 ayant une activité de réparation par recombinaison de façon à ce que les stries ne se croisent pas au départ sur une boîte de gélose B-2
(préparée par dissolution de 10 g d'extrait de viande, 10 g de polypeptone, 5 g de chlorure de sodium et 15 g de gélose dans
1.000 ml d'eau distillée à pH 7,0). On place sur la surface de

la boite de gélose, de façon à recouvrir le point de départ des stries précitées des cultures bactériennes, une feuille circulaire de papier-filtre de 8 mm de diamètre ayant absorbé 0,04 ml d'une solution aqueuse de l'ingrédient actif (préparée avec de l'eau stérilisée). On maintient la boîte de gélose B-2 ensemencée à 37[deg.]C pendant une nuit et on mesure la longueur de la région d'inhibition du développement bactérien. On utilise la kanamycine comme témoin négatif et la mitomycine C comme témoin positif. Les résultats de l'essai de recombinaison figurent dans le tableau 3.

(b) On utilise dans l'essai de réversion les souches TA 98 et TA 100 (nécessitant toutes deux de l'histidine) de Salmonella typhimurium.

Dans 2 ml d'une gélose molle (constituée de 6 g de chlorure de sodium et 6 g de gélose dans 1.000 ml d'eau distillée), à laquelle on a ajouté 1/10 en volume d'une solution aqueuse 0,5 mM en biotine et 0,5 nM en histidine, on mélange 0,1 ml de suspension bactérienne et 0,1 ml d'une solution aqueuse de l'ingrédient actif et on coule le mélange sur un milieu gélosé minimum. Après deux jours d'incubation à 37[deg.]C, on dénombre les colonies présentant une réversion. On utilise le furylfuramide (AF-2) comme. témoin positif. Les résultats de l'essai de réversion figurent dans le tableau 4.

Comme le montre le tableau 3, l'ingrédient actif n'a aucun pouvoir mutagène à une concentration élevée de 5.000 ug/disque. Comme le montre le tableau 4, le taux de mutation correspond à l'ingrédient actif et ne diffère pas de celui du témoin auquel on n'a ajouté aucune substance, même pour une concentration élevée

n'a pas de pouvoir mutagène dangereux.

Résultats de l'essai de recombinaison

TABLEAU 4

Résultat de l'essai de réversion

(4) Réaction intracutanée retardée.

Pour déterminer les effets de l'ingrédient actif sur l'immunité cellulaire, on effectue un essai de réaction du coussinet plantaire avec, comme animaux d'expérience, des souris ICRJCL et des érythrocytes de mouton comme antigène.

On effectue une sensibilisation primaire des souris par <EMI ID=30.1>

d'érythrocytes de mouton à 10 % dans du soluté salé physiologique et, 7 jours après la première sensibilisation, on injecte dans le coussinet plantaire pour effectuer la seconde sensibilisation, <EMI ID=31.1> soluté salé physiologique. Le lendemain, on détermine l'épaisseur du coussinet plantaire. On administre l'ingrédient actif de l'invention à la dose journalière de 250 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours consécutifs axés sur le jour de la première sensibilisation.

L'accroissement de l'épaisseur du coussinet plantaire du groupe de souris auquel on a administré l'ingrédient actif ne présente pas de différence significative par rapport à l'accroissement du groupe de souris auquel on n'a pas administré l'ingrédient actif.

(5) Activité de production d'anticorps.

Pour connaître les effets de l'ingrédient actif sur l'immunité humorale, on effectue un test d'hémagglutination avec des souris ICR-JCL sensibilisées avec des érythrocytes de mouton.

On sensibilise des souris par injection dans la veine de la queue de 0,2 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à

10 % dans du soluté salé physiologique et, sept jours après la sensibilisation, on prélève un échantillon de sang pour l'essai d'hémagglutination destiné à déterminer l'activité de production d'anticorps. On administre l'ingrédient actif pendant 5 jours consécutifs centrés sur le jour de la sensibilisation, par voie intrapéritonéale à la dose journalière de 250 mg/kg.

On n'observe pas de différence significative du titre d'agglutination entre le groupe auquel on a administré l'ingrédient actif et le groupe témoin.

Les propriétés pharmacologiques des médicaments de l'invention vont être décrites dans l'ordre suivant : (1) activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides, (2) activité antihypertensive, (3) activité antitumorale, (4) activité analgésique, (5) activité antipyrétique, (6) activité anti-inflammatoire, et (7) activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.

(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en

glucides.

On administre de la streptozotocine par voie intrapéri- <EMI ID=32.1>

après avoir confirmé la présence au huitième jour de sucre dans l'urine des animaux, on leur administre de l'insuline ordinaire pour abaisser la teneur urinaire et sanguine en glucides. Parmi les animaux ainsi traités, on utilise comme animaux modèles atteints de diabète sucré artificiel, ceux qui présentent une teneur urinaire et sanguine particulièrement élevée ainsi qu'une teneur sanguine particulièrement élevée après quelques jours d'administration de l'insuline. On administre l'ingrédient actif aux animaux modèles par voie orale sous forme d'une solution dans l'eau distillée à la dose de 30 ou 300 mg/kg. On recueille des échantillons de sang trois et six heures après l'administration et on détermine la teneur en glucose par méthode enzymatique avec un RaBa-kit (fabriqué par Chugai Pharmaceutical Co., Japon).

Les résultats figurent dans le tableau 5. Comme le montre le tableau 5, la différence entre les teneurs sanguines en glucose avant et après l'administration de l'ingrédient actif (va-

TABLEAU 5

Activité d'abaissement de la teneur sanguine en glucides

(2) Activité antihypertensive.

On administre par voie orale une solution aqueuse de l'ingrédient actif dans de l'eau distillée à des rats atteints d'hypertension spontanée à la dose de 30 ou 300 mg/kg et on détermine la pression sanguine 3 et 6 heures après l'administration avec un sphygmomanomètre (fabriqué par Ueda Works, Japon, modèle USM-
105R) . On utilise la différence des pressions sanguines avant et après l'administration pour évaluer l'activité antihypertensive

de l'ingrédient actif. La pression sanguine moyenne des rats atteints d'hypertension spontanée est de 200 mm Hg.

Les résultats figurent dans le tableau 6. Comme le montre ce tableau, l'ingrédient a une activité antihypertensive nette.

TABLEAU 6 Activité antihypertensive

(3) Activité antitumorale.

On transplante par voie sous-cutanée dans l'aisselle droite de souris ICR-JCL, 1 x 106 cellules du sarcome-180 par

souris et, après avoir attendu 24 heures, on administre par voie orale tous les deux jours une solution aqueuse de l'ingrédient

actif dans du soluté salé physiologique stérilisé à la dose de

500 mg/kg avec au total 10 administrations. Le 25ême jour après

la transplantation, on extirpe le ou les nodules tumoraux que

l'on pèse.

On calcule le taux d'inhibition (TI ; %) de l'ingrédient actif à partir de la formule suivante :

où T est le poids moyen des tumeurs du groupe de souris traitées et t est le poids moyen des tumeurs du groupe de souris témoins.

Le groupe de souris témoins est constitué de souris

ayant subi la transplantation mais non l'administration de l'in- grédient actif.

Les résultats des essais qui figurent dans le tableau 7, montrent que l'ingrédient actif a une activité antitumorale.

TABLEAU 7

Activité antitumorale vis-à-vis du sarcorne-180

(4) Activité analgésique.

Détermination par la méthode de stimulation mécanique
(application d'une pression).

On utilise comme animaux d'étude des souris femelles ICR présentant un seuil de douleur de 50 à 80 mm Hg lorsqu'on soumet la base de leur queue à une pression exercée par un appareil de stimulation de Takagi et Kameyama (fabriqué par Natsume Works, Japon), et on les divise en groupes de 10 animaux.

Après administration de l'ingrédient actif, on effectue l'essai au cours du temps et on détermine la pression appliquée et le temps nécessaire pour que les animaux présentent une réaction de quasi-échappement, pour évaluer l'activité analgésique de l'ingrédient actif.

Les résultats figurent dans le tableau 8. Comme le montre ce tableau, la pression appliquée aux animaux lorsqu'ils présentent la réaction de quasi-échappement est plus élevée pour les animaux auxquels on a administré l'ingrédient actif que pour les animaux auxquels on ne l'a pas administré et le temps écoulé entre le début et le moment où les animaux réagissent est plus important pour les animaux auxquels on a administré l'ingrédient actif que pour les animaux auxquels on ne l'a pas administré. Ceci confirme l'activité analgésique de l'ingrédient actif. Détermination selon la méthode de stimulation chimicue.

On administre l'ingrédient actif par voie orale à un groupe de 10 souris femelles ICR de 5 à 6 semaines et, 30 minutes après l'administration, on injecte par voie intrapéritonéale une solution aqueuse à 0,6 % d'acide acétique à la dose de 0,1 ml/
10 g de poids corporel. On note le nombre de syndromes de writhing (mouvements d'étirement des pattes postérieures et de torsion de la musculature dorso-abdominale) que présentent les souris pendant une période de 10 minutes débutant 10 minutes

après l'administration intrapéritonéale. On évalue l'activité analgésique à partir du taux d'inhibition du syndrome de writhing obtenu à partir de la formule suivante :

(1 - T/t) x 100 = taux d ' inhibition du syndrome de

writhing (%), où : T = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe ayant reçu

l'administration,

t = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe témoin.

Les résultats qui figurent dans le tableau 9 montrent que l'ingrédient actif de l'invention a une activité analgésique. La technique de détermination utilisée est celle de Kostet et coll.
(1959) .

TABLEAU 8

Activité analgésique selon la méthode de stimulation mécanique

TABLEAU 9

Activité analgésique selon la méthode de stimulation mécanique

(5) Activité antipyrétique.

Selon la méthode de Winter et coll. (1961), on injecte par voie sous-cutanée une suspension de levure de bière à 20 %

à un groupe de six rats et, après 10 heures de jeûne, on administre l'ingrédient actif par voie orale et on détermine la température rectale.

On exprime l'activité antipyrétique par le taux d'inhibition de l'hyperthermie provoquée par la levure de bière (TI %) lorsque l'activité antipyrétique de l'ingrédient actif est à son maximum, à partir de la formule suivante :

t -T

1

où T est la température rectale moyenne des rats auxquels on a

administré l'ingrédient actif,

tl est la température rectale moyenne des rats auxquels on a

injecté la levure de bière sans administration de l'ingrédient actif,

t2 est la température rectale moyenne des rats non traités

(témoins).

Les résultats qui figurent dans le tableau 10 montrent que l'ingrédient actif a une activité antipyrétique considérable.

TABLEAU 10

Activité antipyrétique

(6) Activité anti-inflammatoire.

(a) Activité d'inhibition de l'oedème à la carragêënine.

Selon la méthode de Van Arman et coll. (1963), on administre l'ingrédient actif par gavage à un groupe de 10 rats à la

dose de 1000 mg/kg et, une heure après l'administration, on injecte dans le coussinet plantaire arrière droit 0,1 ml d'une suspension à 1 % de carragéénine dans du soluté salé physiologique. On détermine le volume du coussinet plantaire au cours du temps et on exprime l'activité anti-inflammatoire par le taux d'inhibition par l'ingrédient actif du gonflement du coussinet plantaire provoqué par la carragéénine à partir de la valeur déterminée 1 à 4 heures après l'injection et de la formule de calcul suivante :

(1 - T/t) x 100 = TI (%) = activité anti-inflammatoire,

où T = valeur moyenne des volumes des coussinets plantaires des

animaux ayant reçu l'administration,

t = valeur moyenne des volumes des coussinets plantaires des

animaux témoins (n'ayant pas reçu l'administration mais ayant reçu l'injection).

Les résultats qui figurent dans le tableau 11 montrent que l'ingrédient a une activité d'inhibition de l'oedème à la carragéénine.

(b) Activité antigranulome.

Selon la méthode de Winter et coll. (1963), on implante deux boulettes de coton pesant chacune 30 &#65533; 1 mg dans la peau du dos d'un groupe de six rats en des positions symétriques par rapport à la ligne médiane. Pendant 7 jours consécutifs, on administre par voie orale 1000 mg/kg par jour d'ingrédient actif.

Le huitième jour, on extirpe les granulomes et on les pèse après séchage. On exprime l'activité antigranulome par le taux d',inhibition de la croissance du granulome (TI %) que l'on calcule comme indiqué en (6) (a). Les résultats qui figurent dans le tableau 11 montrent que l'ingrédient actif inhibe le développement des granulomes.

(c) Activité anti-exsudation.

Selon la méthode de Baris et coll. (1965), on injecte de l'air par voie sous-cutanée dans le dos d'un groupe de six rats pour former une poche d'air, puis on injecte dans la poche 0,5 ml d'une solution d'huile de coton à 1 % dans l'huile de sésame. Pendant 5 jours, on administre, par voie orale, 1000 mg/kg par jour d'ingrédient actif. Le sixième jour, on détermine la quantité de liquide ayant exsudé dans la poche et on exprime l'activité anti-exsudation par le taux d'inhibition de l'exsudation que l'on calcule comme indiqué en (6) (a) . Les résultats, qui figurent dans le tableau 11, montrent que l'ingrédient actif a une activité anti-exsudation.

(d) Activité d'innibition de l'arthrite à l'adjuvant.

Selon la méthode de Fujiwara et coll. (1971), on injecte

sis dans la paraffine liquide dans le coussinet plantaire arrière droit d'un groupe de plus de six rats. Quatorze jours après l'injection, on choisit des rats dont les pattes arrière ont le même volume pour former des groupes de dix animaux et on administre l'ingrédient actif par voie orale chaque jour, pendant 7 jours consécutifs, à partir du quinzième jour. On détermine le volume de la patte arrière des rats et on exprime l'activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant de l'ingrédient actif par le taux d'inhibition du gonflement de la patte arrière que l'on calcule avec la formule indiquée en (6) (a). Les résultats qui figurent dans le tableau 11 montrent que l'ingrédient actif a une activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant.

TABLEAU 11

Activité anti-inflammatoire

(7) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en

lipides.

On alimente des lapins blancs japonais mâles pendant en-

lestérol et on utilise comme animaux modèles atteints d'artériosclérose expérimentale les animaux présentant une élévation de la teneur sérique en lipides.

On administre une solution aqueuse de l'ingrédient actif dans l'eau distillée à la dose de 30 ou 300 mg/kg par voie orale et, après l'administration, on recueille dans le temps des échantillons de sang prélevés à la veine de l'oreille et on détermine la variation du cholestérol total (méthode enzymatique), des

turbidimëtrie) dans le sérum.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau 12. Les valeurs qui figurent dans le tableau 12, relativement au cholestérol sérique (valeur moyenne 550 mg/dl), aux phospholipi-

moyenne 2.500 mg/kg) sont les différences entre les valeurs avant l'administration et respectivement 3 et 6 heures après l'adminis-

respondent respectivement à une diminution et à un accroissement dus à l'administration. Comme le montre nettement le tableau 12, l'ingrédient actif réduit la teneur des composants lipidiques par rapport aux témoins.

TABLEAU 12

Des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques contenant les médicaments de l'invention comme ingrédients actifs vont maintenant être décrites.

Dans le cas où l'on utilise le médicament comme agent anti-inflammatoire, il est souhaitable qu'il soit sous une forme pharmaceutique convenant à l'obtention de l'effet désiré selon les symptômes de 1 affection et, de plus, on peut utiliser l'ingrédient actif seul ou en mélange avec des diluants appropriés convenant en pharmacie et/ou d'autres médicaments.

On administre les médicaments de l'invention par voie orale ou parentërale et les formes pharmaceutiques doivent donc convenir à ces modes d'administration.

Les médicaments de l'invention peuvent être présents dans des formes pharmaceutiques convenant à l'administration unitaire. Ces formes pharmaceutiques peuvent être des poudres, des granulés, des comprimés, des comprimés dragéifiés, des capsules, des suppositoires, des suspensions, des solutions, des concentrés émulsifiables, des liquides conditionnés en ampoules, des liquides injectables., etc. On peut utiliser des diluants solides, liquides et semi-solides par exemple des excipients, des charges, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensio-actifs, des émollients, des agents dispersants, des tampons, des parfums; des conservateurs, des adjuvants de dissolution et des solvants. On peut, de plus, utiliser ces adjuvants en combinaison ou en mélanges.

On peut préparer des formes pharmaceutiques contenant les médicaments de l'invention selon des procédés connus et elles contiennent généralement 0,01 à
100 % en poids d'ingrédient actif.

Or peut administrer les médicaments de l'invention par voie orale ou parentérale à l'homme ou aux animaux, mais on préfère cependant l'administration orale. L'administration sub-linguale fait partie de l'administration orale. On peut effectuer l'administration parentérale par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse ou par perfusion.

tion dépend de l'age, du sujet et de l'affection ainsi que de l'application en médecine humaine ou vétérinaire et par conséquent, bien que généralement pour l'homme la dose journalière d'administration orale soit comprise entre 0,1 et 1000 mg/kg de poids corporel et, de préférence, entre 1 et 500 mg/kg de poids corporel et la dose journalière d'administration parentêrale soit comprise entre 0,01 et 200 mg/kg de poids corporel et, de préférence, entre 0,1 et 100 mg/kg de poids corporel en une à quatre prises divisées, elle peut être très différente de ces valeurs indicatives.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent des compositions contenant les médicaments de l'invention et la préparation de ces médicaments.

EXEMPLE 1 (composition)

On mélange uniformément et on transforme en poudre ou en granules 10 parties en poids de p-aminobenzoate de sodium-N-Lrhamnoside, 15 parties en poids de magnésie lourde et 75 parties

en poids de lactose. On conditionne la poudre en capsules.

EXEMPLE 2 (composition)

On mélange uniformément et on broie 45 parties en poids

de p-aminobenzoate de sodium N-L-rhamnoside, 15 parties en poids d'amidon, 16 parties en poids de lactose, 21 parties en poids de cellulose cristalline, 3 parties en poids d'alcool polyvinylique et 30 parties en poids d'eau, puis on sèche et on tamise pour obtenir des granules .

EXEMPLE 3 (composition)

On prépara des granules comme dans l'exemple 2, puis on façonne par compression un mélange de 96 parties en poids de ces granules et 4 parties en poids de stéarate de calcium pour obtenir des comprimés de 10 mm de diamètre.

EXEMPLE 4 (composition)

On mélange 94 parties en poids de p-aminobenzoate de

l'exemple 2 pour obtenir des granules. On mélange 90 parties en poids des granules ainsi obtenus et 10 parties en poids de cellulose cristalline et on façonne le mélange par compression en comprimer de 8 mm de diamètre. On enrobe les comprimés de sirop, de gélatine et de carbonate de calcium précipité pour obtenir des comprimés dragéifiés.

EXEMPLE 5 (composition)

de sodium-N-L-rhamnoside, 2,4 parties en poids d'un agent tensioactif non ionique et 97 parties en poids de soluté salé physiologique, puis on stérilise le mélange pour obtenir une solution injectable.

EXEMPLE 6

(Préparation de l'acide p-aminobenzoïque-N-L-rhamnoside

et de son sel de sodium) .

On chauffe en utilisant un réfrigérant à reflux, un mélange de 3 g d'acide p-aminobenzoïque, 4 g de 1-rhamnose et 0,1 g

de chlorure d'ammonium dans 30 rnl d'éthanol à 94 %. Lorsque la réaction est achevée, on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ordinaire pour que des cristaux se séparent. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec de l'eau et une solution. aqueuse de méthanol, puis on les recristallise dans le méthanol ? 50 %. Les cristaux recristallisés sont sous forme d'aiguilles incolores. Le rendement est de 30,9 %.

On dissout progressivement l'acide p-aminobenzoïque-N-Lrhamnoside ainsi obtenu dans une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium contenant la quantité théorique d'hydroxyde de sodium et après filtration on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute un grard excès d'acétone au concentré pour séparer des cristaux que l'on essore et que l'on sèche. On obtient le sel de sodium sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 100%. Le rendement total calculé à partir de l'acide p-aminobenzoïque est de 30,9 %.

REVENDICATIONS

1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour traiter l'hyperglycémie, l'hyperlipémie, l'hypertensicn, les affections inflammatoires, les douleurs dues à une stimulation du système nerveux central, l'hyperthermie due à une stimulation du système

dent à la formule générale :

hydroxy en position 1 du rhamnose et <2>R représente H, Na, K, 1/2

Claims

2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide p-aminobenzoïque-N-L-rhamnoside.

3. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le p-aminobenzoate de sodium-N-L-rhamnoside.

4. Médicament selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il consiste en le p-aminobenzoate de potassium-N-L-rhamnoside.

5. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.

6. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration à l'homme est comprise entre 0,1 et 100 mg et mieux 1 et 500 mg par kg de poids corporel en une à quatre prises.

7. Formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale des compositions thérapeutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration à l'homme est comprise entre 0,01 et 200 mg et de préférence 0,1 et 100 mg par kg de poids corporel en une à quatre prises.