JPS59222477A - トランス−ｄｌ−１−アルキル−６−アルコキシオクタヒドロキノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許Ｕ９．ｙｔｙｓ号は、プロラクチン阻害剤とし
て、またパーキンソン氏病の治療上有用である一連のオ
クタヒドロピラゾロ［３，＋　−ｇ　］キノリンを開示
している。そこに開示されている化合物はドーパミンア
ゴニスト（ドーパミン作動性）活性を有するとされてい
る。高活性を示す薬物のひとつはキノリン窒素上にｎ−
プロピル基を持っている。

これらのオクタヒドロピラゾロ［３，弘−ｇ］キノリン
の製造上重要な中間体はトランス−ｄｉ−”／−アルキ
ル−乙−オキソデカヒドロキノリンであって、その立体
異性体のひとつ（１１ｔａα、ｔａβ化合物）は米国特
許４＋！、／９にｔｌｊ号のｊ欄■に開示されている。

同じ中間体が、米国特許１Ａ２３５９θり号に記載され
ている関連化合物、久グａ、４乙、Ｚぺざａ。

デーオクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［４’ｌ−ｇコキノリ
ン類の製造に使用されている。オクタヒドロ−２Ｈ−ピ
ｏｏ［３，４ｇ］キノリン類ハ、フ。

ラクチンの分泌を阻害し、パーキンソン氏病の実験モテ
ルニ活性を有するドーパミンアゴニストチあるという意
味で、活性に関してオクタヒドロ−／Ｈ（および２Ｈ）
−ピラゾロ［！弘−ｇ］キノリン類に類似している。

上記２件の特許に開示されているトランス−ｄｌ−／−
アルキル−６−オキソデカヒドロキノリンの合成法は、
実施可能ではあるが、市販されている出発原料から５工
程を要する。さらに、収率は商業的製法として望まれる
程には高くない。

本発明はトランス−ｄＪ−／−アルキル−乙−オキソデ
カヒドロキノリン類の改良製法に関し、・従来知られて
いる方法に比して実施がより容易であ、す、より高い収
率を与える。

本発明は、トランス−ｄＪ　−／−アルキＪｌ／　−１
−オキソデカヒドロキノリン類を製造するた゛めの重要
な新規中間体、すなわち式■で表わされるトランス−オ
クタヒドロキノリンに関する。

蟲 ［式中、ＲおよびＲ）よ独立してＣ７−Ｃ，？アルキル
を表わす。コ 式■で表わされるトランスのシー１？ｊ混合物は下記の
式で示される。

［式中、ＲおよびＲ）よ前記と同意義とする。コ上記式
■のオクタヒドロキノリン化合物は１式［式中、Ｒおよ
びＲユは前記と同意義とし９点線は二重結合／偶の存在
を示す。コ で表わされるヘキサビトロキノリンを１式ＭＢＨ。

またはＭＣＮＢＨ，［式中、Ｍ（ｔアルカリ金属を表わ
す。］で表わされる還元剤と、非反応性溶媒中・で反応
させることにより製造される。

還元剤におけるアルカリ金属の例としてはナトリウム、
カリウムまたはリチウムがあるが、好ましいのはナトリ
ウムである。好ましい還元剤は。

水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナト
リウムである。還元剤の重要な特性は、その立体選択的
還元能である。相互に不活性な溶媒として使用されるの
は１例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジグライム。

Ｃ，−Ｃ，アルカノール（特にメタノールまたはエタノ
ール）である。好ましい温度は、室温、すなわち約２０
−２５　’Ｃである。必要に応じて、少量の鉱酸（例え
ば、ＨＣ７１またはＨ，２Ｓｏ４ｔ）またはｃ、−ｃｊ
アルカン酸（好ましくは、氷酢酸）を存在させ、でもよ
い。

式■で表わされる化合物の異性体混合物は１次の各化合
物からなる。

■ａＩｖｂＩｖＣ ［式中、ＲおよびＲｉよ前記と同意義とする。］上記式
におけるＲおよび弓はＣ７−Ｃ５アｌレキル。

例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどである。

既知化合物から出発し・９本発明の中間体を経由し、薬
物活性化合物に至る全合成経路をフローチャーいに示す
。その中で、Ｒおよび弓は独立してｃ、−ｃＪフルキル
を、Ｘはハロゲンまたはシュウドハロゲンを９Ｍはアル
カリ金属を、Ｒ１はＲまｔこはアリ・ルを、そわｌれ表
わす。

（以下余白） 臣　１ イ 閃“　　　　　　　　　　♂ ＋＋ フローチャートＡによれば、乙−アフレコキシキノリン
（例えば、乙−メトキシキノリン、購入可能）を非反応
性溶媒（例えば、アセトニトリル）中でアルキルもしく
はアリルハライドまたはシュウドハライド（好ましくは
アルキルヨーダイト。

ＲＩ　　）で四級化する。ここで〃シュウドハライド“
という用語は、メシルオキシやトシルオキシのように化
学的にハロゲンと同様の作用をする基を意味する。この
四級化反応は、使用した溶媒の沸点で好都合に実施され
る。第四級塩（ＩＦ）は結晶性物質である。この合成経
路の第二工程において、上記の塩は、貴金属触媒１例え
ば白金（酸化口金として使用に供される）、パラジウム
、ロジウムなどの存在下に、加圧水素化される。この水
素化は。

好ましくは、酸性媒質９例えば氷酢酸中、加熱しながら
（すなわち、乙θ−／θθ°Ｃで）実施される。低圧お
よび高圧のいずれの条件も実施可能であって、低圧水素
化用の３．、！；−’Ａ、２ｋｑｉ♂から高圧水素化用
の７０３ｋＱ／σ２までの種々の圧力下で操作され得る
。例えば、■の０弘モルを氷酢酸中酸化白金を触媒とし
、ｙｏ３ｔｃｇ／ｃＪ　で還元シテ、／−アルキルー６
−メドキシー テトラヒドロキノリンをヨウ化水素酸塩（■ａ）トして
取得するには約７０時間を要する。

遊離塩基（ＩＩＩ）は、上記塩の水溶液を塩基で処理し
，塩基に溶けないテトラヒドロキノリンを水ト混和しな
い溶媒で抽出することにより製造される。

第二の還元工程は，上記テトラヒドロキノリンを，液体
アンモニヤ中に溶かしたアルカリ金属。

例えばナトリウムまたはリチウムを．用いるバーチ還元
の条件下に還元する。キノリンは，通常テトラヒドロフ
ランの溶液として，アルカリ金属の液体アンモニヤ溶液
に加えられる。還元混液を適当な時間液体アンモニヤの
温度で攪拌した後，無水エタノールを，青色が消えるま
で加える。反応液を常温に放置してアンモニヤを蒸発さ
せる。残留するテトラヒドロフラン溶液は式■のヘキサ
ヒドロフラン［すなわち、　ｌＶ＆．　　（　／−アル
キル−乙−アルコキシ−／：　２．３，乞’ｌ−ａＳ，
　ｊ−へキサヒドロキノリン、ＩＶｂ（／−アルキル−
乙−アルコキシ−／　２　３，　％　弘ａＲ．　ｊ−へ
キサヒドロキノリン）および■Ｃ（ツーアルキル−乙ー
アルコキシ−１　２．　３。

久ム♂−へキサヒドロフラン）］の混合物を含む。

ヘキサヒドロキノリン異性体の混合物は，次いで式ＭＢ
Ｈ，またはＭＣＮＢＨＪ（　Ｍはアルカリ金属）で表わ
される還元剤，例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水
素化シアノホウ素ナトリウムを用いて立体選択的に還元
される。この反応にはテトラヒドロフランまたはｃ，−
ｃＪｙルヵノールが溶媒として用いられる。また、少量
の鉱酸（例えば、ＨＣＩ。

Ｈ．２Ｓｏ□）またはＣ，−Ｃヨアルヵン酸（例えば、
氷酢酸）が加えられても・よく、好ましいのは氷酢酸で
ある。この還元は室温で実施される。

この還元の生成物は式■のラセマート［すなわチ，Ｖａ
（／−アルキル− ３＜ｔ，　４ａｓ　、　にＪ：ｆａｓ−オクタヒドロキ
ノリン）とＶＩＡ（、／−アルキル− ＱａＲ　、ムくざａＲ−オクタヒドロキノリン）］であ
る。このラセミ体を配水溶性，好ましくは塩酸で処理ス
るとトランス−ｄＪ　−／−アルキル−６−オキツデカ
ヒドロキノリン（Ｉ）のラセミ混合物が得られる。式Ｉ
ｄ乙ーオキソ化合物をジメチルホルムアミドジメチルア
セタールと反応させるとトランス−ｄｉ−／−アルキル
− ジメチルアミノメチレンデヵヒドロキノリン（■）を得
る。式■の中間体は，さらに次に示すふたつの方法のい
ずれかの反応に付される。すなわち。

グリシンカリウム塩と反応させ，次いで無水酢酸と反応
させると，トランス−ｄｌ　　−、２−アセチル−！ー
アルキルー ヒドロ−、２Ｈ−ピロロ［３，！−ｇ］キノリン（Ｖ［
）が得られ．この式■の化合物を次いで塩基性加水分解
に付すると，米国特許’１．２３ムワθワ号に記載され
ているトランス−ｄｉ　−、！；ーアルキルー’ｌ，　
４ｔａ　ｌジ乙，Ｚぺざａ＋９−オクタヒドロピロロ・
［３弘−ｇ］キノリン（（２）が得られる。他方，式■
の化合物をヒドラジンと反応させると，米国特許ｔ６ｉ
’ｙｙａｉｓ号に記載されているトランス−ｄＪ　−、
５−−アルキル−ｌＡグａ，或乙，ＺべｆＦＬ．９−オ
クタヒドロ−／Ｈ（または２Ｈ）−ピラゾロ［　３．　
ｇ　＝　ｇコキノリン（］Ｘａ、Ｋｂ）の互変異性体混
合物が得られる。

上記化合物の製法を、以下に実例をもって説明する。

出発原料の製造。

参考例／ ／−ｎ−プロピル−乙−メトキシキノリニウムヨーダイ
ドの製造 乙−メトキシキノリン弘θθｇを、ｎ−プロピルヨーダ
イト、ｒｓｔｔｔｔｙを含むアセトニトリル２．３；ｌ
に溶かし、この溶液を窒素気流中で約／と時間還流させ
ながら加熱した。反応混液を冷却し。

減圧下に溶媒を留去した。残渣をアセトンに溶かし、沈
澱が始まるまでエーテルを加えた。器壁をこ１すって結
晶を形成させた。こうして生成した結晶性／−ｎ−プロ
ピル−乙−メトキシキノリニウムヨーダイドを戸数した
。得量、！；ｌ／−７，２１，”Ｐ／／／−１７３°Ｃ
０Ｒｒ　（グ：／、クロロホル′ム：メタノール）＝ｏ
Ｊｆ。炉液からさらに／３乙、２ｆの目的物質を得た。

ＮＭＲは、上記の構造に適合した。

参考例コ ／−ｎ−プロピル−６−メドキシー／、　２．３．　！
　−テトラヒドロキノリンのｉｎ 参考例／で得た／−ｎ−プロピル−６−メドキシキノリ
ニウムヨーダイドを水素化して／−ｎ−プロピル−乙−
メトキシー１２．３．４ｔ−テトラヒドロキノリンを得
た。典型的な操作は次のとおりであった。第四級塩７４
３ｇを氷酢酸／９／７＃Ｉｌに溶かし、酸化白金２０ｆ
を加えた。水素化は、約／θθ°Ｃ１７０３ｋｇ　／ｃ
ｗ’　で行った。約７０時間後に、理論量の水素が吸収
された。水素化混液を濾過して触媒を除去し、ｒ＝＃Ｌ
から減圧下に溶媒を留去した。残渣を水に解かし、この
水溶液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えて塩基
性とし。

エーテルで抽出した。上記の反応で生成した／−ｎ−プ
ロピル−６−メドキシー１２３．　’Ａ−テトラヒドロ
キノリンを含むエーテル抽出液を水洗し。

乾燥した。エーテルを減圧下に留去し＋／　　”−プロ
ピル−乙−メトキシ−＜２ｓ、ｔａ−テトラヒドロキノ
リン９２９を得た。収率ワθ乙９Ｊ％上記の水素化は、
１Ａ２２ｋｑ／ｃｙｔｒ’程度の低圧でも実施可能であ
る。さらに、酸化白金に代えて。

パラジウム／炭素やロジウム／アルミナを用いて同等も
しくはより優れた結果を得ることも・できる。

また、乙−メトキシキノリンを四級化するのにアリルハ
ライド、例えばアリルブロマイドを使用することもでき
る。生成するＮ−アリル−６−メドキシキノリニウムブ
ロマイドを、酸化白金のような貴金属触媒で水素化する
と最終的には上記と同一の／−ｎ−プロピル−乙−メト
キシ−にλ、３ゲーテトラヒドロキノリンを得る。

参考例３ ／−ｎ−プロピル−６−メドキシーｔ２３久或と−へキ
サヒドロキノリン＋／　　ｎ−プロピル−６−メドキシ
ー４２．Ｊ、４％ｇａＲ，ｊ−ヘキサヒドロキノリンお
よび／−ｎ−プロピル−６−メトキシ１２３、ＩＩ、　
％ａＳ　、、ｊ；−へキサヒドロキノリンの製造 アンモニヤ３１を金属ナトリウム上で約７時間乾燥した
。こうして乾燥したアンモニヤ♂０）ｍｌを、ガス導入
管、乾燥管を付した冷却器および滴下ロートを装着した
三つロフラスコに蒸留によって導入した。アンモニヤは
磁気攪拌器で攪拌し。

参考例２で得た／−ｎ−プロピル−６−メドキシーｉ、
２３．ｉｔ−テトラヒドロキノリン≠θｆをＴＨＦ（乾
燥、蒸留法）２θθｍｌに溶かして加えた。金属リチウ
ム／θｆを約／ｉの大きさに切り、こレヲ一度に液体ア
ンモニヤーテトラヒドロキノリン−ＴＨＦ溶液に加えた
。反応混液を約２０分間攪拌し、無水エタノール約／乙
０ｔｓｌを、７５分間で滴加した。この混液を、外部か
ら冷却することなく窒素気流中で／夜攪拌し、この間に
アンモニヤを蒸発させた。水グθＯｙｇｌを加え、ジク
ロロメタン２θθｍｌずつで３回抽出した。ｂクロロメ
タン層を合併し、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。こうして得た／−ｎ−プ
ロピル−６−メドキシーに２３．’Ａ弐ざ−へキサヒド
ロキノリン、／−ｎ−プロピル−６−メドキシーに２．
３．　ＩＩ、　！ａＲ、！；−へキサヒドロキノリンお
よび／−ｎ−プロピル−６−メチル−１２゜ュｌＡ％ａ
Ｓ　、　ターへキサヒドロキノリンの混合物は。

圧力θθ３Ｔｏｒｒ、、温度域ざｔｔ−／、：ｚｏｏＣ
で蒸留された。収量、３２．６ｙ（ざ０ｊ係）。

目的物質の製造。

実施例／ トランス−ｄｌ　−／　−ｎ−プロピル−６−メドキシ
ー１．２．．３．１Ａ１１．ａ、　ｊ　４　Ｊａ　−オ
クタヒドロキノリンの製造 水素化シアノホウ素ナトリウム１Ａｔｔｔｙを、乾燥蒸
留法ＴＨＦ２！０ｙｎｌに溶かした溶液を調製した。

参考例３で得た／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−／　
２．３．　’Ａムざ−へキサヒドロキノリン、／−ｎプ
ロピル−６−メドキシー４２．３．％’ＡａＲ，３−へ
キサヒドロキノリンおよび／−ｎ−プロピル−乙一メト
キシー１２．３１％≠ａＳ−ヘキサヒドロキノリンの混
合物／−’１．ｆｆをＴＨＦ　／θθｍｌに溶かして加
え９次いで氷酢酸１７ｔｇｌを加えた。この反応混液を
室温で約７．２５時間攪拌し、この時点で氷酢酸１７ｍ
１を加えた。攪拌をさらに３０分間続け、全反応混液を
水３θ０ｔｔｔｌに圧加した。この水性混液全体をジク
ロロメタン２θθｔｔｔｌずつで３回抽出した。有機層
を合併し１等容積の水で７回洗浄し。

次いで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、黄色粘稠の油
状残渣を蒸留した。こうして得たトランス−ｄｉ　−／
　−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−に２３゜１Ａ４Ｌａ
、ムとすａ−オクタヒドロキノリンは、圧力θ／　３−
０．２０Ｔｏｒｒ、　、温度７θ−／グ０°Ｃで蒸留さ
れた。得量、ｌ０ＩＣ収率乙乙係）。

実施例λ トランス−ｄＪ　−／　−ｎ−プロピル−乙−メトキシ
ーｔ２，３乞＋ａ、４．ｙざａ−オクタヒドロキノリン
の製造 ／−ｎ−プロピル−６−メドキシー／：２Ｊ、％虐ｇ−
へキサヒドロキノリン、／−ｎ−プロピル−乙−メトキ
シ−４２，３久１ｉｌａＲ，ｊ−へキサヒドロキノリン
および／−ｎ−プロピル−６−メドキシーにλ、３．　
久ｐａｓ　、　ｊ−へキサヒドロキノリンの混合物／θ
ｇをエタノール／弘θｔｔｔｌに溶がした溶液。

水素化シアノホウ素ナトリウム２．／　９ｆおよびＨＣ
ｌ２　ｍｌを用いて実施例／の操作を行い、実施例／と
同一の沸点域を有するトランス−ｒｌｌ−／−ｎ−プロ
ピル−乙−メトキシ−ｌ　２．λ久グａ、ムととａ−オ
クタヒドロキノリンを得た（収率９ｊｌ　）。

実施例３ トランス−ｄｊ！−／−ｎ−プロピル−６−メドキシー
１２．３．’ｌ、’ｌＪｈ、３，１．ＩＦＬ−オクタヒ
ドロキノリンの製造 ／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−／：　２．３．　’
Ａムざ−ヘキサヒドロキノリン、／−ｎ−プロピル−乙
−メトキシ−１２，３，’Ａ、’Ｉ−ａＦＬ、　５−ヘ
キサヒドロキノリンおよび／−ｎ−プロピル−６−メド
キシー　１２．３．久１ｌａｓ　、　ｊ；−ヘキサヒド
ロキノリンの混合物／θｇをエタノール／１１０ｇ１に
溶かした溶液に氷酢酸２．３　ｍｌを一度に加えた。水
素化ホウ素ナトリウム１３２ｆのエタノール溶液を上記
混液に滴加した。反応混液を冷却し、窒素気流中で約／
乙時間攪拌した。実施例１の操作に従って、生成物トラ
ンス−ｄ７１−　／　−ｎ−プロピル−メトキシ−４２
、３，ｌＡ弘ａ　、　４．５：　、ｒａ−オクタヒドロ
キノリンを単離し、実施例１の生成物と同定した（収率
ざ２俤）。

実施例弘 トランス−ｄｉ−／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−／
：　２．３．４１．ＱＢ、　ｊ４Ｊ＆−オクタヒドロキ
ノリンの製造 エタノールの代すにイソプロパツールフグθｔｘｌを使
用して実施例３の操作を行い、実施例／の生成物と同一
のトランス−ｄＪ−／−ｎ−プロピル−６−メドキシー
１２．３．久’／−ａ、虐にすａ−オクタヒドロキノリ
ンを得た（収率！２係）。

実施例！ トランス−ｄｌ−／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−１
２，３，ｌＡｇａ＋ムペざａ−オクタヒドロキノリンの
製造 エタノールの代りにメタノール／’Ａ□ｔｌを使用して
実施例３の操作を行い、実施例／の生成物と同一のトラ
ンス−ｄｉ−／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−ｚ、ｌ
、久ｇａ、Ｊ４ｆｆａ−オクタヒドロキノリンを得た（
収率９２係）。

実施例乙 トランス−ｄＪ−／−ｎ−プロビル−６一メトキシー１
２，３３．’Ａａ、　３，１．ＩＦｈ−オクタヒドロキ
ノリンの製造 水素化ホウ素ナトリウムを溶解するのにエタノール１１
０πｌを使用し、エタノール／ｌｌθｔｎｌの代りにメ
タノール／θθｍｌを使用して実施例３と同一の操作を
行い、実施例／の生成物と同一のトランス−ｄｌ−／−
ｎ−プロピル−乙−メトキシ−１２゜３、４１．　ｇａ
　、ムＪＪａ−オクタヒドロキノリンを得た（収率９ｇ
％）。

実施例７ トランスーｄ７Ｂ−／−１−プロピル−乙−メＶキシ−
１２，３，％　４ｔａ　、ム５Ｊａ−オクタヒドロキノ
リンの製造 氷酢酸の使用を省いて実施例乙の操作を行い。

実施例／の生成物と同一のトランス−ｄｉｌ−／　−ｎ
−プロピル−乙−メトキシ−１２，３，’Ａグａ、ムペ
ざａ−オクタヒドロキノリンを得た（収率ざ９係）。

実施例と トランス−ｄ７−　／　−ｎ−プロピル−乙−メトキシ
−／、２，３．ｌＡｇａ、にＪ：♂ａミーオクタヒドロ
キノリン製造 ／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−ヘキサヒドロキノリ
ンの混合物／θｇ、エタノール≠θ献に溶解した水素化
ホウ素ナトリウム／θ７ｆ、メタノール１０θπｔおよ
び氷酢酸２ノ１１を使用して実施例３の操作を行い、実
施例、／の生成物と同一のトランス−ｄｉ−／−ｎ−プ
ロピル−乙−メトキシ−／２Ｊ、ｌＡｇａ、Ｊ試ざａ−
オクタヒドロキノリンを得た（収率９９噛）。

活性物質の製造 参照例弘 トランス−ｄｉ　−／　−ｎ−プロピル−乙−オキソ−
／　２．３．１ＡＩＩＬａｌム乙、Ｚぺざａ−デカヒド
ロキノリンの製造 ＴＨＦ　２３河ｔに実施例／で得たトランス−ｄｉ−／
−ｎ−プロピル−乙−メトキシ−／：　２．３．　’Ａ
弘ａ、ムＪＪ＆−オクタヒドロキノリン３．Ｉｆを溶解
し、／θ係硫酸’Ａｙｔｔｌを加え、この二層の混合物
を還流温度に約７７時間加熱し２次いで補水酸化ナトリ
ウム水溶液に圧加した。このアルカリ性水溶液をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出液を乾燥し９減圧下に溶媒を留
去した。残留油状物質２．Ｉｆはトランス−ｄｉ−／−
ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンを含み、
　Ｑ　／　Ｔｏｒｒ、において乙３−サ７全 °Ｃの温度域で蒸留された。ＴＬＣは、この蒸留分画へ
体が９０噛以上のトランス−ｄＪ　−／　−ｎ−プロピ
ル−乙−オキソデカヒドロキノリンを含ムことを示した
。

別法として、トランス−ｄｉ　−／　−ｎ−プロピル−
６−メドキシー１２．３．　ｌＡＡｃ１５ぺざトヘキサ
ヒドロキノリンよ０ｇをＴＨＦ　！；　Ｏｍｌに溶かし
た。／Ｎ塩酸２！ｉ’ｍｌを加え、窒素気流中で０ノ時
間攪拌しｔこ。次いで１反応混液を／弘Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性とし、アルカリ性水溶液をジクロロ
メタンで３回抽出した。有機抽出液を合併し。

乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣として橙色透明な
油状物１Ａｉｙを得た。ＴＬＣは、少量の先行および尾
行の不純物を含むシングルスポットを示した。これを蒸
留して、沸点７７−ざ７°Ｃ１０θ２ｊＴｏｒｒ、（ｙ
）’）ランス−ｄｉ−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデ
カヒドロキノリンを得た。得量、’Ａ３９ｆ（９４＜／
係）。

前述したように、トランス−ｄＦ／−アルキル−６−オ
キソデカヒドロキノリンをジメチルホルムアミドジメチ
ルア十タールと反応させると、トランス−ｄＪ−／−ア
ルキル− メチルアミノ・メチレンデカヒドロキノリン（■）が得
られる。この中間体をグリシンカリウム塩と反応させ，
無水酢酸で処理するとトランス−ｄｉ−２−アセチル−
５−アルキル− ？ーオクタヒドロー２Ｈーピロロ［３，弘−ｇ］キノリ
ン（■）を与える。このアセチル体をアルカリ性加水分
解に付するとトランス−ｄｉ−ｊ−アルキル− ［３，’ｌ−ｇ］キノリン（■）を得る。水晶はノ（−
キンソン氏症状もしくは過プロラクチン分泌を治療する
のに有用なドーパミンアゴニストである（米〕 国特許％２３より０９号）。また、７−ジメチＪレア玄
メチレン化合物（■）をヒドラジンと反応させると。

トランＸ　−ｄｉ−！；ーアルキルーｌＡ＊ａ　、　４
乙，７Ｊ７Ｊ’ａ。

？−オクタヒドロー／Ｈ−ピラゾロ［３グ−ｇ］キノリ
ンおよび対応する２Ｈ化合物（■ａおよび■ｂ　）から
なる互変異性体混合物が得られる。水晶もまたドーパミ
ンアゴニストとして有用である（米国特許久／９ペグ／
ｊ号）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　式Ｖ ［式中・ＲおよびＲ２は独立してｃ／　　’Ｊアルキル
   を表わす。］ で表わされるトランス−オクタヒドロキノリン。 ２、トランス−ｄｌ　　　／−’ｎープロピルー乙ーメ
   トキシー／，　２慮％　ｇａ，　４　５　ｙａ−オクタ
   ヒドロキノリンである特許請求の範囲／記載の化合物。 ３　式■ ［式中，Ｒおよび−は独立してＣ７−ＣＪアルキルを表
   わし，点線は二重結合７個の存在を示す。］で表わされ
   るヘキサヒドロキノリンを，非反応性溶媒中．式ＭＣＮ
   ＢＨ，　ｔ？：−ハＭＢＨ，　　［式中，Ｍバフルカリ
   金属を表わす。］で表わされる還先剤と反応させて，式
   ■ 青 ［式中，Ｒおよび弓は前記同義とする。］で表わされる
   トランス−オクタヒドロキノリンを得ることを特徴とす
   る製造方法。 弘　還元剤が水素化シアノホウ素ナトリウムである特許
   請求の範囲３記載の方法。 よ　非反応性溶媒がテトラヒドロフランである特許請求
   の範囲久記載の方法。 乙　還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである特許請求の
   範囲３，記載の方法 ７　非反応性溶媒がメタノールまたはエタノールである
   特許請求の範囲＆記載の方法。 と　反応を鉱酸の存在下に行う特許請求の範囲３、久ま
   たは乙記載０方法。 ？　反応を氷酢酸の存在下に行う特許請求の範ＦＩＪＪ
   ３．’Ａマタは乙記載の方法。 ／θ　／−ｎ−プロピル−乙−メトキシーｔ、２ｇ。 ｌＡ４．５’−へキサヒドロキノリン、／−ｎ−プロピ
   ル−乙−メトキシ−にノ、３．シ４ｔａＲ，ｊ−へキサ
   ヒドロキノリンおよび／−ｎ−プロピル−乙−メトキシ
   −１２，３，１Ａ１１．ＦＬＳ　、　ｊ−ヘキサヒｌ’
   　Ｏキ／　’Ｊ　ンの混合物を、水素化シアノホウ素ナ
   トリウムおよび氷酢酸と反応させてトランス−ｄｌ−７
   −ｎ−プロピル−乙−メトキシ−／：　２，３．１Ａｌ
   Ｉｔ＆、　４　、ｇざａ−オクタヒドロキノリンを得る
   特許請求の範囲／記載の方法。 ／ｉ／−ｎ−プロピル−６−メドキシーＸ２．こｌＡム
   に−へキサヒドロキノリン、／−ｎ−プロピル−乙−メ
   トキシ−に２，３．％１ｌａＲ，Ｊ−一へキサヒドロキ
   ノリンおよび／−ｎ〜プロピル−６−メドキシー／：　
   ２．３．乞４Ｌａ８．ｊ；−へキサヒドロキノリンの混
   合物を、水素化ペラ素ナトリウムおよび氷酢酸と反応さ
   せてトランス−ｄｉ　−／　−ｎ−、プロピル−６−メ
   ドキシー１２，３．’１，４ｔａ、９．ざａ　−オクタ
   ヒドロキノリンを得る特許請求の範囲／記載の方法。