BE878763A

BE878763A - Nouveaux aminoglucosides, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE878763A
Application number: BE1/9524A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1978-09-14
Filing date: 1979-09-13
Publication date: 1980-03-13
Also published as: JPS5547698A

Description


  Nouveaux aminoglucosides, leur préparation et leur application comme médicaments   <EMI ID=1.1> 

  
aminoglucosides, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les aminoglucosides répondant à la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ensemble une seconde liaison antre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés,

  
 <EMI ID=4.1> 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle

  
Z signifie un reste -0-, -NH- ou -N(OH)-, et

  
n signifie 2, 3, 4 ou 5,

  
R2 représente un groupe hydroxy ou amino,

  
R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre,

  
un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
que R2 signifie un groupe amino, également un groupe hydroxy,

  
R6 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un reste de

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1>  
 <EMI ID=9.1> 
 où R9 signifie un atome d'hydrogène ou &#65533;n reste de formule IV ou IVa 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
de formule V

  

 <EMI ID=12.1> 


  
et

  
 <EMI ID=13.1> 

  
l'une des formules VI, VIa, VIb, VIc ou VId suivantes:

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
atome d'hydrogène, et

  
 <EMI ID=17.1> 

  
gène lorsque R et R forment.ensemble une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés, 

  
et les sels que forment ces composés.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour

  
 <EMI ID=18.1> 

  
composés de formule VII

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
significations déjà données et les groupes amino sont éventuellement substitués par des groupes protecteurs, avec des composés de formule VIII

  

 <EMI ID=21.1> 


  
dans laquelle

  
n a la signification déjà données

  
 <EMI ID=22.1> 

  
d'être transforme en un groupe amino, et'

  
 <EMI ID=23.1> 

  
atome d'halogène ou un groupe 0 réactif susceptible

  
 <EMI ID=24.1>  <EMI ID=25.1>  groupe protecteur,  <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
les groupes protecteurs.

  
Comme déjà mentionné, les groupes amino libres présents dans les produits de départ peuvent être protégés? cette substitution par un groupe protecteur peut être effectuée selon des méthodes connues. Comme groupes protecteurs appropriés, on peut citer les groupes suivants,

  
bien connus

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
présente un atome d'halogène, il s'agit avantageusement d'un atome de chlore ou de brome. Comme groupes susceptibles d'être éliminés, représentés par X, on peut citer les groupes suivants:

  

 <EMI ID=30.1> 


  
Lorsque Y représente un groupe susceptible d'être transformé en un groupe amino libre, il s'agit d'un groupe amlno substitue habituel qui est facilement transforme en un groupe amino libre. De tels groupes sont bien connue et

  
 <EMI ID=31.1>  
 <EMI ID=32.1> 
 La réaction des composés de formule VII avec ceux de formule VIII peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à la température ambiante ou à une température élevée, de préférence à la température ambiante. L'élimination des groupes protecteurs et la transformation de Y en un groupe amino libre peuvent être effectuées selon les méthodes habituellement utilisées dans la chimie des peptides.

  
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I. Comme sels d'addition d'acides appropriés des composée de formule I, on peut citer par exemple le chlorhydrate.

  
Les composés de formules VII et VIII, utilisés comme produits de départe sont connus ou peuvent être

  
 <EMI ID=33.1> 

  
connus. 

  
Les exemples suivante illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 'Les température sont toutes indiquées en degrés Celsius. 

Exemple 1

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On dissout 33 ,4 g de 2-azidoéthanol dans 500 ml de toluène puis, dans cette solution, on fait passer un courant de phosgène pendant 2 heures, tout- en refroidissant avec de la glace. Après avoir purgé avec de l'azote, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne le chlorure de 2-azidoéthoxycarbonyle sous

  
 <EMI ID=35.1> 

  
nylgentamycine C2 dans 100 ml de chloroforme. A cette

  
 <EMI ID=36.1> 

  
agitation, une solution de 343 mg de chlorure de 2-azidoéthoxycarbonyle dans 20 ni de chloroforme. On maintient

  
le mélange pendant 4 heures à 20[deg.] puis on élimine le solvant par distillation. On dissout ensuite le résidu dans un peu de méthanol et on y ajoute de l'éther. On obtient

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
blanche qui se révèle ¯ uniforme en chromatographie en

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de méthanol et 10 ml d'acide acétique aqueux à 10% et on hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on purifie le produit sur colonne échangeuse d'ions Amberlite CG 50

  
 <EMI ID=40.1> 

  
lyophilisation, on obtient le composé du titre sous forme d'un produit qui se . révèle uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,6 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1). On peut préparer le chlorhydrate de ce produit par dissolution du produit dans du méthanol, addition d'un léger excès d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique et précipitation avec de l'éther.

Exemple 2

  
 <EMI ID=41.1> 

  
avoir fait passer pendant une heure à 20[deg.] un faible courant de phosgène, on chauffe le tout pendant 1 heure et demie au reflux. On chauffe ensuite la suspension limpide qui s'est formé pendant encore 15 heures au ref lux. Apres' avoir purgé le phosgène par un courant d'azote, on évapore le solvant dans un - évaporateur rotatif, ce qui donne l'isocyanate de 2-(phtalimido)-éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 70[deg.] (IR: 2250 cm -1 -NCO). 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
réaction, on évapora le solvant dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu d'évaporation sur du gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et d' éthanol dans le rapport 8 : 2. On obtient

  
 <EMI ID=43.1> 

  
produit qui se révèle uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,42 dans un mélange à parts égales de chloroforme et d'éthanol).

  
 <EMI ID=44.1>  On dissout 940 mg du composé obtenu sous B) ,

  
 <EMI ID=45.1> 

  
acétique glacial dans le rapport 30:9:1 puis on hydrogène en présence de palladium sur charbon. On peut purifier le

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
bien on peut utiliser ce produit tel quel pour 1_'étape suivante.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Après addition de 1 ml d'hydrazine hydratée, on chauffe le tout au reflux pendant 5 heures. On évapore ensuite le

  
 <EMI ID=49.1> 

  
on obtient le produit du titre sous forme d'un produit qui se révèle pur en chromatographie en couche mince

  
 <EMI ID=50.1> 

  
et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1).

Exemple 3

  
 <EMI ID=51.1> 

  
On fait réagir 11,5 g de 3-(phtalimido)propylamine avec du phosgène et on traite ensuite le produit obtenu, en procédant comme décrit à l'exemple 2A) ci-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 2B), on fait réagir 2 g de 3,2' ,6'-tri-N-(benzyloxycarbonyl)--

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
révélé uniforme en chromatographie en couche mince  <EMI ID=56.1>  &#65533;&#65533;-2

  
On dissout 1,2 g du composé obtenu sous 33) dans
100 ml d'un mélange de méthanol, d'eau et d'acide acétique glacial, dans un rapport de 80:15:2, puis on hydrogène

  
 <EMI ID=57.1> 

  
ainsi obtenu peut être purifie sur Amberlite CG 50

  
 <EMI ID=58.1> 

  
suivante. 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
fait réagir 320 g du produit obtenu sous 3C) avec de

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
on obtient le composé du titre sous forme d'un produit qui s'est révélé uniforme en Chromatographie en couche mince (Rf = 0,40 dans un mélange de chloroforme, d'éthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1).

Exemple 4 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
carbonate de sodium dans un mélange de 100 ml d'eau et

  
 <EMI ID=64.1> 

  
une solution de 41,9 g de bicarbonate de di-tert.-butyle dans du dioxanne. Après 3 heures de réaction, on ajuste

  
le pH à 2 au moyen d'acide chlorhydrique 4N et on extrait la solution à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. On sèche ensuite la phase d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on évapore le solvants On distille le

  
 <EMI ID=65.1> 

  
température du bain de 1200.

  
 <EMI ID=66.1>  

  
 <EMI ID=67.1> 

  
du composé obtenu sous 4A), en solution dans 100 ml de chloroforme (exempt d'éthanol) et 9 g de pyridine avec. une

  
 <EMI ID=68.1> 

  
du chloroforme. Après 5 heures de réaction, on agite le

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
tif après séchage sur sulfate de sodium. On recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange de toluène et de n-hexane, ce qui donne le N-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de
465 mg du composé obtenu sous 4B) dans 50 ml de chloroforme. Après 6 heures de réaction à la température ambiante, on lave le mélange à deux reprises avec de l'hy-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
roformique dans un évaporateur rotatif après séchage sur

  
 <EMI ID=73.1> 

  
minutes, on fait précipiter le produit libéré de ses groupes protecteurs par addition d'éther. On filtre le précipité blanc, on le lave avec de l'éther et on le sèche. Après chromatographie sur Amberlite CG 50 (NE 4+) avec de l'eau et de l'ammoniaque 0,5N et lyophilisation, on obtient le composé du titre sous forme d'une base libre qui s'est révélée uniforme en chromatographie en couche mince

  
(Rf = 0,23 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25%; 1/1/1 phase inférieure). 

Exemple 5

  
 <EMI ID=74.1> 

  
1 litre de chloroformer Après 5 heures de réaction, on lave le mélange! deux reprises avec de l'hydrbxyde de sodium

  
 <EMI ID=75.1> 

  
sodium et on évapore le solvant dans un évaporateur rota-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
utiliser telle quelle pour la réaction suivante.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
après 5 minutes, on y ajoute 1 litre d'éther. On filtre le précipite blanc qui s'est formé, on le lave avec de l'éther, on le sèche et on le chromatographie sur Amberlite CG 50 (NE en utilisant, comme éluant, de

  
 <EMI ID=79.1> 

  
composé du titre.. , 

  
Exemple.6

  
 <EMI ID=80.1> 

  
On dissout 8,58 g de 3-amino-l-propanol dans

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
mélange dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1>   <EMI ID=86.1> 

  
d'une huile incolore; cette huile s'est révélée uniforme en chromatographie en couche mince.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
amino-l-propanol dans 200 ml de chloroforme et, après

  
 <EMI ID=88.1> 

  
solution de 14,17 g de N-(chlorocarbonyloxy)phtalimide. Après 15 heures de réaction, on évapore le mélange dans un

  
 <EMI ID=89.1> 

  
ambiante, on évapore le mélange dans un évaporateur rotatif et on utilise le résidu d'évaporation tel quel pour la réaction suivante. 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1>  que à 25%, phase inférieure). Pour obtenir le chlorhy-  drate du composé du titre, on dissout le compose dans 
12 ml d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique 1N et on précipite le chlorhydrate par addition d'éther..

Exemple 7

  
 <EMI ID=94.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 12,8 ml d'éthérate de trifluorure de bore à une solution de 6 g d'éthylènediamine dans 300 ml de méthanol. On y ajoute ensuite une solution de 21,8 g de bicarbonate de di-tert.-butyle dans
200 ml de méthanol et on agite ce mélange pendant une

  
 <EMI ID=95.1> 

  
résidu à un mélange de chloroforme, de méthanol et  d'ammoniaque à 25% dans le rapport 15:4:1. On filtre le précipité qui s'est formé et on chromatographie le filtrat sur une colonne de gel de silice en utilisant le même mélange de solvants. On obtient ainsi la mono-N-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1>  <EMI ID=99.1> 

  
imidazole 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1>   <EMI ID=104.1> 

  
2-aminoéthyl)-carbamoyllimidazole dans 50 ml de chloro-  forme (exempt d'éthanol). A ce mélange, on ajoute à

  
 <EMI ID=105.1> 

  
on le sèche sur sulfate de sodium et on 1 ' évapore dans un évaporateur rotatif.

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
5 minutes, on ajoute 300 ml d'éther au mélange, ce qui fait précipiter le produit libéré de ses groupes protecteurs. On filtre ensuite ce précipité, on le dissout dans . un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque &
25% dans le rapport 2:2:1, et on le chromatographie sur gel de silice en éluant avec ce mélange de solvants. On ob-  tient ainsi le composé du titre sous forme de base libre qui s'est révélée uniforme en chromatographie en couche mince (Rf * 0,31) dans un mélange de chloroforme, do

  
 <EMI ID=109.1> 

  
Après évaporation de l'éluant, on dissout le résidu d'évaporation dans 5 ml de méthanol, on y ajoute un léger excès d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique et on fait précipiter le sel par addition de 300 ml d'éther. On filtre le précipité blanc qui s'est formé, on le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1>   <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
chlorure de méthylène et on ajoute 11,6 g de triêthyl-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
agitation, une solution de 14,5 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane et on agite le tout pendant 15 heures à la température ambiante. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'éther, on évapore le filtrat et on distille le

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
hydroxylamine dans 500 ml de toluène et on chauffe ce mélange au reflux pendant 40 heures . On lave ensuite le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile que l'on distille sur une colonne courte Vigreux, ce qui donne le

  
 <EMI ID=117.1> 

  
toluène jusqu'à saturation. Le précipité qui se forme initialement disparaît en l'espace de 30 minutes. On

  
 <EMI ID=118.1> 

  
en.faisant passer un lent courant de phosgène. Après avoir purgé l'excès de phosgène par un courant d'azote, on évapore la solution sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation dans de l'éther, on filtre et on. évapore l'éther. On distille le résidu par petites portions dans un tube à boules sous 0,005 mm Hg (température

  
du bain: 110[deg.]). On obtient ainsi le chlorure de (2-azido- <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
une solution de 1,85 g de chlorure de (2-azidoéthyl)benzyloxycarbamoyle dans 20 ml de diméthylformamide. Après 17 heures de réaction, on évapore la solution dans un évaporateur rotatif. On reprend le résidu d'évaporation dans du méthanol et on ajoute de l'éther: il se forme un pré-  cipité blanc. On obtient la 6'-N-benzyloxycarbonyl-l-N-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammcniaque à 25% dans le rapport 4:4:1.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
On hydrogène pendant 6 heures, en présence de
50 mg de palladium sur charbon (10%), 1,07 g du produit obtenu sous 8D) en solution dans 120 ml d'un mélange de méthanol et d'acide acétique aqueux à 10% dans le rapport 3:1. Après filtration, on évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu. d'évaporation dans de l'eau et on le chromatographie sur une colonne échangeuse d'ions

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
composé du titre sous forme d'un produit qui s'est révélé uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,24 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 1:2:2); les données spectroscopiques de ce composé sont conformes à la structure indiquée.

Exemple 9 

  
 <EMI ID=127.1>   <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
oxycarbamoyle. On obtient rapidement une solution limpide

  
 <EMI ID=131.1> 

  
séchée sur sulfate de sodium. Par Évaporation du solvant,

  
 <EMI ID=132.1> 

  
succinimide sous forme d'une huile uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,47 dans un mélange de <EMI ID=133.1> 

  
mycine A dans 5 ml d'eau puis on y ajoute  une solution de 170 mg du produit obtenu sous 9A) dans

  
5 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir maintenu ce mélange à la température ambiante pendant 20 heures, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu en procédant comme décrit à l'exemple 8.

  
 <EMI ID=134.1> 

  
Pour préparer ce composé, on procède comme décrit à l'exemple 8, en utilisant le produit obtenu sous 9B).

Exemple 10

  
 <EMI ID=135.1> 

  
On met en suspension 2 g de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonylkanamycine A dans 100 ml de diméthylformamide et,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
en l'espace de 5 heures une solution de 1,35 g de

  
 <EMI ID=137.1> 

  
peut être utilisée pour l'étape suivante, sans purification préalable. 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

Exemple il

  
 <EMI ID=140.1> 

  
kanamycine A dans 200 ml d'eau. Après avoir dilué cette solution avec 2 litres de tétrahydrofuranne , on y ajoute
16,6 g de triéthylamine puis lentement, goutte à goutte et sous agitation, une solution de 14 g de chlorure de

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
ambiante, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu d'évaporation dans un mélange de

  
 <EMI ID=143.1> 

  
rapport 4:4:1 et 2:2:1 et on chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi la 3,6'-di-N-tert.-butoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
e&#65533; d'ammoniaque à 25% dans le rapport 30:10:1).

  
 <EMI ID=146.1> 

  
Tout en refroidissant, on dissout 15,8 g du produit obtenu sous 11A) dans 60 ml d'acide trifluoroacétique. Après 7 minutes, on ajoute à ce mélange sous agitation 1 litre d'éther, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on le sèche. On obtient

  
 <EMI ID=147.1> 

  
mycine A (Rf = 0,43 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1).

  
 <EMI ID=148.1> 

  
On dissout 16,2 g du produit obtenu sous 11B)

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
6 heures en présence de 1 g de palladium sur charbon (10%). Après avoir filtré le mélange, on évapore le solvant dans  <EMI ID=151.1> 

  
dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 1:2:2).

Exemple 12

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
addition de 225 mg de triëthylamine, on y ajoute lentement une solution de 560 mg de chlorure de (2-azidoéthyl) benzyloxycarbamoyle dans 30 ml de chloroforme. Après 2 heures de réaction à 20[deg.], on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On obtient

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
dans un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 8:2). 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
atmosphère en utilisant un catalyseur de palladium sur charbon animal.. Après avoir filtre le catalyseur, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu d'évaporation sur une colonne

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
le compose du titre sous forme d'un produit qui s'est

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1>   <EMI ID=161.1> 

  
On dissout 6 g de N-(chlorocarbonyloxy)phtalimide dans 100 ml de chloroforme, puis on ajoute 4,2 ml de

  
 <EMI ID=162.1> 

  
2 heures de réaction, on lave le mélange avec de l'eau et on l'évaporé à siccité. Le résidu huileux obtenu est

  
 <EMI ID=163.1> 

  
dans le chloroforme).

  
 <EMI ID=164.1> 

  
phtalimide. Après avoir chauffé cette solution au reflux pendant 5 heures, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif. Le résidu obtenu peut être utilisé tel quel pour la réaction suivante.

  
 <EMI ID=165.1> 

  
ajoute de l'éther, on filtre le précipité qui s'est formé, et on chromatographie le filtrat sur une colonne

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
en chromatographie en couche mince (Rf - 0,52 dans un

  
 <EMI ID=169.1> 

  
dans le rapport 10:10:2).

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
procédant comme décrit a l'exemple 12B). Le produit obtenu

  
 <EMI ID=172.1> 

  
purification par chromatographie. 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
on ajoute 230 mg de triéthylamine et 640 mg de chlorure

  
 <EMI ID=175.1> 

  
de réaction à la température ambiante, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu d'évaporation dans du chloroforme puis on le lave à l'eau. Le résidu ainsi obtenu, uniforme en chromatographie en couche mince, peut être utilisé pour la réaction suivante, sans purification préalable.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
et on le purifie en procédant comme décrit à 1 ' exemple 12B) , ce qui donne le composé du titre (Rf &#65533; 0,12 dans un mélange à parts égales de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25%; phase inférieure).

Exemple 15

  
 <EMI ID=178.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 2

  
 <EMI ID=179.1> 

  
de di-tert.-butyle dans 100 ml d'un mélange à parts

  
 <EMI ID=180.1> 

  
vant par distillation, on obtient une huile incolore

  
 <EMI ID=181.1> 

  
et d'ammoniaque concentrée dans un rapport de 85:15:1) que l'on utilise telle quelle pour la réaction suivant-^"

  
 <EMI ID=182.1> 

  
On dissout dana du chloroforme le produit obtenu

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1>   <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
fait réagir cette solution avec 840 mg du produit obtenu sous 15B). Après 15 heures de réaction à la température ambiante, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif. On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans

  
10 ml d'acide trifluoroacétique et, après 7 minutes, on ajoute 300 ml d'éther. Le précipite qui s'est formé est chromatographié sur une colonne de 12 ml d'Amberlite

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
phase inférieure).

Exemple 16

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On fait réagir 5 g de 5-amino-l-pentanol et
10,6 g de bicarbonate de di-tert.-butyle, en procédant

  
 <EMI ID=193.1> 

  
butoxycarbonyl-5-amino-l-pentanol (Rf * 0,75 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque concentréedans le rapport 85:15:1).

  
 <EMI ID=194.1> 

  
On fait réagir le produit obtenu sous A) avec 4, 3 ml de pyridine et 12 g de N-(chlorocarbonyloxy)phtalimide en procédant comme décrit a l'exemple 15B) . On ob- <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
obtient le composé du titre sous forme d'un produit uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,52 dans

  
 <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

Exemple 17

  
 <EMI ID=200.1> 

  
de méthanol, dans une solution de 1,38 g de 3,6'-di-Ntert.-butoxycarbonylkanamycine A et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une nuit à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu d'évaporation dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 5:5:1. Après-filtration, on chromatographie le filtrat sur gel de silice en utilisant, comme éluant, le même mélange de solvants.

  
 <EMI ID=201.1>  &#65533;!!!!!&#65533;5:!!!!_&#65533;

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
300 ml d'éther. On filtre le précipité qui s'est formé

  
 <EMI ID=204.1> 

  
de l'eau et de l'ammoniaque 0,5N, ce qui donne le composé du titre sous forme de base libre. On dissout ensuite ce produit dans 5 ml d'éthanol, on y ajoute un mélange acide  <EMI ID=205.1>  addition d'éther. On filtre le précipité, on le lave et  on le sèche, ce qui donne le composé du titre sous forme 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

Exemple 18

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
on ajoute goutte à goutte une solution de 0,77 g de N-(N-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
dans 50 ml de chloroforme. On mélange la solution à une

  
 <EMI ID=211.1> 

  
jusqu'à ce qu'elle soit incolore. Après filtration de la rSsine échangeuse d'Ions, on évapore la solution dans un évaporateur rotatif, on chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport
17:3. On reprend dans du chloroforme le produit ainsi obtenu et on le lave avec de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient la 3,

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
0,55 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 33% dans le rapport 17:3:0,4).

  
 <EMI ID=214.1> 

  
On dissout le produit obtenu sous 18A) dans 5 ml de méthanol et, après addition de 5 ml de chlorure de triméthylsilyle, on agite le tout pendant une heure. On dilue ensuite le mélange avec 300 ml d'éther, on filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'éther.et

  
on le sèche, ce qui donne le composé du titre (Rf =* 0,55  <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

Exemple 19

  
 <EMI ID=218.1> 

  
On dissout 7,4 g de 1,3-diaminopropane dans
300 ml de méthanol et on ajoute à cette solution 12 ,5 ml

  
 <EMI ID=219.1> 

  
à la température ambiante, on ajoute goutte goutte
21,85 g de bicarbonate de di-tert.-butyle en solution

  
 <EMI ID=220.1> 

  
évapore le mélange dans unévaporateur rotatif, on re-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
alcalinise immédiatement la phase aqueuse avec de

  
 <EMI ID=223.1> 

  
100 ml de chloroforme, on la sèche et on l'évapore. On

  
 <EMI ID=224.1> 

  
sous forme d'une huile incolore (Rf = 0,36 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le

  
 <EMI ID=225.1>  <EMI ID=226.1> 

  
On dissout' 1,78 g de carbonyldi-imidazole dans
50 ml de chloroforme anhydre et on y ajoute 1,73 g du

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
gentamycine C2 en solution dans 100 ml de chloroforme

  
et on chauffe le tout au reflux pendant une nuit. On lave ensuite le mélange avec de L'eau à trois reprises et on évapore la phase organique dans unêvaporateur rotatif. On reprend le résidu d'évaporation dans 200 ml d'éther

  
 <EMI ID=229.1> 

  
trois reprises avec de l'acide citrique à 5%. Après avoir alcalinisé la phase aqueuse avec de l'ammoniaque à 25%, on l'extrait à trois reprises avec du chloroforme, on lave la phase organique jusqu'à neutralité, on la sèche

  
 <EMI ID=230.1> 

  
graphie le résidu d'évaporation en utilisant comme éluant un mélange de n-hexane, d'éthanol et d'ammoniaque à 33%

  
 <EMI ID=231.1> 

  
tri-N-tert. -butoxycarbonyl-1-N- (N-tert. -butoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
résine incolore (Rf - 0,43 dans un mélange de chloroforme,

  
 <EMI ID=233.1>  <EMI ID=234.1> 

  
le produit obtenu sous B) et, après 5 minutes, on dilue le mélange avec 400 ml d'éther. On filtre le précipité

  
 <EMI ID=235.1> 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
évaporation de l'éluat et lyophilisation du résidu, on obtient le composé du titre sous forme d'une mousse  blanche qui s'est révélée uniforme en chromatographie en

  
 <EMI ID=237.1> 

  
Le tableau I ci-après comprend la structure des composés obtenus aux exemples précédant et également d'autres composés de formule I pouvant être préparés comme décrit ci-dessus. 

  
 <EMI ID=238.1> 

  

 <EMI ID=239.1> 
 

  
 <EMI ID=240.1>  <EMI ID=241.1>  priétés chimiothérapeutiques, comme il ressort de l'exposé ci-aprês:

  
 <EMI ID=242.1> 

  
action antibactérienne, mise en évidence in vitro selon la méthode des essais de dilution en série et in vivo chez la souris. On utili.se pour ces essais différentes souches de bactéries, par exemple des souches de E.coli, Staph.

  
 <EMI ID=243.1> 

  
et Salmonella. Dans l'essai in vitro, on observe une inhi-

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
Dans l'essai in vivo, on observe une action antibacté-  rienne après administration des composés de formule I par

  
 <EMI ID=246.1> 

  
environ 0,4 et 100 mg/kg. On a rassemblé dans les tableaux II et III ci-après les résultats obtenus avec quelques

  
 <EMI ID=247.1> 

  
vitro et in vivo. 

TABLEAU II 

  

 <EMI ID=248.1> 


  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1>  

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
quêes ci-après- 

  
 <EMI ID=254.1> 

  

 <EMI ID=255.1> 


  
Grâce à cette propriété, les composés de

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
à des doses quotidiennes comprises entre 100 et

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
foie par jour ou sons forme retard.

  
Les composés de formule 1 peuvent être adminis-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
de leurs sels acceptables du point de vue chimiothérapeu tique. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants. Comme sels appropriés, on peut citez les sale d'addition d'acides, notamment le chlorhydrate.

  
Lors composés de formula 1 'ainsi que leurs ..le

  
 <EMI ID=262.1>   <EMI ID=263.1> 

  
parentérale

  
Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser  par exemple: 

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.. ;

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..; 

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools,

  
le glycérol, des huiles végétales etc..=

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution,  des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. 

  
 <EMI ID=264.1> 

  

 <EMI ID=265.1>

Claims

REVENDICATIONS

l.- Nouveaux aminoglucosides, caractérisés en ce <EMI ID=266.1>

<EMI ID=267.1>

dans laquelle

<EMI ID=268.1>

<EMI ID=269.1>

auxquels ils sont attachés,

<EMI ID=270.1>

<EMI ID=271.1>

dans laquelle

'Z signifie un reste -0-, -NH- ou -N(OH)-, et

n signifie 2, 3, 4 ou 5,

<EMI ID=272.1>

<EMI ID=273.1>

un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

<EMI ID=274.1>

<EMI ID=275.1>

hydroxy,

R6 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,

<EMI ID=276.1>

formule III ou IIIa

(formules III et IIIa voir page suivante) <EMI ID=277.1> <EMI ID=278.1>

<EMI ID=279.1>

<EMI ID=280.1>

<EMI ID=281.1>

de formule V

<EMI ID=282.1>

et

<EMI ID=283.1>

<EMI ID=284.1>

<EMI ID=285.1> <EMI ID=286.1>

<EMI ID=287.1>

atome d'hydrogène, et

<EMI ID=288.1>

<EMI ID=289.1>

mentaire entre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés,

et les sels que forment ces composes.
2.- Nouveaux aminoglucosides, caractérisés en

<EMI ID=290.1>

<EMI ID=291.1>

dans laquelle

<EMI ID=292.1>

ensemble une seconde liaison entre les 2 atomes de carbone auxquels ils sont attachés,.

R1 représente un reste de formule II

<EMI ID=293.1>

dans laquelle

Z signifie un reste -O-, -NH- ou -N(OH)-, et n signifie 2, 3, 4 ou 5,

<EMI ID=294.1>

R3 et R. signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

<EMI ID=295.1>

que R2 signifie un groupe amino, également un groupe hydroxy ,

<EMI ID=296.1>

R7 représente un atome d'hydrogène, et

<EMI ID=297.1>

<EMI ID=298.1>

<EMI ID=299.1>

<EMI ID=300.1>

<EMI ID=301.1>

o

auxquels Ils sont attaches,

et les sels que forment ces composé-*.
3.- Nouveaux aminoglucosides, caractérisés en

<EMI ID=302.1> <EMI ID=303.1>

<EMI ID=304.1>

<EMI ID=305.1>
4.- Un procédé de préparation des aminoglucosides répondant à la formule I

<EMI ID=306.1>

dans laquelle

<EMI ID=307.1>

<EMI ID=308.1>

auxquels ils sont attachés,

<EMI ID=309.1>

<EMI ID=310.1>

dans laquelle

<EMI ID=311.1>

n signifie 2, 3, 4 ou 5,

<EMI ID=312.1>

<EMI ID=313.1>

un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

<EMI ID=314.1>

<EMI ID=315.1>

hydroxy,

<EMI ID=316.1>

<EMI ID=317.1>

<EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>

<EMI ID=320.1>

formule IV ou IVa

<EMI ID=321.1>

<EMI ID=322.1>

de formule V

<EMI ID=323.1>

<EMI ID=324.1>

<EMI ID=325.1>

<EMI ID=326.1> <EMI ID=327.1>

<EMI ID=328.1>

atome d'hydrogène, et

<EMI ID=329.1>

gène lorsque R et R forment ensemble une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés,

et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on

fait réagir des composés de formule VII

<EMI ID=330.1>

<EMI ID=331.1>

significations déjà données et-les groupes amino sont éventuellement substitués par des groupes protecteurs, avec des composés de formule VIII

<EMI ID=332.1>

dans laquelle

n a la signification déjà donnée,

Y représente un groupe amino ou un groupe susceptible

<EMI ID=333.1>

<EMI ID=334.1>

atome d'halogène ou un groupe [deg.] réactif susceptible .

<EMI ID=335.1>

groupe protecteur, <EMI ID=336.1>

les groupes protecteurs,

et, éventuellement, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus, en leurs sels.
5.- L'application en thérapeutique des aminoglucosides spécifiés a l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments.
6.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un aminoglucoside répondant à la formule I

<EMI ID=337.1>

dans laquelle

<EMI ID=338.1>

<EMI ID=339.1>

auxquels ils sont attachés,

<EMI ID=340.1>

<EMI ID=341.1>

dans laquelle

Z signifie un reste -0-, -NH- ou -N(OH)-, et

<EMI ID=342.1>

<EMI ID=343.1>

<EMI ID=344.1>

un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

<EMI ID=345.1>

<EMI ID=346.1>

hydroxy, <EMI ID=347.1>

<EMI ID=348.1>

<EMI ID=349.1>

<EMI ID=350.1>

<EMI ID=351.1>

formule IV ou IVa

<EMI ID=352.1>

<EMI ID=353.1>

de formule V

<EMI ID=354.1>

et

<EMI ID=355.1>

l'une des formules VI, Via, VIb, VIc ou VId suivantes:

<EMI ID=356.1> <EMI ID=357.1>

<EMI ID=358.1>

atome d'hydrogène, et

<EMI ID=359.1>

gêne lorsque R et Ro forment ensemble une liaison suppldmentaire entre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés,

à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique.
7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un aminoglucoside répondant à la formule 1

<EMI ID=360.1>

dans laquelle

<EMI ID=361.1>

ensemble une seconde liaison entre les 2 atomes de carbone auxquels ils sont attachés,

<EMI ID=362.1> <EMI ID=363.1> dans laquelle

Z signifia un reste -O-, -NH- ou -N(OH)-, et n signifie 2, 3, 4 ou 5,

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,

<EMI ID=366.1>

que R2 signifie un groupe amino, également un groupe hydroxy,

<EMI ID=367.1>

<EMI ID=368.1>

<EMI ID=369.1>

<EMI ID=370.1>

<EMI ID=371.1>

<EMI ID=372.1>

R formant ensemble une seconde liaison entre les 2 atones de carbone auxquels ils sont attachés,

à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique.
8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des aminoglucosides spécifies à la revendication 3, à l'état <EMI ID=373.1>

chimiothérapeutique.
9.- Un@ composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs

<EMI ID=374.1>

association avec des excipients et véhicules acceptables

<EMI ID=375.1>

<EMI ID=376.1>

ci -dessus décrit avec référence aux exemples cités.