MC2195A1 - Derives d'acides amines - Google Patents

Derives d'acides amines

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MC2195A1
MC2195A1 MC902159A MC2159A MC2195A1 MC 2195 A1 MC2195 A1 MC 2195A1 MC 902159 A MC902159 A MC 902159A MC 2159 A MC2159 A MC 2159A MC 2195 A1 MC2195 A1 MC 2195A1
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MC
Monaco
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formula
butyl
compound
acid
hydroxy
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MC902159A
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Inventor
Armstrong Martin Joseph
Redshaw Sally
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Hoffmann La Roche
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Description

1
/
DERIVES D'ACIDES AMINES
La présente invention concerne des dérivés d'acides aminés.
Les dérivés d'acides aminés fournis par l'invention sont les composés de formule générale dans laquelle R représente un benzyloxy-carbonyle ou un 2-quinoléylcarbonyle,
2
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep-5 tables sont nouveaux et possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. En particulier,
ils inhibent les protéases d'origine virale et peuvent être utilisés dans la prophylaxie ou le traitement des affections virales, en particulier 10 des infections provoquées par HIV et d'autres rétro-virus .
L'invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus en tant que tels et pour utilisation comme substances théra-15 peutiquement actives, un procédé pour la préparation desdits composés et sels, les intermédiaires utilisés dans ledit procédé, les médicaments contenant lesdits composés et sels, l'application desdits composés et sels pour combattre ou prévenir les maladies, 20 en particulier dans le traitement ou la prophylaxie des infections virales et l'application desdits composés et sels pour la préparation de médicaments pour le traitement ou la prophylaxie des infections virales.
25 Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont des sels formés avec des acides inorganiques, par exemple des acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 3 0 nitrique, l'acide phosphorique, etc, ou avec des acides organiques, par exemple l'acide acétique,
l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique,
l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.
on prépare les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables
(a) en faisant réagir le 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS, 8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide de formule
Dans le procédé fourni par l'invention,
11
OH
avec un acide de formule générale
NHC(CH3)3
0
R
H
N -OH
.0
III
N'H
dans laquelle R a la signification donnée plus haut, ou un de ses dérivés réactifs, ou
4
(b) en réduisant un composé de formule générale
NHC(CH3)3
IV
dans laquelle R a la signification donnée plus haut, et en séparant l'isomère 2(R)-hydroxy désiré du mélange obtenu, ou
(c) en faisant réagir le 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino] 2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide de formule
H -> N vj S ]
avec un agent donnant le groupe benzyloxycarbonyle
1
ou 2-quinoléylcarbonyle, et
(d) si on le désire, en transformant un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceu tiquement acceptable.
La réaction d'un composé de formule II avec un acide de formule III selon le mode de réalisation (a) du procédé peut se faire selon des procédés connus en tant que tels dans la chimie des peptides. Ainsi, lorsqu'on utilise un acide de formule III, la réaction est de préférence conduite en présence d'un agent de condensation comme 1'hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide. Cette réaction est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un éther,(p. ex. diéthyléther, tétrahydrofuranne, etc) ou le diméthylformamide à basse température, commodément entre environ -10°C et +5°C et en particulier à environ 0°C. Les dérivés réactifs d'acides de formule III que l'on peut utiliser sont par exemple les halogénures d'acides correspondants (p. ex. les chlorures d'acides)/ les anhydrides d'acides, les anhydrides mixtes, les esters activés, etc. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif, la réaction est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aliphatique halogéné (p. ex. dichlorométhane, etc) ou un éther (p. ex. diéthyléther, tétrahydrofuranne, etc) et, si cela est approprié, en présence d'une base organique (p. ex. N-éthyl-morpholine, diisopropyléthylamine, etc) à basse température, commodément entre environ -10°C et +5°C,
et en particulier à environ 0°C.
La réduction d'un composé de formule IV
6
selon le mode de réalisation (b) du procédé peut être conduite selon des procédés connus en tant que tels pour la réduction d'un groupe carbonyle en un groupe hydroxy. Ainsi, par exemple, la réduction 5 peut être conduite en utilisant un hydrure métallique complexe comme un borohydrure de métal alcalin, en particulier le borohydrure de sodium, dans un solvant organique approprié comme un alcanol (p. ex. méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, etc). Commodément, la 10 réaction est conduite aux environs de la température ambiante. La séparation de l'isomère 2(R)-hydroxy désiré du mélange obtenu peut s'effectuer selon le procédé classique, p. ex. par chromatographie.
Selon le mode de réalisation (c) du procédé, 15 l'agent approprié donnant le groupe benzyloxycarbonyle est le chloroformiate de benzyle. Les agents appropriés qui donnent le groupe 2-quinoléylcarbonyle sont l'acide correspondant ou ses dérivés réactifs comme les halogénures d'acides correspondants (p. ex. le 20 chlorure d'acide), l'anhydride d'acide, les anhydrides mixtes, les esters activés, etc. La réaction d'un composé de formule V avec les agents mentionnés ci-dessus est conduite de la même manière que ce qui est dit plus haut en liaison avec le mode de réalisa-25 tion (a) du procédé.
La transformation d'un composé de formule I en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable selon le mode de réalisation (d) du procédé peut s'effectuer en traitant un tel composé de façon 30 classique avec un acide inorganique, par exemple un acide halohydrique comme 1'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide
nitrique, l'acide phosphorique, etc, ou avec un acide organique comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.
Le composé de formule II qui est utilisé comme produit de départ dans le mode de réalisation (a) du procédé est nouveau et forme également un objet de l'invention.
On peut préparer le composé de formule II par exemple en faisant réagir un composé de formule générale
\ /
VI
X
dans laquelle R"*" représente un groupe protecteur d'amino (p. ex; tert.butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle) et X représente un atome de chlore ou de brome,
avec le N-tert.butyl-décahydro -(4aS,8aS)isoquinoléine-3(S)-carboxamide de formule
8
et en réduisant le composé résultant de formule générale dans laquelle R"*" a la signification donnée plus haut, en séparant l'isomère 2(R)-hydroxy désiré d'avec le mélange obtenu et en clivant le groupe R"*" du composé résultant de formule générale
où R"'" a la signification donnée plus haut,
pour donner un composé de formule II.
La réaction d'un composé de formule VI, de préférence un composé dans lequel R"*" représente un benzyloxycarbonyle, avec un composé de formule VII peut être conduite de façon connue : par exemple, dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure aliphatique halogéné (p. ex. dichlorométhane, etc)
et en présence d'une base (p. ex. une trialcoylamine comme la triéthylamine, etc) commodément aux environs de la température ambiante.
La réduction d'un composé de formule VIII pour donner un composé de formule IX et la séparation ultérieure de l'isomère 2(R)-hydroxy désiré, peuvent s'effectuer comme il est dit plus haut en liaison avec le mode de réalisation (b) du procédé de l'invention, c'est-à-dire réduction d'un composé de formule IV et séparation de l'isomère 2(R)-hydroxy désiré du mélange obtenu.
Le clivage du groupe R1 à partir d'un composé de formule IX peut également s'effectuer de façon connue : par exemple en utilisant un acide inorganique fort, comme un acide halohydrique ou un acide organique fort (p. ex. l'acide trifluoracé-tique, etc), commodément entre environ 0°C et les environs de la température ambiante. On peut également cliver un groupe protecteur d'amino R^" clivable par hydrogénolyse au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal noble (p. ex. un catalyseur au palladium comme le palladium sur charbon) dans un solvant ou mélange de solvants organiques qui est inerte dans les conditions de la réaction
10
(p. ex. un alcanol comme l'éthanol, 1'isopropanol, etc, un ester d'acide alcanecarboxylique comme l'acétate d'éthyle, etc) et commodément aux environs de la température ambiante.
5 Un autre procédé de préparation du composé
de formule II comprend tout d'abord la réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R1 a la signification donnée plus haut,
avec le composé de formule VII ci-dessus,
10 commodément dans un solvant organique inerte comme un alcanol (p. ex. méthanol, etc), le diméthyl-formamide, ou un solvant analogue, et à une température élevée, commodément entre environ 60°C et environ 120°C, puis le clivage du groupe R"'" dans le produit de la réaction 15 (un composé de formule IX ci-dessus) comme il est décrit plus haut.
On peut préparer les composés de formule IV qui sont utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (b) du procédé, par exemple 20 en clivant le groupe protecteur d'amino R"*" à partir d'un composé de formule VIII et en faisant réagir le produit avec un acide de formule III ou un de ses dérivés réactifs. Cette réaction peut être conduite de manière analogue à ce qui est décrit plus haut
25
11
en liaison avec le mode de réalisation (a) du procédé.
Le composé de formule V qui est utilisé comme produit de départ dans le mode de réalisation (c) du procédé est nouveau et forme un autre objet 5 de l'invention.
On peut préparer le composé de formule V, par exemple, en clivant le groupe benzyloxycarbonyle R à partir du composé de formule I dans lequel R représente un benzyloxycarbonyle ou le groupe 10 tert.butoxycarbonyle à partir d'un composé correspondant à la formule I ? dans laquelle R représenterait un tert.-butoxycarbonyle. On peut préparer ce dernier composé, par exemple, en faisant réagir le composé de formule II avec de la N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparagine 15 selon le mode de réalisation (a) du procédé. Le clivage ci-dessus s'effectue de manière analogue à ce qui est décrit plus haut en liaison avec le clivage du groupe R"^ à partir d'un composé de formule VIII.
On peut préparer les produits de départ 20 de formule III et leurs dérivés réactifs ainsi que les composés de formules VI, VII et X ci-dessus,
dans la mesure où ils ne sont pas des composés connus ou des analogues de composés connus, de manière analogue aux composés connus, ou comme il est décrit 25 dans les exemples ci-dessous ou par analogie avec ce qui y est décrit. De plus, les agents utilisés dans le mode de réalisation (c) du procédé sont généralement des composés connus.
Comme il a été dit plus haut, les composés 30 de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables inhibent les protéases d'origine virale et sont utiles dans le traitement
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ou la prophylaxie des infections virales, en particulier des infections provoquées par HIV et d'autres rétrovirus.
L'inhibition in vitro de la protéase d'HIV 5 par les composés fournis par l'invention peut être mise en évidence au moyen du test suivant :
On exprime la protéase d'HIV dans E.
coli et on la purifie partiellement à partir d'extraits solubles de la bactérie par fractionne-10 ment au sulfate d'ammonium (0-30%). On dose l'activité de protéase en utilisant 1'hexapeptide protégé succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile isobutylamide (S"*") ou 1'heptapeptide protégé succinyl-Val-Ser-Gln-Asn-
2
Phe-Pro-Ile isobutylamide (S ) comme substrat. On 15 quantifie le clivage du substrat en mesurant la production de H-Pro-Ile isobutylamide par le dosage spectrophotométrique de la proline N-terminale.
On dissout 1,25 mM de substrat dans 12 5 mM de tampon au citrate (pH 5,5) contenant 20 0,125 mg/ml de Tween 20. On ajoute 10 yl d'une solution de diverses concentrations du composé expérimental (dissous dans le méthanol ou le diméthylsulfoxyde et dilué avec de l'eau contenant 0,1% de Tween 20) et 10 ul de protéase à 80 yl du substrat tamponné 25 ci-dessus. On procède à la digestion à 37°C pendant une durée fixe et on la termine par addition de 1 ml de réactif coloré [3 0 pg/ml d'isatine et 1,5 mg/ml d'acide 2-(4-chlorobenzoyl)benzoïque dans l'acétone à 10% dans l'éthanol (vol./vol.)]. On chauffe la 30 solution dans un bain d'eau puis on redissout les résidus pigmentés dans 1 ml de pyrogallol à 1% dans l'eau à 33% dans l'acétone (p/vol./vol.). On mesure la densité optique de la solution par spectrophoto-
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métrie à 599 nm. On compare la formation de H-Pro-Ile isobutylamide en présence du composé expérimental avec les témoins et on détermine la concentration de composé expérimental requise pour donner 50% 5 d'inhibition (^q) au moyen d'un graphe reporté à partir des diverses concentrations de composé expérimental utilisé.
On peut mettre en évidence l'activité antivirale in vivo des composés de formule I dans 10 le dosage décrit ci-dessous :
Activité contre HIV :
Ce dosage utilise HTLV-III (souche RF)
cultivé dans les cellules C8166 (lignée lymphoblas-toide T CD4+ humaine) en utilisant le milieu RPM1 15 1640 avec un tampon au bicarbonate, des antibiotiques et du sérum de foetus de bœuf à 10%.
On infecte une suspension de cellules avec 10 fois la de virus et on laisse l'adsorption se poursuivre pendant 9 0 minutes à 31°C. 20 On lave trois fois les cellules avec du milieu.
On réalise le test dans des tubes de culture de tissus de 6 ml, chaque tube contenant 2 x 105 cellules infectées dans 1,5 ml de milieu. On dissout les composés expérimentaux dans un milieu aqueux ou dans 25 le diméthylsulfoxyde, selon la solubilité et on ajoute une solution de 15 pi de la substance. On fait incuber les cultures à 37°C pendant 72 heures dans une atmosphère humidifiée contenant 5% de dioxyde de carbone dans l'air. On centrifuge alors les cultures 30 et on solubilise une fraction du surnageant avec du Nonidet P40 et on la soumet à un dosage de capture
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d'antigène qui utilise un antisérum primaire ayant une réactivité particulière contre la protéine virale 24 et un système de détection à base de peroxydase de raifort. On mesure l'apparition de la couleur 5 par spectrophotométrie et on en fait le graphe en fonction de la concentration de substance expérimentale. On détermine la concentration qui produit 50% de protection (I^q).
On effectue un dosage de cytotoxicité sur 10 la base de l'absorption de colorant et de métabolisme ou de l'incorporation d'acides aminés radiomarqués parallèlement au dosage ci-dessus afin de déterminer la sélectivité antivirale.
Les résultats obtenus dans le test qui 15 précède utilisant les composés de formule I comme composé expérimental sont réunis dans le tableau ci-dessous.
Tableau
20
25
Composé I R
15 0
inhibition de la protéase d'HIV (uM)
Activité contre HIV ( nM)
i—1
co s2
benzyloxy
carbonyle
«0,024
«0,0027
20
2-quinoléyl
carbonyle
«0,033
<0,00037
2
30
15
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés sous forme de médicaments (p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques). 5 Les préparations pharmaceutiques peuvent être utilisées par voie entérale, comme par voie orale (p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées,
capsules de gélatine dure et molle, solutions, émul-sions et suspensions), par voie nasale (p.ex. sous 10 forme de pulvérisations nasales) ou par voie rectale (p. ex. sous forme de suppositoires). Cependant, l'administration peut également se faire par voie parentérale comme par voie intramusculaire ou intraveineuse (p. ex. sous forme de solutions injectables). 15 Pour préparer des comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on peut traiter les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec des excipients inorganiques ou organiques 20 pharmaceutiquement inertes. On peut utiliser par exemple le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc, comme excipients de ce type pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure. 25 Les excipients appropriés pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc.
Les excipients appropriés pour la préparation 30 de solutions et sirops sont par exemple l'eau,
les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
c
16
Les excipients appropriés pour les solutions injectables sont par exemple l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol , les huiles végétales,
etc.
5 Les excipients appropriés pour suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.
De plus, les préparations pharmaceutiques 10 peuvent contenir des agents de conservation, des agents solubilisants, des substances augmentant la viscosité, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents adoucissants, des agents colorants, des agents de 15 sapidité, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également encore contenir d'autres substances thérapeutiquement précieuses.
20 Selon l'invention, on peut utiliser les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables dans le traitement ou la prophylaxie des infections virales, en particulier des infections à rétrovirus. La posologie 25 peut varier dans de larges limites et doit naturellement être adaptée aux exigences individuelles dans chaque cas particulier. En général, dans le cas d'un administration orale, une dose quotidienne d'environ 3 mg à environ 3g, de préférence d'environ 30 10 mg à environ 1 g (c'est-à-dire d'environ 300 mg par personne) divisée de préférence en 1 à 3 doses unitaires, qui peuvent par exemple être de quantité
C
17
égale, doit suffire. On appréciera cependant que la limite supérieure donnée ci-dessus peut être dépassée lorsque ceci se révèle indiqué.
Les exemples suivants précisent l'invention. 5 Exemple 1
On refroidit une solution de 561 mg de 2- [3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutylj-N-tert.butyl-décahydro- (4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide et 372 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine dans 10 2 0 ml de tétrahydrofuranne sec dans un mélange de glace et de sel. On ajoute 189 mg d'hydroxybenzotriazole, 161 mg de N-éthylmorpholine et 317 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 16 heures. On dilue alors le mélange avec 15 de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichloro-2 0 méthane/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 434 mg de 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl] -N-tert.butyl-décahydro-(4aS, 8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/diéthy.léther ; 25 SM : m/e 650 [M+H]+ ; RMN : ô (d4 CH30H, 400 MHz) : 7,33 (5H,m, PhCH20), 7,25 (2H,m), 7,18 (2H,m), 7,09 (lH,m), 5,05 (2H,s,PhCH^O), 4,42 (lH,dd, Asn a J = 7,8, 6,1), 4,22(lH,m,-CH2ÇHCH(OH)-J = 10,7,
environ 4, environ 4), 3,85 (1H,mrCHCH(OH)CH^-J = 30 8,0, 6,2, environ 4), 3,02 (lH,dd,PhÇH(H)CHJ = -13,9,
environ 4),3,02 (lH,dd, 1 J = -12,0 petit), 2,69
ôcj
(1H,dd,PhCH(H)CH-J = -13,9, 10,7), 2,63(lH,dd,
18
-CH(OH)CH(H)N- J = -12,6, 8,0), 2,62(1H,dd,H3 J
3.X
= environ 11, petit), 2,57 (lH,dd,Asn 3-^ J = -15,2, 6,1), 2,38 (lH,dd, Asn 32 J = -15,2, 7,8), 2,19 (1H,dd,-CH(OH)CH(H)N- J = -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, 1 J = -12,0, 3,2), 2,07 (lH,m,H4 J = -12,7,
3.X
5 environ 11, environ 11,5), 1,78 (lH,m,H.a J. „
4 4a-4ax environ 11,5, J4a_4eq = petit, J4a_8a = petit),
1,63 (1H, m, H8a, JQ , = 3,2, JQ , = petit,
8a-lax 8a-leq ^
J o - = petit), 1,35 (lH,m,H4 J = -12,7, petit, aa-^a 0C[
petit), 1,30 (9H, s, t-butyl), 2,0-1,2 (8H,m). 10 On a préparé le 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-
4-phénylbutyl] -N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3 ( S )-carboxamide utilisé comme produit de départ de la manière suivante :
(i) On hydrogène à 80°C et sous une pression 15 de 140 atm sur du rhodium à 5% sur charbon pendant 24 heures une suspension de 12,676 g (71,6 mmoles) d1 acide 1,2,3,4-tétrahydro-3(S)-isoquinoléine-carboxylique (Chem. Pharm. Bull. 1983, _31, 312) dans 200 ml d'acide acétique à 90%. On laisse le mélange 2 0 refroidir à la température ambiante puis on sépare le catalyseur par filtration. On fait évaporer le filtrat pour donner une gomme que l'on dissout dans 10 ml d'acétate d'éthyle et qu'on ajoute lentement à 100 ml de diisopropyléther vigoureusement agité. 25 On produit un précipité résineux. On enlève les liqueurs surnageantes par décantation et on extrait le précipité avec de l'acétate d'éthyle chaud. On verse cette solution chaude dans un mélange vigoureusement agité de 150 ml de diéthyléther/diiso-30 propyléther (1:1) pour donner un solide gris pâle que l'on recueille par filtration, qu'on lave avec du diéthyléther et qu'on sèche. On obtient 5,209 g d'un mélange d'acides décahydroisoquinoléine-
©
19
-3(S)-carboxyliques consistant de manière prédominante (environ 65%) en l'isomère 4aS,8aS avec l'isomère 4aR,8aR (environ 25%) et environ 10% d'isomères trans ; SM : m/e 184 [M+H]+.
5 (ii) On dissout 9,036 g (49,4 mmoles) du mélange précédent d'acides décahydroisoquinoléine-3(S)-carboxyliques dans 50 ml (50 mmoles) de solution 1M d'hydroxyde de sodium et on refroidit la solution résultante à 0°C. On ajoute goutte à goutte 7,40 ml (51,87 mmoles) de chloroformiate de benzyle et 58,7 ml (58,7 mmoles) de solution 1M d'hydroxyde de sodium pendant une période d'une heure tout en maintenant une température de 0-5°C en refroidissant.
On agite le mélange pendant encore 2 heures, temps -1-5 pendant lequel on laisse le mélange se réchauffer
à la température ambiante. On ajoute 100 ml de diéthyléther et on filtre le mélange, ce qui fait qu'on enlève l'isomère R,R insoluble. On sépare la couche aqueuse du filtrat et on l'ajuste à pH 1,5-2 par 20 addition d'acide chlorhydrique concentré, et une huile précipite. On extrait 2 fois le mélange avec à chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits organiques réunis, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer 25 pour donner une huile. On dissout cette huile dans 35 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 2,85 ml (25 mmoles) de cyclohexylamine. On recueille le précipité blanc par filtration pour donner, après plusieurs recristallisations fractionnées à partir 3 0 du méthanol/acétate d'éthyle 2,38 g du sel de cyclo-hexylamine de l'acide 2-( benzyloxycarbonyl )-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxylique; SM: m/e 318 [M+H]+.
1
20
(iii) On répartit 2,334 g du sel de cyclohexylamine de l'acide 2-(benzyloxycarbonyl)-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxylique entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de solution d'acide citrique à 10%. On sépare la phase organique, on la lave à
5 l'eau, on filtre et on fait évaporer pour donner 1,87 g d'acide 2-(benzyloxycarbonyl)-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxylique sous la forme d'une gomme incolore ; SM : m/e 318 [M+H} + .
(iv) On traite une solution de 0,634 g (2,0 mmoles) 10 d'acide 2-(benzyloxycarbonyl)-décahydro-( 4aS,-8aS )-
isoquinoléine-3(S)-carboxylique dans 6 ml de diméthoxy-éthane avec 0,23 g (2,0 mmoles) de N-hydroxysuccini-mide et 0,412 g (2,0 mmoles) de dicyclohexylcarbodi-imide. On agite le mélange à la température ambiante 15 pendant 18 heures. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,879 g de l'ester de N-hydroxysuccinimide de 1'acide précédent sous la forme d'une huile jaune pâle. On agite une solution de 0,828 g (2,0 mmoles) de l'ester de N-hydroxy-20 succinimide précédent dans 5 ml de dichlorométhane,
on refroidit à 0°C et on traite avec 0,219 g (3,0 mmoles) de tert.butylamine. On agite le mélange à 0°C pendant 2 heures puis à la température ambiante pendant 4,5 heures. On lave alors le mélange avec de l'acide 25 chlorhydrique 2M, une solution de carbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer. On dissout le résidu dans 20 ml de diéthyléther et on filtre. On fait évaporer le filtrat pour donner 30 0,712 g de 2-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la
1
21
forme d'un solide blanc ; SM : m/e 373 [M+H] + . (v) On hydrogène une solution de 0,689 g (1,85 mmoles) de 2-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-décahydro-(4aS, 8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide dans 2 0 ml 5 d'éthanol en présence de 0,01 g de palladium sur charbon à 10% à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 18 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on en retire le solvant par évaporation pour donner avec un 10 rendement quantitatif le N-tert.buty1-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la forme d'une huile claire ; SM : m/e 239 [M+H]+, que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
15 (vi) On agite à 60°C pendant 7 heures une solution de 440 mg de N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide et 549 mg de 3(S)— (benzyloxyf ormamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane dans 6 ml d'éthanol. On ajoute encore 54 mg de 3(S)-(benzyl-20 oxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane et on agite la solution à 20°C pendant 16 heures. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyléther/n-hexane/méthanol (47,5:47,5:5) pour l'élution pour 25 donner 771 mg de 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl-N-tert.butyl-décahydro-(4aS, 8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la forme d'un solide blanc : SM : m/e 536 [M+H]+.
(vii) On hydrogène une solution de 74 7 mg de 3 0 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényl-
butyl-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide dans 4 0 ml d'éthanol sur palladium
ù
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à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 5 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 561 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phény1-butyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la forme d'un solide de couleur tan que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
Exemple 2
On refroidit dans un mélange de glace et de sel une solution de 154 mg de 2-[3(S)-[(L-aspa-raginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert. butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide et 52 mg d'acide quanaldique dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 41 mg d'hydroxybenzotriazole, 35 mg de N-éthylmorpholine et 68 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 64 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium puis on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 50 mg de N-tert.butyl-décahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3( S ) -[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 671 [M+Hj+ ; RMN : <5 (d4 CH3OH, 400 MHz) :
23
8,52 (lH,m), 8,18(lH,m), 8,14(lH,m), 8,02 (lH,m),
7,84(lH,m), 7,69 (lH,m), 7,18 (2H,m), 6,90 (2H,m),
6,72 (lH,m), 4,93 (lH,dd, Asn aCH J = 6,6, 6,8),
4,27 (lH,m, -CH2CHCH(OH)- J=3,8, 3,8, 11,0),
5 3,89 (1H, m, -CHCH(OH)CH2 - J = 7,2, 6,4, 3,8),
3,06 (lH,dd, Hleg J = -12,0, 3,0), 3,02 (lH,dd,
PhCH(H)CH- J = -14,0, 3,8), 2,77 (lH,dd, Asn B
J = -15,6, 6,6), 2,68 (lH,dd, Asn $2 J = 15,6,
6,8), 2,68(1H,dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 11,0), environ
10 2,68 (1H,dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 7,2), 2,63
(1H,dd, H3 J = 11,0, 2,2), 2,22 (lH,dd, -CH(OH)
âx
CH(H)N- J = -12,0, 6,4), 2,18 (lH,dd, Hl ax
J = -12,0, 2,2), 2,06 (1H, m, H4 J = -11,0, 11,0,
ax
11,0), 1,78 (lH,m,4a J4a_4ax = H»0, J4a_4eq = environ 15 4, J4a_8a = environ 4), 1,65 (lH,m,8a J8a_lax = 2'2
J8a-leq = 3,0 J8a-4a = eIreir°n i'37
H4 J = -11,0, 2,2, environ 4), 1,30 (9H,s, t-eq butyl),2,0-1,2 (8H,m).
On, a prépare le 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)aminol-20 2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 18 heures 25 sur 10 mg de palladium à 10% sur charbon de bois une solution de 195 mg de 2-[3(S)-l[N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutylj-N-tert.butyl-décahydro-4aS,8aS)-isoquinoléine-3 ( S ) -carboxamide dans 20 ml d'éthanol. On 30 enlève le catalyseur par filtration et on fait
évaporer le filtrat à pression réduite pour donner 154 mg de 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)aminol-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3 ( S ) -carboxamide que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
o
24
Exemple 3
On refroidit à -10°C une solution de 287 mg de N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparagine et 401 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-5 N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-
carboxamide [préparé comme il est décrit dans l'exemple 1 (i) - (vii)] dans 3 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 163 mg de 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one et 220 mg de dicyclohexylcarbodiimide. 10 On agite le mélange à -10°C pendant 2 heures et à 20°C pendant 16 heures, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis 15 on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol à 4% (en volume) dans le dichlorométhane pour l'élution pour donner 537 mg de N-tert.butyl-décahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-aspara-20 ginyl]amino]fcutyl]-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-
carboxamide qui est identique au produit obtenu au premier paragraphe de 1'exemple 2.
On a prépare la N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparagine utilisée comme produit de départ comme 25 suit :
On agite à 20°C pendant 96 heures un mélange de 540 mg de succinimide ester de l'acide quinaldique et 300 mg de L-asparagine monohydratée dans 2 ml de diméthylformamide. On enlève le solvant 30 par évaporation pour donner un résidu solide blanc que l'on agite vigoureusement dans 10 ml de dichloro-
t
25
méthane, qu'on sépare par filtration et qu'on lave avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 4 31 mg de N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparagine sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 288[M+H]+.
L'exemple suivant présente la préparation d'une préparation pharmaceutique contenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif :
Exemple A
On filtre de façon stérile une solution aqueuse de l'ingrédient actif et on mélange tout en chauffant avec une solution stérile de gélatine, qui contient du phénol comme agent de conservation, en utilisant des quantités telles que 1,00 ml de la solution résultante contiennent 3,0 mg d'ingrédient actif, 150,0 mg de gélatine, 4,7 mg de phénol et de l'eau distillée en q.s.p. 1,0 ml. On verse le mélange dans des flacons de 1,0 ml de capacité dans des conditions aseptiques.
26 EV 4430/42

Claims (7)

REVENDICATIONS MONACO
1. Procédé de préparation d'un dérivé d'acides aminés de formule générale dans laquelle R représente un benzyloxycarbonyle ou un 2-quinoléylcarbonyle,
ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable, dans lequel on procède
(a) en faisant réagir le 2-[ (3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS, 8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide de formule
27
avec un acide de formule générale
0
dans laquelle R a la signification donnée plus haut,
ou un de ses dérivés réactifs, ou
(b) en réduisant un composé de formule générale dans laquelle R a la signification donnée plus haut, et en séparant l'isomère 2(R)-hydroxy désiré du mélange obtenu, ou
(c) en faisant réagir le 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)aminoi-2(R)-hydroxy-4-phényIbutylJ-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide de formule
28
avec un agent donnant le groupe benzyloxycarbonyle ou 2-quinoléylcarbonyle, et
(d) si on le désire, en transformant un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmace tiquement acceptable.
1
2. Procédé selon la revendication 1, où
on prépare le N-tert.butyl-décahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyll amino]butyl]-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide.
3. Procédé pour la préparation d'un médicament, destiné à être utilisé particulièrement dans le traitement ou la prophylaxie des infections virales, lequel procédé comprend la mise sous une forme d'administration galénique d'un composé de formule I présenté dans la revendication 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
4. Application d'un composé de formule I présenté dans la revendication 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables à la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie des infections virales.
5. L'invention telle que décrite ci-dessus.
6. 2- [3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aS,8aS)-isoquinoléine-3(S)— carboxamide.
7. 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl] -N-tert.butyl-décahydro-(4aS, 8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide.
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