<EMI ID=1.1>
13 novembre 1978 et 16 juin 1979 par Ta-Sen Chou.
Cette invention concerne un procédé amélioré de
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d'esters de pénicilline-sulfoxydes.
Selon la présente invention, il est fourni un procédé
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formule
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un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, qui consiste à faire réagir, dans un solvant organique inerte, dans des conditions essentiellement anhydres, un ester de pênicilline-sulfoxyde de formule
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un agent d'halogénation N-chloré, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un polymère de polyvinylpyridine réticulé, ledit polymère ayant une réticulation d'environ 1 % à environ 10 %.
Le procédé de l'invention comprend l'utilisation d'un polymère de polyvinylpyridine réticulé insoluble dans les solvants organiques et faiblement basique pour obtenir une 2-
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effectue l'élimination rapide de l'acide chlorhydrique dans le milieu réactionnel hétérogène et empêche ainsi la formation de produits secondaires. En outre, le polymère réticulé de vinyl-pyridine auquel est lié. un acide est éliminé du milieu réactionnel par filtration ou par d'autres moyens appropriés.
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intermédiaires utiles dans le procédé décrit dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 4.052.387 pour la préparation de; suif oxydes d'ester d'acide 3-exométhylènecépham-4-carboxylique. Le procédé amélioré de cette invention et la cyclisation des 2-
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réactionnel suivant.
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
et Rl représente un groupement protecteur du groupement acide carboxylique. Le sulfoxyde de l'ester de pénicillinesulfoxyde utilisé comme substance de départ peut avoir la
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Les dérivés de 2-chlorosulfinylazétidin-4-one obtenus dans le procédé amélioré de cette invention ainsi que les composés similaires ont déjà été décrits. Dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.960.851, il est décrit des 3-imido-2-chlorosulfinylasêtidine-4-ones dans lesquels le groupement amino de l'azëtidinone est diacylé par un dérivé d'un acide dicarboxylique, et la transformation des 3-imido-azétidinones
<EMI ID=14.1>
N[deg.] 4.081.440 a décrit des dérivés de 3-amido-2-chlorosulfinylazétidin-4-one dans lesquels le groupement 3-amino de l'azétidinone est monoacylé. Il est également décrit un procédé de préparation des 3-amidoazétidinones par traitement d'un ester de pénicilline-sulfoxyde par un agent d'halogénation Nchloré.
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un procédé de préparation de sulfoxydes de 3-exométhylènecépham, par cyclisation des 3-amido-2-chlorosulfinylazétidin4-ones par un catalyseur de Priedel-Crafts ou un agent de formation de cations par métathèse.
<EMI ID=16.1>
l'étape de formation de la 3-amido-2-chlorosulfinylazétidin-4one, dans le processus global.
La présente invention fournit encore une autre amélioration dans le procédé en deux étapes permettant de
<EMI ID=17.1> cette invention comprend l'utilisation, dans la première étape du procédé, d'un polymère faiblement basique insoluble dans les solvants organiques de polyvinylpyridine réticulée, par exemple par du divinylbenzène, polymère utilisé comme accepteur d'acide chlorhydrique, dans la formation de la 2-chlorosulfinylazétidin4-one intermédiaire.
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intermédiaires intéressants dans la préparation de céphalosporines antibiotiques. Par exemple, on peut les
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sulfoxydes d'ester de 3-hydroxy-3-céphem. Ces derniers peuvent être halogénés pour former les esters de 3-halo-3-céphem correspondants, ou bien on peut faire réagir le composé 3hydroxylé intermédiaire avec un diazoalcane, le diazométhane par exemple, pour former le sulfoxyde d'ester de 3-mêthoxy-3céphem correspondant . La forme sulfoxyde de ces composés peut être réduite par des procédés connus, par exemple le procédé décrit dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.641.014 et plus particulièrement celui décrit dans le brevet des E.U.A. N[deg.]
4.044.002. La désestërification des esters 3-halogénés ou 3mëthoxylës intermédiaires fournit les composés antibiotiques.
<EMI ID=20.1>
décrits dans les brevets des E.U.A. N[deg.] 3.917.587 et 3.917.588 tandis que les antibiotiques de 3-halo céphalosporine sont décrits dans les brevets des E.U.A. N[deg.] 4.064.343, 3.962.227 et 3.925.372.
Selon le procédé de cette invention, on fait réagir
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<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
R. représente un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, dans un solvant organique inerte, de préférence
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conditions essentiellement anhydres, avec un agent
<EMI ID=26.1>
pyridine réticulé pour former la 2-chlorosulfinylazétidin-4one substituée de façon correspondante représentée par la formule suivante 2.
<EMI ID=27.1>
On filtre le copolymère insoluble du milieu réactionnel et on isole la 2-chlorosulfinylazétidin-4-one, ou bien on traite le filtrat par un catalyseur de Friedel-Crafts pour effectuer la cyclisation de la 2-chlorosulfinylazêtidine en 3-exométhylènecépham.'
Le pénicilline-sulfoxyde de départ peut avoir la configuration a ou B (R ou S). La préparation des pénicillinesulfoxydes est bien connue dans le domaine, par exemple on
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periodate de sodium. On prépare de préférence les pénicillinea-sulfoxydes en faisant réagir la pénicilline avec l'ozone dans
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sulfoxydes formés. La préparation des pénicilline-a-sulfoxydes avec l'ozone est décrite dans le brevet des E.U.A. N[deg.]
3.691.188.
Comme mentionné précédemment, la réaction d'un ester de pénicilline-sulfoxyde avec un agent d'halogénation N-chloré est effectuée dans un solvant organique inerte dans des conditions essentiellement anhydres. L'expression "solvant organique inerte" désigne un solvant organique aprotique qui, dans les conditions du procédé décrit ici, ne réagit pas de façon appréciable avec l'agent de chloration ou la 2-chlorosulfinylazétidinone. Les solvants organiques inertes appropriés sont ceux avant un point d'ébullition au moins aussi élevé
que la température de réaction et comprennent les hydrocarbures
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le 1,1,2-trichloroéthane, le dibromure d'éthylène et les solvants hydrocarbonés halogénés similaires ; et les éthers aromatiques comme l'anisole, le phénëtole, l'éther
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procédé sont le benzène, le toluène et les xylènes. On utilise de préférence des solvants de qualité réactif et on les sèche de façon appropriée, par exemple par distillation azéotrope ou bien avec un tamis moléculaire, ou avec l'un des agents de séchages classiques comme le chlorure de calcium, le sulfate de magnésium, le sulfate de sodium, etc.
La température à laquelle on effectue le procédé peut être accrue par rapport a un solvant donné, par exemple le benzène ou le toluène, en effectuant le procédé à une pression élevée, par exemple à environ 0,7 à 1,75 kg/cm<2> effectif.
Les agents d'halogénation N-chlorés utilisés dans le procédé de l'invention sont représentés par la formule développée suivante
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dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un
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substitué par des radicaux chlore, brome, méthyle ou nitro, et
<EMI ID=34.1>
radicaux chlore, brome, méthyle ou nitro, et X est 0 0 0
<EMI ID=35.1>
ci
d'azote auquel ils sont fixés définissent un noyau hétérocyclique de formule
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
n vaut 2 ou 3 ; ou un noyau de formule
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
Plusieurs types de composés N-chlorés préférés que l'on peut utiliser pour obtenir les chlorures de sulfinyle sont décrits par les définitions précédentes. Ces composés N-chloré!; comprennent (a) les urées, (b) les amides, (c) les uréthanes,
(d) les sulfonamides, (e) les sulfimides et (f) les imides.
<EMI ID=40.1>
dans cette invention ont en général la formule
<EMI ID=41.1>
dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un
<EMI ID=42.1>
substitué par des radicaux chlore, bromo, méthyle ou nitro, et
<EMI ID=43.1>
phényle substitué par des radicaux chlore, brome, méthyle ou nitro.
Des exemples de ces urées sont :
<EMI ID=44.1>
Les N-chloroamides préférés que l'on peut utiliser dans l'invention ont de manière générale la formule
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
le N-chloropropionamide, le N-chloro-N-méthylacétamide, le N,N-dichloroacêtamide, le N-chloro-N-cyclohexylacétamide, le
<EMI ID=48.1>
N-chloro-p-toluamide, le N-chloro-N-phénylpropionamide, le N-chloro-N-(m-bromophényl)butyramide, le N-chlorohexahydrobenz� amide, le N,2,4-trichloroacétanilide, et.
Les N-chloro-uréthanes préférés que l'on peut utiliser pour préparer les chlorures de sulfinyle selon cette invention ont en général la formule
<EMI ID=49.1>
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis ci-avant.
Des exemples de ces uréthanes sont le N,N-dichlorocarbamate de méthyle, le N,N-dichlorocarbamate d'éthyle, le N,N-dichlorocarbamate de phényle, le N,N-dichlorocarbamate de cyclohexyle, le N-chlorocarbamate de méthyle, le N-chloro-
<EMI ID=50.1>
hexyle, etc.
Les N-chloro-sulfonamides préférés que l'on peut
<EMI ID=51.1>
l'invention, ont la formule
<EMI ID=52.1>
dans laquelle R2 et R. sont tels que définis ci-avant.
Des exemples des sulfonamides que l'on peut utiliser
<EMI ID=53.1>
chlorocyclohexanesulfonamide, etc.
Un autre type préféré d'agents d'halogénation Nchlorés que l'on peut utiliser pour préparer les chlorures de sulfinyle comprend les sulfimides de formule
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1> sulfobenzoïque, le N-chloroimide-B-sulfopropionique et le Nchloroimide-Y-sulfobutyrique.
On préfère particulièrement utiliser corme agents d'halogénation dans la préparation des chlorures de sulfinyle de cette invention, les N-chloroimides de formule
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dans laquelle Y est un groupement o-phénylène, -CH2-CH2- ou
-CH2-CH2-CH2-. Ces composés comprennent le N-chlorophtalimide, le N-chlorosuccinimide et le N-chloroglutarimide.
Un grand nombre des agents d'halogénation N-chlorés utilisés dans le procédé de cette invention sont disponibles dans le commerce, et ils peuvent tcus être préparés par des procédés bien connus dans le domaine. Des exemples des sources de littérature qui décrivent en détail la préparation des
<EMI ID=57.1>
Chem. 39, (1974) pp.3136-3138 ; Theilacker et al., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) pp. 34-36 ; et Houben-Weyl, Methoden der
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Les agents d'halogénation que l'on préfère utiliser
<EMI ID=59.1>
et tout particulièrement le N-chlorophtalimide.
Les polymères de polyvinylpyridine réticulés utilisés dans le procédé de cette invention sont des résines faiblement basiques qui sont insolubles dans les solvants organiques inertes et, en particulier, dans le milieu réactionnel utilisé dans le présent procédé. Les polymères ont une réticulation
<EMI ID=60.1>
On prépare le polymère de polyvinylpyridine réticulé en polymérisant de la vinylpyridine monomère en présence d'un agent de réticulation. Le terme. "vinylpyridine" est utilisé ici pour désigner la 4-vinylpyridine, la 3-vinylpyridine, la 2-vinylpyridine et les vinylpyridines méthylées comme la 2-
<EMI ID=61.1>
vinylpyridine est le monomère préféré. Les polyvinylpyridines peuvent être réticulées par une grande variété d'agents de réticulation connus. Des exemples des agents de réticulation sont les agents difonctionnels comme les aromatiques vinyliques, par exemple le divinylbenzène, les acrylamides comme le N,N'-
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
dicarboxyliques aromatiques et aliphatiques comme le phtalate de diallyle, le malonate de diallyle et le succinate de diallyle ; et d'autres agents vinyliques et allyliques
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
le triacrylate de 1,1,1-triméthylolpropane, le triacrylate de
<EMI ID=67.1>
de pentaérythritol, le tétraallyloxyéthane et le pyromellilate <EMI ID=68.1>
Un agent de réticulation préféré est le divinylbenzène. D'autres agents préférés sont le méthylènebisacrylamide et le
<EMI ID=69.1>
formules suivantes
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La vinylpyridine monomère peut également être réticulée par une divinylpyridine ou une divinylpyridine méthylée, la 2-méthyl-4,6-divinylpyridine par exemple. On verra que d'autres agents de réticulation connus ou que l'on peut préparer peuvent être utilisés pour préparer le polymère de polyvinylpyridine réticulé utilisé dans le procédé de cette invention.
Les polymères réticulés préférés de cette invention sont le poly-(4-vinylpyridine)divinylbenzêne (comportant une réticulation d'environ 2 % à environ 5 %), le poly-(4-
<EMI ID=71.1>
On prépare les polymères de polyvinylpyridine commodément en chauffant la vinylpyridine en présence d'azobisisobutyronitrile et de l'agent de réticulation dans un système solvant aqueux. Un système solvant aqueux approprié
<EMI ID=72.1>
cétone. La solution saline favorise la polymérisation dans la phase organique, en fournissant ainsi une polymérisation plus complète.
La polymérisation peut également être effectuée comme décrit par Hallensleben et Wurm, Angew. Chem. Int. Ed.
<EMI ID=73.1>
On peut également préparer les polymères réticulés <EMI ID=74.1>
réticulés par des modes opératoires connus dans le domaine,
<EMI ID=75.1>
Les agents de.réticulation décrits ici sont des composés disponibles dans le commerce et peuvent être préparés par des procédés connus.
L'homme de l'art verra que, bien que les polymères formés avec les différents agents de réticulation soient des équivalents fonctionnels dans le procédé, certains polymères réticulés peuvent posséder certaines propriétés avantageuses que n'ont pas les autres. Par exemple, certains des polymères peuvent être régénérés et réutilisés de nombreuses fois tandis que d'autres supportent moins la régénération et la réutilisation.
En outre, certains des polymères réticulés sont plus facilement débarrassés des impuretés par lavage que d'autres, après leur préparation. De même, certains polymères sont moins coûteux que d'autres. Il est également possible qu'avec certaines substances de départ, on ait besoin d'une quantité d'un polymère donné inférieure à celle nécessaire pour les autres.
Le degré préféré de réticulation dans le polymère est compris entre environ 2 % et environ 5 %. L'intervalle désiré de réticulation est obtenu en utilisant la quantité appropriée d'agent de.réticulation au cours de la polymérisation de la vinylpyridine. La polyvinylpyridine ayant la réticulation' désirée absorbe rapidement l'acide chlorhydrique formé pendant la réaction du pénicilline-sulfoxyde avec l'agent d'halogênation chloré. En outre, comme le polymère est insoluble dans le milieu réactionnel, l'acide est rapidement et totalement enlevé du milieu réactionnel. Cette élimination rapide du produit secondaire acide empêche sa réaction avec la substance de départ n'ayant pas encore réagi et empêche ainsi la présence de réactions concurrentes entraînant la formation de
<EMI ID=76.1>
La polyvinylpyridine réticulée peut être utilisée sous diverses formes. Par exemple, elle peut être sous forme d'une fine poudre ou sous forme de petites billes, ou sous forme de billes macroporeuses. De préférence la forme de copolymëre utilisé a une surface spécifique élevée qui est une mesure de la disponibilité des sites basiques du polymère vis-â-vis de l'acide. En conséquence, plus faible est la granulométrie moyenne du polymère, plus élevée est la surface spécifique et plus grande la disponibilité des groupements basiques. De même, le copolymère sous forme de billes macro- poreuses a une surface spécifique élevée comprenant la
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élevée des groupements basiques dans le copolymère. Pour les copolymères ayant une forme relativement uniforme, par exemple des billes comme des billes macroréticulées, la dimension préférée est comprise entre environ 20 microns et environ 120
<EMI ID=78.1>
comme ceux obtenus en broyant la résine copolyrnèr� dans un broyeur à marteau, la dimension préférée est obtenue en recueillant les particules traversant un tamis d'une ouverture de maille d'environ 125 microns.
<EMI ID=79.1>
procédé. Un copolymère ayant une réticulation supérieure gonfle moins et le degré de gonflement diminue lorsque le
<EMI ID=80.1>
dû au gonflement permet à l'acide chlorhydrique de bien mieux accéder aux sites basiques dans le polymère. Les copolymères qui sont réticulés à plus de 10 % gonflent nettement moins
que ceux qui sont réticulés à moins de 10 % ou dans l'intervalle préféré et bien qu'insolubles dans les solvants organiques ne sont pas des agents efficaces de fixation d'HCl.
L'utilisation du copolymêre réticulé et ayant la granulométrie préférée permet d'effectuer le procédé de cette Invention à des concentrations supérieures à celles utilisées dans le procédé antérieur où l'on utilisait un oxyde d'alkylène et l'oxyde de calcium comme agent de fixation d'acide (brevet
<EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1>
Dans la mise en oeuvre du procède de cette invention, l'agent d'halogénation N-chloré peut être utilise en excès
<EMI ID=83.1>
Cependant, on utilise généralement entre environ 1 et environ 1,5 mole de l'agent d'halogénation N-chloré par mole d'ester de pénicilline-sulfoxyde. De préférence, le rapport molaire de l'agent d'halogénation N-chloré est compris entre environ
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
quantité d'ester de pénicilline-sulfoxyde est de préférence compris entre environ 1:1 et environ 1,5, et mieux encore entre environ 1:2 et 1:3, en poids.
Les rendements les plus élevés en 2-chlorosulfir.ylazétidin-4-one obtenus dans le présent procédé sont atteints
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
et environ 45 mg/ml. Le pénicilline-suif oxyde a un degré de solubilité faible dans les solvants aprotigues inertes comme le benzène et le toluène mais est un peu plus soluble dans les solvants hydrocarbonés halogènes. La 2-chlorosulfinylazétidinone obtenue est cependant totalement soluble dans les solvants inertes utilisés dans le procédé.
Dans un aspect du procédé amélioré de l'invention, l'utilisation du polymère réticulé ayant l'intervalle de granulométrie moyenne préféré permet d'effectuer le procédé à des concentrations en pénicilline-sulfoxyde supérieures à celles possibles jusqu'à présent. En utilisant le polymère réticulé ayant l'intervalle de granulométrie préféré, des concentrations en ester de pénicilline-sulfoxyde d'environ
50 mg/ml 3 environ 85 mg/ml donnent des rendements égaux à ceux obtenus quand on effectue le procédé à des concentrations inférieures.
<EMI ID=88.1>
utiliser dans le procédé de cette invention sont représentés par la formule développée précédente 1 dans laquelle R est le <EMI ID=89.1>
groupement protecteur d'un groupement acide carboxylique. Le
0
terme "R-C" de la formule l peut être un quelconque groupement acyle provenant d'un acide carboxylique, qui est stable dans les conditions du procédé de l'invention tel que décrit ici. Par exemple, le groupement N-acyle. représenté par le terme précédent dans la formule 1 peut être l'un quelconque des groupements N-acyle bien connus utilisés dans la préparation des céphalosporines antibotiques telle que décrite dans la littérature et qui n'est pas lui-même chloré par l'agent
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
utiliser dans le procédé de cette invention sont représentés par la formule 1 précédente dans laquelle R est un atome
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
phényle ou phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle
<EMI ID=94.1>
nitro, cyano et trifluorométhyle ;
<EMI ID=95.1>
laquelle R" est un groupement t-butyle, 2,2,2trichloroéthyle, benzyle, 4-nitrobenzyle ou 4-méthoxybenzyle ;
<EMI ID=96.1>
où R"' est R' tel que défini précédemment ou un groupement 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle, 3-furyle
<EMI ID=97.1>
ou bien R est un groupement aralkyle substitué de formule
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
dessus et Q est un groupement hydroxy protégé ou amino protégé et
<EMI ID=101.1>
carboxylique.
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
désigne les groupements chloromêthyle et bromométhyle.
Des exemples des groupements phényle substitué représentés par R' dans la formule précédente sont les
<EMI ID=104.1>
les groupements phényle substitués par des groupements hydroxy protégés sont représentés par des groupements comme les
<EMI ID=105.1>
et les groupements phényle substitués par des groupements hydroxy protégés similaires.
Des exemples des groupements représentés dans la
<EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1>
Dans la formule précédente, R. représente un groupement protecteur du groupement acide carboxylique. De tels groupements sont les groupements formant des esters couramment utilisés dans le domaine des céphalosporines antibiotiques pour protéger ou bloquer la fonction acide carboxylique en C4 d'une molécule pendant que l'on effectue une réaction ou une série de réactions sur d'autres sites de
<EMI ID=108.1>
enlevés par coupure dans des conditions d'hydrolyse acide ou dans des conditions d'hydrogénolyse. Des exemples de tels
groupements esters protecteurs du groupement acide carboxylique sont le groupement t-butyle, les groupements ester haloalkylique comme les groupements trihaloalkyliques, par exemple le groupement 2,2,2-trichloroéthyle,. et les groupements
<EMI ID=109.1>
ont dans le procède amélioré de la présente invention un simple rôle de groupement protecteur du groupement acide carboxylique et ne sont pas déterminants vis-à-vis du procédé. On peut utiliser d'autres groupements protecteurs connus pour le groupement acide carboxylique, par exemple ceux décrits
<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
méthyle, p-méthoxybenzyle et p-nitrobenzyle. L'ester p-nitrobenzylique est un groupement protecteur particulièrement préféré dans l'invention.
Le terme "hydroxy protégé" dans la formule précédente désigne les groupements protecteurs couramment utilisés pour protéger le groupement hydroxy et qui sont facilement éliminables. De tels groupements comprennent, par exemple, les groupements. formyloxy, acétoxy, chloroacétoxy, benzyloxy, p-nitrobenzyloxy, trityloxy et triméthylsilyloxy. Comme avec les groupements protecteurs décrits précédemment pour le
groupement acide carboxylique, les groupements protecteurs du. groupement hydroxy ont simplement un rôle de blocage pour
éviter des réactions secondaires indésirées pendant le procédé
de l'invention. De tels groupements ne sont donc pas déterminants vis-à-vis du procédé de l'invention et l'homme de l'art verra que des groupements autres que ceux mentionnés précédemment peuvent être utilisés, par exemple ceux décrits
par C.D. Reese dans Protecting Groups in Organic Chemis�, supra, chapitre 3.
L'expression "amino protégé" utilisée dans la définition précédente des substances de départ préférées dans le présent procédé désigne un groupement amino substitué dont le substituant est l'un des groupements couramment utilisés pour bloquer ou protéger le groupement aminé dans le domaine des céphalosporines et des pénicillines. Par exemple; le groupement protecteur du groupement amino est un groupement qui est facilement éliminé après le procédé de l'invention dans des
<EMI ID=114.1>
Des exemples de tels groupements comprennent les groupements formant des uréthanes avec le groupement amino, par exemple les
<EMI ID=115.1> <EMI ID=116.1>
groupements trihaloalcoxycarbonyle comme le groupement 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle, les groupements protecteurs formant des énamines comme le groupement énamine formé avec l' ac�toacétate de méthyle .ou d'éthyle.,. et les groupements protecteurs connus similaires du groupement amino. D'autres exemples de groupements protecteurs du groupement amino couramment utilisés
<EMI ID=117.1>
Chemistry, supra, chapitre 2.
Un groupe préféré de pénicillines de départ dans le procédé de cette invention comprend les composés représentés par la formule 1 dans laquelle R représente un groupement
<EMI ID=118.1>
groupement benzyle ou benzyle substitué, par exemple p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle.
Le polymère de polyvinylpyridine réticulé a un rôle unique dans le procédé de cette invention. Le succès de la réaction dépend en partie de l'élimination rapide de l'acide chlorhydrique au fur et à mesure de sa formation. Bien que
le polymère soit insoluble dans les solvants organiques utilisés, il fixe rapidement l'acide chlorhydrique et, en raison de son insolubilité et de ses caractéristiques de gonflement, il élimine effectivement l'acide du milieu réactionnel. En outre, le copolymère est faiblement basique et ne provoque donc pas la décomposition de la 2-chlorosulfinylazétidinone obtenue qui se produit avec les accepteurs d'acide chlorhydrique fortement basiques.
L'insolubilité du copolymère . réticulé décrit ici est une de ses caractéristiques importantes pour une autre raison. D'autres composés faiblement basiques couramment utilisés pour fixer des acides qui sont au moins. partiellement solubles dans le milieu réactionnel sont inefficaces dans le procédé de cette invention. Par exemple on n'obtient peu sinon pas de produit quand on remplace l'oxyde d'alkylène ou la combinaison
<EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>
que l'on obtient quand on prépare la 2-chlorosulfinyl- ' azétidinone intermédiaire en présence de poly(4-vinylpyridine} ayant divers degrés de réticulation, réticulation obtenue avec
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
1/ Dans chaque cas, on fait réagir 50 g de 6-phénoxyacétamido-
<EMI ID=124.1>
avec le N-chlorophtalimide en présence du rapport indiqué de copolymère dans 1800 ml de toluène préalablement séché par distillation azéotrope. La 2-chlorosulfinylazêtidinone non séparée est transformée par le chlorure stannique en
<EMI ID=125.1>
Comme indiqué dans le Tableau I, quand le degré de
<EMI ID=126.1>
pas de produit. Un pourcentage élevé de réticulation diminue le degré auquel la résine gonfle et rend alors les sites basiques du polymère moins accessibles à l'acide chlorhydrique.
Comme mentionné précédemment, l'utilisation du
<EMI ID=127.1>
supérieures à celles obtenues dans les conditions optimales dans le procédé antérieur. Le polymère réticulé sous forme de billes ayant une granulométrie comprise entre environ 20 microns et environ 120 microns en moyenne de diamètre, ou
<EMI ID=128.1> forme préférée du polymère car il permet d'effectuer le procédé avec des quantités d'ester de pénicilline-suif oxyde par volume de solvant 3 ou 4 fois supérieures à celles utilisables dans le procédé antérieur. Des concentrations supérieures permettent donc une plus grande capacité de production du procédé en deux
<EMI ID=129.1>
sulfoxyde. La capacité élevée obtenue a un intérêt économique significatif dans le procédé de fabrication à grande échelle des esters de 3-exométhylènecépham-sulfoxyde.
Les polymères de polyvinylpyridine réticulés peuvent
<EMI ID=130.1>
l'invention. Comme indiqué précédemment, une fois le procédé terminé, on sépare le polymère insoluble de la 2-chlorosulfinylazétidinone en solution. On fait bouillir le polymère avec de l'acétone pour éliminer tout produit secondaire ayant
<EMI ID=131.1>
formés à partir des agents de chloration N-chloroimide ou Nchloroamide correspondants, puis on le filtre. On met alors
le polymère en suspension dans de l'eau et l'on ajuste le pH de la suspension à une valeur comprise entre environ 8 et 9,5, avec une base comme l'hydroxyde de sodium IN. Une fois que le pH reste stable, on filtre le polymère, on le lave avec de l'eau et de l'acétone puis on le sèche, par exemple sous vide. Avant sa réutilisation, le polymère régénéré peut en outre être séché par distillation azéotrope dans un solvant approprié comme le benzène ou le toluène.
Des exemples des 2-chlorosulfinylazétidin-4-ones représentés par la formule précédente 2 sont les suivants :
<EMI ID=132.1>
azétidinyl)-3-buténoate de t-butyle, <EMI ID=133.1>
buténoate de benzhydryle,
<EMI ID=134.1>
acétamido)-1-azétidinyl]3-buténoate de p-nitrobenzyle.
Les pénicilline-sulfoxydes préférés désignés précédemment fournissent, dans le procédé de cette invention, les 2-chlorosulfinylazétidinones préférées suivantes dans lesquelles, dans la formule 2, R est un groupement benzyle,
<EMI ID=135.1>
benzyle ou benzyle substitué, en particulier p-nitrobenzyle et p-méthoxybenzyle.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de cette invention, on fait réagir le 6-phénoxyacétamido-2,2dimêthylpénam-3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle dans le toluène sec à la température de reflux avec le N-chlorophtalimide en présence du copolymère poly(4-vinylpyridine)- <EMI ID=136.1>
à la température de reflux le mélange réactionnel hétérogène en agitant pendant environ une heure et 40 minutes puis on le
<EMI ID=137.1>
mélange refroidi pour enlever le copolymère insoluble et on traite le filtrat contenant la 2-chlorcsulfinylazétidin-4-
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
Quand on effectua le mode opératoire précédent sous pression élevée, c'est-à-dire d'environ 0,35 à environ 1,4
<EMI ID=140.1>
jusqu'à environ 135[deg.]C et la durée de réaction diminue à environ un tiers de la durée nécessaire � la température de reflux à la pression atmosphérique.
Dans un autre mode de réalisation préféré de
<EMI ID=141.1>
pénam-3-carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle dans le toluène
sec à la température de reflux avec le N-chlorophtalimide
<EMI ID=142.1>
réticulé à environ 10 %. On chauffe le mélange réactionnel hétérogène à la température de reflux en agitant pendant
<EMI ID=143.1>
filtre le mélange pour enlever le polymère et le phtalimide et on traite par du chlorure stannique le filtrat contenant
<EMI ID=144.1>
3-exométhylènecépham-sulfoxyde comme décrit ci-dessous. Ce mode de réalisation du procédé peut également être effectué avantageusement à pression élevée.
<EMI ID=145.1>
azétidinone produite dans le procédé de cette invention peut être transformée, sans séparation, en un ester de 3-exo-
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
déposée le même jour que la présente demande sous le N[deg.]
,il est décrit un procédé amélioré permettant d'effectuer la cyclisation d'un ester de 3-exométhylènecéphamsulfoxyde. Le procédé amélioré est effectué comme suit.
<EMI ID=148.1> avec l'agent d'halcgénation N-chloré en présence de la poly-
<EMI ID=149.1>
azétidinone, on sépare le polymère insoluble du milieu réactionnel et, sans séparation de l'intermédiaire, en traite
<EMI ID=150.1>
coordinat à groupement oxo comme défini ci--après puis par le chlorure stannique. Lorsque l'on ajoute le chlorure stannique en présence du coordinat à groupement oxo, il se forme dans
<EMI ID=151.1>
amélioration du procédé, le complexe insoluble formé par le
<EMI ID=152.1>
dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 4.052.387 est stabilisé par les coordinats à groupement oxo quand il est formé en présence d'un tel composé. Le complexe stabilisé est agité pendant environ
3 heures à environ 20 heures puis on le sépare du milieu réactionnel et on le lave avec un solvant hydrocarboné. Puis on ajoute lentement le complexe à un composé nydroxylé, par
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
Les coordinats à groupement oxo que l'on peut utiliser dans le procédé sont les éthers alkyliques et cycloalkyliques, par exemple l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther di-n-propylique, l'éther di-n-butylique, etc. ; les éthers cycloalkyliques comme le tétrahydrofuranne
et le tétrahydropyranne, etc. ; les cétones et les cétones
<EMI ID=155.1>
la méthylisobutylcétone, etc. ; les cétones cycliques comme
la cyclobutanone, la cyclopentanone, la cyclohexanone, la cycloheptanone, etc., y compris les alkyl cycloalkyl cétones, par exemple les méthyl cyclohexanones et les méthyl cyclopenta-
<EMI ID=156.1>
oxydes de tri(alkyl inférieur)phosphine, par exemple l'oxyde de triméthylphosphine, l'oxyde de triéthylphosphine, l'oxyde
<EMI ID=157.1>
etc. ; les oxydes de tricycloalkylphosphine, comme l'oxyde de tricyclohexylphosphine, etc. ; les oxydes de triarylphosphine,
<EMI ID=158.1>
Les coordinats à groupements oxo préférés sont l'éther diéthylique, l'acétone et la diéthylcétone.
Comme précédemment mentionné, on ajoute de préférence le composé à groupement oxo à la solution du dérivé de 2chlorosulfinylazétidin-4-one avant l'addition du chlorure stannique. On peut également ajouter le composé oxygéné avec le chlorure stannique .
En général, on refroidit la solution de la 2-chloro-
<EMI ID=159.1>
15[deg.]C avant l'addition du coordinat et du chlorure stannique. Puis on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 3 à environ 20 heures
<EMI ID=160.1>
sulfoxyde. Puis on sépare de la solution le complexe 2-chlorosulfinylazétidinone/chlorure stannique/coordinat à groupement oxo, par exemple par filtration, centrifugation ou d'autres moyens classiques, et on le lave avec un solvant hydrocarboné inerte, par exemple le pentane, l'hexane ou le toluène. On peut conserver le complexe stable pour l'utiliser plus tard ou, de préférence, on le décompose de la manière suivante. On ajoute le complexe solide lentement à un excès d'un composé-hydroxylé
<EMI ID=161.1>
alcools inférieurs comme le méthanol et l'êthanol sont des composés hydroxylés convenant à la décomposition.
La structure du complexe 2-chlorosulfinylazétidinone/ chlorure stannique/coordinat à groupement oxo n'a pas encore été déterminée. Cependant, il semble qu'une molécule du coordinat à groupement oxo forme une liaison de coordination avec au moins un atome d'étain central du complexe. On notera que le chlorure stannique peut éventuellement former une liaison de coordination avec l'atome d'oxygène du groupement sulfinyle, ainsi qu'avec les atomes d'oxygène de la fonction amide en
<EMI ID=162.1>
d'oxygène du groupement carbonyle de la fonction ester.
On ajoute le coordinat en une quantité correspondant
<EMI ID=163.1> correspondant à environ 2 à environ 3 moles par mole de 2chlorosulfinylazêtidinone.
<EMI ID=164.1>
stannique/coordinat à groupement oxo est généralement fortement coloré et, selon le chlorure de sulfinyle particulier utilisé dans le procédé, a une couleur qui va du rouge au brun en passant par l'orange-rouge.
Comme mentionné précédemment, le complexe stabilisé par. le coordinat est plus stable que le complexe 2-chlorosulfinylazétidinone/chlorure stannique formé par le procédé antérieur décrit dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 4.052.387. Le coordinat oxygéné, du fait qu'il forme une liaison de coordination, rend le complexe plus stable, en empêchant ainsi la détérioration du complexe avant l'achèvement de la réaction de cyclisation qui forme l'ester de 3-exomêthylènecéphamsulfoxyde. En conséquence, le complexe comportant un coordinat à groupement oxo de cette invention donne des rendements supérieurs en produit. En outre, en raison de la participation du coordinat au complexe, le complexe est généralement obtenu
sous ferme solide alors que, sans participation du coordinat oxygéné, on obtient souvent une formation de complexe moins pur, ce qui entraîne la précipitation du complexe sous forme d'une gomme difficile à manipuler au lieu d'un matériau solide.
,Dans la mise en oeuvre du procédé amélioré de cette invention, on préfère certains pénicilline-sulfoxydes comme
<EMI ID=165.1>
pour la préparation des composés antibiotiques.
Des exemples des substances de départ préférées sont
<EMI ID=166.1>
benzyle.
Des exemples des 2-chlorosulfinylazétidinones substituées de façon correspondante préférées dans le procédé à partir des pénicilline-sulfoxydes préférés sont les suivants :
<EMI ID=167.1>
sulfoxyde préférés obtenus à partir des esters de pénicillinesulfoxyde préférés sont :
<EMI ID=168.1>
carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle.
Comme mentionné précédemment, dans l'ester de pénicilline-sulfoxyde de départ, la configuration du sulfoxyde
<EMI ID=169.1>
configuration du sulfoxyde dans l'ester de 3-exométhylènecépham obtenu est
Un mode de réalisation particulièrement préféré de cette invention est illustré par le schéma de réaction suivant
dans lequel on fait réagir le 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle dans du toluène
<EMI ID=170.1>
poly(4-vinylpyridine) réticulée à raison d'environ 2 % avec du divinylbenzène et ayant une granulométrie moyenne d'environ
50 microns, pour former l'ester de 2-chlorosulfinylazétidinone substitué de façon correspondante. On sépare du.milieu rêactionnel le polymère et la phtalimide insolubles et on refroidit le filtrat. On ajoute environ 1 équivalent molaire d'éther diéthylique au filtrat refroidi puis on ajoute du chlorure stannique ce qui entraîne la formation d'un complexe orange- rouge contenant le coordinat éthéré. Puis on agite le complexe à la température ambiante pendant environ 6 heures, on le filtre, on le lave avec de l'hexane et on l'ajoute à un grand excès d'alcool méthylique pour former une suspension de
<EMI ID=171.1>
de p-nitrobenzyle.
<EMI ID=172.1>
Les exemples non limitatifs suivants illustrent encore le procédé de cette invention. A moins d'indication
<EMI ID=173.1>
EXEMPLE 1
<EMI ID=174.1>
Dans un ballon à fond rond de 2 Jitres à trois tubulures, on place 1100 ml d'eau et 4,8 g d'alcool polyvinylique et on chauffe la solution sous azote à 80[deg.]C. On ajouta rapidement en agitant à la solution chaude une solution de
<EMI ID=175.1>
nitrile. Le copolymère commence immédiatement à se former et l'on agite la suspension vigoureusement à 80[deg.]C pendant environ
16 heures.
On recueille le copolymère en filtrant le mélange réactionnel sur une toile puis on le lave abondamment avec de l'eau, de l'acétone, de l'éther diéthylique, du chlorure de méthylène et enfin avec de l'alcool méthylique. Il se produit un gonflement pendant le lavage avec l'éther diéthylique et pendant les lavages au chlorure de méthylène et à l'alcool méthylique. Puis on sèche la résine copolymère et on obtient
45,05 g de résine séchée.
On termine la préparation de la résine en la broyant et en recueillant le produit qui traverse un tamis de 250 microns.
La teneur en azote de la résine est de 12 à 35 %, valeur déterminée par combustion.
EXEMPLE 2
On effectue la distillation azéotrope de 2 litres de toluène de qualité réactif en enlevant et en rejetant 200 ml
<EMI ID=176.1>
et l'on ajoute 50 g de copolymère de 4-vinylpyridine et de divinylbenzène (réticulé à environ 2 %) puis 100,3 g de 6-
<EMI ID=177.1>
p-nitrobenzyle et 38,4 g de N-chlorophtalimide. On chauffe la suspension à la température de reflux pendant 100 minutes puis on la refroidit à 10[deg.]C et on l'agite pendant 10 minutes. On
<EMI ID=178.1> de chlorure de sulfinyle avec un rendement d'environ 90 %. On
<EMI ID=179.1>
bain de glace le filtrat contenant le chlorure de sulfinyle.
<EMI ID=180.1>
65,03-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-)
65,30 (s, 2H, méthylène de l'ester)
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
le noyau S-lactame)
<EMI ID=184.1>
latérale)
67,20-8,23 (2d, 4H, J=9,0 Hz, aromatiques de
l'ester)
67,82 (s large, 1H, NH)
On ajoute 18,28 ml d'éther diéthylique au filtrat froid, puis 50 ml de chlorure stannique. On agite le complexe orange-rouge clair qui se forme 30 minutes à la température du bain de glace et-16 heures à la température ambiante, on le filtre et on le lave sur le filtre avec 400 ml d'hexane. On ajoute lentement le complexe à 600 ml d'alcool méthylique en agitant. On agite la suspension pendant 4 heures à une
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
oxyde de p-nitrobenzyle, on le filtre, on le lave avec 100 ml d'alcool méthylique et on le sèche sous vide. Le produit cristallin, obtenu avec un rendement de 76,2 %, est blanc sale et fond à environ 194,5-195[deg.]C.
L'exemple précédent illustre le procédé effectué à une concentration de pénicilline-sulfoxyde par rapport au solvant d'environ 50 g à 1800 ml, ce qui est la concentration maximale à laquelle le procédé de la technique antérieure fournit le meilleur rendement. Le tableau suivant illustre le procédé de l'invention quand on l'effectue à trois fois la concentration <EMI ID=187.1>
granulométrie moyenne préférée.
<EMI ID=188.1>
1/ Poly(4-vinylpyridine)divinylbenzène en billes.
<EMI ID=189.1>
carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle.
EXEMPLE 6
<EMI ID=190.1>
carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle
On fait la distillation azéotrope de 80 ml de
<EMI ID=191.1>
On refroidit le toluène et on ajoute 0,67 g de copolymère de
<EMI ID=192.1>
phtalimide. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 5 minutes, on le refroidit dans un bain de glace et on le filtre pour enlever le copolymère et le phtalimide. Au
<EMI ID=193.1>
3-p-méthylphénoxyacétamido-l-azétidinyl)-3-buténoate de p-
<EMI ID=194.1>
de sulfinyle produit dans les Exemples 2 à 5, à l'exception de la présence d'un signal à 62,28, s, 3H, dû au groupement méthyle en position para de la chaîne latérale phênoxyacétamido) , on ajoute 0,36 ml d'éther diéthylique puis 1,0 ml de chlorure stannique. On agite le complexe jaune-brun
<EMI ID=195.1>
température ambiante et on le filtre. On ajoute le complexe brun foncé à de l'alcool méthylique. Le complexe commence à <EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
du groupement 4-méthylbenzyle) , 3,83 (q, 2H, J = 4, 9 H2 , H en
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
benzyle), 5,37 (s, 1H, H en C-4), 5,50 et 5,70 (2:;, 2H, = CH2),
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
benzyle).
EXEMPLE 7
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
On fait la distillation azéotrope de 300 ml de toluène de qualité réactif en enlevant et en rejetant 30 ml de liquide dans un piège à eau Dean-Stark. On arrête de chauffer et l'on ajoute 2,50 g de copolymère vinylpyridine-divinylbenzène (réticulé 5 environ 2 %) . On chauffe la suspension de polymère à la température de reflux pendant quelques minutes pour enlever toute l'eau. On arrête de chauffer et l'on
<EMI ID=206.1>
pénam-3-carboxylate-1-oxyde de p-nitrobenzyle et 2,88 g de Nchlorophtalimide. Puis on chauffe le mélange à .la température de reflux pendant 100 minutes et on le refroidit à loge et on le filtre dans un ballon à fond rond de trois tubulures refroidi dans un bain de glace. Le produit de cette réaction est le 3-mêthyl-2-(2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-phênylacêtamido-l-
<EMI ID=207.1>
d'environ 78 %. L'identité du chlorure de sulfinyle est déterminée par RMN.
<EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1>
65,0-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-)
65,20 (s, 2H, CH2 de l'ester)
65,43 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C-2 sur le noyau
6-lactame)
66,42 (q: 1H, J=4,5 et 9 Hz, H en C-3 sur le
noyau 6-lactame)
ô7,13 (s, 5H, aromatiques de la chaîne latérale)
67,4 et 8,18 (2d, 4H, J=8 Hz, aromatiques
de l'ester)
On ajoute 1,37 ml (0,013 mole) d'éther diéthylique et 3,75 ml (0,032 mole) de chlorure stannique au mélange réactionnel et l'on obtient un complexe insoluble brun. On agite le complexe à la température du bain de glace pendant
30 minutes puis à la température ambiante pendant environ 16 heures. On filtre le complexe brun-chocolat, on le lave avec
60 ml d'hexane puis on l'ajoute lentement à 45 ml d'alcool méthylique pour former une suspension du produit, le 7-
<EMI ID=210.1>
p-nitrobenzyle. On agite la suspension du produit à la température du bain de glace pendant 4 heures, on filtre, on lave avec 15 ml d'alcool méthylique et on sèche sous vide, ce
qui donne 4,3 g (rendement de 59,3 %) de produit séché fondant à environ 208-208,5[deg.]C après recristallisation dans l'acétone.
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
de 2,2,2-trichloroéthyle
On fait la distillation azéotrope de 800 ml de toluène en utilisant un piège à eau Dean-Stark pour éliminer 80 ml de liquide. On arrête le chauffage et on ajoute au toluène
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
température de reflux pendant 10 minutes puis on la refroidit dans un bain de glace pendant environ 20 minutes. On filtre la suspension froide pour enlever le copolymère et le phtalimide et on refroidit le filtrat dans un bain de glace. La production du chlorure de sulfinyle, le 3-méthyl-2- (2-chlorosulfinyl-4-
<EMI ID=215.1>
trichloroéthyle, avec un rendement d'environ 83 %, est démontrée par les données RMN.
RMN (CHC13) : 61,95 (s, 3H, méthyle vinylique)
64,52 (s, 2H, �OCH2-)
64,66 (d, 2H, J=2 Hz, -CH2CC13)
65,07-5,33 (m, 3H, CH2=C-CH-)
<EMI ID=216.1>
65,53 (d, 1H, J=4,5 Hz, H en C-2 sur le noyau
8-lactame^
66,28 (q, 1H, J=4,5 et 10 Hz, H en C-3 sur le
noyau B-lactame)
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
On ajoute 3,66 ml d'éther diéthylique au filtrat froid et, en agitant, on ajoute 10 ml de chlorure stannique. Après environ une heure d'agitation, le complexe commence à
précipiter. On agite la suspension du complexe foncé pendant une nuit à la température ambiante puis on filtre et on lave avec 80 ml d'hexane. On ajoute le complexe résultant jaunebrun et ressemblant à du sable à 120 ml d'alcool méthylique et on refroidit le mélange dans un bain de glace. Quand, après environ 4 heures d'agitation, il ne précipite plus de produit, on réduit le volume de l'alcool méthylique à un tiers de son volume initial par évaporation. On dissout le concentré dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution deux fois avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et avec de l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à siccité la solution séchée, ce qui donne 15,62 g du produit
<EMI ID=219.1>
1-oxyde de 2,2,2-trichloroéthyle, sous forme d'une mousse brune.
On met le produit en suspension dans 60 ml d'alcool
<EMI ID=220.1>
obtenir une solution. Par refroidissement à la température ambiante, le produit cristallise. On filtre le précipité cristallin et on le sèche, ce qui donne 1,9 g de produit fondant à environ 143,5-144[deg.]C.
<EMI ID=221.1>
4,58 (s, 2H, méthylène de phénoxyacétyle) 4,83 (d, 2H, J = 1,5 Hz, CH2 de trichloro-
éthyle)
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
5,53 (s, 1H, H en C-4)
<EMI ID=224.1>
8,16 (d, 1H, J = 11 Hz, NH) et
6,83-7,50 (m, 5H, H aromatiques)
L'exemple suivant est un exemple de procédé dans lequel on utilise un a-sulfoxyde de pénicilline comme substance de départ.
EXEMPLE 9
On sèche par distillation azéotrope un litre de benzène de qualité réactif en éliminant et en rejetant 100 ml de liquide à l'aide d'un piège à eau Dean-Stark, pendant la distillation. On arrête de chauffer le benzène et on ajoute
16,7 g de copolymère poly(4-vinylpyridine)divinylbenzène
<EMI ID=225.1>
la-oxyde de p-nitrobenzyle. On chauffe le mélange à la
<EMI ID=226.1>
et on agite pendant 10 minutes la suspension jaune clair puis on la filtre pour enlever le polymère et le phtalimide insolubles. Le chlorure de sulfinyle est obtenu avec un rendement d'environ 93 % et on montre qu'il est totalement identique au chlorure de sulfinyle produit dans l'Exemple 2, à l'aide de son spectre RMN.
On ajoute 9,14 ml d'éther diéthylique au filtrat jaune-pâle puis on ajoute 25 ml de chlorure stannique. On
<EMI ID=227.1>
pendant une nuit à la température ambiante. Le complexe granulé est devenu orange clair et.on le filtre, on le lave avec 200 ml d'hexane et on le sèche, ce qui donne une poudre fluide de couleur claire. On ajoute le complexe lentement à
300 ml d'alcool méthylique, avec formation intermédiaire d'une
<EMI ID=228.1> <EMI ID=229.1>
agite la suspension pendant 4 heures � 0[deg.]C, on la filtre, on lave avec 50 ml d'alcool méthylique et on sèche sous vide, ce
<EMI ID=230.1>
de très fins cristaux fondant à environ 197-198[deg.]C.
L'exemple suivant est un exemple du procédé où l'on utilise un poly(4-vinylpyridine)divinylbenzène réticulé à environ 4,5 %.
EXEMPLE 10
On sèche par distillation azéotrope 4 litres de toluène de qualité réactif, pendant 3 heures, en éliminant
400 ml de toluène et d'eau recueillis dans un piège Dean-Stark. On arrête la distillation et on ajoute 50,0 g de copolymère
(réticulé à environ 4,5 %), 100,3 g de 6-phênoxyacétamido-2,2-
<EMI ID=231.1>
de N-chlorophtalimide. On chauffe le mélange à la température
de reflux pendant 100 minutes puis on le refroidit à 0[deg.]-5[deg.]C et on le filtre dans 35 ml de toluène froid contenant 50 ml de chlorure stannique. On agite le complexe rouge-orange vif qui
se forme, pendant une nuit à la température ambiante sans changement de couleur. On filtre le complexe, on le lave avec
du pentane puis on l'ajoute à 500 ml d'alcool méthylique. On agite la bouillie de produit qui se forme pendant 6 heures et demi à environ 0[deg.]-5[deg.]C. On filtre la bouillie et on lave le produit, le 7-phénoxyacétamido-3-exométhylènecépham-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, avec de l'éther diéthylique et on le sèche, ce qui donne 63,2 g (rendement de 63,3 %).
EXEMPLE 1 1
<EMI ID=232.1>
On met en suspension dans 500 ml d'acétone le mélange copolymère/phtalimide recueilli dans une réaction typique où l'on a utilisé 35,1 g de copolymère. On chauffe la suspension au point d'ébullition au bain de vapeur et on la filtre à chaud. Le phtalimide est soluble dans l'acétone chaude et on le sépare du copolymère par filtration. Puis on délaie le copolymère dans 200 ml d'eau et l'on ajuste le pH à 9,5 avec de l'hydroxyde de sodium IN (environ 42 misent nécessaires).
On filtre le copolymère et on le lave avec de l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage ait un pH neutre. On lave ensuite le copolymère avec de l'acétone pour enlever l'eau puis on le
<EMI ID=233.1>
34,3 g, ce qui représente une récupératicn de 97,7 %.
L'exemple suivant est un exemple du procédé dans lequel on utilise le copolymère régénéré , préalablement utilisé trois fois et régénéré après chaque utilisation par le procédé décrit dans l'exemple précédent.
EXEMPLE 12
On fait la distillation azéotrope de 460 ml de toluène <EMI ID=234.1>
12,0 g du copclymère régénéré. On chauffe la suspension à
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
le mélange rëactionnel à la température de reflux en agitant
<EMI ID=237.1>
on la filtre et on refroidit le filtrat dans un bain de glace. Au filtrat froid, on ajoute consécutivement 6,6 ml d'éther diéthylique et 18 ml de chlorure stannique. On agite le complexe orange foncé qui se forme 30 minutes à la température du bain de glace puis à la température ambiante pendant environ
16 heures puis on le filtre et on le lave avec 150 ml d'hexane.
On ajoute lentement le complexe lavé à 215 ml d'alcool méthylique, avec formation d'une bouillie du produit, le 7-
<EMI ID=238.1>
température du bain de glace, on filtre, on lave avec 50 ml d'alcool méthylique et on sèche sous vide, ce qui donne 25,7 a de produit blanc sale fondant à environ 195[deg.]C.
EXEMPLE 13
<EMI ID=239.1>
acrylamide
Dans un ballon à fond rond à 3 tubulures de 1 litre équipé d'un manchon de chauffage, d'un appareil de barbotage d'azote, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux, on place 200 ml d'eau désionisée et 75 g de chlorure de sodium. On agite la solution sous azote pendant 30 minutes à la température ambiante et on ajoute une solution de 30,0 g
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et de 0,2 g d'azobisisobutyronitrile dans 9C ml de diisobutylcétone. On augmente la température de la solution de réaction
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une agitation rapide (200 tours/minute): Après environ 30 minutes, il se forme un peu de précipité.
On agite le mélange réactionnel en chauffant pendant
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précipité et on le lave comme suit. On distille d'abord la diisobutylcétone par distillation azéotrope en utilisant un piège Dean-Stark et, après refroidissement du mélange S la
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On agite la suspension vigoureusement pendant 15 minutes pour disperser le polymère et pour briser toutes les grosses particules. On verse la suspension dans 500 ml d'eau et on ajuste le pH à moins de 2 avec de l'acide chlorhydrique. On
agite la suspension acidifiée pendant 30 minutes puis on la filtre sur un entonnoir Buchner avec une toile à beurre. On lave le polymère avec trois portions d'un litre d'eau et on sépare le polymère du premier et du second liquides de lavage par décantation. Après le troisième lavage, on ajuste le pH
de la suspension à 8,0-8,5 avec de l'hydroxyde d'ammonium et on filtre le polymère. On lave à nouveau le polymère avec trois
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On lave enfin le polymère pendant 15 minutes avec 500 ml d'alcool méthylique, on le filtre et on le sèche.
En suivant les conditions de polymérisation et en utilisant les mêmes quantités de 4-vinylpyridine et d'azobisisobutyronitrile que dans l'Exemple 13, on prépare les polymères de poly(4-vinylpyridine) réticulés suivants
(polymère de vinylpyridine est abrégé en PVP), avec la quantité indiquée d'agent de réticulation indiqué.
13a PVP/triméthacrylate de 1,1,1-triméthylolpropsne,
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propane.
tÂ- <EMI ID=246.1>
préparé avec 1,5 g de diméthacrylate de triéthylèneglycol.
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de malonate de diallyle .
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sont soigneusement lavés avant leur utilisation en suivant le mode opératoire de lavage décrit dans l'Exemple 13.
EXEMPLE 14
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amide
Dans un ballon à fond rond de 1 litre à trois tubulures équipé d'un agitateur, d'un piège Dean-Stark et d'un réfrigérant à reflux, on place 250 ml de toluène et 6,3 g de
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(réticulé à 10 %). On chauffe le mélange à la température de reflux jusqu'à ce que toute l'eau ait été recueillie dans le piège. On arrête le chauffage et on ajoute rapidement au
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3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle et 8,48 g de N-chlorophtalimide. On utilise environ 50 ml de toluène sec pour
finir d'introduire par rinçage l'ester et le composé chloré. Puis on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 5 minutes puis on le refroidit à une température
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mélange réactionnel froid contenant la chlorosulfinylazétidinone, dans un ballon sec pour séparer le polymère et le phtalimide et on lave le gâteau de filtration avec du toluène
<EMI ID=255.1>
froid contenant le composé chlorosulfinylique et on ajoute 3,43 ml d'éther diéthylique. Puis on ajoute rapidement 9,38 ml de chlorure stannique et on agite le mélange au froid pendant
30 minutes et pendant environ 18 heures à la température ambiante. On filtre le complexe rougeâtre, on le presse à sec sur le filtre, on le lave avec de l'hexane et on le sèche. On
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on agite la suspension pendant 4 heures à la température du bain de glace pour faire cristalliser le produit. On filtre la suspension de produit, on lave le produit avec de l'alcool méthylique et on le sèche. On obtient 13,6 g de produit, le
<EMI ID=257.1>
de p-nitrobenzyle, fondant à environ 193[deg.]C-195[deg.]C (rendement de 72,5 %). La pureté du produit, déterminée par chromatographie liquide sous pression élevée, est de 92,5 %.
EXEMPLE 15
<EMI ID=258.1>
triméthylolpropane
On répète les modes opératoires et les conditions décrits dans l'exemple précèdent en utilisant les �ê�es quantités de solvant, de substance de départ, de réactif de chloration, de chlorure stannique et d'éther diéthylique; mais on remplace le poly(4-vinylpyridine)mêthylènebisacrylamide
par 6,3 g de poly(4-vinylpyridine)triméthacrylate de trimêthyl-
olpropane
<EMI ID=259.1>
(réticulé à 3 %). On isole le complexe de chlorure stannique et on recueille le produit en suivant les mêmes modes opératoires. On obtient 12,44 g (rendement de 63,3 %) de 7-
<EMI ID=260.1>
de p-nitrobenzyle.
EXEMPLE 16
Procédé utilisant la poly(4-vinylpyridine)méthyl-divinylpyridine
En suivant les modes opératoires et les conditions de réaction décrits dans l'Exemple 14, on sèche par distillation azéotrope 500 ml de toluène et 12,5 g de poly(4-vinylpyridine)méthyl-divinylpyridine (réticulé à environ 2 %). On ajoute
au mélange sec 37,5 g de 6-phénoxyacétamido-2,2-diméthylpénam-3-carboxylate-l-oxyde de p-nitrobenzyle et 16,95 g de N-chlorophtalimide et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 5 minutes pour former le chlorure d'azëtidinonesulfinyle. On filtre le mélange réactionnel pour enlever le polymère et le phtalimide et on traite le filtrat par 18,75 ml de chlorure stannique et 6,85 ml d'éther diéthylique. On agite le complexe qui se forme pendant une
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exemple, avant de l'utiliser, en employant le mode opératoire de lavage décrit dans l'Exemple 13.
On suit les procédés des Exemples 10, 12, 14, 15 et
16 par RMN, ce qui confirme dans chaque cas la production in situ du chlorure de sulfinyle de l'Exemple 2. Les rendements dans chaque cas, obtenus pour le chlorure de sulfinyle, sont indiqués ci-dessous :
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REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'une 2-chlorosulfinyl- azétidine-4-one de formule
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
un groupement protecteur du groupement acide carboxylique, qui consiste à faire réagir dans un solvant organique inerte dans des conditions essentiellement anhydres un ester de pénicilline-sulfoxyde de formule
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<EMI ID=267.1>
avec un agent d'halogénation N-chloré,
caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un polymère de polyvinylpyridine réticulé, ledit polymère étant réticulé à raison d'environ 1 à environ 10 %.