BE879436A

BE879436A - 2,6-diaminonebularines, leur preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE879436A
Application number: BE0/197665A
Authority: BE
Inventors: R Marumoto; M Tanabe; Y Furukawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1978-10-16
Filing date: 1979-10-16
Publication date: 1980-04-16
Also published as: JPS5553299A; JPS623159B2

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
leur utilisation" -   <EMI ID=2.1>  lente action pharmacologique. Plus particulièrement, la présente invention est relative à. des composés de formule :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
formule

  

 <EMI ID=5.1> 


  
et l'autre symbole est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur ,dans les formules II et III ci-dessus, R

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe

  
 <EMI ID=7.1> 

  
inférieur, ou les sels d'addition acide de ceux-ci, qui ont une excellente action vasodilatatrice des coronaires.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
acide qui montrent une excellente action vasodilatatrice des coronaires et également les compositions pharmaceutiques  comprenant un ou plusieurs de ces composés. La présente invention vise encore un procédé réalisable industriellement pour produire ces composés. Les autres caractéristiques de la présente invention apparaîtront clairement dans la description ci-après. 

  
 <EMI ID=9.1> 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
ou un groupe alcoxy inférieur. L'atome d'halogène peut être soit chlore, brome ou fluor . Le groupe alcoxy inférieur peut, par 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
groupes alcoxy inférieurs ayant jusqu'à 3 atomes de carbone sont particulièrement préférés.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Un composé de formule . 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
ci-dessus; R , R et R représentent chacun un groupe hydroxyle qui peut être protégé et A est un groupe réactif capable de réagir avec l'ammoniac pour-donner un groupe amino, est mis à réagir avec l'ammoniac et le produit de réaction résultant est, si nécessaire, soumis à un traitement d'élimination de la protection pour obtenir un composé (I). 

  
En se référant à la formule (IV) ci-dessus, les groupes

  
6  protecteurs pour les groupes hydroxyle R , R et R peuvent,  par exemple, être des groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques (par exemple groupes acyle, aliphatiques, aromatiques ou

  
 <EMI ID=18.1> 

  
etc, bien que les groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques contenant pas plus de 7 atomes de carbone soient préférés. 

  
6 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
R , peuvent être protégés. Egalement, tous les symboles R ,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Normalement, les groupes protecteurs sur de tels groupes hydroxyle protégés sont éliminés lors de la réaction du composé (IV) avec l'ammoniac. Toutefois, dans le oas de groupes qui sont difficiles à éliminer par une simple réaction avec

  
 <EMI ID=21.1> 

  
isopropylidëne, ils peuvent être facilement éliminés par des procédés connus per se, par exemple par traitement avec un métal alcalin dans le cas de benzoyle ou toluoyle, par réduction catalytique dans le cas de nitro ou par traitement avec un acide (par exemple acide formique, acide acétique ou acide

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Le groupe réactif A peut être n'importe quel groupe qui

  
est capable de donner naissance à un groupe amino lors de la réaction avec l'ammoniac. Ainsi, par exemple, un atome d'haloêgne tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe de formule -SOnR9 (R 9 est hydrogène, alkyle ou aralkyle; n est 0, lou 2) , tel que mercapto, alkylthio, aralkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, etc., peuvent être utilisés avec avantage.

  
Dans la réaction du composé (IV) avec l'ammoniac dans ce procédé A, il est généralement, avantageux de dissoudre l'am-  moniac dans un solvant et de mettre en contact la solution avec le composé (IV) . En ce qui concerne le composé (IV) , pas moins qu'une quantité équimoléculaire, de préférence environ 2 à 5 équivalents moléculaires, d'ammoniac, sont de préférence utilisés. Le solvant peut, par exemple, être un alcanol inférieur (par

  
 <EMI ID=23.1> 

  
bien un mélange de ceux-ci.

  
Cette réaction généralement se déroule.bien à une  température élevée d'environ 100 à 200[deg.]C et elle est avantageusement conduite dans un récipient de réaction scellé, par chauffage à la température sus-mentionnée. Le composé de départ
(IV) sus-mentionné peut être préparé par le procédé décrit dans le brevet EUA n[deg.] 3 936 439 ou par un procédé analogue à celui-ci.

  
Procédé B 

  
Un composé de formule
 <EMI ID=24.1> 
  <EMI ID=25.1> 

  
hydroxyle qui peut éventuellement être protégée est mis à réagir avec un composé de formule

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  
produit de réaction est soumis, si nécessaire, à un traitement d'élimination de la protection pour obtenir le composé, CI).

  
En se référant à la formule (V) ci-dessus, les groupes de

  
 <EMI ID=28.1> 

  
peuvent être des groupes hydroxyle non protégés. Tandis que les groupes de protection dégroupes hydroxyle sont normalement éliminés lors de la réaction du composé (V) avec le composé (VI) ils peuvent être, en cas de nécessité, facilement éliminés par

  
 <EMI ID=29.1> 

  
produit réactionnel avec une base (par exemple ammoniac aqueux, métal alcalin, etc) dans le cas de groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques, par réduction catalytique dans le cas du groupe nitro ou par traitement avec un acide (par exemple acide formique, acide acétique, acide chlorhydrique, etc) dans

  
 <EMI ID=30.1> 

  
formule (VI) ci-dessus peut être facilement obtenu, par exemple par le procédé décrit dans Berichte der Deutschen Chemischen

  
 <EMI ID=31.1> 

  
procédé analogue à celui=ci.

  
Dans la réaction du composé (V) avec le composé (VI) dans le procédé $, il est généralement avantageux d'utiliser pas moins d'une quantité équimoléculaire, de préférence environ 2 à 5 équivalents moléculaires, du composé (VI) par rapport au composé (V). Généralement, cette réaction est de préférence conduite en présence d'une base. Comme exemple de base, on peut

  
 <EMI ID=32.1> 

  
préférence, les aminés de point d'ébullition bas y compris les  amines cycliques, par exemple n-propylamine, isopropylamine ,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
par rapport au composé (V). Généralement cette réaction est .de préférence conduite dans'un solvant. Le solvant peut être n'importe quel solvant qui n'interférera pas dans la réaction.. Ainsi, par exemple, les alcanols inférieurs (méthanol, éthanol, <EMI ID=34.1> 

  
formamide, etc:. ainsi que des mélanges de ceux-ci, peuvent . être avantageusement utilisés. Généralement, cette réaction

  
 <EMI ID=35.1> 

  
et elle est conduite avantageusement dans un récipient de réaction scellé.

  
Lorsque les groupes hydroxyle du composé résultant portent encore des groupes protecteurs, le composé peut être soumis à un traitement d'élimination de la protection par un procédé

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Le composé (V) de départ ci-dessus peut, par exemple, être facilement produit avec un bon rendement à partir du

  
 <EMI ID=38.1> 

  
facilement disponible sous forme d'un produit de fermentation bon marché, en deux ou trois étapes par le procéda selon le brevet EUA n[deg.] 3 450 693 ou un procédé modifié de celui-ci.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
2,6-diaminonébularine (I) recherchée, peut être facilement  isolée par le procédé connu par'!,!. A titre d'exemple, le composé (I) peut être obtenu dans la forme pure en éliminant les réactifs en excès et le solvant à partir du mélange

  
 <EMI ID=40.1>  alcanol inférieur et recristallisation à partir d'eau, d'un 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
peut également être converti par des procédés connus per se en un sel d'addition acide physiologiquement acceptable tel qu'un sel d'addition d'acide minéral (chlorhydrate, sulfate, etc) et le sel ainsi obtenu peut être récupéré.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
des coronaires, en dehors du fait qu'ils sont sans effets secondaires tels que effet hypotensif et qu'ils ont une toxicité faible, et ils sont de valeur, par exemple, comme

  
 <EMI ID=43.1> 

  
coeur, telle que insuffisante. coronarienne, angine de poitrine, infarctus du myocarde, etc, chez les animaux mammifères
(animaux familiers tels que chiens et chats; animaux de laboratoire tels que rats et souris; et l'homme, etc) .Lorsque le composé de la présente invention est utilisé pour un tel  but médicinal, il peut être administré par voie orale ou parentérale comme tel ou en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés, des véhicules et des diluants, dans des formes dosées, telles que poudres, granulés, tablettes, capsules, injections, etc. Le dosage dépend de la maladie à traiter et de la voie d'administration.

   Toutefois, le dosage avantageux pour le traitement de l'insuffisance coronarienne chez un humain adulte, par exemple, est d'environ 1 10 mg par jour par voie orale et d'environ 0,05 à environ 0,5 mg par jour par voie intravéneuse.

  
La présente invention est illustrée par les exemples, . exemples de référence et expériences non limitatifs ci-après.'

  
 <EMI ID=44.1> 

  
Dans 200 ml d'eau on dissout 34,5 g de chlorhydrate de  4-aminobenzamide, on fait suivre de l'addition de 25 g de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
3 heures à la suite de quoi, 10 g de 4-carbamoylphênylthiourée  se séparent. Les cristaux sont mis en suspension dans 0,5 litre d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde dé sodium et l'on fait suivre de L'addition de 50 g d'acétate de plomb, la suspension est agitée à température ambiante pendant 20 minutes et encore à 80[deg.]C pendant 20 minutes. Le sulfure de plomb précipité est filtré et le filtrat est neutralisé à l'aide d'acide acétique; Par le procède ci-dessus, on obtient 3 g de 4-carbamoylphênyl-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de bromure de cyanogène, on agite la suspension pendant 3 heure Le précipité est recueilli par filtration et lave à l'eau. Par

  
 <EMI ID=47.1> 

  
tableau 1.

  
Tableau 
 <EMI ID=48.1> 
 Excède de référence 3

  
 <EMI ID=49.1> 

  
aniline dans 100 ml d'eau, on ajoute 5 g de thiocyanate de potassium et l'on chauffe le mélange pendant 4 heures à 100[deg.]C. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
on agite le mélange pendant 3 heures. On sépare par filtration le précipité et l'on concentre le filtrat à siccité pour donner une substance huileuse qui cristallise graduellement. On pulvérise les cristaux et on les lave à l'eau pour obtenir

  
 <EMI ID=51.1> 

  
De la même manière que ci-dessus, les dérivés de phénylcyanamide donnés dans le tableau 2 sont obtenus.

  
 <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 
 

Exemple 1 .'

  
 <EMI ID=54.1> 

  
sition).

  

 <EMI ID=55.1> 

Exemple 2

  
 <EMI ID=56.1> 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
On porte au reflux pendant 5 heures un mélange de 5 g du sel d'ammonium de 2-bromoinosine, 8 g de 4-aminobenzamide et

  
 <EMI ID=59.1> 

  
d'anhydride acétique et on laisse le mélange au repos température ambiante pendant 2 heures. On le concentre ensuite à siccité sous pression réduite et l'on dissout le .résidu,' dans 100 ml de chloroforme et on le sèche sur du sulfate anhydre de

  
 <EMI ID=60.1> 

  
formamide et 3 ml d'oxychlorure de phosphore sous refroidissement par de la glace et l'on porte au reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange rédactionnel, on décompose le résidu sirupeux

  
 <EMI ID=61.1> 

  
pendant 5 heures, à la suite de- quoi on la concentre à siccité. Le résidu est recristallisé à partir d'eau bouillante pour

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Les composés (I) indiques dans le tableau 3 sont obtenus en suivant la même réaction et les mêmes procédés de purification que ceux décrits dans les exemples 1 à 3. 

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  

 <EMI ID=64.1> 


  

 <EMI ID=65.1> 


  

 <EMI ID=66.1> 
 

Exemple 12

  
 <EMI ID=67.1> 

  

 <EMI ID=68.1> 

Exemple 13

  
 <EMI ID=69.1> 

  
à 20%. On concentre le mélange réactionnel à siccité et on extrait le résidu à l'aide de 700 ml d'eau chaude. On refroidit la solution extraite â la suite de quoi les cristaux bruns précipitent que l'on fait recristalliser à partir de 300 ml

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
 <EMI ID=72.1>  
 <EMI ID=73.1> 
 <EMI ID=74.1> 

  
dissout le résidu sirupeux résultant dans 70 ml de chloroforme et on le sèche sur du sulfate anhydre de sodium. A la solution

  
 <EMI ID=75.1> 

  
d'oxychlorure de phosphore sous refroidissement par de la glace et.l'on porte au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré et le résidu est décomposé par glace-eau, on fait suivre par l'extraction à l'aide de 100 ml d'eau. L'extrait

  
 <EMI ID=76.1> 

  
nolique à 20% et chauffée pendant 5 heures à 120"C dans un autoclave. On concentre le mélange réactionnel à siccité et on fait recristalliser le résidu à partir d'eau chaude pour

  
 <EMI ID=77.1> 

  
obtenus par la réaction et les procédés de purification identiques à ceux mis en évidance dans les exemples 13 à 15. 

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  

 <EMI ID=79.1> 


  

 <EMI ID=80.1> 


  

 <EMI ID=81.1> 
 

Exemple 21

  
 <EMI ID=82.1> 

  
sition).

  

 <EMI ID=83.1> 

Exemple 2 2

  
 <EMI ID=84.1> 

  
que l'insuffisance coronarienne, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, etc. , le composé (I) de la présente invention peut être administré dans les formes dosées suivantes.

  
 <EMI ID=85.1> 

  

 <EMI ID=86.1> 


  
 <EMI ID=87.1> 

  
la moitié de. (5) sont mélangés et granulés . Aux granulés sont ajoutés les restes de (4) et (5) et l'ensemble de la composition est moulée par compression en-une tablette. 

  
2. Capsules 
 <EMI ID=88.1> 
 
 <EMI ID=89.1> 
 Les quantités entières de (1), (2) et (3) et la moitié de

  
(4) sont mélangées et granulées. Le reste de (4) est ajouté et la composition entière est scellée dans une capsule de gélatine.

  
3 . Solution injectable

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
dans une quantité suffisante d'eau distillée pour injection

  
 <EMI ID=92.1> 

  
de forme ampoule colorée en brun, lequel est ensuite purgé

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
sous une respiration de soutien, une thoractomie gauche est  réalisée aa cinquième espace intercostal pour exposer le coeur. Un circuit sanguin extracorporel est établi entre l'artère fémorale et le circonflexe de l'artère coronaire gauche par

  
 <EMI ID=95.1> 

  
disposé le long du circuit extracorporel.

  
Le composé d'essai, sous forme d'une solution de 1 micro- 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
directement dans 1*. artère coronaire par l'intermédiaire du 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
artériel coronaire est mesuré à 30 secondes, minute, 2 minutes, 3 minutes et 5 minutes en suivant l'administration. Les résultats sont montrés dans le tableau 5. Les augmentations de pourcentage dans le débit artériel coronaire sont calculées au moyen de l'équation suivante. 

  
Débit sanguin coronaire à chaque moment après dosage

  
 <EMI ID=98.1> 

  
Débit sanguin coronaire avant dosage 

  
= augmentation de pourcentage dans le débit 

  
sanguin coronaire. 

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
 <EMI ID=101.1>  

' REVENDICATIONS

  
1. Compose de formule

  

 <EMI ID=102.1> 


  
dans laquelle soit l'un des symboles R et R est un groupe de formule :

  

 <EMI ID=103.1> 


  
et l'autre est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe

  
 <EMI ID=104.1> 

  
alkyle inférieur, R 4 étant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle et

  
 <EMI ID=105.1> 

  
ou un sel d'addition acide de celui-ci.

Claims

2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'un des symboles R et R est le groupe de formule : <EMI ID=106.1>

et L'autre est un atome d'hydrogène ou d'halogène.

3. Compose selon la revendication 2, caractérise en ce <EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1> <EMI ID=109.1>

4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en: ce

<EMI ID=110.1>

-CORS :

<EMI ID=111.1>

<EMI ID=112.1>

que le sel d'addition acide est un sel d'addition d'acide minéral.

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

<EMI ID=113.1>

larine.

9 . Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

<EMI ID=114.1>

10. Procédé de production d'un composé de formule :

<EMI ID=115.1> dans laquelle l'un des symboles R <1> et R <2> est un groupe de formule

<EMI ID=116.1>

et l'autre est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe

<EMI ID=117.1>

<EMI ID=118.1>

en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule

<EMI ID=119.1>

12

dans laquelle R et R ont respectivement.les significations

<EMI ID=120.1>

indiquées ci-dessus, R , R et R , indépendamment les uns des autres, sont un groupe hydroxyle qui peut être protégé et A est un radical actif qui peut réagir avec l'ammoniac pour donner un groupe amino,

<EMI ID=121.1>

ou bien à faire réagir un composé de formule <EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1>

dans laquelle R R' et R-' , indépendamment: les uns des autres, sont un groupe hydroxyle qui peut être protégé, avec un compose de formule:

<EMI ID=124.1>

<EMI ID=125.1>

cations qu'indiquées ci-dessus et, si nécessaire, à soumettre le composé résultant à un traitement d'élimination du groupe de protection.

11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité.efficace d'un composé de formule

<EMI ID=126.1>

<EMI ID=127.1>

formule <EMI ID=128.1> et l'autre est un. atome d'hydrogène ou d'halogène ou un ^

<EMI ID=129.1>

étant hydrogène ou alkyle inférieur, cyclohexyle ou phényle et

<EMI ID=130.1>

<EMI ID=131.1>

sation, telles que décrites en dessus, notamment dans les exemples

donnés.