BE879804A - Nouveaux derives indoliques pentacycliques, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

  NOUVEAUX DERIVES INDOLIQUES PENTACYCLIOUES, LEUR PROCEDE ' 

D'OBTENTION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT

  
 <EMI ID=1.1> 

  
indoliques pentacycliques, leur procédé de préparation

  
et leur utilisation en tant que médicaments.

  
Les nouveaux dérivés de l'invention répondent aux formules

  
générales suivantes
 <EMI ID=2.1> 
  <EMI ID=3.1> 

  
L'invention se rapporte également aux sels des composés de formule générale I, avec des acides minéraux ou organiques, de préférence un acide pharmaceutiquement acceptable.

  
La numérotation utilisée est la numérotation biogénétique proposée par Le Mon et Taylor (Exporientia 21, 508, 1965).

  
 <EMI ID=4.1> 

  
modifiés chimiquement pour fournir de nouveaux composés possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques. A titre d'exemple, citons les brevets belges de la

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Les composés de l'invention sont donc susceptibles d'être utilisés en thérapeutique, par exemple en tant que médicaments régulateurs de la tension et des insuffisances cardiaques

  
et circulatoires périphériques.

  
Les composés indoliques de l'invention sont obtenus par décarboxylation des dérivés hétéroyohimbane 16-carboxylique correspondants. A titre d'exemple de dérivés possédant le squelette hétéroyohimbane, citons la raumitorine, la cabucine, l'aric ine, la tetraphylline et l'ajmalicine.

  
La décarboxylation de ces dérivés carbométhoxy-16 hétéroyohimbane est effectuée par saponification du groupe ester puis traitement en milieu acide.

  
La saponification est menée de préférence par addition de potasse alcoolique. Le mélange est alors avantageusement chauffé entre 40[deg.]C et la température de reflux du milieu réactionnel pendant 1/2 à 3 heures. Après neutralisation

  
du mélange et élimination du précipité inorganique formé,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
aqueuse d'un acide fort. On utilisera de préférence l'acide sulfurique ou chlorhydrique. 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
général deux produits majoritaires en proportions variables
(la ot Ib, R3&#65533;H) qui peuvent être, de manière classique, séparés et purifiés par chromatographie.

  
Les composés la et Ib peuvent être, en outre, transformés

  
en de nombreux dérivés aux structures chimiques intéressantes entre autres des 17-18 seco-yohimbanes.

  
Les schémas suivants illustrent ces transformations.

  
Ces transformations confirmant en outre les structures proposées pour la et Ib.

  
 <EMI ID=9.1>  

  

 <EMI ID=10.1> 
 

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
Les composés de l'invention la et Ib peuvent er, outre servir de précurseurs aux alcaloïdes "semi dimères" du

  
type de l'isocinchophyllamine (Potier, Kan, Le Men, Janot, Budzikiewicz, Djerass, Bull. Soc. Chim. Fr. 2309, 1966)

  
par condensation de Pictet Splenger avec le dérivé tryptaminique approprié.

  
Les 17-18 secoyohimbanes (corynanes) II à IX sont des composés nouveaux, eux-mêmes susceptibles d'être utilisés en tant que médicaments.

  
En vue de leur application thérapeutique, les composés

  
de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, antioxydants, etc ...

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 

  
EXEMPLE 1

  
Préparation des oxayohimbanes

  
 <EMI ID=12.1> 

  
4 g de tetraphylline base sont dissous dans 1 1 de potasse éthanolique (40 g de KOH/1). Le mélange est chauffé au reflux sous azote pendant 75 minutes. Après refroidissement et neutralisation par une solution d'acide chlorhydrique, un précipité de KCl est éliminé par filtration.

  
Le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation complète de l'alcool.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Le résidu précédent, dissous dans 800 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN est chauffé au reflux pendant 1 heure 30. Après refroidissement, un précipité
(très polaire en C.C.M.) est éliminé par filtration.

  
Le filtrat amené vers pH 9 par une solution d'ammoniaque et extrait de manière classique, fournit un résidu pesant 3 g (R - 91 %) . L'examen en C.C.M. (éluant : acétone pure ou mélange benzène, éther, méthanol; 60:40:10) indique la présence de deux produits majoritaires :
- la' (+ 40 %; le moins polaire) <EMI ID=14.1>  accompagnés de composés très polaires.

  
Le résidu précédent est purifié par filtration sur colonne

  
 <EMI ID=15.1>   <EMI ID=16.1> 
- S.M. : M+ 342 (100%) m/e : 341, 324, 323, 299, 297, 271, 269, 255, 253,

  
251, 239, 227, 214, 200, 199, 186.

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
Constantes de Ib'
- F : 140 - 142[deg.]C <EMI ID=19.1> 
- S.M. : M+ 342 m/e : 341, 324(100%), 323, 299, 297, 295, 281, 271,

  
269, 253, 251, 214, 200, 199, 186.

  
- R.M.N. <1>H (pyridine -d5)
 <EMI ID=20.1> 
 EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=21.1> 

  
d'anhydride acétique, est maintenue 17 heures à La température du laboratoire. La solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est repris par trois fois 30 ml de benzène avec distillations successives sous pression réduite, de manière entraîner les dernières traces de réactif.

  
 <EMI ID=22.1> 
3480 (bande fine : NH)

  
2840, 2820, 2775 (bandes de Bohlmann), 1745, 1250 -
1200 (acétate), 1630.

  
- S.M. : le pic moléculaire (384) n'apparaît pas sur le spectre;m/e ; 324(100%), 323, 309, 295, 281, 269,
255, 239, 214, 199, 200, 186. <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 
 EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=25.1> 

  
amine et 303 mg d'acétate de sodium est chauffé au reflux pendant 2 heures. Soumis au traitement habituel, il fournit un résidu (1?.9 mg, R - 80 %) homogène en C.C.M. constitué de l'oxime II' pure, qui cristallise dans le méthanol.

  
 <EMI ID=26.1> 
1630
- S.M. : M+ 357 m/e : 356, 339, 338(100%), 323, 299, 297, 294, 271,

  
253, 214, 200, 186.

  
- R.M.N. du 1H (pyridine -d5) :

  
2 s élargis 13 à 12,4 ppm échangeable avec D20

  
OH (mélange d'oximes syn et anti)
 <EMI ID=27.1> 
 EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Une solution de 410 mg d'oximc II 3 H dans 0,5 ml de chloroforme et 0,5 ml d'anhydride trifluoroacétique est

  
 <EMI ID=29.1> 

  
nettement majoritaire.

  
Une purification pac c.c.e. (solvant : benzène-éther-méthanol;

  
 <EMI ID=30.1> 
- S.M. : M+ 339 m/e : 338 (100%), 324, 299, 294, 271, 253, 214, 200, 186 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 
 

  
EXEMPLE 5

  
Réduction de Ib' par le borohydrure de potassium ; diol IV'

  
 <EMI ID=33.1> 

  
solution de 55 mg de Ib' dans 2 ml de méthanol placée sous agitation magnétique à température ordinaire. La réaction est complète en 45 minutes. Après traitement habituel,

  
 <EMI ID=34.1> 
 <EMI ID=35.1> 
 EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=36.1> 

  
La technique d'acétylation utilisée précédemment (voir préparation de 123 page 153) est appliquée a 50 mg de diol IV'.

  
Le résidu obtenu (54 mg, R = 87 %) eet homogène en C.C.M.

  
 <EMI ID=37.1>  à 1200 (acétate), 1630. 
- S.M. : M+ 428 (100%) m/e : 427 (100%), 385, 383, 367, 341, 339, 313, 279, 255,

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=40.1> 

  
de MeOH, 0,8 ml d'eau et 360 mg d'acétate de sodium est porté au reflux pendant deux heures.

  
Après noyade à l'eau et alcalinisation du milieu réactionnel l'oxime VII' précipite. (Elle est insoluble dans le chloroforme). Le précipité filtré, séché et pesé (150mg, R = 84,5 %) cristallise dans l'acétone.

  
 <EMI ID=41.1>  m/e : 356, 340, 323, 298, 297, 271 (100%), 253, 214, 200,

  
186.

  
 <EMI ID=42.1> 
 <EMI ID=43.1> 
 EXEMPLE 8

  
Dérivé acétylé VI'

  
 <EMI ID=44.1> 

  
130 mg de la traités selon la technique indiquée page 153 conduisent à un résidu (138 mg, R - 95 %) homogène en C,C.M. qui cristallise dans l'acétone.

  
 <EMI ID=45.1> 
1700 (C=O canonique) , 1630.
- S.M. : M+ 384 (100%) <EMI ID=46.1> 
 <EMI ID=47.1> 
 EXEMPLE 9

  
Réduction du dérivé acétylé VI' par le borohydrure de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Une solution de 163 mg de dérivé acétylé VI dans 2 ml de

  
 <EMI ID=49.1> 

  
conduite de la manière suivante, permet de séparer les composants du mélange :

  
la solution méthanoliquo noyée l'eau glacée fait apparaitre un précipité floconneux. Après évaporation du méthanol sous pression réduite et refroidissement, le mélange hétérogène est filtré. Le précipité est dissous dans le chloroforme et la solution obtenue séchée sur

  
 <EMI ID=50.1> 

  
constitué d'alcools 0 (17)-acétylés IX.

  
Le filtrat extrait par le chloroforme, fournit après évaporation du solvant, un autre résidu (82 mg, R = 50%) constitué des diols VIII' formant une seule tache plus

  
 <EMI ID=51.1> 
2840,2820,2775 (bandes de Bohlmann)
1735 et 1250-1200 (acétate), 1630
- S.M. : M+ 386 (100%) m/e : 385, 341, 325, 297, 271, 253, 226, 214, 200, 186 

REVENDICATIONS

  
1. A titre de composés nouveaux, les oxayohimbanes de

  
formule générale

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
radical acétyle.

Claims (1)

1. 2. Oxayohimbane selon la revendication 1 caractérisée en

   ce que dans la formule générale Ia ou Ib, R. représente <EMI ID=54.1>

   en ce que l'atome d'hydrogène en position 3 occupe la configuration a.

   3. Procédé de préparation des dérivés selon les revendications

   1 et 2 caractérisés en ce que les carbométhoxy-16 oxayohimbanes de formule générale

   <EMI ID=55.1>

   sont saponifiés puis décarboxylés en milieu acide. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que

   <EMI ID=56.1>

   solution de KOH éthanolique.

   5. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que

   la décarboxylation est effectuée par traiteront avec une solution aqueuse de HC1 0,2 à 6N.

   6. Procédé selon les revendications 4 ou 5 caractérisé en

   ce que la saponification et/ou la décarboxylation sont

   <EMI ID=57.1>

   do reflux du milieu réactionnel pendant 10 minutes à 6 heures.

   <EMI ID=58.1>

   de formule générale

   <EMI ID=59.1>

   éventuellement sous la forme d'un sel d'addition, avec un acide minéral ou organique, et sous leurs différentes

   <EMI ID=60.1>

   et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène

   <EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1> 8. Sccoyohimbancs selon la revendication 7 caractérisés

   <EMI ID=63.1>

   d'hydrogène en position 3 occupe la configuration a.

   9. Médicament utilisé en médecine humaine ou vétérinaire

   caractérisé en ce qu'il contient comms ingrédient actif au moins un des composés définis dans les revendications 1, 2, 7 et 8, sous forme de base ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Demande de brevet

   "Nouveaux dérivés indoliques pentacycliques, leur procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques

   les contenant."

   déposé le 5 novembre 1979

   au nom de la Société dite OMNIUM CHIMIQUE S.A.

   -La formule générale de la revendication 7 est inexacte et doit être remplacée par la formule générale suivante :

   <EMI ID=64.1>

   Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature

   a apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles. Il reconnait que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement

   <EMI ID=65.1>

   celui-ci ne l'était pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

   <EMI ID=66.1>

   dossier du brevet et à en délivrer photocopie.