BE880720A

BE880720A - Nouveaux derives de 4(3h)-quinazolinone substitues en position 3 par une portion aromatique, leur preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE880720A
Application number: BE0/198633A
Authority: BE
Original assignee: Masayuki Ishikawa
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1980-06-19
Also published as: JPS5583761A; AT375651B; ZA796892B; ATA801179A

Description


  "Nouveaux dérivés de 4(3H)-quinazolinone substitués en position 3 par une portion aromatique,

  
leur préparation et-leur utilisation"

  
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 4(3H)-quinazolinone substitués en position 3 par une portion aromatique, utilisables comme vasodilatateurs, agent hypotenseurs et anti-athérosclérotiques, pour le traitement de maladies de coeur ischémiques, de maladies cérébrales ischémiques, de l'hypertension et de l'athérosclérose.

  
Plus spécifiquement la présente invention se rapporte

  
à des 4(3H)-quinazolinones substituées en position 3 par une portion aromatique, de formule : 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=2.1> 

  
aux positions 5, 6 et 7 ou aux positions 6, 7 et 8, dans cet ordre ,

  
R4 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, des groupes monohalométhyle, des groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un groupe hydroxyméthyle,

  
Q représente un groupe de formule :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inféri-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents sur le noyau, R7 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe hydroxyméthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe alcoxycarbonylméthyle inférieur, un groupe amino, des groupes dialcoylamino inférieurs et des groupes (di-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tandis que

  
lorsque R4 représente un groupe méthyle et lorsque

  
 <EMI ID=7.1> 

  
gène;

  
et à leurs sels d'addition d'acides.

  
La présente invention se rapporte aussi à un procédé de production de ces nouveaux composés précités et à leur utilisation comme agents vasodilatateurs, hypotenseurs et anti-athérosclérotiques.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
autres dérivés 4-substitués des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dialcoyl-1-phtalazones étaient connus comme des composés qui montrent des propriétés pharmacologiques telles que la prévention de la thrombose et de l'artériosclérose (brevet

  
 <EMI ID=9.1> 

  
tolyl)-4(3H)-quinazolinone_7, qui est un dérivé de 3-phényl4(3H)-quinazolidone, est connue comme sédatif et agent hyp-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
La demanderesse vient de découvrir que les 4(3H)-quinazolinones de formule (I) substituées en position 3 avec une portion aromatique, ainsi que leurs sels d'addition d'acides qui ne sont pas décrits dans la littérature, peuvent être aisément synthétisés, possèdent une faible toxicité et des activités pharmacologiques supérieures comme agents vasodi-latateurs, hypotenseurs, spasmolytiques et anti-athérosclérotiques par comparaison avec l'art antérieur. On vient présentement de découvrir que les composés de la présente invention ont un effet vasodilatateur et spasmolytique efficace sur les vaisseaux sanguins comme l'artère coronaire et l'artère cérébrale. La tonicité du muscle lisse des vaisseaux sanguins est également fortement réduite.

   En accord avec l'effet vasodilatateur, les composés de la présente invention sont également efficaces pour abaisser et normaliser une pression sanguine élevée dans un test d'abaissement de la pression sanguine, en utilisant des rats hypertenseurs spontanés. En outre, dans un test d'athérosclérose expérimentale induite par alimentation de cholestérol, les composés de la présente invention s'avèrent être très actifs dans la prévention de l'athérosclérose et dans l'inhibition du dépôt de cholestérol sur la paroi artérielle.

   Ces effets pharmacologiques sont mutuellement complémentaires et les composés de la présente invention sont dès lors hautement recherchés en tant qu'agents pharmaceutiques à utiliser dans le traitement des maladies ischémiques comme l'angine de poitrine, l'infarction cardiaque et l'infarction cérébrale, les maladies de l'hypertension et les maladies athérosclérotiques.

  
Un objet de la présente invention est donc d'apporter les nouvelles 4-quinazolinones substituées en position 3 par une portion aromatique, de formule (I), et leurs sels d'addition d'acides.

  
Un autre objet de la présente invention est d'apporter un procédé de production des composés de formule (I).

  
Un autre objet de la présente invention est aussi d'apporter un agent vasodilatateur, hypotenseur et anti-athérosclérotique comprenant le composé de formule (I) en tant qu'ingrédient actif, utilisable dans le traitement des désordres ischémiques, de l'hypertension, de l'athérosclérose , etc. 

  
Ces objets et autres de même que les avantages de la présente invention, deviendront plus apparents à la lecture de la description suivante.

  
Les composés de la présente invention sont exprimés par la formule suivante :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
R2 et R3 sont localisés aux positions 5, 6 et 7 ou aux posi-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, de préférence des

  
 <EMI ID=14.1> 

  
groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un.groupe hydroxyméthyle; Q représente un groupe de formule :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
où R5 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, de préférence des groupes alcoyle en

  
 <EMI ID=16.1> 

  
le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, de préférence

  
 <EMI ID=17.1>   <EMI ID=18.1> 

  
ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur

  
 <EMI ID=19.1> 

  
membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, de

  
 <EMI ID=21.1> 

  
acétyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, de préférence des groupes alcoxycarbonyle en

  
 <EMI ID=22.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe alcoyle.en Cl-C4; lorsque R4

  
 <EMI ID=23.1> 

  
simultanément un atome d'hydrogène.

  
Le composé de formule (I) ou son sel d'addition d'acide peut être produit en faisant réagir un composé de formule suivante :

  

 <EMI ID=24.1> 


  
 <EMI ID=25.1>  concernant la formule (I), avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle R4 est tel que défini plus haut pour la formule (I) et X représente un atome d'halogène ou un groupe de

  
0

  
 <EMI ID=27.1> 

  
être un groupe hydroxy ou un groupe acétoxy,

  
puis en faisant réagir le produit avec un composé de formule

  

 <EMI ID=28.1> 


  
dans laquelle Q est tel que défini plus haut pour la

  
 <EMI ID=29.1> 

  
ou en convertissant le groupe -COOH du composé de formule
(II) en son dérivé réactif, puis en faisant réagir le produit avec le composé de formule (IV) et ensuite en faisant réagir le produit avec le composé de formule (III) et, facultativement, en hydrolysant ou réduisant le produit de réaction et, si on le désire, en traitant le produit avec un acide, de préférence un acide pharmaceutiquement acceptable pour le convertir en un sel d'addition d'acide.

  
Un composé de formule (I) dans laquelle R4 est un hydrc= gène, qui est représenté par la formule suivante :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
 <EMI ID=31.1> 

  
gène,

  
ou son sel d'addition d'acide, peut également être préparé en faisant réagir un composé de formule suivante .:

  

 <EMI ID=32.1> 
 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
haut pour la formule (I) et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un composé de formule suivante :

  

 <EMI ID=34.1> 


  
dans laquelle Q est tel que défini plus haut pour

  
la formule (I);

  
facultativement on hydrolyse ou réduit le produit de réaction et, si on le désire, on traite le produit avec un acide, de préférence un acide pharmaceutiquement acceptable, pour le convertir en un sel d'addition d'acide.

  
La production des nouveaux composés de la présente invention peut être représentée schématiquement de la manière suivante : 

  

 <EMI ID=35.1> 
 

  
Des formes de réalisation spécifiques des procédés A, B et C sont décrites en détail ci-dessous.

  
Dans les procédés A et B, des exemples du composé de formule (II) sont : 

  
acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, acide

  
 <EMI ID=36.1> 

  
2-amino-5-isopropoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, acide 2-amino-5-butoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, acide 2amino-5-isobutoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque et acide 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoïque, acide 2amino-3,5-diméthyl-4-propoxycarbonylbenzoïque, acide 2-amino4-isopropoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoique, acide 2-amino-4butoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoïque et acide 2-amino-4isobutoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoique.

  
Le composé de formule (II) peut être produit par des moyens connus, par exemple par la réaction de réarrangement d'Hoffmann d'une 4-alcoxycarbonyl-3,5-dialcoylphtalimide

  
(cf. Eguchi et Ishikawa, Report of Institute for Médical and Dental Engineering, Tokyo Médical and Dental University,

  
Vol. 11, page 55, 1977) ou la réaction de réarrangement de Curtius d'un azide d'acide 2,4-dialcoxycarbonyl-3,5-dialcoylbenzoïque.

  
Des exemples de formule (III) dans les procédés A et B sont : acide formique, anhydride formique acétique, anhydride acétique, anhydride propionique, anhydride isopropionique, anhydride n-butyrique, anhydride isobutyrique, anhydride valérique, anhydride isovalérique, anhydride trifluoracétique et chlorure d'acétyle, bromure d'àcétyle, chlorure de propionyle, bromure de propionyle, chlorure d'isopropionyle, bromure d'isopropionyle, chlorure de butyryle, bromure de butyryle, chlorure d'isobutyryle, bromure d'isobutyryle, chlorure d'isovaléryle, bromure d'isovaléryle, chlorure d' hexanoyle, bromure d'hexanoyle et chlorure de trifluoracétyle Des exemples du composé de formule (IV) dans les procédés A et B sont :

   aniline, o-, m- et p-chloranilines, o-, m- et p-bromanilines, o-, m- et p-fluoranilines, o-, m- et p-toluidine, o-, m- et p-anisidine, 3,4-diméthoxyaniline, 3,4-méthylènedioxy-aniline, a,a,a-trifluoro-o-, m- et p-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
o-, m- et p-aminophénol, acides o-, m- et p-aminobenzoïques et leurs esters de méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle, acides o-, m- et p-aminophénylacétiques et leurs esters de méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle, o-, m- et p-aminoacétophénone, N,N-diméthyl-o-, -m- et -p-phénylène diamine, N,N-diéthyl-o-, -m- et -p-phénylène diamine, 2,4dichloraniline, 2,6-dichloraniline, 2,3-, 2,4-, 2,5- et 2,6xylènes, 2,4,6-triméthylaniline, 3-chloro-2-méthylaniline, 4-chloro-2-méthylaniline, 5-chloro-2_méthoxyaniline, 3-chloro-4-méthylaniline, 4-hydroxy-2-méthylaniline, 2-amino-4nitrophénol, 2-amino-5-nitrophénol, 2-amino-4-chlorophénol, 2-amino-4-méthylphénol, 4-amino-2-nitrophénol, 4-méthoxy-2nitraniline, 2-méthoxy-4-nitraniline, 2-méthoxy-5-nitraniline, 2-bromo-4-méthylaniline,

   4-diéthylamino-2-méthoxyaniline, 2-chloro-4-(trifluorométhyl)aniline, 4-chloro-2-
(trifluôrométhyl)aniline, 2-nitro-4-(trifluorométhyl)aniline, o-, m- et p-(diméthylaminométhyl)aniline, o-, m- et p-(diéthylaminométhyl)aniline, 2-amino-, 3-amino- et 4-aminopyridine, 3-amino-2-méthylpyridine et 3-amino-6-méthylpyridine.

  
Conformément au procédé A, on fait réagir le composé

  
de formule (II) avec le composé de formule (III) en acylate
(ou formylate)-NH2 du composé de formule (II), puis on fait réagir le produit résultant avec l'amine de formule (IV).

  
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme composé
(III) dans une forme de réalisation d'acylation en utilisant le composé (III) où R4 est autre chose que de l'hydrogène, la réaction entre le composé (II) et le composé (III) est exécutée de préférence dans un solvant organique inerte tel que benzène ou toluène, en présence d'un agent de déshydrohalogénation tel qu'une base (par exemple de la pyridine). Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique comme composé (III), il est possible d'utiliser l'anhydride d'acide en quantité excédentaire et d'effectuer la réaction en l'absence de solvant, ce qui fait que l'anhydride d'acide agit concurremment comme un solvant. Dans cette forme de réalisation on peut omettre l'usage d'une base telle que la pyridine. La réaction d'acylation se fait même

  
à la température ambiante et la température de réaction peut aller par exemple de la température ordinaire jusqu'environ
150[deg.]C. Le temps de réaction peut être choisi selon les besoins et il est par exemple d'environ 1 heure à environ 12 heures. La quantité de composé de formule (III) utilisée dans l'acylation peut être choisie selon la nécessité. Par exemple, sa quantité est d'environ 1 à 3 moles par mole de composé (II). Lorsqu'on désire l'utiliser concurremment en tant que solvant de réaction, on peut utiliser le composé (II)

  
en des quantités plus grandes.

  
Dans la forme de réalisation de l'acylation, le produit d'acylation est obtenu selon les formules suivantes, suivant la réaction ou les conditions de traitement :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
En général, lorsque la température de réaction est basse ou que le traitement de finition du produit de réaction est exécuté dans des conditions acides, le produit N-acylé

  
de formule (a) est obtenu comme produit principal. Lorsque la température de réaction est élevée, on obtient le dérivé de 3,1,4-benzoxane de formule (a) comme produit principal. Toutefois il importe peu que tel ou tel composé soit obtenu comme produit principal dans la réaction d'acylation. Le composé de formule (a), le composé de formule (a)' ou un mélange de ces composés, lorsque par la suite ils sont condensés avec le composé de formule (IV), donnent le produit

  
 <EMI ID=39.1> 

  
duit de réaction d'acylation résultant peut être mis à réagir avec le composé de formule (IV) après isolation et purification. Ceci n'est pas essentiel et le mélange de réaction obtenu après la réaction d'acylation peut être mis à réagir directement avec le composé de formule (IV), ce qui constitue un avantage opératoire.

  
La réaction de condensation entre le produit d'acylation résultant et l'amine de formule Q-NH2 peut être exécutée dans un solvant organique inerte tel que toluène et xylène, en présence d'un agent de condensation conventionnel. Des exemples de l'agent de condensation sont le trichlorure de phosphore, l'acide chlorhydrique et l'acide polyphosphorique. La quantité d'agent de condensation peut être adéquatement choisie et peut être par exemple d'environ 0,3 à envi ron 10 moles par mole du produit de réaction de formule (a) et/ou (a)'. La quantité de composé (IV) peut être adéquatement choisie et peut être par exemple d'environ 1 à environ

  
3 moles par mole du produit de réaction de formule (a)

  
et/ou (a)'.

  
La réaction entre le produit de réaction de formule (a) et/ou (a)' et l'amine de formule (IV) est de préférence exécutée à des températures élevées, par exemple d'environ
80 à environ 150[deg.]C. La durée de réaction peut être choisie adéquatement et peut être par exemple d'environ 1 heure à environ 5 heures. 

  
On décrit ci-dessous certains exemples spécifiques de la forme de réalisation comportant l'utilisation du composé de formule (III) dans laquelle R4 est autre chose que de l'hydrogène.

  
Par exemple, lorsqu'on utilise de l'anhydride acétique comme composé (III), le procédé est mis en oeuvre comme suit : on dissout le composé de formule (II) dans de l'anhydride acétique et l'on fait bouillir la solution à reflux pendant 1 à 3 heures. Sous pression réduite, on chasse par distillation l'excès d'anhydride acétique et l'on traite le résidu de la manière accoutumée pour obtenir le dérivé de 3,1,4-benzoxazone de formule (a)' avec un rendement de 80 à
95% (de la théorie). On fait réagir le composé résultant de formule (a)' avec le composé de formule (IV) en présence d'un solvant tel que toluène ou xylène et d'un agent de condensation, de préférence du trichlorure de phosphore. On utilise de préférence 1 à 2 moles du composé de formule (IV) et 0,3 à 1,5 mole de trichlorure de phosphore par mole du composé de formule (a)'.

   On exécute la réaction de condensation de préférence par chauffage des matières pendant 2 à 5 heures à une température voisine du point d'ébullition du mélange de réaction. On traite le mélange de réaction de la manière courante pour obtenir le composé de formule (I) avec facilité, avec un rendement de 60 à 80% (de la théorie) par rapport au composé de formule (II).

  
Lorsqu'on utilise un chlorure d'acide comme composé de formule (III), le procédé peut être mise en oeuvre par exemple comme indiqué ci-dessous. On dissout le composé de formule (II) dans du benzène ou du toluène et l'on ajoute de la pyridine en une quantité de 5 à 30 moles ou plus par mole du composé (II). Puis, tout en agitant avec refroidissement à la glace, on ajoute goutte à goutte 1 à 5 moles, spécialement 1,2 à 3 moles par mole du composé (II) du chlorure d'acide (III). Après l'addition on laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant 12 à 24 heures et on le traite de la manière usuelle pour obtenir le composé N-acylé de formule (a) avec un rendement de 60 à 90% (de la théorie) par rapport au composé (II).

   La condensation du produit d'acylation avec le composé (IV) en présence de trichlorure de phosphore de la manière indiquée plus haut donne le composé de formule (I) avec un rendement similaire.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
est de l'hydrogène, on exécute le procédé A par exemple de la manière suivante.

  
La formylation du composé de formule (II) peut être exécutée avantageusement par une méthode analogue à celle décrite dans Huffman, Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, pages 727-730, 1958.

  
Par exemple, on introduit environ 1 à 3 moles, par mole du composé (II), d'acide formique dans un réacteur. Puis on ajoute de l'anhydride acétique en une quantité d'environ 2 à environ 2,5 moles par exemple par mole d'acide formique. On chauffe le mélange d'acide formique et d'anhydride acétique par exemple à 50-60[deg.]C sous agitation. On agite pendant environ 1 à environ 2 heures à cette température et l'on refroidit ensuite. On ajoute environ une mole du composé de formule (II) tandis qu'il est refroidi avec agitation. On fait réagir le mélange à la température ambiante pendant plusieurs heures. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et l'on recueille les cristaux précipités par filtration. Ou bien on extrait le mélange de réaction avec un solvant organique et on traite de la manière usuelle.

   Ainsi le produit N-formylé du composé (II) est obtenu avec un rendement par exemple de 80 à 90%.

  
Le produit formylé obtenu est mis à réagir avec l'amine de formule (III) dans un solvant tel que toluène ou xylène en présence d'un agent de condensation, de préférence du trichlorure de phosphore. La quantité appropriée de l'amine est d'environ 1 à environ 2 moles par mole du produit formylé et la quantité appropriée de trichlorure de phosphore est d'environ 0,3 à environ 1,5 mole par mole de produit formylé. On exécute la réaction de préférence en chauffant les matières pendant 2 à 5 heures à une température proche du point d'ébullition du solvant. Puis on traite le mélange de réaction avec de l'eau froide, on alcalinise avec du bicarbonate de sodium ou du carbonate de sodium, on extrait avec un solvant organique et on traite de la manière courante. On obtient ainsi le composé de formule (I) avec un rendement par exemple de 50 à 80% (de la théorie).

  
Selon le procédé B dans la présente invention, on convertit le groupe -COOH du composé de formule (II) en son dérivé réactif et l'on fait réagir le produit résultant d'abord avec le composé (IV) puis avec le composé (III). Dans le procédé B la réaction de conversion de -COOH en son dérivé réactif peut être réalisée en utilisant du chlorure de thionyle. Dans cet exemple le composé (II) peut être mis à réagir avec le chlorure de thionyle dans un solvant organique inerte tel que le benzène. La quantité de chlorure de thionyle est avantageusement d'environ 2 à environ 10 moles par mole du composé (III). La réaction est effectuée en chauffant les matières à reflux pendant environ 1 à environ 5 heures, à une température à laquelle le mélange de réaction bout modérément.

   On chasse par distillation le solvant et l'excès de chlorure de thionyle à partir du mélange de réaction. Sans isoler et purifier le résidu, on le dissout dans un solvant tel que benzène, chlorure de méthylène ou chloroforme et l'on ajoute environ 1 à environ 3 moles, par mole du composé (II), de l'aminocomposé de formule (IV). On agite le mélange à la température ordinaire pendant environ 2 à environ 20 heures, ou bien on chauffe pendant plusieurs heures à une température d'environ 70 à 100[deg.]C, pour obtenir le dérivé anilide (b) du composé (II)

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
haut, avec un rendement par exemple de 70 à 90% (de la théorie) par rapport au composé (II). De préférence après isolation et purification on dissout le composé résultant de formule (b) dans un solvant tel que de l'acide acétique glacial et l'on ajoute le composé de formule (III), dans laquelle X est de préférence un atome de chlore ou de brome, en une quantité par exemple d'environ 1 à environ 5 moles par mole du composé (b). On chauffe le mélange à une température par exemple d'environ 100 à 150[deg.]C pendant une période de 1 à 5 heures. On traite le mélange de réaction de la manière usuelle pour obtenir le composé de formule (I) avec un rendement d'environ 50 à environ 80% (de la théorie) par rapport au composé (b).

  
Lorsqu'on utilise un composé de formule (III) dans laquelle R4 est H, il est souhaitable de chauffer les matières ensemble avec un agent de condensation tel que du trichlorure de phosphore, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide polyphosphorique à une température d'environ 100 à environ 150[deg.]C. Lorsqu'on utilise du trichlorure de phosphore comme agent

  
de condensation, la réaction est de préférence exécutée dans un solvant comme le toluène.

  
Le procédé B peut être exécuté de manière spécialement

  
 <EMI ID=43.1> 

  
groupe chlorométhyle obtenu par ce procédé conjointement avec un fluorure de métal alcalin tel que le fluorure de potassium à 150 - 180[deg.]C pendant plusieurs heures dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde, le diméthyl Cellosolve ou l'éthylène glycol, on peut avantageusement produire le dérivé fluorométhylé correspondant.

  
Le composé (Ib) de formule (I) dans laquelle R4 est un groupe hydroxyméthyle peut être produit en hydrolysant un composé (la) de formule (I) dans laquelle R4 est un groupe halométhyle. L'hydrolyse peut être exécutée de manière courante directement par l'emploi d'un acide ou d'un alcali.

  
De préférence toutefois on fait réagir le composé halométhylé (la) avec un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique, de préférence de l'acétate de sodium, pour former le composé alcanoyloxy correspondant (le), lequel est alors hydrolysé avec un acide ou un alcali :

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
X' représente un atome d'halogène et R' représente

  
un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle.

  
Dans la forme de réalisation de l'hydrolyse, le mode opératoire peut être par exemple le suivant : on dissout le composé (la) dans un solvant comme l'éthanol, la diméthyl-formamide ou le diméthylsulfoxyde et l'on ajoute de l'acétate de sodium anhydre en une quantité d'environ 1 à environ 3 moles. De préférence on ajoute environ 0,1 à environ 0,5 mole, par mole du composé (la), d'iodure de sodium ou d'iodure de potassium au mélange. Puis on chauffe le mélange à une température d'environ 50 à environ 200[deg.]C, de préférence d'environ 100 à environ 150[deg.]C, pendant environ 1 à environ 5 heures. On traite le mélange de réaction de la manière courante pour obtenir le produit acétoxylé (Ic) avec un rendement par exemple d'environ 50 à environ 80% (de la théorie).

   L'hydrolyse du produit acétoxylé avec un acide ou un alcali de la manière usuelle donne le composé de formule (Ib) avec un rendement d'environ 50 à environ 90% (de la théorie) par rapport au produit acétoxylé. Ou bien on peut hydrolyser le produit acétoxylé directement avec un acide ou un alcali, sans isolation ni purification préalables.

  
Conformément à la présente invention le composé de formule (I)', qui correspond à la formule (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène :

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
d'hydrogène,

  
peut aussi être produit par le procédé C.

  
Selon le procédé C, on fait réagir un composé de formule suivante :

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1>  haut pour la formule (I) et R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec un composé de formule :

  

 <EMI ID=50.1> 


  
dans laquelle Q est tel que défini plus haut pour

  
la formule (I).

  
Le composé de formule (II)' peut être préparé par une réaction connue, similaire à celle décrite plus haut pour le composé (II). Des exemples du composé de formule (II)' sont

  
 <EMI ID=51.1> 

  
alcoyle inférieur, en plus de ceux de formule (II), dans laquelle R est H, cités en exemple plus haut. Des exemples spécifiques sont : 4- ou 5-éthoxycarbonyl-3,5- ou 4,6- diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4- ou 5-propoxycarbonyl-3,5ou 4,6-diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4- ou 5-isopropoxycarbonyl-3,5- ou 4,5-diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4ou 5-butoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthyl-2-méthoxycarbonylaniline, 4- ou 5-isobutoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthyl-2méthoxycarbonyl-2,4- ou 2,5-diéthoxycarbonyl-3,5- ou 4,6diméthylaniline, 2-éthoxycarbonyl-4- ou 5-propoxycarbonyl3,5- ou 4,6-diméthylaniline, 2-éthoxycarbonyl-4- ou 5-isopropoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthylaniline, 4- ou 5-butoxycarbonyl-2-éthoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthylaniline et 2éthoxycarbonyl-4- ou 5-isobutoxycarbonyl-3,5- ou 4,6-diméthylaniline.

  
Le composé de formule (V) peut être préparé en faisant réagir le dérivé d'aniline correspondant avec un ester orthoformique (cf.Meyer et Wagner, Journal of the Organic Chemistry, Vol. 8, pages 239-252, 1943).

  
Des exemples du composé de formule (V) sont : N,N-diphénylformamidine, N,N-di-(o-tolyl)formamidine, N,N-di-(mtolyl)-formamidine, N,N-di-(p-tolyl)-formamidine, N,N-di-
(o-, m- ou p-chlorophényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p- <EMI ID=52.1>  bromophényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-fluorophényl)formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-méthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-éthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou p-trifluorophényl)-formamidine, N,N-di-(o-, m- ou pnitrophényl)-formamidine, N,N-di-(2-méthyl-4-méthoxyphényl)formamidine, N,N-di-(2-méthyl-4-éthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(2,4-diméthylphényl)-formamidine, N,N-di-(3,4-diméthylphényl)-formamidine, N,N-di-(3,4-diméthoxyphényl)-forma-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
(3,4-méthylènedioxyphényl)-formamidine, N,N-di-(2,6-dichlorc phényl)-formamidine, N,N-di-(2,6-difluorophényl)-formamidine, N,N-di-(2-méthyl-3,4-diméthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-
(2-méthyl-3,4-diéthoxyphényl)-formamidine, N,N-di-(2-méthyl3,4-méthylènedioxyphényl)-formamidine et N,N-di(3,4,5-triméthoxyphényl)-formamidine.

  
Le procédé C peut être par exemple exécuté en mélangeant le composé de formule (II)' uniformément avec environ 1 à environ 1,2 mole, par mole du composé (II)', du composé
(V) dans un réacteur ouvert et en chauffant le mélange à environ 150 à 250[deg.]C, de préférence à environ 200[deg.]C, tout en agitant. La durée de réaction peut varier en fonction du type du composé (V) et de la température de réaction. A une

  
 <EMI ID=54.1> 

  
d'environ 1 à environ 5 heures. On dissout le mélange de réaction dans un solvant organique convenable et le dérivé d'aniline, qui est un sous-produit :

  

 <EMI ID=55.1> 


  
est éliminé par exemple par extraction avec de l'acide chlorhydrique dilué. On chasse le solvant organique par distillation et l'on sépare le résidu et le purifie par une méthode de purification ordinaire telle que la recristallisation ou la chromatographie sur colonne. Le rendement en produit final est d'environ 50 à environ 80% de la théorie.

  
Si on le désire, on peut convertir le composé de formule (I) en son sel d'addition d'acide, de préférence en son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La formation du sel d'addition d'acide peut être effectuée par des modes opératoires généraux conventionnels. Des exemples d'acides que l'on peut utiliser pour former un tel sel sont les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide bromhydrique et les acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide malique et l'acide tartrique.

  
Conformément à la présente invention on apporte un agent vasodilatateur, hypotenseur et anti-athérosclérotique utilisable pour le traitement de maladies causées par un désordre cardiaque ischémique, un désordre cérébral ischémique, l'hypertension, l'athérosclérose, etc, qui comporte une quantité efficace de la 4(3H)-quinazolinone de formule (I) substituée par une portion aromatique ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable et un diluant ou véhicule, liquide ou solide, pharmaceutiquement acceptable.

  
Des exemples de ce diluant ou véhicule liquide ou solide pharmaceutiquement acceptable sont les véhicules solides comme le chlorure de sodium, le glucose, le lactose, l'amidon, le sucrose, le stéarate de magnésium, l'alcool cétylique, le beurre de cacao et le spermacéti, ainsi que les véhicules liquides comme l'eau distillée, une solution isotonique de chlorure de sodium, la solution de Ringer, la solution

  
de Locke, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, l'alcool éthylique, le glycérol et les huiles végétales.

  
Les vasodilatateurs de la présente invention peuvent

  
se trouver sans diverses formulations telles que poudres, granulés, particules, tablettes, capsules, trochisques, suspensions et solutions.

  
Le dosage du vasodilatateur de la présente invention est d'environ 1 à environ 100 mg/kg/jour, bien que l'on puisse réaliser un changement adéquat en fonction du type et de l'étendue de la condition du patient, de la méthode d'administration, etc.

  
La quantité de composé de formule (I) ou de son sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable à inclure dans le vasodilatateur de la présente invention peut être changée de manière appropriée selon la formulation du vasodilatateur, la méthode d'administration, etc. Par exemple elle est d'environ 1 à environ 80% en poids par rapport au poids du vasodilatateur.

  
Des tests des effets pharmacologiques et de toxicité aiguë de divers exemples de composés de la présente invention sont reproduits ci-dessous sous le titre "Test pour l'effet de relaxation du vaisseau sanguin" et "Test de toxicité aiguë".

  
Les exemples suivants illustrent la production des composés de la présente invention.

Exemple 1

  
On prépare de l'anhydride formique acétique (sans l'isoler) par chauffage d'un mélange de 30 ml d'anhydride acétique et de 14,5 ml d'acide formique à 90% pendant deux

  
 <EMI ID=56.1> 

  
naire on ajoute par portions et tout en agitant 15,0 g d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque. On poursuit l'agitation pendant deux heures de plus et l'on verse

  
le mélange dans de l'eau glacée. On filtre le précipité résultant et on le sèche à l'air, ce qui donne 14,2 g d'un solide cristallin. On recristallise le solide ainsi obtenu à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 11,7 g (69,8% de la théorie) d'acide 2-formylamino-5-éthoxycarbonyl4,6-diméthylbenzoïque pur fondant à 146,5-147,5[deg.]C.

  
A une suspension à la température ordinaire de 1,06 g de l'acide obtenu ci-dessus et de 0,52 g d'o-aminophénol dans 30 ml de toluène on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0,22 ml de trichlorure de phosphore dans
10 ml de toluène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures à 130[deg.]C. Après que le mélange a été refroidi à la température ordinaire, on le neutralise avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant organique par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/n-hexane, ce qui donne 0,87 g (64,5% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-3-(2-hydroxyphényl)-5,7-di-

  
 <EMI ID=57.1> 

  

 <EMI ID=58.1> 

Exemple 2

  
A 14,5 ml d'acide formique à 90% on ajoute 30 ml d'anhydride acétique. On réchauffe le mélange puis on le chauffe à 50-60[deg.]C pendant deux heures. Au mélange refroidi à la température ordinaire on ajoute par portions et sous agitation
15,0 g d'acide 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzolque. On continue à agiter le mélange à la température ordinaire pendant 3 heures et on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le précipité résultant et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 11,8 g
(70,5% de la théorie) d'acide 2-formylamino-4-éthoxycarbonyl3,5-diméthylbenzoïque fondant à 144,5-146[deg.]C.

  
A une suspension à la température ordinaire de 1,1 g

  
de l'acide obtenu ci-dessus et de 0,7 g d'o-aminobenzoate d'éthyle dans 30 ml de toluène on ajoute avec agitation une solution de 0,3 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures à
130[deg.]C. Après refroidissement on neutralise le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant organique par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/eau, ce qui

  
 <EMI ID=59.1> 

  
(éthoxycarbonyl)phényl_7-6,8-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 116-117[deg.]C.

  

 <EMI ID=60.1> 


  
A une solution de 0,79 g de la 7-éthoxycarbonyl-3-&#65533;2-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
haut dans 50 ml d'éthanol on ajoute une solution de 0,16 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau. On chauffe le mélange à 60[deg.]C pendant 2 heures, on dilue avec de l'eau et l'on concentre sous pression réduite. On acidifie le concentré avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et évapore. On recristallise le résidu à partir d'éthanol, ce qui donne 0,46 g (63% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-3-(2-carboxyphényl)-6,8-diméthyl-4(3H)quinazolinone fondant à 207-209,5[deg.]C.

Exemple 3

  
On chauffe à reflux pendant 1,5 heure une solution de

  
4 g d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoique dans 40 ml d'anhydride acétique, puis on élimine sous vide l'excès d'anhydride acétique. On recristallise le résidu à partir d'éther éthylique, ce qui donne 3,8 g (95% de la théo-rie) de 6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-3,1,4-benzoxazone fondant à 118-119[deg.]C.

  
A un mélange de 2,9 g de la benzoxazone obtenue cidessus, 1,22 g d'o-toluidine et 20 ml de toluène on ajoute tout en agitant une solution de 1,6 g de trichlorure de phosphore dans 8 ml de toluène. On chauffe à reflux le mélange de réaction pendant 3 heures, puis on refroidit et le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de bicarbonate de sodium et l'on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 4,17 g
(84,7% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-3-(o-tolyl)-2,5,7triméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 129-130[deg.]C.

  

 <EMI ID=62.1> 

Exemple 4

  
A un mélange consistant en 1 g d'acide 2-amino-5-éthoxy-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
de pyridine dans un ballon refroidi avec de l'eau glacée on ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de 600 mg de chlorure d'acétyle dans 5 ml de benzène. On continue à agiter le mélange pendant 5 heures à la température ordinaire puis on le chauffe à reflux durant une heure. Après refroidissement on secoue le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse acide avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et sèche sur du sulfate de sodium. On enlève le solvant par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/e au, ce qui donne 1,02 g d'acide 2-acétylamino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthyl- <EMI ID=64.1> 

  
A un mélange à la température ordinaire consistant en

  
1 g de l'acide précité, 650 mg d'o-chloraniline et 30 ml de toluène ou ajoute avec agitation une solution de 0,3 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe

  
le mélange à reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de carbonate de sodium et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol/eau, ce qui donne 840 mg (63% de la théorie) de 3-(2-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-4(3H)quinazolinone fond ant à 131-132[deg.]C.

  

 <EMI ID=65.1> 

Exemple 5

  
A un mélange consistant en 1 g d'acide 2-amino-4-éthoxy-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
ml de pyridine dans un ballon refroidi avec de l'eau glacée on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de

  
450 mg de chlorure d'acétyle dans 5 ml de benzène. On agite le mélange de réaction durant une nuit puis on le secoue avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les couches. On extrait la couche aqueuse acide avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant par distillation. On recristallise le résidu à partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 0,84 g d'acide 2-acétylamino-4éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoique fondant à 164[deg.]C.

  
A un mélange à la température ordinaire consistant en l'acide précité, 0,38 g de m-chloraniline et 30 ml de tolu-ène on ajoute sous agitation une solution de 0,18 ml de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures puis on refroidit et verse celui-ci dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau puis sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant. On recristallise le résidu résultant à partir d'éthanol, ce qui donne 0,67 g
(60% de la théorie) de 3-(m-chlorophényl)-7-éthoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=67.1> 

  

 <EMI ID=68.1> 

Exemple 6

  
Dans un ballon ouvert on chauffe un mélange consistant

  
 <EMI ID=69.1> 

  
de méthyle et 850 ml de N,N-diphénylformamidine à 200[deg.]C, en remuant de temps à autre. On maintient la température du mélange de réaction aux environs de 200[deg.]C pendant 1,5 heure. Après refroidissement on reprend le mélange dans de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau et l'on sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant par évaporation. La chromatographie sur colonne de silica gel et la recristallisation à partir d'éthanol/eau fournit 556 mg
(71,9% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3phényl-4(3H)-quinazolinone fondant à 102-103[deg.]C.

  

 <EMI ID=70.1> 

Exemple 7

  
On chauffe à 2000C un mélange consistant en 500 mg de 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoate de méthyle et 640 mg de N,N-bis-(o-chlorophényl)-formamidine, tout en remuant occasionnellement dans un ballon ouvert. On maintient la température du mélange aux environs de 200[deg.]C pendant 1,5 heure. Après refroidissement on secoue le mélange dans de l'acétate d'éthyle, ensuite on lave l'extrait organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant. On chromatographie le résidu résultant sur silica gel, ce qu:
donne 385 mg (54% de la théorie) de 3-(2-chlorophényl)-7éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à
151-152[deg.]C (recristallisation à partir d'éthanol).

  

 <EMI ID=71.1> 


  
Exemples 8 à 51

  
De la même manière qu'aux exemples 1, 3, 4 et 6, au départ d'acide 2-amino-6-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoï-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
un rendement de 50 à 80%, comme montré au tableau I.

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  
Tableau I
 <EMI ID=74.1> 
 Tableau I (suite)

  

 <EMI ID=75.1> 


  
Exemples 52 à 82

  
De la même manière qu'aux exemples 2, 5 et 7, au départ d'acide 2-amino-4-éthoxycarbonyl-3,5-diméthylbenzoïque, on obtient les composés suivants de formule (Ib) avec un rendement de 50 à 80%, comme montré au tableau II.

  

 <EMI ID=76.1> 
 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Tableau II
 <EMI ID=78.1> 
 Tableau II (suite)

  

 <EMI ID=79.1> 

Exemple 84

  
A un mélange refroidi à la glace de 500 mg d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, 15 ml de benzène et 0,3 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 323 mg de chlorure d'isobutyryle dans 2 ml de benzène. Après achèvement de l'addition on continue à agiter le mélange de réaction pendant 5 heures à la température ambiante, puis on chauffe à reflux pendant une heure. Après refroidissement on secoue le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse légèrement acide avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore ensuite.

   On recristallise le résidu résultant à partir d'éthyl-éther/n-hexane, ce qui donne 523 mg d'acide 5-éthoxycarbonyl-2-isobutyrylamino-4,6-diméthylbenzoïque.

  
A un mélange consistant en 400 mg de l'acide ci-dessus,
320 mg d'o-chloraniline et 20 ml de toluène on ajoute tout en agitant une solution de 179 mg de trichlorure de phosphore dans 5 ml de toluène à la température ordinaire. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on refroidit ensuite

  
et on le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par addition de bicarbonate de sodium puis on sépare la couche toluènique. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore. On chromatographie le résidu sur colonne de silica gel. L'élution avec du benzène/chloroforme (10:1; v/v) et la recristallisation à partir d'éthanol fournit 180 mg (34,7% de la théorie) de 6-éthoxycarbonyl-2-isopropyl-3-
(2-chlorophényl)-5,7-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant

  
à 115-116[deg.]C.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
2,13-2,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,49 (q, 2H), 7,25-7,80 (m, 5H).

Exemple 85 à 87

  
De la même manière qu'à l'exemple 83, en utilisant les chlorures d'acyle suivants au lieu de chlorure d'isobutyryle, on obtient les dérivés suivants de quinazolinone avec un rendement de 30 à 50%.

  

 <EMI ID=81.1> 

Exemple 88

  
A un mélange refroidi à la glace consistant en 0,8 g d'acide 2-amino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoïque, 20 ml de benzène sec et 0,5 ml de pyridine on ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de 0,4 ml de chlorure de chloracétyle dans 5 ml de benzène. On agite le mélange durant une nuit puis on le secoue avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate

  
de sodium et on évapore. On recristallise le résidu à partir d'éthyl-éther/n-hexane, ce qui donne 0,65 g d'acide 2-chloracétylamino-5-éthoxycarbonyl-4,6-diméthylbenzoique (P.F.
124-125[deg.]C).

  
A un mélange consistant en 0,65 g de l'acide ci-dessus, 0,5 g d'o-chloraniline et 30 ml de toluène on ajoute sous agitation une solution de 0,5 g de trichlorure de phosphore dans 10 ml de toluène. On chauffe à reflux le mélange de réaction modérément pendant 3 heures, puis on refroidit et

  
le verse dans de l'eau glacée. On alcalinise la couche aqueuse par l'addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et l'on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur colonne de silica gel. L'élution avec du benzène/chloroforme (5:1, v/v) et la recristallisation à partir d'éthyléther/n-hexane fournit 0,45 g de 2-chlorométhyl-3-(2-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 94-95[deg.]C.

  
On chauffe à reflux pendant 5 heures un mélange de

  
0,45 g de la quinazolone ci-dessus, 0,5 g d'acétate de sodium anhydre et 20 ml d'éthanol puis on concentre sous pression réduite. On dilue le concentré résultant avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On sèche le résidu sous vide et on le dissout dans 10 ml d'éthanol absolu. A la solution on ajoute une solution de 10 mg de sodium métallique dans

  
1 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange pendant 5 heures

  
à la température ambiante puis on neutralise par l'addition de Dowex-50W-X8. On filtre la résine et l'on évapore le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu ainsi obtenu à partir d'éthyl-éther/n-hexane, ce qui donne 0,42 g de 3-(2-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7diméthyl-4(3H)-quinazolinone fondant à 151-152[deg.]C.

  

 <EMI ID=82.1> 


  
Exemples 89 à 91

  
De la même manière qu'à l'exemple 87 on obtient les dérivés suivants de quinazolinone :

  
N[deg.] 89 6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7-diméthyl-3-

  
(o-tolyl)-4:(3H)-quinazolinone : P.F. 130,5-131,5[deg.]C
(recrist. à partir d'éthanol/n-hexane)

  
N[deg.] 90 6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7-diméthyl-3-

  
(3,4-diméthoxyphényl)-4(3H)-quinazolinone :
P.F. 181-182[deg.]C (recrist. à partir d'éthanol/n-hexane) N[deg.] 91 6-éthoxycarbonyl-2-hydroxyméthyl-5,7-diméthyl-3-

  
(3,4-méthylènedioxyphényl)-4(3H)-quinazolinone :

  
 <EMI ID=83.1> 

Exemple 92

  
On réduit la 6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-3-(0nitrophényl)-4(3H)-quinazolinone (composé de l'exemple N[deg.]43) avec du nickel de Raney en atmosphère d'hydrogène en présence d'hydrate d'hydrazine, ce qui donne la 3-(o-aminophényl)6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-4(3H)-quinazolinone, dont le monochlorhydrate fond à 168-169,5[deg.]C (recristallisé à partir d'éthanol/éther).

  
Test de l'effet de relaxation du vaisseau sanguin

  
Des lapins albinos pesant 2,5 à 3 kg sont sacrifiés par exsanguination. L'aorte thoracique, l'artère mésentérique supérieure et l'artère basilaire sont rapidement excisées. Les artères sont détachées des graisses et des tissus conjonctifs, puis découpées en bandes suivant un angle d'envi-ron 45[deg.] par rapport à l'axe longitudinal. La largeur et la longueur des bandes sont respectivement de 2,5 mm et 30 mm dans le cas de l'aorte, de 2 mm et 25 mm dans l'artère mésentérique et de 1 mm et 20 mm dans l'artère basilaire. Chaque expérience est effectuée dans un bain à tissus conventionnel. La composition de la solution de baignade est la suivante (concentrations millimolaires) : NaCl, 115,0;

  

 <EMI ID=84.1> 


  
KHpPO., 1,2 et glucose 10,0. Les solutions de bain de tissus sont maintenues à 37[deg.]C et l'on y fait barboter un mélange à

  
 <EMI ID=85.1> 

  
de la bande au levier d'un transducteur à déplacement de force par un fil de soie. Des tensions initiales au repos de 1,5 g, 1 g et 0,5 g sont respectivement appliquées à l'aorte et aux artères mésentérique et basilaire.

  
Avant que les expériences commencent, les préparations sont équilibrées pendant 2 heures dans la solution de baignade. Au cours de la période d'équilibration, les solutions sont remplacées toutes les 30 minutes par des milieux frais. Après équilibration la bande est rétrécie par l'addition de chlorure de potassium à une concentration de 20 mM dans le cas de l'aorte, et de 25 mM pour l'artère mésentérique et la basilaire. Après que la constriction induite par le chlorure de potassium a atteint un maximum, on ajoute une solution du composé d'essai dans du diméthylsulfoxyde au bain, à la concentration indiquée au tableau III, et l'on enregistre la relaxation résultante. La concentration de diméthylsulfoxyde ne dépasse pas 0,3%. A la fin de chaque série d'expériences, on ajoute de la papavérine au bain à une concentration de

  
 <EMI ID=86.1> 

  
l'artère mésentérique et la basilaire, la relaxation induite par la papavérine étant considérée comme étant de 100%. Les effets de relaxation des composés d'essai cités au tableau III sont exprimés en pourcentages par rapport au maximum de relaxation induite par la papavérine. Chaque composé est testé trois fois et l'effet de relaxation est une valeur moyenne obtenue à partir des trois expériences.

  
Tableau III

  

 <EMI ID=87.1> 


  
Test de toxicité aiguë

  
Une suspension du composé testé dans une solution aqueuse à 0,5% de CMC contenant du Tween 80 est administrée oralement à des souris et, au cours des 8 jours suivants, on compte le nombre de souris mortes. Le résultat est indiqué ci-dessous.

Claims

<EMI ID=88.1> REVENDICATIONS

1. 4(3H)-quinazolinone substituée en position 3 par une portion aromatique et ayant pour formule : <EMI ID=89.1>

dans laquelle <EMI ID=90.1>

et R2 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur

positions 5, 6 et 7 ou aux positions 6, 7 et 8, dans cet ordre;

R4 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, des groupes monohalométhyle, des groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un groupe hydroxyméthyle;

Q représente un groupe de formule :

<EMI ID=92.1> où R5 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle et un

groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur des

un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs un groupe hydroxyméthyle, un groupe carboxyméthyle, des groupes alcoxycarbonylméthyle inférieurs, un groupe amino, des groupes di-alcoylamino inférieurs et des groupes (di-alcoylamino inférieur)alcoyle(inférieur) et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, tandis que

lorsque R4 représente un groupe méthyle, et lorsque les

un atome d'hydrogène,

ou son sel d'addition d'acide.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 3-(o-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl2,5,7-triméthyl-4(3H)-quinazolinone.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 6-éthoxycarbonyl-2,5,7-triméthyl-3- (o-nitrophényl)-4(3H)-quinazolinone.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 3-(o-chlorophényl)-6-éthoxycarbonyl5,7-diméthyl-4(3H)-quinazolinone.

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

thyl)phényl-7-5,7-diméthyl-4(3H)-quinazolinone.

7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est la 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3-(0nitrophényl)-4(3H)-quinazolinone.

8.- Procédé de production d'une 4(3H)-quinazolinone substituée en position 3 par une portion aromatique et de formule :

dans laquelle

et R2 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur,

positions 5, 6 et 7 ou aux positions 6, 7 et 8, dans cet ordre

R4 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, des groupes monohalométhyle, des groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un groupe hydroxyméthyle,

Q représente un groupe de formule <EMI ID=102.1> où R5 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes

présente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe tri-

ter ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés

sente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe hydroxyméthyle, un groupe carboxyméthyle, des groupes alcoxycarbonylméthyle inférieurs, un groupe amino, des groupes di-alcoylamino inférieurs et des groupes (di-alcoylamino inférieur)

ou un groupe alcoyle inférieur, tandis que

lorsque R4 représente un groupe méthyle et lorsque

R 7 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, et de son sel d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule suivante :

plus haut, avec un composé de formule

dans laquelle R4 est tel que défini plus haut et X représente un atome d'halogène ou un groupe de formule

0

"

-0-C-R4 et quand R4 est un atome d'hydrogène, X peut être un groupe hydroxy ou un groupe acétoxy, puis en ce qu'on fait réagir le produit avec un composé de formule

dans laquelle Q est tel que défini plus haut,

ou on convertit le groupe -COOH du composé (II) en son dériv réactif puis on fait réagir le produit avec le composé (IV) et ensuite on fait réagir le produit avec le composé (III) et, facultativement, on hydrolyse ou réduit le produit de réaction.

9. Procédé de production d'une 4(3H)-quinazolinone substituée en position 3 par une portion aromatique, de formule :

dans laquelle

et R2 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, liné-

5, 6 et 7 ou aux positions 6, 7 et 8 dans cet ordre,

Q représente un groupe de formule :

<EMI ID=116.1> dans lesquelles R5 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs,

vent représenter ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents sur le noyau, R7 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe hydroxyméthyle, un groupe carboxyméthyle, des groupes alcoxy (inférieur)carbonylméthyle, un groupe amino, des groupes dialcoylamino inférieurs et des groupes (dialcoylamino infé-

gène ou un groupe alcoyle inférieur, ou son sel d'addition d'acide,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :

représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

avec un composé de formule :

dans laquelle Q est tel que défini plus haut.

10. Composition vasodilatatrice, hypotensive et anti-athérosclérotique comprenant une quantité efficace d'un composé choisi parmi des 4-quinazolinones substituées en position 3 par une portion aromatique et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, ces composés de quinazolinone ayant pour formule :

dans laquelle

et R2 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, liné-

5, 6 et 7 ou aux positions 6, 7 et 8, dans cet ordre,

R4 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène , des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés, des groupes monohalométhyle, des groupes trihalométhyle, un groupe acétoxyméthyle et un groupe hydroxyméthyle,

Q représente un groupe de formule :

où R5 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs et des groupes alcoxy inférieurs, R6 représente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe tri-

ter ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés <EMI ID=127.1>

sente un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, des groupes alcoxy inférieurs, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe hydroxyle, des groupes alcanoyle inférieurs, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, un groupe hydroxyméthyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe alcoxycarbonylméthyle inférieur, un groupe amino, des groupes di-alcoylamino inférieurs et des groupes (dialcoylamino inférieur)

un groupe alcoyle inférieur, tandis que

représentent pas simultanément un atome d'hydrogène.