CA1208226A - Procede de preparation de nouveaux derives du 4h-1,2, 4-triazole - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives du 4h-1,2, 4-triazoleInfo
- Publication number
- CA1208226A CA1208226A CA000384388A CA384388A CA1208226A CA 1208226 A CA1208226 A CA 1208226A CA 000384388 A CA000384388 A CA 000384388A CA 384388 A CA384388 A CA 384388A CA 1208226 A CA1208226 A CA 1208226A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compounds
- compound
- well
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet un procédé pour préparer les composés (I): (I) < IMG > où R1, R2, R3 et R4 sont hydrogène, hydroxy, alcoyle (1-4 carbones) O-alc1 (1-4 carbones), NH2, NHalc2 (1-4 carbones), Nalc3alc'3 (1-4 carbones), halogène, CF3 ou NO2 ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment un methylènedioxy, R est un hydrogène, alc4 (1-4 carbones), -CH2 CO2H, -CH2 CO2 alc5 (1-4 carbones) et leurs sels avec les acides. Les composés (I) possèdent de remarquables propriétés analgésiques.
Description
~ZC~Z6 L'invention a pour objet un procéde pour preparer les composés de formule (I):
N---N
R /I) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzeniques, representent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical Oalcl, alcl representant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 representant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical /alc'3 N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou diffërents, representant . un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou Rl et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical methylène dioxy, R représente un atome d'hydro~ene, un radical alc4, alc4 representant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant.un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides~ on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les acides or~aniques tels que les acides acétique, propionique, maléique ou hémisuccinique.
Lorsque R~ R2~ R3 et R4 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical methyle, ethyle,~~
n-propyle, isopropyle ou n-~utyle.
Z2~
Alcl, alc2, alc3, alc'3, alc4 et alc5 représentent de preférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle.
Lorsque Rl, R2, R3 et R4 représentent un atome d'halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et, de préférence, de chlore ou de brome.
Parmi les composés de formule (I), on retient particulierement les composés répondant à la formule (I'):
N - N
0 Rl ~ ~ R' (I') dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, R' représente un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH~ CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les composés de formule (I'), on retient particulierement, les composés repondant à la formule (I"):
3 4 (I'') dans laquelle R'l, R'2, R13 et ~'4, identiques ou dif~erentsr en position quelconque sur les noyaux benzeniques, représentent les valeurs indiquées précédemment pour Rl, R2, R3 et R4, R
R2, R3 et R4 ne pouvant touteois représenter ensemble un atome d'hydrog~ne, R' est défini comme précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procéde pour preparer les composes de formule (I), (I') ou (~'') pour lesquels R ou R' représente un radical alcoyle renfermant de 2 a 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procede pour preparer les composes de formule (I), (I') ou (I'') pour lesquels R ou R' represente un radical ethyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les composes preferes obtenus selon le procédé
de l'invention, on peut encore citer les composes de formule (I), (I') ou (I") pour lesquels Rl ou R'l represente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels R2 ou R'2 represente un radical Oalcl en position quelcongue sur le noyau benzenique et, notamment un radical methoxy en position 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. On peut citer egalement les composes pour lesquels R3 ou R'3 represente un atome d'hydrogène et R4 ou R'4 un radical methoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical methyle ou un radical NO2, en position quelconque sur le noyau benzenique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, et tout specialement les composes pour lesquels R3 ou R'3 represente un radical methoxy en position 4 et R4 ou R'4 est defini comme ci dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procede pour preparer les produits decrits plus loin dans la partie experimentale.
Comme composes preféres obtenus selon le procede de l'invention, on peut citer les produits prepares aux exemples 1, 25 et 28.
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, presentent d'interessantes proprietes pharmacologiques, et ils présentent notamment une activité analgésique remarquable.
Ces proprietes justifient l'utilisation des produits de formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, en therapeutique.
Parmi les medicaments selon l'invention, on peut citer tout specialement les produits des e~emples 1, 25 et 28, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Les médicaments selon l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines, ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales.
Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti~uement acceptables peuvent donc être utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés ou sels.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale ou parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppo-sitoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aerosols; elles sont preparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la yomme arabique, 12~ 6 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Chez l'adulte, elle peut, par exemple, varier entre 50 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
La présente invention propose aussi un procédé de préparation des composés de formule (I):
N N
~ R (I) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4, identiques ou differents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalcl, alcl représentant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alc'3 ~ lc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 oul un radical N02, ou R1 et R2 et/ou R3 et R~ forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 representant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical -CH2 C02H, ou -CH2 C02 alc5, alc5 repre-~2~26 sentant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides (pharmaceutiquement acceptables), caractérisé en ce que:
- ou bien l'on soumet un composé de formule ~II):
HN-~ I H
C C-R (II) dans laquelle Rl, R2 et R sont définis comme précédemment, à
l'action d'un composé de formule (III):
~ ~ 2 (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présente d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé de formule (I) correspondant:
N- N
~ ~ R (I) Rl que l'on soumet, si désiré, a l'action d,un acide (pharmaceuti-quement acceptable) pour en former un sel, - ou bien l'on cyclise, un composé de formule (VI):
- NH- -X
C \ (VI) Rl ~ R3~D
t~
dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment et X represente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle renferment 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA):
N N
R~ ~ (IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont.définis comme precédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini precedem-ment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide (pharmaceutiquement acceptable) pour en former un sel, - ou bien l'on soumet, un composé de formule (V):
N - NH
~ ~ (V) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, l'action d'un composé de formule (VII):
Hal ~ CH2 CO2 c5 (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogane et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de formule (IB) N - N ~ 6 1 ~ H2 C2 alc5 (IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle Rl, R2 R3 et R4 sont definis precedemment et R represente un radical -CH2C02-alc5, dans lequel alc5 est defini comme precédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si desir~, à l'action d'un acide ~pharmaceut~quement acceptable) pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un compose de formule (IB) N - N
Rl ~ ~ H2 C2 alc5 R2 ~ R3 ~IH) dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et alc5 sont definis comme precedemment, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un compose de formule (Ic):
R ~ H2 Co2H (Ic) correspondant a un composé de formule I, dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-C02H, composé de formule (Ic) que l'on soumet, si désire, a l'action d'un acide (pharmaceutiquement acceptable) pour en former le sel, - ou bien l'on soumet un compose de formule (I?, dans laquelle ~2Ql~
au moins un substituent parmi, les substituents R1, R2, R3 et R4 represente un radical NO2, à un N-alcoylation pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle Rl, R2, R3 e~/ou R4 . / alC'3 represente un radical N _ alc'3, tel que definis comme precedemment, compose de formule (I) que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel En particulier des composés de formule (I), peut être préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
H~ ~ H
Rl ~ ~ ~-R (II) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme precedemment, à
l'action d'un compose de formule (III):
~NH2 3 ~ (III) ~4 dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant:
3 R (I) que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un acide (eg. pharma-ceutiquement acceptable) pour en former un sel.
Dans un mode de réalisation préférée, l'agentdéshydratant est le trichlorure de phosphore ou l'anhydride phosphorique.
_9_ .
~ILZ~8~
Les produits de formule (II) utilisés comme produits de depart sont des produits connus d'une façon generale, qui peuvent être prepares sèlon le procéde decrit par HORWITZ ET COLL
. Or~. 19 194-201 (1954), en faisant reagir un acide de formule
N---N
R /I) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzeniques, representent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical Oalcl, alcl representant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 representant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical /alc'3 N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou diffërents, representant . un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou Rl et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical methylène dioxy, R représente un atome d'hydro~ene, un radical alc4, alc4 representant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant.un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides~ on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les acides or~aniques tels que les acides acétique, propionique, maléique ou hémisuccinique.
Lorsque R~ R2~ R3 et R4 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical methyle, ethyle,~~
n-propyle, isopropyle ou n-~utyle.
Z2~
Alcl, alc2, alc3, alc'3, alc4 et alc5 représentent de preférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle.
Lorsque Rl, R2, R3 et R4 représentent un atome d'halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et, de préférence, de chlore ou de brome.
Parmi les composés de formule (I), on retient particulierement les composés répondant à la formule (I'):
N - N
0 Rl ~ ~ R' (I') dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, R' représente un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle ren~ermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH~ CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les composés de formule (I'), on retient particulierement, les composés repondant à la formule (I"):
3 4 (I'') dans laquelle R'l, R'2, R13 et ~'4, identiques ou dif~erentsr en position quelconque sur les noyaux benzeniques, représentent les valeurs indiquées précédemment pour Rl, R2, R3 et R4, R
R2, R3 et R4 ne pouvant touteois représenter ensemble un atome d'hydrog~ne, R' est défini comme précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procéde pour preparer les composes de formule (I), (I') ou (~'') pour lesquels R ou R' représente un radical alcoyle renfermant de 2 a 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procede pour preparer les composes de formule (I), (I') ou (I'') pour lesquels R ou R' represente un radical ethyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les composes preferes obtenus selon le procédé
de l'invention, on peut encore citer les composes de formule (I), (I') ou (I") pour lesquels Rl ou R'l represente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, ceux pour lesquels R2 ou R'2 represente un radical Oalcl en position quelcongue sur le noyau benzenique et, notamment un radical methoxy en position 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. On peut citer egalement les composes pour lesquels R3 ou R'3 represente un atome d'hydrogène et R4 ou R'4 un radical methoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical methyle ou un radical NO2, en position quelconque sur le noyau benzenique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, et tout specialement les composes pour lesquels R3 ou R'3 represente un radical methoxy en position 4 et R4 ou R'4 est defini comme ci dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procede pour preparer les produits decrits plus loin dans la partie experimentale.
Comme composes preféres obtenus selon le procede de l'invention, on peut citer les produits prepares aux exemples 1, 25 et 28.
Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, presentent d'interessantes proprietes pharmacologiques, et ils présentent notamment une activité analgésique remarquable.
Ces proprietes justifient l'utilisation des produits de formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, en therapeutique.
Parmi les medicaments selon l'invention, on peut citer tout specialement les produits des e~emples 1, 25 et 28, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables.
Les médicaments selon l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines, ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales.
Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti~uement acceptables peuvent donc être utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits composés ou sels.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale ou parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou drageifies, les gelules, les granules, les suppo-sitoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aerosols; elles sont preparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la yomme arabique, 12~ 6 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Chez l'adulte, elle peut, par exemple, varier entre 50 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
La présente invention propose aussi un procédé de préparation des composés de formule (I):
N N
~ R (I) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4, identiques ou differents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalcl, alcl représentant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alc'3 ~ lc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 oul un radical N02, ou R1 et R2 et/ou R3 et R~ forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 representant un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 4 atomes de carbone, un radical -CH2 C02H, ou -CH2 C02 alc5, alc5 repre-~2~26 sentant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides (pharmaceutiquement acceptables), caractérisé en ce que:
- ou bien l'on soumet un composé de formule ~II):
HN-~ I H
C C-R (II) dans laquelle Rl, R2 et R sont définis comme précédemment, à
l'action d'un composé de formule (III):
~ ~ 2 (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présente d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé de formule (I) correspondant:
N- N
~ ~ R (I) Rl que l'on soumet, si désiré, a l'action d,un acide (pharmaceuti-quement acceptable) pour en former un sel, - ou bien l'on cyclise, un composé de formule (VI):
- NH- -X
C \ (VI) Rl ~ R3~D
t~
dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment et X represente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle renferment 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA):
N N
R~ ~ (IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont.définis comme precédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini precedem-ment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide (pharmaceutiquement acceptable) pour en former un sel, - ou bien l'on soumet, un composé de formule (V):
N - NH
~ ~ (V) dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, l'action d'un composé de formule (VII):
Hal ~ CH2 CO2 c5 (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogane et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de formule (IB) N - N ~ 6 1 ~ H2 C2 alc5 (IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle Rl, R2 R3 et R4 sont definis precedemment et R represente un radical -CH2C02-alc5, dans lequel alc5 est defini comme precédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si desir~, à l'action d'un acide ~pharmaceut~quement acceptable) pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un compose de formule (IB) N - N
Rl ~ ~ H2 C2 alc5 R2 ~ R3 ~IH) dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et alc5 sont definis comme precedemment, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un compose de formule (Ic):
R ~ H2 Co2H (Ic) correspondant a un composé de formule I, dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-C02H, composé de formule (Ic) que l'on soumet, si désire, a l'action d'un acide (pharmaceutiquement acceptable) pour en former le sel, - ou bien l'on soumet un compose de formule (I?, dans laquelle ~2Ql~
au moins un substituent parmi, les substituents R1, R2, R3 et R4 represente un radical NO2, à un N-alcoylation pour obtenir un compose de formule (I) dans laquelle Rl, R2, R3 e~/ou R4 . / alC'3 represente un radical N _ alc'3, tel que definis comme precedemment, compose de formule (I) que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel En particulier des composés de formule (I), peut être préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
H~ ~ H
Rl ~ ~ ~-R (II) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme precedemment, à
l'action d'un compose de formule (III):
~NH2 3 ~ (III) ~4 dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant:
3 R (I) que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un acide (eg. pharma-ceutiquement acceptable) pour en former un sel.
Dans un mode de réalisation préférée, l'agentdéshydratant est le trichlorure de phosphore ou l'anhydride phosphorique.
_9_ .
~ILZ~8~
Les produits de formule (II) utilisés comme produits de depart sont des produits connus d'une façon generale, qui peuvent être prepares sèlon le procéde decrit par HORWITZ ET COLL
. Or~. 19 194-201 (1954), en faisant reagir un acide de formule
2 ~ , ou un derive fonctionnel de cet acide, avec un composé de formule RCONHNH2, Rl, R2 et R conservant leur signiication pr~cedente.
Certains produits de formule (II) sont nouveaux comme par exemple le 2~ oxopropyl) hydrazide de llacide 4-methoxybenzo;que, le 2~ oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-methoxybenzoique, le 2-(1-oxopentyl)hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique, le 2-(1-oxo 2-methylpropyl) hydrazide de l'acide 4-methoxy benzoïque, le 2-~1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chloro-benzoique, le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-0 methylène dioxybenzoique, et le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-dimethoxybenzo;~ue.
Selon une variante particulière du procede qui vient d'être decrit, des composés de ~ormule (I) peut etre préparé
en soumettant un composé de formule (IV):
Rl ~ ~ NH ~IV~
~ R3R4 dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont défini5 comme p~ecédemment, 822~
à l'action de l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (V):
NE~2 1 ~C~NH (V) R2 ~R4 que l'on soumet - soit à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide XC02H dans lequel X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VI):
~ H- ~ -X
Rl _ ~ ~ H (VI) 2 R3~3 que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir le composé de formule (IA): .
R ~ ~ X3 (IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précédem-ment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à
ltaction d'un acide (eg. pharmaceutiquement acceptable? pour .
en former un sel, - soit a l'action d'un compose de formule (VII):
Hal ~ CH2 C2 alc5 (VII) dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et alc5 est defini comme precedemment, pour obtenir le compose de formule ( B):
R ~ ~2 C2 alc5 (IB) correspondan~ à un compose de formule I, dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment et R' représente un radical -CH2C02-alc5, dans lequel alc5 est defini comme précédemment, compose de formule ~B) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide (e.g. pharmaceutiquement acceptable) pour en former un sel, ou que l'on soumet, si dérisé, à llaction d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (Ic).
1 ~ 3 (Ic) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-C02Hi composé de formule (Ic) que l'on soumet si désiré, à l'action d'un acide (eg. pharmaceutiquement acceptable) pour en former un sel.
Dans un mode de réalisation préferee de l'invention Z~6 - le dérivé fonctionnel d'acide XCO2H utilisé est un anhydride, un ester ou un halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide, - Hal représente un atome de chlore, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlorhydrique.
Il va de soi que l'on peut apporter aux substituants Rl, R2, R3 et R4, une ois, un composé de formule I préparé, des variations évidentes pour un chimiste. On peut, par exemple, éthérifier ou esterifier un hydroxyle, cliver un groupement O alcoyle ou O acyle, pour obtenir un groupement hydroxyle, transformer le groupement NO2 en un groupement NH2 ou en un groupement N(alcoyle)2. Des exemples de telles modifications sont donnes plus loin dans la partie experimen-tale.
Les composes de formule (IV):
Rl~ ~
R2 ~ R3 sont des composes qui peuvent être preparés selon le procede indique dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), pour preparer la 4-methoxy 4'-nitrothiabenzani.lide~ en faisant reagir un composé de formule:
~-Hal dans laquelle Rl et R2 conservent leur signification préce-dente et Hal represente un atome d'halogène, avec un composé
de formule:
lZ~3Z26 2 ~ R-4R3 dans laquelle R3 et R4 conservent leur signification precédente, pour obtenir le composé de ~ormule Rl ~ NH
R2 ~ -R3 que l'on soumet à l'action du pentasulfure de phosphore P2S5 en presente d'une amine tertiaire, par exemple, la pyridine pour obtenir le compose de formule (IV~ coxrespondant.
Certains produits intermediaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procéde ci-dessus sont nouveaux, ~ savoir un produit de formule (IV), le 4-dimethylamino 4'-methoxy thiobenzanilide, ainsi que les produits de formule ~V) et (VI).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter:
E~emple 1: 3,4-bis (4-methox~phenyl) 5-ethyl 4H-1,2,4-triazole On ajoute sous atmosph~re inerte, goutte à goutte, en 50 minutes, une solution de 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore dans 50 cm3 de o-dichlorobenzene à une solution renfer-mant 33,2 g d'anisidine dans 100 cm3 de o-dichlorobenzène. On chauffe ~ 90 ~ 100C, maintient 15 minutes à cette température et ajoute 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique. On porte le melange reactionnel à 200C
et maintient au reflux du dichlorobenzène pendant 3 heures.
On laisse refroidir. On verse sur de la glace, acidifie à
l'aide de 50 cm3 d'aci~e chlorhydrique 2N, ajoute de l'eau et de l'ether. On agite, decante, lave ~ l'ether, traite au charbon actif la solutlon aqueuse obtenue et ~lltre.
On ajoute, goutte à goutte, une solution concentree de soude.
On filtre et sèche le précipité obtenuO On obtient ainsi 10,75 g du produit recherché fondant à 124-125C.
Preparation: 2-(1-oxo~ro~yl) h~drazlde de l'acide 4-méthoxy-benzolgue On mélange 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxy-benzoi~ue (prepare selon le procédé décrit dans Beilstein 10 I 78), et 75 cm3 d'anhydride propionique. On porte le melange à 70C, et maintient 15 mintues à cette temperature. On chasse l'excès d'anhydride, reprend le residu dans l'ether de petrole (température d'ébullition 60~80C), glace et filtre. On obtient ainsi 25,4 g de produit recherché fondant à 135C.
Exemple 2: Chlorhydrate de 3,4-bis l4-méthoxyphenyl) 5-ethyl 4H-1,2,4-triazole On dissout 5 g du produit prepare ~ l'exemple 1, dans 5 cm3 d'éthanol en presence de 2,9 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 5,9N. On agite et ajoute de l'ether isopropylique. On maintient sous agitation pendant 24 heures, filtre, empâte par de l'éther isopropylique et sèche sous pression réduite. On recueille ainsi 4,4 g du produit recherché.
Exemple 3: 3-éthyl 5-(4-métho~y~phenyl) 4-(2-methylphenyl) 4H-1,2,4-triazole En operant comme ~ l'exemple 1, à partir de 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 28,8 cm3 d'O-toluidine et 10 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzolque. On obtient 7,4 g de produit recherché fondant à 118C.
Exemple 4: 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-L3-(trifluoromethyl) phenyl~ 4H-1,2,4-triazole En opérant comme ~ l'exemple 1, ~ partir de 43,11 g de m-trifluorométhylaniline, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 8~2~
4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-tl~oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoIque, on obtient 6,65 g du produit recherché fondant à 140C.
Exemple 5: 4-(4-chloroph _ ~1) 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, a partir de 34,14 g de p-chloroaniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzo;que, on obtient 8,2 g de produit recherché fondant ~ 175 - 176C.
Exemple 6: 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl? 4-phényl 4H-1,2,4-tria-zole -On chauffe sous atmosphère inerte pendant 2 heures à 160C, 15 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxyben~oique, 22,5 g d'anhydride phosphorique et 200 cm3 d'aniline. On distille SOU5 pression réduite le maximum d'aniline. On reprend le résidu dans un mélange d'éther et d'eau ammoniacale. On sépare la phase aqueuse, lave la phase éthérée à l'eau. On seche et amène a sec. On recristallise en chauffant dans un mélange de 600 cm3 de cyclohexane et 150 cm3 de benzene. On traite au charbon actif, filtre, évapore à
environ 250 cm3. On laisse cristalliser et récupère ainsi 10 g du produit recherché fondant à 118C.
Exemple 7: Chlorhydrate de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphén~l) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole On dissout 5,1 ~ du produit préparé à l'exemple 6 dans 5,1 cm3 d'éthanol; on ajoute 2,85 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 6,4N, puis de l'éther isopropyll-que. On filtre, empate plusieurs fois par de l'éther isopropy-lique et sèche. On recristallise le produit obtenu en le dis-solvant dans 350 cm3 de tétrahydrofurane. On filtre pour éliminer l'insoluble puis évapore le tétrahydrofurane jusqu'à
~z~;Z 6 75 cm3. On laisse refroidir et glace. On filtre, lave par du tétrahydrofurane et sèche. On recueille 3,3 g du produit recherché fondant avec décomposition vers 150C.
Exemple 8: 3-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 5-méthyl 4H-1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 26,3 cm3 d'aniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,65 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de N-(4-méthoxybenzoyl) N-(acétyl) hydrazine préparé selon le procédé décrit dans J.Org.l9 194-201 (1954), on obtient 7,1 g du produit recherché fondant a 140 - 141C.
Exemple 9: 3-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, a partir de 28,2 cm3 d'aniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzene, 4,95 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de N-anisoyl N'-formylhydrazine préparé
selon le procédé décrit dans Ann 512 250 (1934), on obtient 7 g du produit recherché fondant a 139 - 140C.
Exemple 10: 3-ethyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole Stade A: 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) benzène carbohydrazona-_______ ________ _____________~_ ___~_____________ ______ mide _ _ _ _ On chauffe au reflux un mélange renfermant 10 g de 4-méthoxy 4'-nitrothiobenzanilide préparé selon le.procédé
dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968?, 100 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On laisse revenir à la température ambiante. On essore, lave à l'éthanol et sèche a 80C sous pression réduite. On obtient 7,9 g de produit recherché
fondant à 104C.
Stade B- 4-méthoxy N-(4-nitro~hénylL N'-(l-oxoero~ylL benzene _______ ________ ___________ ___ _ __________ __ _ ________ carbohydrazonamide On ajoute lentement 0,65 cm3 d'anhydride propionique dans une suspension renfermant l,4 g du produit préparé au stade A, 14 cm3 de benzène anhydre et 0,4 cm3 de pyridine. On .~ -17-~; .
lZ~ZZ6 agite pendant 30 minutes. On essore, la~e au benzene et obtient 1,45 g du produit recherche fondant a 200C.
Stade C: 3-ethyl 5-(4-methoxy~henylL 4-(4-nitro~henyl)4H-1~2, 4-triazole __________ On chauffe à 250 - 300C, 1,2 g du produit preparé
au stade B. On laisse refroidir, une fois le degagement gazeux termine. On lave a l'ethanol, essore et sèche le produit obtenu. On obtient 0,9 g de produit recherche ondant a 178C.
Exemple 11: 3,4-bis (4-methox~phenyl) 5-pro~l 4H-1,2,4-triazole On melange une solution contenant 31,27 g d'anisidine dans 100 ml de dichlorobenzene et une solution renfermant 4~1,cm3de trichlorure de phosphore dans 50 ml de dichloro-benzene. On porte le melanye reactionnel a 100C en 5 minutes et le maintient ~ cette temperature pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 10 g de 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoi~ue, et porte al'ébullition en 15 minutes. On maintient 3 heures a l'ebullition, re~roidit a 60C et verse sux la glace. On filtre, décante le filtrat, extrait la phase organique à llacide chlorhydrique et a l'eau. On traite au charbon actif, filtre, puis aioute de la lessive de soude ~usqu'a pH 5. On filtre le precipité obtenu, le dissout dans 190 ml de chlorure de méthylene, le seche, filtre et chasse le solvant. On recueille ainsi 8,99 g du produit recherché brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient apres séchage 7,45 g de produit recherché fondant a 125 126C.
Pré~aration- 2-(1-oxobut~ll hydrazide de l'acide 4-methox~-_______ ___________ _ __ _______________________~___ benzolque utilisé au de~_rt de l'exem~le 11 On mélange 12,95 g d'hydrazide de l'acide 4 méthoxy-benzo;que et 150 cm3 de toluene. On ajoute 15,6 cm3 de triethylamine anhydre. On ajoute ensuite une solution renfer-mant 8,56 cm3 de chlorure de butyryle dans 25 cm3 de toluène.
:12~Z;~:6 On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures ~ la temperature ambiante. On ajoute 50 cm3 d'eau, agite 2 heures, essore, lave a l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 15,85 g de produit recherché fondant à 130C.
Exemple 12: 3-ethyl 4-(3l4-diméthoxy~hényl) 5-(4-méthoxyphényl?
4H-1,2,4-trlazole En opérant comme pour préparer le 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-propyl 4H-1,2,4-triazole (voir exemple 11), à partir de 41 g de veratrilamine, 4,4 cm3 de trichlorure d~
phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzolque, on obtient 19,4 g de produit brut, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, puis dans le toluène pour obtenir le produit recherché fondant a 150C.
Exemple 13: 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-butyl 4H-1,2,4-triazole En opérant comme a l'exemple 11, a partir de 29,52 g de p-anisidine, 3,85 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-~1-oxopentyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, on obtient 7,77 g de produit brut, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,74 g de produit recherché
fondant à 94C.
Pre~aration du 2-(1-oxo~entylL h~drazide de l'acide 4-méthoxy-benzol~ue utilisé au dé~art de l'exem~le 13.
______ ________________ _____________ _____ On introduit sous agitation 9,8 cm3 de chlorure de valéryle dans une solution renfermant 12,45 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzo~que et 40 cm3 de pyridine. On maintient le mélange xéactionnel pendant 16 heures sous agita-tion, ajoute 2 g de glace et agite 15 minutespour détruire l'exces de chlorure d'acide. On ajoute de l'eau, agite 30 minutes au bain de glace filtre, empâte les cristaux et les sèche. On recueille 17,5 g du produit recherché fondant 112C.
Exemple 14: N,N-diméthyl 4-¦3-éthY1 5-(4-methoxyph~nyl) 4H-1,2,4-triazol-4-yl~ benzenamine.
On agite en présence d'hydrogene, 9,7 g de 3-éthyl 5-/4-methoxyphenyl) 4-(4-nitrophenyl) 4H-1,2,4-triazole, 400 cm3 de methanol, et 50 cm3 d'aldéhyde formique à 37% et 1,5 g d'oxyde de platine. On ajoute au bout d'un quart d'heure, 1,5 g d'oxyde de platine, puis une heure après 9,7 g de palladine à 9,8~ sur charbon. On filtre, lave au méthanol et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 12,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylene-méthanol 9-1). On récupère 8,8 g d'huile auxquels on ajoute 4 cm3 d'acétate d'éthyle. On laisse au r~pos pendant 16 heures. On essore les cristaux obtenus, les laves et les sèche. On obtient 3,9 g de produit fondant ~ 136C.
Exemple 15: ~ -Yll benzenamine On ajoute en une seule fois une solution renfermant 23 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans une solution renfermant 10 g de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4~(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite énergiquement pendant 2 heures. On filtre et lave à l'acide chlorhydrique N. On verse le précipité obtenu dans une solution aqueuse de soude 5N. On agite pendant 2 heures. On obtient des cristaux blancs que l'on filtre, lave et sèche a 110C sous pression réduite.
On obtient ainsi 12,5 g de cristaux que l'on dissout dans le toluène bouillant. On filtre l'insoluble et glace le filtrat pendant 16 heures. On essore, sèche et obtient 3,8 g de cristaux fondant à 216C.
Exemple_16: 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'éthyle.
On dissout 10 g de 4-méthoxy N-phényl benzène carbohydrazonamide (Synthesis, 360-1979) et 6,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. On refroidit à 0C,+5C et ajoute goutte à goutte une solution de 5,76 cm3 de chloroformylacetate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne.
On filtre pour enlever le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le tétrahydrofuranne à 40C sous pression réduite.
On reprend le residu dans 50 cm3 de toluène, porte à l'ébulli-tion ~uelques minutes et laisse 16 heures à 0C,~5C. On filtre et obtient 9j2 g de produit recherché fondant à 130-131C.
Exemple 17- Acide 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1_,2,4-triazole-3-acéti~ue.
On agite sous argon a 60C pendant une demi-heure 4 g de 5-(4-méthoxyphenyl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'éthyle, 10 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol.
On évapore l'alcool à 40C sous pression réduite et ajoute à
la solution aqueuse 9,9 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On porte 16 heures à 0j~5C. On filtre, empate plusieurs fois avec de l'eau glacée pour éliminer les chlorures et sèche à
température ambiante sous vide 0,5 - à 1 mm Hg. On obtient
Certains produits de formule (II) sont nouveaux comme par exemple le 2~ oxopropyl) hydrazide de llacide 4-methoxybenzo;que, le 2~ oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-methoxybenzoique, le 2-(1-oxopentyl)hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique, le 2-(1-oxo 2-methylpropyl) hydrazide de l'acide 4-methoxy benzoïque, le 2-~1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chloro-benzoique, le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-0 methylène dioxybenzoique, et le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-dimethoxybenzo;~ue.
Selon une variante particulière du procede qui vient d'être decrit, des composés de ~ormule (I) peut etre préparé
en soumettant un composé de formule (IV):
Rl ~ ~ NH ~IV~
~ R3R4 dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont défini5 comme p~ecédemment, 822~
à l'action de l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (V):
NE~2 1 ~C~NH (V) R2 ~R4 que l'on soumet - soit à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide XC02H dans lequel X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VI):
~ H- ~ -X
Rl _ ~ ~ H (VI) 2 R3~3 que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir le composé de formule (IA): .
R ~ ~ X3 (IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précédem-ment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à
ltaction d'un acide (eg. pharmaceutiquement acceptable? pour .
en former un sel, - soit a l'action d'un compose de formule (VII):
Hal ~ CH2 C2 alc5 (VII) dans laquelle Hal represente un atome d'halogene et alc5 est defini comme precedemment, pour obtenir le compose de formule ( B):
R ~ ~2 C2 alc5 (IB) correspondan~ à un compose de formule I, dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment et R' représente un radical -CH2C02-alc5, dans lequel alc5 est defini comme précédemment, compose de formule ~B) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide (e.g. pharmaceutiquement acceptable) pour en former un sel, ou que l'on soumet, si dérisé, à llaction d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (Ic).
1 ~ 3 (Ic) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-C02Hi composé de formule (Ic) que l'on soumet si désiré, à l'action d'un acide (eg. pharmaceutiquement acceptable) pour en former un sel.
Dans un mode de réalisation préferee de l'invention Z~6 - le dérivé fonctionnel d'acide XCO2H utilisé est un anhydride, un ester ou un halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide, - Hal représente un atome de chlore, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlorhydrique.
Il va de soi que l'on peut apporter aux substituants Rl, R2, R3 et R4, une ois, un composé de formule I préparé, des variations évidentes pour un chimiste. On peut, par exemple, éthérifier ou esterifier un hydroxyle, cliver un groupement O alcoyle ou O acyle, pour obtenir un groupement hydroxyle, transformer le groupement NO2 en un groupement NH2 ou en un groupement N(alcoyle)2. Des exemples de telles modifications sont donnes plus loin dans la partie experimen-tale.
Les composes de formule (IV):
Rl~ ~
R2 ~ R3 sont des composes qui peuvent être preparés selon le procede indique dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), pour preparer la 4-methoxy 4'-nitrothiabenzani.lide~ en faisant reagir un composé de formule:
~-Hal dans laquelle Rl et R2 conservent leur signification préce-dente et Hal represente un atome d'halogène, avec un composé
de formule:
lZ~3Z26 2 ~ R-4R3 dans laquelle R3 et R4 conservent leur signification precédente, pour obtenir le composé de ~ormule Rl ~ NH
R2 ~ -R3 que l'on soumet à l'action du pentasulfure de phosphore P2S5 en presente d'une amine tertiaire, par exemple, la pyridine pour obtenir le compose de formule (IV~ coxrespondant.
Certains produits intermediaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procéde ci-dessus sont nouveaux, ~ savoir un produit de formule (IV), le 4-dimethylamino 4'-methoxy thiobenzanilide, ainsi que les produits de formule ~V) et (VI).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter:
E~emple 1: 3,4-bis (4-methox~phenyl) 5-ethyl 4H-1,2,4-triazole On ajoute sous atmosph~re inerte, goutte à goutte, en 50 minutes, une solution de 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore dans 50 cm3 de o-dichlorobenzene à une solution renfer-mant 33,2 g d'anisidine dans 100 cm3 de o-dichlorobenzène. On chauffe ~ 90 ~ 100C, maintient 15 minutes à cette température et ajoute 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoique. On porte le melange reactionnel à 200C
et maintient au reflux du dichlorobenzène pendant 3 heures.
On laisse refroidir. On verse sur de la glace, acidifie à
l'aide de 50 cm3 d'aci~e chlorhydrique 2N, ajoute de l'eau et de l'ether. On agite, decante, lave ~ l'ether, traite au charbon actif la solutlon aqueuse obtenue et ~lltre.
On ajoute, goutte à goutte, une solution concentree de soude.
On filtre et sèche le précipité obtenuO On obtient ainsi 10,75 g du produit recherché fondant à 124-125C.
Preparation: 2-(1-oxo~ro~yl) h~drazlde de l'acide 4-méthoxy-benzolgue On mélange 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxy-benzoi~ue (prepare selon le procédé décrit dans Beilstein 10 I 78), et 75 cm3 d'anhydride propionique. On porte le melange à 70C, et maintient 15 mintues à cette temperature. On chasse l'excès d'anhydride, reprend le residu dans l'ether de petrole (température d'ébullition 60~80C), glace et filtre. On obtient ainsi 25,4 g de produit recherché fondant à 135C.
Exemple 2: Chlorhydrate de 3,4-bis l4-méthoxyphenyl) 5-ethyl 4H-1,2,4-triazole On dissout 5 g du produit prepare ~ l'exemple 1, dans 5 cm3 d'éthanol en presence de 2,9 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 5,9N. On agite et ajoute de l'ether isopropylique. On maintient sous agitation pendant 24 heures, filtre, empâte par de l'éther isopropylique et sèche sous pression réduite. On recueille ainsi 4,4 g du produit recherché.
Exemple 3: 3-éthyl 5-(4-métho~y~phenyl) 4-(2-methylphenyl) 4H-1,2,4-triazole En operant comme ~ l'exemple 1, à partir de 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 28,8 cm3 d'O-toluidine et 10 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzolque. On obtient 7,4 g de produit recherché fondant à 118C.
Exemple 4: 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-L3-(trifluoromethyl) phenyl~ 4H-1,2,4-triazole En opérant comme ~ l'exemple 1, ~ partir de 43,11 g de m-trifluorométhylaniline, 150 cm3 d'o-dichlorobenzène, 8~2~
4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-tl~oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoIque, on obtient 6,65 g du produit recherché fondant à 140C.
Exemple 5: 4-(4-chloroph _ ~1) 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, a partir de 34,14 g de p-chloroaniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzo;que, on obtient 8,2 g de produit recherché fondant ~ 175 - 176C.
Exemple 6: 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl? 4-phényl 4H-1,2,4-tria-zole -On chauffe sous atmosphère inerte pendant 2 heures à 160C, 15 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxyben~oique, 22,5 g d'anhydride phosphorique et 200 cm3 d'aniline. On distille SOU5 pression réduite le maximum d'aniline. On reprend le résidu dans un mélange d'éther et d'eau ammoniacale. On sépare la phase aqueuse, lave la phase éthérée à l'eau. On seche et amène a sec. On recristallise en chauffant dans un mélange de 600 cm3 de cyclohexane et 150 cm3 de benzene. On traite au charbon actif, filtre, évapore à
environ 250 cm3. On laisse cristalliser et récupère ainsi 10 g du produit recherché fondant à 118C.
Exemple 7: Chlorhydrate de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphén~l) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole On dissout 5,1 ~ du produit préparé à l'exemple 6 dans 5,1 cm3 d'éthanol; on ajoute 2,85 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 6,4N, puis de l'éther isopropyll-que. On filtre, empate plusieurs fois par de l'éther isopropy-lique et sèche. On recristallise le produit obtenu en le dis-solvant dans 350 cm3 de tétrahydrofurane. On filtre pour éliminer l'insoluble puis évapore le tétrahydrofurane jusqu'à
~z~;Z 6 75 cm3. On laisse refroidir et glace. On filtre, lave par du tétrahydrofurane et sèche. On recueille 3,3 g du produit recherché fondant avec décomposition vers 150C.
Exemple 8: 3-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 5-méthyl 4H-1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 26,3 cm3 d'aniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzène, 4,65 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de N-(4-méthoxybenzoyl) N-(acétyl) hydrazine préparé selon le procédé décrit dans J.Org.l9 194-201 (1954), on obtient 7,1 g du produit recherché fondant a 140 - 141C.
Exemple 9: 3-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole En opérant comme à l'exemple 1, a partir de 28,2 cm3 d'aniline, 150 cm3 d'O-dichlorobenzene, 4,95 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de N-anisoyl N'-formylhydrazine préparé
selon le procédé décrit dans Ann 512 250 (1934), on obtient 7 g du produit recherché fondant a 139 - 140C.
Exemple 10: 3-ethyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole Stade A: 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) benzène carbohydrazona-_______ ________ _____________~_ ___~_____________ ______ mide _ _ _ _ On chauffe au reflux un mélange renfermant 10 g de 4-méthoxy 4'-nitrothiobenzanilide préparé selon le.procédé
dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968?, 100 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On laisse revenir à la température ambiante. On essore, lave à l'éthanol et sèche a 80C sous pression réduite. On obtient 7,9 g de produit recherché
fondant à 104C.
Stade B- 4-méthoxy N-(4-nitro~hénylL N'-(l-oxoero~ylL benzene _______ ________ ___________ ___ _ __________ __ _ ________ carbohydrazonamide On ajoute lentement 0,65 cm3 d'anhydride propionique dans une suspension renfermant l,4 g du produit préparé au stade A, 14 cm3 de benzène anhydre et 0,4 cm3 de pyridine. On .~ -17-~; .
lZ~ZZ6 agite pendant 30 minutes. On essore, la~e au benzene et obtient 1,45 g du produit recherche fondant a 200C.
Stade C: 3-ethyl 5-(4-methoxy~henylL 4-(4-nitro~henyl)4H-1~2, 4-triazole __________ On chauffe à 250 - 300C, 1,2 g du produit preparé
au stade B. On laisse refroidir, une fois le degagement gazeux termine. On lave a l'ethanol, essore et sèche le produit obtenu. On obtient 0,9 g de produit recherche ondant a 178C.
Exemple 11: 3,4-bis (4-methox~phenyl) 5-pro~l 4H-1,2,4-triazole On melange une solution contenant 31,27 g d'anisidine dans 100 ml de dichlorobenzene et une solution renfermant 4~1,cm3de trichlorure de phosphore dans 50 ml de dichloro-benzene. On porte le melanye reactionnel a 100C en 5 minutes et le maintient ~ cette temperature pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 10 g de 2-(1-oxobutyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoi~ue, et porte al'ébullition en 15 minutes. On maintient 3 heures a l'ebullition, re~roidit a 60C et verse sux la glace. On filtre, décante le filtrat, extrait la phase organique à llacide chlorhydrique et a l'eau. On traite au charbon actif, filtre, puis aioute de la lessive de soude ~usqu'a pH 5. On filtre le precipité obtenu, le dissout dans 190 ml de chlorure de méthylene, le seche, filtre et chasse le solvant. On recueille ainsi 8,99 g du produit recherché brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient apres séchage 7,45 g de produit recherché fondant a 125 126C.
Pré~aration- 2-(1-oxobut~ll hydrazide de l'acide 4-methox~-_______ ___________ _ __ _______________________~___ benzolque utilisé au de~_rt de l'exem~le 11 On mélange 12,95 g d'hydrazide de l'acide 4 méthoxy-benzo;que et 150 cm3 de toluene. On ajoute 15,6 cm3 de triethylamine anhydre. On ajoute ensuite une solution renfer-mant 8,56 cm3 de chlorure de butyryle dans 25 cm3 de toluène.
:12~Z;~:6 On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures ~ la temperature ambiante. On ajoute 50 cm3 d'eau, agite 2 heures, essore, lave a l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 15,85 g de produit recherché fondant à 130C.
Exemple 12: 3-ethyl 4-(3l4-diméthoxy~hényl) 5-(4-méthoxyphényl?
4H-1,2,4-trlazole En opérant comme pour préparer le 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-propyl 4H-1,2,4-triazole (voir exemple 11), à partir de 41 g de veratrilamine, 4,4 cm3 de trichlorure d~
phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzolque, on obtient 19,4 g de produit brut, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, puis dans le toluène pour obtenir le produit recherché fondant a 150C.
Exemple 13: 3,4-bis (4-méthoxyphényl) 5-butyl 4H-1,2,4-triazole En opérant comme a l'exemple 11, a partir de 29,52 g de p-anisidine, 3,85 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-~1-oxopentyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, on obtient 7,77 g de produit brut, que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,74 g de produit recherché
fondant à 94C.
Pre~aration du 2-(1-oxo~entylL h~drazide de l'acide 4-méthoxy-benzol~ue utilisé au dé~art de l'exem~le 13.
______ ________________ _____________ _____ On introduit sous agitation 9,8 cm3 de chlorure de valéryle dans une solution renfermant 12,45 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzo~que et 40 cm3 de pyridine. On maintient le mélange xéactionnel pendant 16 heures sous agita-tion, ajoute 2 g de glace et agite 15 minutespour détruire l'exces de chlorure d'acide. On ajoute de l'eau, agite 30 minutes au bain de glace filtre, empâte les cristaux et les sèche. On recueille 17,5 g du produit recherché fondant 112C.
Exemple 14: N,N-diméthyl 4-¦3-éthY1 5-(4-methoxyph~nyl) 4H-1,2,4-triazol-4-yl~ benzenamine.
On agite en présence d'hydrogene, 9,7 g de 3-éthyl 5-/4-methoxyphenyl) 4-(4-nitrophenyl) 4H-1,2,4-triazole, 400 cm3 de methanol, et 50 cm3 d'aldéhyde formique à 37% et 1,5 g d'oxyde de platine. On ajoute au bout d'un quart d'heure, 1,5 g d'oxyde de platine, puis une heure après 9,7 g de palladine à 9,8~ sur charbon. On filtre, lave au méthanol et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 12,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylene-méthanol 9-1). On récupère 8,8 g d'huile auxquels on ajoute 4 cm3 d'acétate d'éthyle. On laisse au r~pos pendant 16 heures. On essore les cristaux obtenus, les laves et les sèche. On obtient 3,9 g de produit fondant ~ 136C.
Exemple 15: ~ -Yll benzenamine On ajoute en une seule fois une solution renfermant 23 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans une solution renfermant 10 g de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4~(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite énergiquement pendant 2 heures. On filtre et lave à l'acide chlorhydrique N. On verse le précipité obtenu dans une solution aqueuse de soude 5N. On agite pendant 2 heures. On obtient des cristaux blancs que l'on filtre, lave et sèche a 110C sous pression réduite.
On obtient ainsi 12,5 g de cristaux que l'on dissout dans le toluène bouillant. On filtre l'insoluble et glace le filtrat pendant 16 heures. On essore, sèche et obtient 3,8 g de cristaux fondant à 216C.
Exemple_16: 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'éthyle.
On dissout 10 g de 4-méthoxy N-phényl benzène carbohydrazonamide (Synthesis, 360-1979) et 6,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. On refroidit à 0C,+5C et ajoute goutte à goutte une solution de 5,76 cm3 de chloroformylacetate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne.
On filtre pour enlever le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le tétrahydrofuranne à 40C sous pression réduite.
On reprend le residu dans 50 cm3 de toluène, porte à l'ébulli-tion ~uelques minutes et laisse 16 heures à 0C,~5C. On filtre et obtient 9j2 g de produit recherché fondant à 130-131C.
Exemple 17- Acide 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1_,2,4-triazole-3-acéti~ue.
On agite sous argon a 60C pendant une demi-heure 4 g de 5-(4-méthoxyphenyl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'éthyle, 10 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol.
On évapore l'alcool à 40C sous pression réduite et ajoute à
la solution aqueuse 9,9 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On porte 16 heures à 0j~5C. On filtre, empate plusieurs fois avec de l'eau glacée pour éliminer les chlorures et sèche à
température ambiante sous vide 0,5 - à 1 mm Hg. On obtient
3,6 g de produit.
Analyse: C 7 H N3 O4 PM: 309,31 Calculé C% 62,37 H% 5,24 N% 12,84 Trouvé 62,7 5,2 13,1 Exemple 18- 4,5-bls (4-méthoxyp_ényl) 4H-1,2,4-triazol-3-acetate d'éthyle.
A) On chauffe au reflux une solu*ion renfermant 20 g de 4-méthoxy N-14-méthoxyphényl) benzène carbothioamide (Bellstein B-494) da~s 120 cm3 d'éthanol. On ajoute 20 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On obtient une solution homogène et l'hydrogène sulfuré se dégage rapidement. Une fois le dégage-ment terminé, on cesse de chauffer, ajoute de l'eau, filtre et chasse l'éthanol. On extrait la gomme insoluble formée au chlorure de methylène, lave les extraits ~ l'eau, sèche et chasse les solvants sous pression reduite en chauffant à
moins 30 ~ 35C.
B) On place le produit obtenu en A dans 350 cm3 de tetrahydrofuranne, ajoute 13,7 cm3 de triéthylamine. On ajoute 9,9 cm3 de chloroformylacétate d'ethyle dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne sec. On agite une heure et demie à 21C, filtre, lave l'insoluble au tetrahydrofuranne et amene à sec sous pression reduite en chauffant a 30 35C. On dissout la ~omme residuelle dans 200 cm3 de toluène, porte 20 minutes au reflux et chasse le solvant sous pression reduite. On recueille 25,636 g de produit. On triture ce produit à l'éther, glace une heure, essore, lave les cristaux avec très peu d'ether, les sèche. On recueille 20,285 ~ de produit fondant 144C ~ 145C.
C) On dissout le produit obtenu en B dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle, traite au charbon actif au refluxr concentre jusqu'a 50 cm3 à pression atmospherique. On glace, essore et lave les cristaux obtenus à l'acétate d'ethyle. On seche a 100C sous pression réduite et recueille 16r28 g de produit recherche fondant a 156C.
Exemple 19: 3~ m th~le~thyl) 4,5-bis (4-metho~phenyl) 4H-1,2,4-triazole.
On introduit en 20 minutes une solution renfermant
Analyse: C 7 H N3 O4 PM: 309,31 Calculé C% 62,37 H% 5,24 N% 12,84 Trouvé 62,7 5,2 13,1 Exemple 18- 4,5-bls (4-méthoxyp_ényl) 4H-1,2,4-triazol-3-acetate d'éthyle.
A) On chauffe au reflux une solu*ion renfermant 20 g de 4-méthoxy N-14-méthoxyphényl) benzène carbothioamide (Bellstein B-494) da~s 120 cm3 d'éthanol. On ajoute 20 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On obtient une solution homogène et l'hydrogène sulfuré se dégage rapidement. Une fois le dégage-ment terminé, on cesse de chauffer, ajoute de l'eau, filtre et chasse l'éthanol. On extrait la gomme insoluble formée au chlorure de methylène, lave les extraits ~ l'eau, sèche et chasse les solvants sous pression reduite en chauffant à
moins 30 ~ 35C.
B) On place le produit obtenu en A dans 350 cm3 de tetrahydrofuranne, ajoute 13,7 cm3 de triéthylamine. On ajoute 9,9 cm3 de chloroformylacétate d'ethyle dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne sec. On agite une heure et demie à 21C, filtre, lave l'insoluble au tetrahydrofuranne et amene à sec sous pression reduite en chauffant a 30 35C. On dissout la ~omme residuelle dans 200 cm3 de toluène, porte 20 minutes au reflux et chasse le solvant sous pression reduite. On recueille 25,636 g de produit. On triture ce produit à l'éther, glace une heure, essore, lave les cristaux avec très peu d'ether, les sèche. On recueille 20,285 ~ de produit fondant 144C ~ 145C.
C) On dissout le produit obtenu en B dans 250 cm3 d'acetate d'ethyle, traite au charbon actif au refluxr concentre jusqu'a 50 cm3 à pression atmospherique. On glace, essore et lave les cristaux obtenus à l'acétate d'ethyle. On seche a 100C sous pression réduite et recueille 16r28 g de produit recherche fondant a 156C.
Exemple 19: 3~ m th~le~thyl) 4,5-bis (4-metho~phenyl) 4H-1,2,4-triazole.
On introduit en 20 minutes une solution renfermant
4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 50 cm3 de o-dichloro benzène anhydre dans une solution renfermant 31~6 g de p-anisidine et 100 cm3 d'o-dichlorobenzène. On chauffe le mélange réactionnel ~ 110C en 30 minutes. On laisse revenir vers 50C et ajoute 10 g de 2-(1-oxo 2-methylpropyl) hydrazine de l'acide (4-methoxy) benzoi~ue. On porte au reflux pendant 3 heures. On refroidit la solution reactionnelle vers 60C
et la verse sur un melange de glace et d'acide chlorhydrique ~, 2N. On agite pendant une demi~heure et filtre. On réextrait le iltrat à l'ether ek le filtre. On amene la solution limpi.de obtenue a pHS par addition de soude concentre. On agite pendant 30 minutes, essore le précipite obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 13,8 g d'un produit que l'on recris-tallise dans l'acetate dlethyle. On obtient ainsi 8 g de produit recherché. F = 162C.
Preparation du_2-(1-oxo 2-méthylpropyl) hydrazide de l'acide 4-methoxy benzoique.
On introduit une solution renfermant 14,2 cm3 de chlorure d'isobutynyle et 20 cm3 de tetrahydroEuranne dans une solution renfermant 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzo;que, 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 33,5 cm3 de tri-ethylamine. On agite la suspension obtenue pendant 3 heures à la température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau, et extrait au chlorure de méthylène. On chasse les solvants sous pression reduite. On obtient après recristallisation dans l'ethanol 15,7 g de produit recherché fondant à 162C.
~ : 3-eth~l 4-(4-chlorophenyl)_5-(4-methoxyphenyl) 4H-1,2,4-triazole.
En operant comme precédemment à partir de p-anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzolque, on obtient le produit recherché Eondant a 162C.
Préparati_n du 2-(1-oxopropyl)_hYdrazi~ id~ -chloro-benzolque .
On ajoute en mai~.tenant la temperature inférieureà 5.0C, 4,78 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfermant 8,525 g d'hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoique et 25 cm3 de pyridine anhydre. On agite la solution reactionnelle pendant 15 heures à la température ambiante. On ajoute de la glace, agite pendant 15 minutes pour detruire l'excès de chlorure d'acide puis on ajoute peu à peu 125 cm3 d'eau dis-. ~ .
tillée. Il y a précipitation. On agite 30 minutes à 0,+5C, filtre, lave le précipité, à l'eau et sèche sous pression réduite à 90C. On recueille 9,21 g de produit fondant à 201C. On recristallise le produit obtenu dans de l'ethanol et recueille 6,77 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoique fondant à 206C.
Exemple 21: 3 3,4-méthylènedioxy phén~) 5-éthyl 4-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole.
En opérant comme précédemment à partir d'anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylene dioxy benzo;que, on obtient le produit recherché que l'on recristal-lise dans l'alcool absolu. F = 197C.
Préparation du 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzolque.
On agite 30 minutes à 70C environ une solution renfermant 23 g d'hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzolque (J. Org. Chem. 20, 1955 - 8553, 60 cm3 d'anhydride propionique et 50 cm3 de pyridineO On verse la solution obtenue sur de la glace, on essore, lave le précipité à l'eau et sèche à 90C sous pression réduite. On recueille 30,7 g de produit fondant à 138C que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 24,1 g de produit recherché fondant a 158C.
Exemple 22: 3,4-diphényl 5-méthyl 4H-1,2,4-triazole.
En opérant comme précédemment à partir de 10 g de 2-(1-oxoéthyl) hydrazide de l'acide benzoique, 31,35 g d'aniline et de 8,5 g de trichlorure de phosphore, on obtient 9,47 g de produit recherché fondant à 163C.
Exemple 23: N~N-diméthyl 4-(4~-phén_l 4H-1,2,4-triazol-3-yl) benzèneamine.
En opérant comme indiqué précédemment à partir de 4 g de 4-tdiméthylamino) N-phénylbenzène carbohydrazonamide (Ber 96. 2996 (1963) ) et de 130 cm3 de ~ormiate d'éthyle, ~Z~8Z;~
on obtient 755 mg de produit recherche fondant à 226C.
Exemple 24: N,N-dimethyl 4-~5~ethyl 4-(4-nitrophenyl) 4H-triazole-3-yl7benzène amine.
Stade A: 4-dlmethylamino N-(4-nitro~henyl) benzène carbothia-mide.
_ _ _ _ On chauffe au reflux pendant 2 heures 55,6 g de chlorure d'acide 4-dimethylamino benzoique obtenu par action du chlorure thionyle sur l'acide dimethylamino benzolque au sein du tétrachlorure de carbone, 4,3 g de para-nitroaniline et 210 cm3 de pyridine~ On refroidit le mélange réactionnel à
0C et introduit 100 g de pentasulfure de phosphore. On porte au reflux pendant 2 heures, laisse revenir vers 40C et verse sur un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On agite à la température ambiante pendant 1 heure, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés. On obtient 187,3 g de produit que l'on verse dans une solution de soude N. On agite, pendant 1 heure et filtre. On lave les cristaux obtenus à l'eau et les sèche. On obtient ainsi 84 g de produit fondant à 210C.
Stade B: 4-dimethylarnino N'-(4-n_tro~henyl) benzène carbo-hydrazonamide.
_____~_____ On porte au reflux une suspension renfermant 30 gde produit preparé au stade A et 180 cm3 d'éthanol~ On ajoute 30 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant 15 minutes et ajoute 180 cm3 d'eau distillée. On refroidit à 10C. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés.
On obtient ainsi 19 g de produit fondant à 174C.
Stade C: N,N-dimethyl 4-~5-ethyl 4-(4-nitrophenyl) 4H-triazol-_-y ~ benzène_amine.
On verse 5,8 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfermant 19 g de produit prepare au stade B, 200 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et 17,6 cm3 de txiéthyl-amine. On filtre le préciplté obtenu, le lave au tét~ahydro-~l2~3;226 furanne et évapore les solvants du filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans le toluène. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant une demi-heure.
On élimine l'eau et le solvant. On dissout à chaud l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle. On obtient par refroidis-sement 3,25 g de produit fondant à 183 - 184C~ On chromato-graphie les liqueurs mères sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) et récupère 7,7 g de produit.
Exemple 25: 4,4'-~3-éth~l_4H_______triazol-4,5-diyl~ N,N,N',N'-tétraméthyl bis-benzène amine.
On hydrogène un mélange renfermant 7,3 g de N,N-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazol-3-yl/
benzène amine, 300 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'aldéhyde formlque, 1,4 g d'oxyde de platine. On filtre une fois la réaction terminée, lave au chlorure de méthylène, évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 8 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient 6,7 g d'une huile qui cristallise lentement dans l'acétate d'éthyle.
F = 178C puis 186C.
Exemple 26: 4,4'-(3-éthyl 4H-1,~2,4-triazol-4,5-diyl) bis phenol.
On agite une heure au reflux une solution renfermant 6 g de 3,4-bis(4-méthoxyphényl) 5-éthyl 4H-1,2,4-triazole et 25 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48%. On distille l'acide bromhydrique sous ~ide, dissout le résidu cristallin dans 30 cm3 d'eau en chauf~ant et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH alcalin. On obtient le produit recherché que l'on recristallise dans le diméthylformamide. On glace pendant une heure, essore, lave avec un mélange diméthylformamide-eau ~3-4) et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4,395 g de produit recherche fondant à 317 - 31~C.
Exemple 27- 4-(3-eth~vl 4-phenyl 4H-1,2,4-triazol-5-yl) phenol.
On chauffe une heure au reflux une solution renfermant 3,86 g de 3-ethyl 5-(4-methoxyphenyl) 4-phenyl 4H-1,2,4-triazole et 20 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48~.
On chasse l'acide bromhydrique sous pression reduite, on agi~e les cristaux obtenus avec 20 cm3 d'eau, ajoute de l'ammoniaque jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. On laisse une nuit sous agitation. On essore, on lave à l'eau et sèche à 90C sous pression reduite. On recueille 3,65 g de produit que l'on recristallise dans le methanol. On glace, essore, lave les cristaux par empâtage dans le methanol et sèche à 90C, sous pression reduite. On obtient 3,245 g de produit recherche fondant à 275C.
Exemple 28: N,N-dimethyl 4-C5-ethyl 4-(4-me_hoxyphenyl)_4H-1,2,4-t~iazol-3-yl~ benzène amine.
On porte au reflux une suspension renfermant 8,5 g de 4-dimethylamino 4'-methoxy benzène carbothioamide et 50 cm3 d'ethanol. On introduit 9 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant une demi-heure environ, ajoute de l'eau glacee et extrait au chlorure de methylène. On chasse le solvant sous pression reduite et obtient 10 g de residu que l'on reprend par 140 cm3 de tetrahydrofuranne. On ajoute 17 cm3 de triethylamine et introduit en 10 minutes 11,5 cm3 de chlorure de propionyle. On agite le mélange reactionnel pendant une demi-heure, essore le precipite et le lave au tetrahydrofuranne. On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On obtient une huile que l'on met en solution dans 200 cm3 de toluène et porte au reflux pendant 2 heures. On chasse le solvant sous pression réduite e-t reprend le resldu dans un melange de 100 cm3 d'acide chlorhydrique et 200 cm3 d'eau. On extrait la phase aqueuse a l'ether et filtre. On -- ,., - ~L%~8~
amène le filtrat à pH6 par addition de soude concentrée, puis extrait au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 7,1 g d'une gomme que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylene-méthanol (95-5). On obtient ainsi 2,4 g de produit recherché que l'on recristallise dans un mélange toluène-éther (1-1). F = 148C.
Préparation du 4-diméthylamino_N-(4'-méthoxyphényl) benzene carbothiamide.
.
On introduit 13,6 g de p-anisidine dans une solution renfermant 22,2 g de chlorure d'acide 4-diméthylaminobenzène dans 84 cm3 de pyridine anhydre. On porte au reflux la solution obtenue pendant une heure? On refroidit vers 30C, ajoute 33 g de pentasulfure de phosphore et porte au reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange acide chlorhydrique concentré-eau glacée. On agite pendant une heure, essore, lave le précipité à l'acide chlorhydrique 0,1N, et agite pendant 1 heure le précipité
obtenu avec 300 cm3 de soude M. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient 13,5 g de produit recherche ~ondant à 192C.
Exemple 29: 3-éthyl 5-(3,4-diméth~ æ ényl)4 -(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole.
En opérant comme précédemment ~ partir de 29,29 g de p-anisidine, de 382 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 3~4-diméthoxy benzolque, on obtient 15,11 g de produit recherché sous forme brute que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 148C.
Préparation du 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-dimé-thoxy benzo;que.
On chauffe ~ 65C environ pendant 30 minutes, 16,2 g dlhydrazide de l'acide 3,4 diméthoxybenzolque (Am. Soc. 1970, 1901) et 40 cm3 d'anhydride propionique. On chasse l'exc~s ,r~ . -28-" ~-' .i ' d'anhydride sous pression réduite et verse la solution réactionnelle dans une solution renfermant 200 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On disti~le 550 cm3 de solvant ~ pression ordinaire. On glace, essore et lave les cristaux obtenus a l'acétate d'éthyle et les seche. On obtient 20,2 g de produit fondant à 142C.
Exemple 30: Compositions ~harmaceuti~ues.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 1................................. 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.............. 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 31: Compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés répondant a la formule suivante:
Produit de l'exemple 25................................ 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.............. 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
~tude de l'activité analgési~ue du ~roduit de l'exem~le 1 ______________----------------~--~--rl~ --_~~~~ ~~~--~--~~------~~~---- ~~----Le test employé est inspiré de la technique de Singmund et al. (Proc. Soc. Exp~ Biol. and Med., 1957, 95, 729) utilisant de la phénylbenzoquinone par voie intrapéritonéale pour provoquer chez la souris des mouvements répétés d'étire-ment et de torsion qui sont prévenus ou éliminés par les analgésiques.
Ce syndrome peut être considéré comme l'extériorisa-tion d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution de phénylbenzoquinone ~ 0,02~ dans l'eau contenant 4% d'éthanol, injectée sous un volume de 0,25 ml par souris.
Les produits étudies sont administxés par voie buc-cale une demi-heure avant l'injection de phenylbenzoquinone, lessouri~ étant à jeun depuis 6 heures.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant 5 minutes après l'injection de phénylbenzoquinone.
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
La DA50 trouvée a été de 7 mg/kg.
Etude de l'activité anal~ési~ue des produits des exem~les 25 ~_______________________ ___ ______ ___~________ ___ ______ et 28.
_____ Ce test est basé sur l'observation de Koster et al.
(Fed. Proc. 1959, 18, ~12) selon laquelle l'injection intra-péritoneale d'acide acetique provoque chez la souris des mouvements repetes d'etirements et de torsions qul peuvent être consideres comme les manifestations d'une douleur abdominale diffuse, puisqu'ils sont atténues par les analgésiques.
L'acide acétique est injecté ~ la dose de 100 mg/kg, soit 1 ml dlune solution aqueuse à 1% pour 100 g de poids corporel, a des souris femelles, pesant 20 à 22 g, à jeun depuis sept heures. Le produit est administré per os, 30 minutes avant l'injection de l'acide acetique à des groupes de dix animaux chaque essai comportant un groupe temoin qui resoit le vehicule. Cinq minutes après l'injection de l'ir-ritant, les etirements et torsions sont comptes pour chaque animal pendant une période de quinze minutes.
L'effet analgésique de chaque dose du produit étudie est exprimé en pourcentage de protection par rapport au nombre moyen de mouvements observes chez les temoins ayant reçu l'acide acétique seul. La DA50, ou dose nécessaire pour réduire le nombre des étirements de 50~, est calculee selon la methode des moindres carres.
~2~2;~:~
La DA50 trouvée pour les produits des exemples 25 et 28 a éte voisine de 4 mgjkg.
et la verse sur un melange de glace et d'acide chlorhydrique ~, 2N. On agite pendant une demi~heure et filtre. On réextrait le iltrat à l'ether ek le filtre. On amene la solution limpi.de obtenue a pHS par addition de soude concentre. On agite pendant 30 minutes, essore le précipite obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 13,8 g d'un produit que l'on recris-tallise dans l'acetate dlethyle. On obtient ainsi 8 g de produit recherché. F = 162C.
Preparation du_2-(1-oxo 2-méthylpropyl) hydrazide de l'acide 4-methoxy benzoique.
On introduit une solution renfermant 14,2 cm3 de chlorure d'isobutynyle et 20 cm3 de tetrahydroEuranne dans une solution renfermant 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzo;que, 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 33,5 cm3 de tri-ethylamine. On agite la suspension obtenue pendant 3 heures à la température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau, et extrait au chlorure de méthylène. On chasse les solvants sous pression reduite. On obtient après recristallisation dans l'ethanol 15,7 g de produit recherché fondant à 162C.
~ : 3-eth~l 4-(4-chlorophenyl)_5-(4-methoxyphenyl) 4H-1,2,4-triazole.
En operant comme precédemment à partir de p-anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzolque, on obtient le produit recherché Eondant a 162C.
Préparati_n du 2-(1-oxopropyl)_hYdrazi~ id~ -chloro-benzolque .
On ajoute en mai~.tenant la temperature inférieureà 5.0C, 4,78 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfermant 8,525 g d'hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoique et 25 cm3 de pyridine anhydre. On agite la solution reactionnelle pendant 15 heures à la température ambiante. On ajoute de la glace, agite pendant 15 minutes pour detruire l'excès de chlorure d'acide puis on ajoute peu à peu 125 cm3 d'eau dis-. ~ .
tillée. Il y a précipitation. On agite 30 minutes à 0,+5C, filtre, lave le précipité, à l'eau et sèche sous pression réduite à 90C. On recueille 9,21 g de produit fondant à 201C. On recristallise le produit obtenu dans de l'ethanol et recueille 6,77 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoique fondant à 206C.
Exemple 21: 3 3,4-méthylènedioxy phén~) 5-éthyl 4-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole.
En opérant comme précédemment à partir d'anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylene dioxy benzo;que, on obtient le produit recherché que l'on recristal-lise dans l'alcool absolu. F = 197C.
Préparation du 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzolque.
On agite 30 minutes à 70C environ une solution renfermant 23 g d'hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzolque (J. Org. Chem. 20, 1955 - 8553, 60 cm3 d'anhydride propionique et 50 cm3 de pyridineO On verse la solution obtenue sur de la glace, on essore, lave le précipité à l'eau et sèche à 90C sous pression réduite. On recueille 30,7 g de produit fondant à 138C que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 24,1 g de produit recherché fondant a 158C.
Exemple 22: 3,4-diphényl 5-méthyl 4H-1,2,4-triazole.
En opérant comme précédemment à partir de 10 g de 2-(1-oxoéthyl) hydrazide de l'acide benzoique, 31,35 g d'aniline et de 8,5 g de trichlorure de phosphore, on obtient 9,47 g de produit recherché fondant à 163C.
Exemple 23: N~N-diméthyl 4-(4~-phén_l 4H-1,2,4-triazol-3-yl) benzèneamine.
En opérant comme indiqué précédemment à partir de 4 g de 4-tdiméthylamino) N-phénylbenzène carbohydrazonamide (Ber 96. 2996 (1963) ) et de 130 cm3 de ~ormiate d'éthyle, ~Z~8Z;~
on obtient 755 mg de produit recherche fondant à 226C.
Exemple 24: N,N-dimethyl 4-~5~ethyl 4-(4-nitrophenyl) 4H-triazole-3-yl7benzène amine.
Stade A: 4-dlmethylamino N-(4-nitro~henyl) benzène carbothia-mide.
_ _ _ _ On chauffe au reflux pendant 2 heures 55,6 g de chlorure d'acide 4-dimethylamino benzoique obtenu par action du chlorure thionyle sur l'acide dimethylamino benzolque au sein du tétrachlorure de carbone, 4,3 g de para-nitroaniline et 210 cm3 de pyridine~ On refroidit le mélange réactionnel à
0C et introduit 100 g de pentasulfure de phosphore. On porte au reflux pendant 2 heures, laisse revenir vers 40C et verse sur un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On agite à la température ambiante pendant 1 heure, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés. On obtient 187,3 g de produit que l'on verse dans une solution de soude N. On agite, pendant 1 heure et filtre. On lave les cristaux obtenus à l'eau et les sèche. On obtient ainsi 84 g de produit fondant à 210C.
Stade B: 4-dimethylarnino N'-(4-n_tro~henyl) benzène carbo-hydrazonamide.
_____~_____ On porte au reflux une suspension renfermant 30 gde produit preparé au stade A et 180 cm3 d'éthanol~ On ajoute 30 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant 15 minutes et ajoute 180 cm3 d'eau distillée. On refroidit à 10C. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés.
On obtient ainsi 19 g de produit fondant à 174C.
Stade C: N,N-dimethyl 4-~5-ethyl 4-(4-nitrophenyl) 4H-triazol-_-y ~ benzène_amine.
On verse 5,8 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfermant 19 g de produit prepare au stade B, 200 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre et 17,6 cm3 de txiéthyl-amine. On filtre le préciplté obtenu, le lave au tét~ahydro-~l2~3;226 furanne et évapore les solvants du filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans le toluène. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant une demi-heure.
On élimine l'eau et le solvant. On dissout à chaud l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle. On obtient par refroidis-sement 3,25 g de produit fondant à 183 - 184C~ On chromato-graphie les liqueurs mères sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) et récupère 7,7 g de produit.
Exemple 25: 4,4'-~3-éth~l_4H_______triazol-4,5-diyl~ N,N,N',N'-tétraméthyl bis-benzène amine.
On hydrogène un mélange renfermant 7,3 g de N,N-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazol-3-yl/
benzène amine, 300 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'aldéhyde formlque, 1,4 g d'oxyde de platine. On filtre une fois la réaction terminée, lave au chlorure de méthylène, évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 8 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient 6,7 g d'une huile qui cristallise lentement dans l'acétate d'éthyle.
F = 178C puis 186C.
Exemple 26: 4,4'-(3-éthyl 4H-1,~2,4-triazol-4,5-diyl) bis phenol.
On agite une heure au reflux une solution renfermant 6 g de 3,4-bis(4-méthoxyphényl) 5-éthyl 4H-1,2,4-triazole et 25 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48%. On distille l'acide bromhydrique sous ~ide, dissout le résidu cristallin dans 30 cm3 d'eau en chauf~ant et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH alcalin. On obtient le produit recherché que l'on recristallise dans le diméthylformamide. On glace pendant une heure, essore, lave avec un mélange diméthylformamide-eau ~3-4) et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4,395 g de produit recherche fondant à 317 - 31~C.
Exemple 27- 4-(3-eth~vl 4-phenyl 4H-1,2,4-triazol-5-yl) phenol.
On chauffe une heure au reflux une solution renfermant 3,86 g de 3-ethyl 5-(4-methoxyphenyl) 4-phenyl 4H-1,2,4-triazole et 20 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48~.
On chasse l'acide bromhydrique sous pression reduite, on agi~e les cristaux obtenus avec 20 cm3 d'eau, ajoute de l'ammoniaque jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. On laisse une nuit sous agitation. On essore, on lave à l'eau et sèche à 90C sous pression reduite. On recueille 3,65 g de produit que l'on recristallise dans le methanol. On glace, essore, lave les cristaux par empâtage dans le methanol et sèche à 90C, sous pression reduite. On obtient 3,245 g de produit recherche fondant à 275C.
Exemple 28: N,N-dimethyl 4-C5-ethyl 4-(4-me_hoxyphenyl)_4H-1,2,4-t~iazol-3-yl~ benzène amine.
On porte au reflux une suspension renfermant 8,5 g de 4-dimethylamino 4'-methoxy benzène carbothioamide et 50 cm3 d'ethanol. On introduit 9 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant une demi-heure environ, ajoute de l'eau glacee et extrait au chlorure de methylène. On chasse le solvant sous pression reduite et obtient 10 g de residu que l'on reprend par 140 cm3 de tetrahydrofuranne. On ajoute 17 cm3 de triethylamine et introduit en 10 minutes 11,5 cm3 de chlorure de propionyle. On agite le mélange reactionnel pendant une demi-heure, essore le precipite et le lave au tetrahydrofuranne. On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On obtient une huile que l'on met en solution dans 200 cm3 de toluène et porte au reflux pendant 2 heures. On chasse le solvant sous pression réduite e-t reprend le resldu dans un melange de 100 cm3 d'acide chlorhydrique et 200 cm3 d'eau. On extrait la phase aqueuse a l'ether et filtre. On -- ,., - ~L%~8~
amène le filtrat à pH6 par addition de soude concentrée, puis extrait au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 7,1 g d'une gomme que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylene-méthanol (95-5). On obtient ainsi 2,4 g de produit recherché que l'on recristallise dans un mélange toluène-éther (1-1). F = 148C.
Préparation du 4-diméthylamino_N-(4'-méthoxyphényl) benzene carbothiamide.
.
On introduit 13,6 g de p-anisidine dans une solution renfermant 22,2 g de chlorure d'acide 4-diméthylaminobenzène dans 84 cm3 de pyridine anhydre. On porte au reflux la solution obtenue pendant une heure? On refroidit vers 30C, ajoute 33 g de pentasulfure de phosphore et porte au reflux pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur un mélange acide chlorhydrique concentré-eau glacée. On agite pendant une heure, essore, lave le précipité à l'acide chlorhydrique 0,1N, et agite pendant 1 heure le précipité
obtenu avec 300 cm3 de soude M. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient 13,5 g de produit recherche ~ondant à 192C.
Exemple 29: 3-éthyl 5-(3,4-diméth~ æ ényl)4 -(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole.
En opérant comme précédemment ~ partir de 29,29 g de p-anisidine, de 382 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2~ oxopropyl) hydrazide de l'acide 3~4-diméthoxy benzolque, on obtient 15,11 g de produit recherché sous forme brute que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 148C.
Préparation du 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-dimé-thoxy benzo;que.
On chauffe ~ 65C environ pendant 30 minutes, 16,2 g dlhydrazide de l'acide 3,4 diméthoxybenzolque (Am. Soc. 1970, 1901) et 40 cm3 d'anhydride propionique. On chasse l'exc~s ,r~ . -28-" ~-' .i ' d'anhydride sous pression réduite et verse la solution réactionnelle dans une solution renfermant 200 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On disti~le 550 cm3 de solvant ~ pression ordinaire. On glace, essore et lave les cristaux obtenus a l'acétate d'éthyle et les seche. On obtient 20,2 g de produit fondant à 142C.
Exemple 30: Compositions ~harmaceuti~ues.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
Produit de l'exemple 1................................. 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.............. 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 31: Compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés répondant a la formule suivante:
Produit de l'exemple 25................................ 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à.............. 350 mg (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
~tude de l'activité analgési~ue du ~roduit de l'exem~le 1 ______________----------------~--~--rl~ --_~~~~ ~~~--~--~~------~~~---- ~~----Le test employé est inspiré de la technique de Singmund et al. (Proc. Soc. Exp~ Biol. and Med., 1957, 95, 729) utilisant de la phénylbenzoquinone par voie intrapéritonéale pour provoquer chez la souris des mouvements répétés d'étire-ment et de torsion qui sont prévenus ou éliminés par les analgésiques.
Ce syndrome peut être considéré comme l'extériorisa-tion d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution de phénylbenzoquinone ~ 0,02~ dans l'eau contenant 4% d'éthanol, injectée sous un volume de 0,25 ml par souris.
Les produits étudies sont administxés par voie buc-cale une demi-heure avant l'injection de phenylbenzoquinone, lessouri~ étant à jeun depuis 6 heures.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant 5 minutes après l'injection de phénylbenzoquinone.
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
La DA50 trouvée a été de 7 mg/kg.
Etude de l'activité anal~ési~ue des produits des exem~les 25 ~_______________________ ___ ______ ___~________ ___ ______ et 28.
_____ Ce test est basé sur l'observation de Koster et al.
(Fed. Proc. 1959, 18, ~12) selon laquelle l'injection intra-péritoneale d'acide acetique provoque chez la souris des mouvements repetes d'etirements et de torsions qul peuvent être consideres comme les manifestations d'une douleur abdominale diffuse, puisqu'ils sont atténues par les analgésiques.
L'acide acétique est injecté ~ la dose de 100 mg/kg, soit 1 ml dlune solution aqueuse à 1% pour 100 g de poids corporel, a des souris femelles, pesant 20 à 22 g, à jeun depuis sept heures. Le produit est administré per os, 30 minutes avant l'injection de l'acide acetique à des groupes de dix animaux chaque essai comportant un groupe temoin qui resoit le vehicule. Cinq minutes après l'injection de l'ir-ritant, les etirements et torsions sont comptes pour chaque animal pendant une période de quinze minutes.
L'effet analgésique de chaque dose du produit étudie est exprimé en pourcentage de protection par rapport au nombre moyen de mouvements observes chez les temoins ayant reçu l'acide acétique seul. La DA50, ou dose nécessaire pour réduire le nombre des étirements de 50~, est calculee selon la methode des moindres carres.
~2~2;~:~
La DA50 trouvée pour les produits des exemples 25 et 28 a éte voisine de 4 mgjkg.
Claims (143)
sont définies comme il suit :
1. Procédé de préparation des composés de for-mule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, caractérisé en ce que - ou bien l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) .
dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en presence d'un agent deshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable, pour en former un sel, - ou bien l'on cyclise, un composé de formule (VI) :
(VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précé-demment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (V) (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
(VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for-mule (IB) :
(IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis précédemment et R représente un radical -CH2CO2-alc5, dans lequel alc5 est défini comme pré-cédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si dési-ré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (IB) (IB) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et alc5 sont définis comme pré-cédemment à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (IC) :
(IC) correspondant à un composé de ormule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-CO2H, composé de formule (IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharmaceutiquement accepta-ble pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (I), dans laquelle au moins un substituent parmi le substituants R1, R2, R3 et R4 représente un radical MO2, à un N-alcoylation pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et/ou R4 représente un radical , tel que définis comme précédemment, composé de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, caractérisé en ce que - ou bien l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) .
dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en presence d'un agent deshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable, pour en former un sel, - ou bien l'on cyclise, un composé de formule (VI) :
(VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précé-demment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (V) (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
(VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for-mule (IB) :
(IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis précédemment et R représente un radical -CH2CO2-alc5, dans lequel alc5 est défini comme pré-cédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si dési-ré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (IB) (IB) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et alc5 sont définis comme pré-cédemment à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (IC) :
(IC) correspondant à un composé de ormule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-CO2H, composé de formule (IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharmaceutiquement accepta-ble pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (I), dans laquelle au moins un substituent parmi le substituants R1, R2, R3 et R4 représente un radical MO2, à un N-alcoylation pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et/ou R4 représente un radical , tel que définis comme précédemment, composé de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
2. Les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radi-cal , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représen-tant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou son équivalent chimique manifeste.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radi-cal , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représen-tant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou son équivalent chimique manifeste.
3. Procédé de préparation des composés de for-mule (I) :
(I) .
dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un ra-dical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un ra-dical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérise en ce que, l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) .
dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, a l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'an soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharma-ceutiquement acceptable, pour en former un sel.
(I) .
dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un ra-dical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un ra-dical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérise en ce que, l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) .
dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, a l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'an soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharma-ceutiquement acceptable, pour en former un sel.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
5. Procédé selon la revendication 3 de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R a des valeurs in-diquées à la revendication 3, à l'exception d'hydrogène,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (II) dans laquelle R est défini comme précédemment.
6. Procédé selon la revendication 3 de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 3, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydrogène,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) et un composé de formule (III) dans lesquels R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
7. Procédé selon la revendication 3 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2 H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (II) dans laquelle R est défini comme précédemment.
8. Procédé selon la revendication 3 de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical éthyle,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R est défini comme précédemment.
9. Procédé selon la revendication 7 de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) et un composé de formule (III) dans lesquels R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment.
10. Procédé selon la revendication 3 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical Oalc1, tel que défi-ni précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
11. Procédé selon la revendication 7 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical Oalc1, tel que défi-ni precedemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquel-le R1 et R2 sont définis comme précédemment.
12. Procédé selon la revendication 8 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position 4 sur le noyau ben-zénique représente un radical méthoxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caracté-risé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
13. Procédé selon la revendication 3 de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
14. Procédé selon la revendication 7 de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
15. Procédé selon la revendication 11 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
16. Procédé selon la revendication 12 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on uti-lise au départ un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
17. Procédé selon la revendication 3 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représen-te un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
18. Procédé selon la revendication 7 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représen-te un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
19. Procédé selon la revendication 11 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représen-te un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3 un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
20. Procédé selon la revendication 12 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2,ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
22. Procédé selon la revendication 16, caractérisé
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
23. Procédé selon la revendication 19, caractérisé
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
24. Procédé selon la revendication 20, caractéri-sé en ce que l'agent déshydratant est le trichlorure de phos-phore ou l'anhydride phosphorique.
25. Les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5,alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou son équivalent chimique manifeste.
.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5,alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou son équivalent chimique manifeste.
.
26. Les composés de formule (I), telle que définie à la revendication 25, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou son équivalent chimique manifeste.
27. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R a des valeurs indiquées à la revendication 25, à l'exception d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 5 ou son équivalent chimique mani-feste.
selon la revendication 5 ou son équivalent chimique mani-feste.
28. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 25, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou son équivalent chimique manifeste.
29. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2 H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle refermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 7 ou son équivalent chimique manifes-te.
selon la revendication 7 ou son équivalent chimique manifes-te.
30. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou son équivalent chimique manifeste.
31. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentent un radical alcoyle, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 25, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu' ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou son équivalent chimique manifeste.
32. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau ben-zénique, représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 25, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou son équivalent chimique manifeste.
33. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représen-te un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 25, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu' ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou son équivalent chimique manifeste.
34. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou son équivalent chi-mique manifeste.
35. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau ben-zénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptable chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 13 ou son équivalent chimique mani-feste.
selon la revendication 13 ou son équivalent chimique mani-feste.
36. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 14 ou son équivalent chimique manifeste.
37. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, R2, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 25, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 en position quelconque sur la noyau benzenique, repré-sente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-ble, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 15 ou son équivalent chimique manifeste.
38. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25, dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzenique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou un équi-valent chimique manifeste.
39. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en posi-tion quelconque sur le noyau benzénique, représente un ra-dical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3 un radi-cal méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 17 ou son équivalent chimique manifeste.
40. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical methoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représen-te un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 18 ou son équivalent chimique manifeste.
41. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1,tel que définie à la revendication 25, R3 représente un radical méthoxy en po-sition 4 sur le noyau benzénique et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle, ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 19 ou son équivalent chimique manifeste.
42. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzenique et R4 en position quelconque sur le noyau benzé-nique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 20 ou son equivalent chimique manifeste.
43. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représen-te un atome d'hydrogène, R2, en position quelconque sur le noyau benzenique, représente un radical Oalc1, tel que défi-nie à la revendication 25, R3 représente un atome d'hydro-gène et R4 en position quelconque sur le noyau benzenique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical .
CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'additon avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 21, ou son équivalent chimique ma-nifeste.
CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'additon avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 21, ou son équivalent chimique ma-nifeste.
44. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quel-conque sur le noyau benzenique représente un radical mé-thoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 22, ou son équivalent chimique manifeste.
45. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25, dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représente un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 25, R3 représente un radical méthoxy en posi-tion 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelcon-que sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle, ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptable, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 23 ou son équivalent chimique manifeste.
46. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 25 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2, en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau ben-zénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyl ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 24 ou son équivalent chimique manifeste.
47. Procédé de préparation des composés de formu-le (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical al-coyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on cyclise par chauffage un composé de formule (VI):
(VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définies comme précédem-ment et X représente un atome d'hydrogène ou un radical al-coyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2 R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précé-demment, composés de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical al-coyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on cyclise par chauffage un composé de formule (VI):
(VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définies comme précédem-ment et X représente un atome d'hydrogène ou un radical al-coyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2 R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précé-demment, composés de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
48. Procédé selon la revendication 47 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle X représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de caxbone.
49. Procédé selon la revendication 47 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on u-tilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
50. Procédé selon la revendication 47 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R repré-sente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle X représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
51. Procédé selon la revendication 47 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition, avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle X représente un radical éthyle.
52. Procédé selon la revendication 50 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
53. Procédé selon la revendication 47 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1 représen-te un atome d'hydrogène et R2 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1, tel gue dé-fini précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
54. Procédé selon la revendication 50 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1, tel que défini précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
55. Procédé selon la revendication 51 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 en position 4 sur le noyau benzé-nique, représente un radical méthoxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme pré-cédemment.
56. Procédé selon la revendication 47 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leur sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont défi-nis comme précédemment.
57. Procédé selon la revendication 50 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représen-te un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
58. Procédé selon la revendication 54, de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position qùelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutiquement accep-tables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un compo sé de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
59. Procédé selon la revendication 55 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représen-te un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, up radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé
de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
60. Procédé selon la revendication 47 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représen-te un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composés de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
61. Procédé selon la revendication 50 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzéni-que et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R3et R4 sont définis comme précé-demment.
62. Procédé selon la revendication 54 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
63. Procédé selon la revendication 55 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (VI) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme pré-cédemment.
64. Les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur le noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radi-cal , alc3 et alc'3, identiques ou differents, repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthy-lène dioxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1.
à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 47 ou son équivalent chimique manifeste.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur le noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radi-cal , alc3 et alc'3, identiques ou differents, repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthy-lène dioxy, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle renfermant de 1.
à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 47 ou son équivalent chimique manifeste.
65. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac-ceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé se-lon la revendication 48 ou son équivalent chimique manifeste.
66. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées a la revendication 64, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant pas toutefols représenter ensemble un atome d'hydro-gène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obte-nus par un procédé selon la revendication 49 ou son équiva-lent chimique manifeste.
67. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 50 ou son équivalent chimique manifes-te.
selon la revendication 50 ou son équivalent chimique manifes-te.
68. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical éthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procece selon la revendication 51 ou son equivalent chimique manifeste.
69. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 64 dans laquelle R représente un radi-cal alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, et R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 64, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois representer ensem-ble un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 52, ou son équivalent chimique manifeste.
70. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau ben-zénique représente un radical Oalc1, tel que défini à la revendication 64, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 53 ou son équivalent chimique manifeste.
71. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 en position quelconque sur le niyau benzénique représente un radical Oalc1, tel que défini à la revendication 64, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 54 ou son équivalent chimique manifeste.
72. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical methoxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 55 ou son équivalent chimi-que manifeste.
73. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4 en position quelconque sur le noyau benzé-nique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 56 ou son équivalent chimi-que manifeste.
74. Les composés de formule tI) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R3 représen-te un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leur sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 57 ou son équivalent chimique manifeste.
75. Les composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 64 dans laquelle R représente un radi-cal alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R1 repré-sente un atome d'hydrogène, R2 en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical Oalc1, tel que dé-fini à la revendication 64, R3 représente un atome d'hydro-gène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 58 ou son équivalent chimique manifeste.
76. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64, dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelcon-que sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois q'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 59 ou son équi-valent chimique manifeste.
77. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en po-sition quelconque sur le noyau benzénique représente un ra-dical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un ra-dical méthyle ou un radical NO2 ainsi que leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 60 ou son équivalent chimique manifeste.
78. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzenique, et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique, repré-sente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 61 ou son équivalent chimique manifeste.
79. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 64 dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 64, R3 représente un radical méthoxy en posi-tion 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelcon-que représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un ra-dical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 62 ou son équivalent chimique manifes-te.
selon la revendication 62 ou son équivalent chimique manifes-te.
80. Les composés de formule (I) telle que définie à
la revendication 64 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau ben-zénique et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore,un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 63 ou son équivalent chimique manifeste.
la revendication 64 dans laquelle R représente un radical éthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau ben-zénique et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore,un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 63 ou son équivalent chimique manifeste.
81. Procédé de préparation des composés de for-mule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représen-tant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2,alc2 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment en-semble un radical méthylène dioxy, alc5 représente un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on soumet un com-posé de formule (V) :
(V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
(VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquemment acceptable pour en former un sel.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représen-tant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2,alc2 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment en-semble un radical méthylène dioxy, alc5 représente un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on soumet un com-posé de formule (V) :
(V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
(VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquemment acceptable pour en former un sel.
82. Procédé selon la revendication 81, caractéri-sé en ce que Hal représente un atome de chlore.
83. Procédé selon la revendication 81 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiqués à la revendication 81, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (V), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment.
84. Procédé selon la revendication 81 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R1 représen-te un atome d'hydrogène, et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 81, ainsi que de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, carac-térisé en ce que l'on utilise au départ un composé de for-mule (V) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédem-ment.
85. Procédé selon la revendication 81 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R1, repré-sente un atome d'hydrogène et R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radial méthoxy ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un compo-sé de formule (V) dans laquelle R1 et R2 sont défines comme précédemment.
86. Procédé selon la revendication 81 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représen-te un atome d'hydrogène et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (V) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
87. Procédé selon la revendication 84 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (V) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
88. Procédé selon la revendication 85 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule(V) dans laquelle R3 et R4 sont définis précédemment.
89. Procédé selon la revendication 81 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4 représente un radical methoxy, un atome de chlore, un ra-dical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (V) dans laquelle R3 et R4 sont défi-nis comme précédemment.
90. Procédé selon la revendication 84, de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzé-nique et R4 représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (V) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
91. Procédé selon la revendication 85 de prépara-tion des composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4 représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (V) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
92. Procédé selon la revendication 88, caracté-risé en ce que Hal représente un atome de chlore.
93. Procédé selon la revendication 91, caractérisé
en ce que Hal représente un atome de chlore.
en ce que Hal représente un atome de chlore.
94. Les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, alc5 représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 81.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, alc5 représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 81.
95. Les composés de formule (I) telle que défi-nie à la revendication 94, ainsi que de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 82 ou son équivalent chimique manifeste.
96. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 94, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydrogè-ne, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 83 ou son équivalent chimique manifeste.
97. Les composés de formule (I) telle que défi-ni à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzé-nique, représente un radical Oalc1,tel que défini à la re-vendication 94, ainsi que de leur sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 84 ou son équivalent chimique manifeste.
98. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, ainsi que de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 85 ou son équivalent chimique manifeste.
99. Les composés de formule (I) telle que défi-nie à la revendication 94 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle, ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 86 ou son équivalent chimique manifeste.
100. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique, re-présente un radical Oalc1,tel que défini à la revendication 94, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical mé-thyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 87 ou son equivalent chimique manifeste.
101. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique repré-sente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique repré-sente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 88 ou son équivalent chimique manifeste.
102. Les composés de formule (I) telle que définie a la revendication 94 dans laquelle R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radi-cal méthyle, un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 89 ou son équivalent chimique manifeste.
103. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position quelconque sur le noyau benzé-nique représente un radical Oalc1,tel que défini à la reven-dication 94, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique, R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 90 ou son équivalent chimi-que manifeste.
104. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1, représente un atome d'hydrogène, R2 représente en position 4 sur le noyau benzé-nique, un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydro-gène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procé-de selon la revendication 91 ou son équivalent chimique ma-nifeste.
105. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzéniqùe repré-sente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique repré-sente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 92 ou son équivalent chimique manifeste.
106. Les composés de formule (I) telle que défi-nie à la revendication 94 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente en position 4, sur le noyau benzénique, un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hy-drogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzéni-que représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 93 ou son équivalent chimique manifes-te.
selon la revendication 93 ou son équivalent chimique manifes-te.
107. Procédé de préparation des composés de for-mule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IB) :
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et alc5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) correspondante :
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'une acide, pharma-ceutiquement acceptable, pour en former un sel.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoy-le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IB) :
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et alc5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) correspondante :
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'une acide, pharma-ceutiquement acceptable, pour en former un sel.
108. Procédé selon la revendication 107, carac-térisé en ce que l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlo-rohydrique.
109. Procédé selon la revendication 107 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 107, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydrogène ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (IB) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment.
110. Procédé selon la revendication 107 de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical Oalc tel que défini à la revendication 107, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (IB) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme pré-cédemment.
111. Procédé selon la revendication 107 de pré-paration des composés de formule (I) dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène et R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un com-posé de formule (IB) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
112. Procédé selon la revendication 107 de pré-paration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (IB) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
113. Procédé selon la revendication 110 de pré-paration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (IB) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
114. Procédé selon la revendication 111 de pré-paration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au dé-part un composé de formule (IB) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
115. Procédé selon la revendication 107 de pré-paration des composés de formule (I) dans laquelle R3, re-présente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau ben-zénique, et R4, en position quelconque sur le noyau benzé-nique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3 un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (IB) dans laquelle R3 et R4 sont défi-nis comme précédemment.
116. Procédé selon la revendication 110 de pré-paration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique, et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique repré-sente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle, ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un com-posé de formule (IB) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment.
117. Procédé selon la revendication lll de prépa-ration des composés de formule (I) dans laquelle R3 repré-sente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzé-nique, et R4 en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle, ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (IB) dans laquelle R3 et R4 sont défi-nis comme précédemment.
118. Procédé selon la revendication 114, caracté-risé en ce que l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chloro-hydrique.
119. Procédé selon la revendication 117, carac-térisé en ce que l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlo-rohydrique.
120. Les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radi-cal alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 107 ou son équivalent chimique manifeste.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radi-cal alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 107 ou son équivalent chimique manifeste.
121. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 108 ou son équivalent chimique manifeste.
122. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les valeurs indiquées à la revendication 120, R1, R2, R3 et R4 ne pouvant toutefois représenter ensemble un atome d'hydro-gène, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 109.
123. Les composésé de formule (I) telle que dé-finie à la revendication 120 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical Oalc1, tel que défi-ni à la revendication 120, ainsi que de leurs sels d'addi-tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 110 ou son equivalent chimique manifeste.
124. Les composés de formule (I) telle que défi-nie à la revendication 120 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2, en position 4 sur le noyau benzé-nique représente un radical méthoxy, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication lll ou son équivalent chimique manifeste.
125. Les composés de formule (I) telles que dé-finie à la revendication 120 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-cédé selon la revendication 112 ou son équivalent chimique manifeste.
126. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2, en position quelconque sur le noyau benzéni-que représente un radical Oalc1,tel que défini à la revendi-cation 120, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un ra-dical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 113 ou son équivalent chimique manifeste.
127. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R1, représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique repré-sente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, repré-sente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 114 ou son équivalent chimique manifeste.
128. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R3 représente un radi-cal méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radi-cal méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'ad-dition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 115 ou son équivalent chimique manifeste.
129. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2, en position quelconque sur le noyau benzé-nique représente un radical Oalc1,tel que défini à la reven-dication 120, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 116 ou son équivalent chimique manifeste.
130. Les composés de formule (I) telle que défi-nie à la revendication 120, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, R3 représente un radical mé-thoxy en position 4 sur le noyau benzénique, et R4 en posi-tion quelconque sur le noyau benzénique représente un radi-cal méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 117 ou son équivalent chimique manifeste.
131. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique re-présente un radical méthoxy, R3 représente un atome d'hydro-gène et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique, représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical méthyle ou un radical NO2 ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 118 ou son équivalent chimique manifeste.
132. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 120 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 en position 4 sur le noyau benzénique re-présente un radical méthoxy, R3 représente un radical méthoxy en position 4 sur le noyau benzénique, et R4, en position quelconque sur le noyau benzénique représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical CF3, un radical mé-thyle ou un radical NO2, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 119 ou son équivalent chimique manifeste.
133. Procédé de préparation d'un composé de for-mule (I) (I) ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on soumet un composé
de formule (II) à l'action d'un composé de formule (III) en présence d'un agent déshydratant pour obtenir un composé
de formule (I) telle que défini précédemment, que l'on soumet, si désiré à l'action d'un acide pharmaceutiquement accepta-ble pour en former un sel.
de formule (II) à l'action d'un composé de formule (III) en présence d'un agent déshydratant pour obtenir un composé
de formule (I) telle que défini précédemment, que l'on soumet, si désiré à l'action d'un acide pharmaceutiquement accepta-ble pour en former un sel.
134. Un composé de formule ainsi que de ses sels d'addition avec les acides pharmaceu-tiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 133 ou son équivalent chi-mique manifeste.
135. Procédé se préparation d'un composé de for-mule (I) (I) ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceuique-ment acceptables caractérisé en ce que l'on soumet un compo-sé de formule à un N-alcoylation, pour obtenir un composé de formule (I) telle que définie précédemment, que l'on soummet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour former un sel.
136. Un composé de formule (I) (I) ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 135 ou son équivalent chimi-que manifeste.
137. Procédé de preparation d'un composé de for-mule (I) (I) ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables caractérisé en ce que l'on cyclise par chauffage un composé de formule pour obtenir un composé de formule (I) telle que définie pré-cédemment, que l'on soumet, si désiré à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour former un sel.
138. Un composés de formule (I) ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutique-ment acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-cédé selon la revendication 137 ou son équivalent chimique manifeste.
139. Procédé de preparation des composés de for-mule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représen-tent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou diffé-rents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que - ou bien l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, à
l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable, pour en former un sel, - ou bien, l'on soumet un composé de formule (IV) :
(IV) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, à l'action de l'hydrazine, pour obtenir un composé
de formule (V) :
(V) que l'on soumet - soit à l'action d'un acide de formule XCO2H dans lequel X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé réactif dudit acide pour obtenir un composé de formule (VI) :
(VI) que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représen-te un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précédemment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - soit à l'action d'un composé de formule (VII) (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for-mule (IB) :
(IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis précédemment et R représente un radical -CH2CO2-alc5, dans lequel alc5 est défini comme pré-cédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en for-mer un sel, ou que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (IC) :
(Ic) correspondant à un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représen-te un radical -CH2-CO2H, composé de formule (IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représen-tent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou diffé-rents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 représentant un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que - ou bien l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, à
l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable, pour en former un sel, - ou bien, l'on soumet un composé de formule (IV) :
(IV) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, à l'action de l'hydrazine, pour obtenir un composé
de formule (V) :
(V) que l'on soumet - soit à l'action d'un acide de formule XCO2H dans lequel X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 4 atomes de carbone ou d'un dérivé réactif dudit acide pour obtenir un composé de formule (VI) :
(VI) que l'on cyclise par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représen-te un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précédemment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - soit à l'action d'un composé de formule (VII) (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for-mule (IB) :
(IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis précédemment et R représente un radical -CH2CO2-alc5, dans lequel alc5 est défini comme pré-cédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en for-mer un sel, ou que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (IC) :
(Ic) correspondant à un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représen-te un radical -CH2-CO2H, composé de formule (IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
140. Les composés de formule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obte-nus par un procédé selon la revendication 139 ou un équivalent chimique manifeste.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obte-nus par un procédé selon la revendication 139 ou un équivalent chimique manifeste.
141. Procédé selon la revendication 139, caracté-risé en ce que le dérivé réactif d'acide XCO2H utilisé est un anhydride, un ester ou un halogène d'acide.
142. Procédé selon la revendication 139, caracté-risé en ce que le dérivé réactif d'acide est un chlorure d'acide.
143. Procédé de préparation des composés de for-mule (I) :
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, caractérisé
A) en ce que l'on soumet à l'action d'un acide pharmaceuti-quement acceptable, pour en former un sel, ou B) en ce que, - ou bien l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable, pour en former un sel, - ou bien l'on cyclise, un composé de formule (VI) :
(VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précé-demment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (V) (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
(VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for-mule (IB) :
(IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis précédemment et R représente un radical -CH2CO2-alc5, dans lequel alc5 est défini comme pré-cédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si desi-ré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (IB) (IB) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et alc5 sont définis comme pré-cédemment à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (IC) :
(IC) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-CO2H, composé de formule (IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharmaceutiquement accepta-ble pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (I), dans laquelle au moins un substituent parmi le substituants R1, R2, R3 et R4 représente un radical NO2, à un N-alcoylation pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et/ou R4 représente unradical , tel que définis comme précédemment, composé de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
(I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentant un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical , alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alc4, alc4 re-présentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical -CH2 CO2H, ou -CH2 CO2 alc5, alc5 repré-sentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de car-bone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables, caractérisé
A) en ce que l'on soumet à l'action d'un acide pharmaceuti-quement acceptable, pour en former un sel, ou B) en ce que, - ou bien l'on soumet un composé de formule (II) :
(II) dans laquelle R1, R2 et R sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (III) :
(III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir un composé
de formule (I) correspondant :
(I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceu-tiquement acceptable, pour en former un sel, - ou bien l'on cyclise, un composé de formule (VI) :
(VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par chauffage, pour obtenir un composé de formule (IA) :
(IA) correspondant à un composé de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alc4 tel que défini précé-demment, composé de formule (IA) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (V) (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédem-ment, à l'action d'un composé de formule (VII) :
(VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de for-mule (IB) :
(IB) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis précédemment et R représente un radical -CH2CO2-alc5, dans lequel alc5 est défini comme pré-cédemment, composé de formule (IB) que l'on soumet, si desi-ré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (IB) (IB) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et alc5 sont définis comme pré-cédemment à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (IC) :
(IC) correspondant à un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, et R représente un radical -CH2-CO2H, composé de formule (IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide, pharmaceutiquement accepta-ble pour en former un sel, - ou bien l'on soumet un composé de formule (I), dans laquelle au moins un substituent parmi le substituants R1, R2, R3 et R4 représente un radical NO2, à un N-alcoylation pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 et/ou R4 représente unradical , tel que définis comme précédemment, composé de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former un sel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR80-18354 | 1980-08-22 | ||
| FR8018354A FR2488891A1 (fr) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1208226A true CA1208226A (fr) | 1986-07-22 |
Family
ID=9245357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000384388A Expired CA1208226A (fr) | 1980-08-22 | 1981-08-21 | Procede de preparation de nouveaux derives du 4h-1,2, 4-triazole |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512997A (fr) |
| JP (1) | JPS5770875A (fr) |
| AT (1) | AT378957B (fr) |
| AU (1) | AU543946B2 (fr) |
| BE (1) | BE890035A (fr) |
| CA (1) | CA1208226A (fr) |
| CH (1) | CH649994A5 (fr) |
| DE (1) | DE3133185A1 (fr) |
| DK (1) | DK370781A (fr) |
| ES (2) | ES504887A0 (fr) |
| FI (1) | FI72971C (fr) |
| FR (1) | FR2488891A1 (fr) |
| GB (1) | GB2082581B (fr) |
| GR (1) | GR75329B (fr) |
| HU (1) | HU185647B (fr) |
| IE (1) | IE51510B1 (fr) |
| IT (1) | IT1171477B (fr) |
| LU (1) | LU83576A1 (fr) |
| NL (1) | NL8103903A (fr) |
| OA (2) | OA06889A (fr) |
| PH (2) | PH19890A (fr) |
| PT (1) | PT73544B (fr) |
| SE (1) | SE454173B (fr) |
| ZA (1) | ZA815689B (fr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2488891A1 (fr) * | 1980-08-22 | 1982-02-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2539127B1 (fr) * | 1983-01-10 | 1985-08-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5278180A (en) * | 1984-09-24 | 1994-01-11 | Roussel Uclaf | 4,5-bis(aryl) 4H-1,2,4-triazoles derivatives and analgesic use |
| FR2570699B1 (fr) * | 1984-09-24 | 1987-08-28 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du 4h-1,2,4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0641785B1 (fr) * | 1991-09-02 | 1999-10-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Amine tertiaire triazolylee ou un sel de celle-ci |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| RU2131411C1 (ru) * | 1997-11-20 | 1999-06-10 | Институт химической физики РАН в Черноголовке | Способ получения смеси олиготрифениламинов, способ получения 3-(4-бифенилил)-4- (4-трет-бутилфенил)-5-(4-диметиламинофенил)-1,2,4-триазола и электролюминесцентное устройство |
| US6362342B1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-03-26 | Lion Bioscience Ag | Triazole compounds and methods of making same |
| WO2001083520A2 (fr) | 2000-05-02 | 2001-11-08 | Theravance,Inc | Derives polyacides de glycopeptides |
| AU2003210916B9 (en) * | 2002-02-07 | 2008-12-18 | The Curators Of The University Of Missouri | Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds |
| KR20250036969A (ko) | 2017-04-26 | 2025-03-14 | 오티아이 루미오닉스 인크. | 표면의 코팅을 패턴화하는 방법 및 패턴화된 코팅을 포함하는 장치 |
| US11751415B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-09-05 | Oti Lumionics Inc. | Materials for forming a nucleation-inhibiting coating and devices incorporating same |
| CN116456753A (zh) | 2019-03-07 | 2023-07-18 | Oti照明公司 | 一种光电子器件 |
| KR20250110358A (ko) | 2019-04-18 | 2025-07-18 | 오티아이 루미오닉스 인크. | 핵 생성 억제 코팅 형성용 물질 및 이를 포함하는 디바이스 |
| WO2020225778A1 (fr) | 2019-05-08 | 2020-11-12 | Oti Lumionics Inc. | Matériaux pour formation de revêtement inhibant la nucléation et dispositifs les incorporant |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1796403A (en) * | 1931-03-17 | Schaft | ||
| US3681374A (en) * | 1970-08-11 | 1972-08-01 | Asahi Chemical Ind | Synthetic nacreous triazole crystals and method for production thereof |
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| AU7528974A (en) * | 1973-11-13 | 1976-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Triazoles |
| FR2269938A2 (en) * | 1974-05-08 | 1975-12-05 | Delalande Sa | 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc. |
| JPS56125376A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Triazole derivative |
| FR2488891A1 (fr) * | 1980-08-22 | 1982-02-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1980
- 1980-08-22 FR FR8018354A patent/FR2488891A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-07-23 SE SE8104515A patent/SE454173B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 HU HU812391A patent/HU185647B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 PH PH26054A patent/PH19890A/en unknown
- 1981-08-18 ZA ZA815689A patent/ZA815689B/xx unknown
- 1981-08-20 PT PT73544A patent/PT73544B/fr unknown
- 1981-08-20 GR GR65834A patent/GR75329B/el unknown
- 1981-08-21 AU AU74426/81A patent/AU543946B2/en not_active Ceased
- 1981-08-21 IE IE1923/81A patent/IE51510B1/en unknown
- 1981-08-21 LU LU83576A patent/LU83576A1/fr unknown
- 1981-08-21 DK DK370781A patent/DK370781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-08-21 DE DE19813133185 patent/DE3133185A1/de not_active Ceased
- 1981-08-21 BE BE0/205731A patent/BE890035A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 CH CH5409/81A patent/CH649994A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 ES ES504887A patent/ES504887A0/es active Granted
- 1981-08-21 GB GB8125631A patent/GB2082581B/en not_active Expired
- 1981-08-21 JP JP56130408A patent/JPS5770875A/ja active Granted
- 1981-08-21 FI FI812585A patent/FI72971C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-21 IT IT49147/81A patent/IT1171477B/it active
- 1981-08-21 CA CA000384388A patent/CA1208226A/fr not_active Expired
- 1981-08-21 NL NL8103903A patent/NL8103903A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-22 OA OA57482A patent/OA06889A/fr unknown
- 1981-08-24 AT AT0368281A patent/AT378957B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-01 ES ES515419A patent/ES515419A0/es active Granted
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58106A patent/OA07537A/fr unknown
- 1983-11-17 US US06/552,747 patent/US4512997A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-21 US US06/582,051 patent/US4659729A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-08 PH PH31425A patent/PH21567A/en unknown
-
1986
- 1986-08-14 US US06/896,858 patent/US4727084A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1116635A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la benzene propanamine et de leurs sels | |
| CH620437A5 (fr) | ||
| EP0012639B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH624952A5 (fr) | ||
| CH649994A5 (fr) | Derives du 4h-1,2,4-triazole, procedes de preparation et compositions les renfermant. | |
| CA1184558A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 | |
| CA1097647A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoleines et de leurs sels | |
| CA1204116A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 | |
| CA1324793C (fr) | Derives 17-aza de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| CA1115294A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la 5h-benzocyclohepten-7-amine et leurs sels | |
| CH633010A5 (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient. | |
| FR2597865A1 (fr) | Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1262903A (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement dihydroxyle eventuellement etherifie ou esterifie | |
| EP0176444B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0169755A2 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique subsititués en 2 par une fonction aminée, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus | |
| CH630909A5 (en) | New 3,5-disubstituted-1H-1,2,4-triazoles | |
| CA1115276A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique | |
| CA1105022A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la benzophenone | |
| FR2512022A2 (fr) | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament | |
| CA1064489A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux benzene sulfonamides | |
| EP0034546A1 (fr) | Nouveaux dérivés du cycloheptindole et leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1324789C (fr) | Derives de la 20, 21-dinoreburnamenine substitues en 15 par un groupement amine et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0183584A1 (fr) | Nouveaux esters dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitué en 2 par une chaîne alpha-hydroxylée, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2611712A1 (fr) | Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |