BE883931A

BE883931A - Procede de preparation d'une composition pharmaceutique a base de methoxsalen administrable par voie orale

Info

Publication number: BE883931A
Application number: BE0/201113A
Authority: BE
Original assignee: Gerot Pharmazeutika
Priority date: 1979-06-25
Filing date: 1980-06-20
Publication date: 1980-10-16
Also published as: AT361116B; ATA444979A; JPS5659705A; JPH0140808B2

Description

Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique à base de méthoxsalen administrable par voie orale L'invention concerne une solution administrable par voie orale et stable qui contient comme substance acti-

formule

et son procédé de préparation.

lors de l'administration par voie orale du méthoxalen sous forme solide (comprimés ou gélules contenant la substance active à l'état pulvérulent) usuelle jusqu'à présent,

le patient ne peut subir une irradiation que deux heures

Suppl. 75 (1977)), ce qui représente une gêne et une perte de temps aussi bien pour la pratique médicale que pour les patients eux-mêmes. De plus, la concentration de méthoxsalen dans le sang des patients est très variable, de sorte que la durée d'irradiation optimale diffère entre les traitements successifs , même pour les mêmes, patients. On a donc besoin d'une forme d'administration qui permette en peu de temps de fixer chaque fois à un même niveau la concentra-

diation. Cependant, jusqu'à maintenant, on ne connaît aucune composition de ce type.

Le méthoxsalen est une substance difficilement soluble dans la plupart des solvants. Il est facilement soluble dans le chloroforme et dans les alcalis, aqueux, mais aucun de ces deux produits ne peut être envisagé pour une solution administrable par voie orale et qui puisse être également conditionnée dans des gélules. De plus un milieu alcalin entraîne une scission du noyau de coumarine.

Si le méthoxsalen est dissous dans un solvant phar-

ve même la formation d'un précipité dans le cas d'une teneur plus élevée en eau. Par ailleurs, certains solvants anhy-

viennent pas.

On a maintenant trouvé qu'il est possible de préparer une solution de méthoxsalen stable pour administration par voie orale en utilisant comme solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers ou esters ou un dérivé du

ges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/ou des alcools.

Lors d'une administration par voie orale des solutions obtenues selon l'invention, une heure après l'absorption du médicament on atteint déjà le taux maximal dans le sang. De plus, un refroidissement des solutions à + 4[deg.]C n'entraine aucune cristallisation de la substance active, ce qui rend possible un stockage au froid.

On a en outre trouvé qu'une série d'autres solvants convient-pour la préparation, de ces compositions parmi lesquels quelques-uns peuvent également être utilisés pour le conditionnement en gélules. Mais étant donné que les gélules contiennent une quantité déterminée de substance active (par exemple 10 mg), cette forme d'administration ne permet chaque fois que de disposer de cette quantité ou d'un multiple de cette quantité pour la posologie. Pour pouvoir répondre à une posologie plus individuelle, spécialement pour des types de peaux sensibles

substance active par goutte, de façon à permettre son utilisation dans différentes posologies.

Mais pour une solution à délivrer au compte-goutte, en dehors de la, viscosité et de la tension superficielle, il faut également tenir compte de la qualité gustative. On a maintenant trouvé que des huiles essentielles, des esters d'acides gras ou des esters partiels d'acides gras de polyalcools, des dialkylamides à bas poids moléculaire ou le diméthyl sulfoxyde ou des -mélanges de ces solvants entre eux conviennent à la préparation de solutions de méthoxsalen, , normalisées et stables, à délivrer goutte à goutte. A ces solutions à délivrer goutte à goutte, on peut selon son dé-

dants et des agents de conservation. Dans ce cas, un stockage au froid n'est pas nécessaire.

En résumé la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour administration orale, éventuellement sous forme de gélules, qui contient comme principe actif la 8-méthoxy-furo-

une solution stable du principe actif, en utilisant comme' . solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers ou esters ;

tenant de 3 à 6 atomes de carbone ou le diméthyl sulfoxyde, ou des mélanges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/bu des alcools.

Comme ester partiel on peut utiliser notamment un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di-

à octohydrique dont les groupes OH non-estérifiés sont éthé-

Comme ester ou ester partiel on peut utiliser un ester dont la partie acide gras est insaturée et/ou contient

Une utilisation simultanée des premiers solvants nommés est en outre avantageuse.

Les exemples suivants sont donnés à. titre d'illustration de l'invention.

lange alors échauffe, on complète encore à 100 ml avec de l'eau distillée,' on agite bien, on filtre et on distribue la solution à l'aide d'un dispositif de dosage.

on a.gite bien et on traite alors tel que décrit dans l'exem-&#65533;

lution obtenue dans les gélules. Celles-ci contiennent alors
10 mg de substance active par gélule.

agite le mélange de 10 ml obtenu, jusqu'à homogénéité, 1 ml de ce mélange correspond à 43.gouttes dans une pipette étalonnée, c'est-à-dire qu'une goutte contient 1 mg de substance active.

En agitant et en chauffant à 50*C, on dissout 0,44 g <EMI ID=19.1>

de menthe poivrée et 0,64 g de monooléate de polyoxyéthyllëne-(20)-sorbitanne.' Après refroidissement à la température ambiante, on obtient 10 ml d'un -mélange qui donne 44 gouttes/ml à partir d'une pipette étalonnée, 1 goutte corres-

obtient des solutions qui contiennent chaque fois 1 mg de substance active par goutte :

EXEMPLE" VI

6,50 g polyéthylêne, glycol 300

1,80 g mélange d'esters partiels d'acides gras

1,06 g alcool benzylique

0,92 g glycérine-formal

0,16 g arôme

EXEMPLE VII

2,20 g glvcofurol

1, 84, g essence de 'menthe poivrée

1,56 g :mélange d'esters partiels d'acides gras

d'huile de ricin hydrogénée avec de la

2,06,g mélange d'esters partiels d'acides gras

d'huile de ricin avec de la glycérine oxyéthylée

0,16 g arôme

triacétate de glycérine,: on dilue avec 30 g d'eau, on agite bien et on distribué chaque fois 0,5 -ml de la solution obtenue dans des gélules au moyen d'un dispositif de dosa-

unité.

Comparaison de.la bio-disponibilité chez des hom-

lutions obtenues selon l'invention.

1.' Description' de l'essai
1.1. Sujets examinés

Pour l'étude, on a. sélectionné 7 patients volontaires atteints de psoriasis.

On a au préalable instruit les patients de la conduite des essais ainsi que de leur sens et de leur but, et tous les patients étaient d'accord avec le mode de déroulement et de réalisation des essais.

On a en outre soumis les patients a- un examen médical approfondi ainsi qu'à un dosage d'urée dans le sang. Les valeurs de laboratoire obtenue après les essais ne différaient pas de celles obtenues avant les essais.

1.2. Substances d'essai

Gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, Gerot, 10 mg de mé-

gélule, contenant la.substance active, le mëthoxsalen, sous une forme pulvérulente, avec 99 mg de lactose, 30 mg d'amidon de mais, 1,5 mg de gélatine, 4,5 mg de stéarate de magnésium et 4,5 mg de talc.

La posologie des deux médicaments suivait un ordonnancement croisé sur deux jours différents d'examen avec entre eux une phase d'élimination d'une semaine. Chaque jour d'essai, les patients recevaient 4 gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, ou 4 gélules d'OXSORALEN, le matin à jeun.

1.4. Prise de sang

On a prélevé du sang chez tous les patients pendant les deux jours d'essai aux moments suivants : 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures-,

On a extrait le sérum des échantillons de sang et on l'a congelé pour analyse.

1.5.' Analyse'du sérum

On a analysé le sérum selon une méthode de chromatographie en phase liquide à haute pression, développée dans les laboratoires de recherches Gerot.

2. Résultats

On a représenté graphique-ment sur la Fig. unique annexée les valeurs moyennes des résultats des analyses de

d'OXSORALEN LIQUIDE.

3.' Discussion

Aussi bien les expériences de la Demanderesse que de nombreuses données de la littérature montrent la grande largeur de dispersion biologique après l'administration de méthoxsalen sous une forme cristalline en gélules ou en comprimés.

Cette résorption irrégulièrre présente un inconvénient considérable pour le traitement par irradiation UV. Le deuxième inconvénient est la longue période d'attente après l'absorption de la préparation jusqu'à l'irradiation. Elle atteint alors 2 à 3 heures.

Ces deux inconvénients ont pu être supprimés grâce aux nouvelles gélules d'OXSORALEN LIQUIDE, dans lesquelles le méthoxsalen est fourni à l'organisme sous la forme d'une solution.

Non seulement, le maximum de la concentration dans le sérum est atteint en une heure seulement (un examen précis des patients a indiqué que le maximum de la concentration serique correspond nettement à la réaction clinique maximale des patients), mais l'administration l'OXSORALEN

<EMI ID=33.1> LIQUIDE permet encore d'obtenir des concentrations' dans le sérum beaucoup plus constantes et élevées.

Une comparaison directe des deux surfaces sous les courbes de concentrations dans le sang montre que les gélules d'OXSORALEN LIQUIDE sont résorbées 1,14 fois mieux que l'OXSORALEN sous une forme'classique.

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pour administration orale, éventuellement sous forme de gélules, qui contient comme principe actif la 8-

qu'on prépare une solution stable du principe actif, en utilisant comme solvant un polyéthylène glycol ou ses éthers

une huile essentielle pharmaceutiquement acceptable, un ester ou un ester partiel d'un acide gras en C2-C30 avec un alcool di- à octohydrique ou avec le polyglycérol ; un dialkylamide contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou le diméthyl sulfoxyde, ou des mélanges de ces solvants entre eux et éventuellement avec de l'eau et/ou des alcools.

Claims

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un ester partiel d'un acide gras en - <EMI ID=36.1>

OH non-estérifiés sont éthérifiés avec le polyéthylène , glycol.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme ester ou ester partiel, on utilise un ester dont la partie acide gras est insaturée et/ou contient un

<EMI ID=37.1>

4. Procédé selon la revendication 1, - caractérisé en ce qu'aux solutions de principe actif, on ajoute des correcteurs de goût, des antioxydants et/ou des agents de conservation phàrmaceutiquement acceptables.