BE886498A

BE886498A - Nouveaux amino-benzamides, leur procede de preparation et leur application au traitement de l'hypertension

Info

Publication number: BE886498A
Application number: BE0/203046A
Authority: BE
Inventors: M Kantor; J Auerbach
Original assignee: Usv Pharma Corp
Priority date: 1979-06-21
Publication date: 1981-04-01

Description


  L'invention concerne de nouveaux composés organiques

  
ayant une activité pharmaceutique précieuse. Elle concerne particulièrement des composés amino-benzamides ayant une activité antihypertensive et diurétique et un procédé pour

  
leur préparation.

  
 <EMI ID=1.1> 

  
formule s

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle Ar et Ar' représentent indépendamment des

  
groupes alicycliques. aromatiques ou hétérocycliques, R.

  
est un substituant remplaçant un atome d'hydrogène du

  
noyau et qui peut être, indépendamment, un groupe hydroxyle, alkyle ou alcoxyle, un atome d'halogène, un groupe nitro,

  
amine, monoalkylamine, dialkylamine, sulfhydryle, alkylmercaptan, sulfonamide, carboxyle, carbalcoxyle ou trihalo&#65533; génométhyle, n est un nombre entier de 0 à 5 inclusivement,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
indépendamment des atomes d'halogène ou des groupes trihalogénométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et Ar' sont

  
 <EMI ID=4.1> 

  
représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.

  
De préférence, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle contiennent au maximum 6 atomes de carbone et ils peuvent

  
 <EMI ID=5.1> 

  
phényle.

  
Selon l'invention, pour préparer ces composés, on fait réagir un halogénure de sulfamylaroyle, de préférence un

  
 <EMI ID=6.1>  

  

 <EMI ID=7.1> 


  
ou un dérivé acylé équivalent, dans lequel X est un atome d'halogène, de préférence de chlore, sur une hydrazine

  
 <EMI ID=8.1> 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
cation indiquée plus haut.

  
On prépare facilement les hydrazines, par des procédés

  
 <EMI ID=11.1> 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
que l'on réduit alors pour obtenir l'hydrazine répondant

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
équivalent, comme les sulfates de dialkyle connus pour de telles réactions.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
R3 représentent autre chose qu'un atome d'hydrogène, on

  
 <EMI ID=20.1> 

  
les conditions usuelles d'alkylation des amines.

  
Pour réaliser la réaction de nitrosation susdite, on fait réagir l'amine secondaire initiale sur l'acide nitreux formé par réaction d'un sel nitrite soluble sur un acide minéral. On conduit normalement la réaction à basse tempé-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
solvant organique de préférence miscible à l'eau, puisqu'on ajoute habituellement le nitrite de sodium sous forme de solution aqueuse. Les alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol conviennent comme solvants..

  
La réduction du composé nitrosamine de formule V s'effectue de préférence au moyen d'hydrures métalliques comme l'hydruroaluminate de lithium et l'hydruroborate de

  
 <EMI ID=22.1> 

  
par exemple l'éther diéthylique.

  
Pour convertir comme indiqué plus haut les composés

  
 <EMI ID=23.1> 

  
accepteur d'halogénure d'hydrogène comme les alcoxydes, hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins. On peut

  
 <EMI ID=24.1> 

  
ambiante et la température de reflux du solvant.

  
La réaction des composés de formule II sur l'hydrazine de formule III est une réaction d'acylation formant l'hydra-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
dérivé ayant des propriétés d'acylation'et correspondant au chlorure d'acyle de formule II. De tels dérivés comprennent les esters d'alkyle inférieurs,anhydrides, anhydrides mixtes et similaires, ainsi que l'halogénure d'acyle qui est préférentiel. De préférence, la formation

  
 <EMI ID=26.1> 

  
dans un solvant organique, habituellement en présence d'une base telle que les alcoxydes, hydroxydes, bicarbonates

  
ou carbonates alcalins, particulièrement lorsqu'on utilise comme agent d'acylation un halogénure d'acyle. On conduit normalement la réaction d'acylation à la température

  
 <EMI ID=27.1> 

  
tures ne sont pas nécessaires, mais on peut les appliquer pour effectuer la digestion. Le solvant utilisé est de préférence un solvant organique miscible à l'eau comme

  
les alcanols inférieurs et les solvants organiques équivalents.

  
On illustrera plus complètement l'invention par les exemples ci-après. Ceux-ci sont donnés A titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitatifs.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=28.1> 

  
de N-isopropylaniline, 45 ml d'acide chlorhydrique et

  
100 g de glace, tout en ajoutant en l'espace de 10 minutes une solution de 25 g (0,36 mol) de nitrite de sodium dans
90 ml d'eau. Une fois l'addition achevée, on continue d'agiter le mélange pendant 1 heure. Lorsqu'on cesse d'agiter, une couche huileuse se sépare. On élimine l'huile et on la réunit, ensuite, au toluène utilisé pour laver

  
la couche aqueuse. On sèche la solution obtenue sur du sulfate de magnésium, on filtre et on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le composé N-nitroso.

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=29.1>  suspension agitée vigoureusement de 25 g de poudre de zinc dans 35 ml d'eau. Pendant toute l'addition, on maintient

  
la température entre 10 et 20[deg.]C. Une fois l'addition achevée.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ambiante, puis on le chauffe A 80[deg.]C au bain de vapeur. On sépare le zinc inaltéré du mélange réactionnel chaud par

  
 <EMI ID=31.1> 

  
d'acide chlorhydrique à 5 % tiède. On refroidit les liquides de lavage et le filtrat réunis et on redissout l'hydroxyde de zinc précipité en ajoutant 150 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % . On retire la couche huileuse qui se sépare et on la réunit aux portions d'éther utilisées pour laver la couche aqueuse. On sèche cette solution sur du sulfate de magnésium et on filtre. En acidifiant par l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient le sel d'hydrazine, qui

  
se sépare sous forme d'huile et que l'on retire de la solution éthérée.

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Pour neutraliser le chlorhydrate d'hydrazine de l'Exemple 2, on l'agite avec 19,6 g (O,21 mol) de bicarbonate de sodium

  
 <EMI ID=33.1> 

  
cette addition, on maintient la température entre 5 et
20[deg.]C. Après l'addition, on agite le mélange une nuit à la température ambiante. On refroidit alors le mélange entre 0 et 5[deg.]C, on dilue avec 80 ml d'eau et on agite 2 heures de plus. On recueille le solide qui précipite et on le lave

  
 <EMI ID=34.1>  

  
 <EMI ID=35.1> 

  
décrit à l'Exemple 1 au moyen d'hydruroaluminate de lithium.

  
On chauffe au reflux l'hydruroaluminate de lithium pendant
15 minutes dans 450 ml d'éther sec et on ajoute goutte A

  
 <EMI ID=36.1> 

  
brut dans 250 ml d'éther sec. On continue d'agiter le mélange pendant 3 heures avant d'éteindre la réaction en

  
 <EMI ID=37.1> 

  
de sodium à 20 % . On filtre la suspension obtenue pour éliminer les sels minéraux, on la sèche et on chasse les solvants sous pression réduite. En distillant le résidu, on obtient le composé désiré, point d'ébullition 55 à

  
 <EMI ID=38.1> 

  
de 1-phényl-1-n-propylhydrazine, 8,4 g (0,1 mol) de bicarbonate de sodium et 100 ml d'isopropanol, on le refroidit entre 0 et 5[deg.]C. on ajoute en une seule fois

  
23 g (0,09 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle et on continue d'agiter le mélange plusieurs heures en le réchauffant graduellement à la température ambiante. En diluant par l'eau et en réfrigérant pendant une nuit, on

  
 <EMI ID=39.1> 

  
(décomposition).

  
EXEMPLE 6 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Après avoir préparé la N-cyclohexyl-N-nitrosoaniline à partir de la N-cyclohexylaniline par le procédé décrit à l'Exemple 1, on la réduit en hydrazine au moyen d'hydruroaluminate de lithium par le procédé décrit à l'Exemple 4.

  
 <EMI ID=41.1>  

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On agite et on refroidit un mélange de 8,5 g (0,045 mol) de 1-cyclohexyl-1-phénylhydrazine dans 50 ml d'isopropanol et 4,7 g (0,045 mol) de bicarbonate de sodium. On ajoute en plusieurs portions 11,36 g (0,045 mol) de chlorure de

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Dans un ballon à fond rond de 1 litre, on met 54,1 g
(0,5 mol) de phénylhydrazine, 50,5 g (0,5 mol) de triéthylamine et 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Puis on refroidit le mélange à la température du bain de glace et, en agitant bien, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 61 g (0,24 mol) de chlorure de 3-sulfamyl-4chlorobenzoyl à 97,1 % dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On laisse le mélange prendre la température ambiante. Au bout de 6 jours de repos, on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle. On

  
 <EMI ID=44.1> 

  
avec de l'eau et finalement avec une solution 1M de bicarbonate de sodium. On sépare la phase d'acétate d'éthyle, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on clarifie et on concentre jusqu'à cristallisation. On obtient 35 g de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Dans un réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulu-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
reflux, on met 48,8 g (0,15 mol) du composé de l'Exemple 8 et 125 ml d'hexaméthyl-phoaphorotriamide. On chauffe la

  
 <EMI ID=47.1>  solution, on ajoute par portions 126 g (1,5 mol) de bicarbonate de sodium en poudre, puis 20 g (0,17 mol) de bromure d'allyle. Au bout de 2,25 heures, on ajoute un supplément

  
 <EMI ID=48.1> 

  
29 heures de chauffage, on refroidit le mélange à la température ambiante, on dilue avec 700 ml d'acétate d'éthyle et on lave alternativement la bouillie avec de l'eau et de la saumure diluée. On sépare l'acétate d'éthyle, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le clarifie et on le dessèche sous vide. On cristallise le mélange brut dans le chloroforme et on obtient 26,2 g de produit

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Dans un réacteur à fond rond de 1 litre à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant

  
 <EMI ID=50.1> 

  
que le solide se dissolve. On ajoute à la solution, en agitant, 252 g (3 mol) de bicarbonate de sodium en poudre. En l'espace d'environ 0,5 heure, on ajoute en agitant

  
29,4 ml d'une solution à 80 % en poids de bromure de propargyle dans le toluène (0,315 mol de bromure de propargyle). Une fois que la réaction s'est déroulée pendant
21 heures, on ajoute un supplément de 4 ml de la solution de bromure de propargyle dans le toluène (0,043 mol de bromure de propargyle) et on poursuit la réaction 68 heures de plus. On refroidit alors le mélange et on le dilue avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On transfère le mélange sur un entonnoir à décantation, on le lave alternativement avec

  
de l'eau et de la saumure, puis avec de l'acide citrique aqueux à 2 mol/1 et à nouveau avec de la saumure. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
huile foncée, que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, pour obtenir un solide que l'on recristallise par le mélange acétate d'éthyle/hexane, point de fusion

  
 <EMI ID=52.1> 

  
On dissout 5 g (0,015 mol) de l-phényl-2-(3-sulfamyl-4chlorobenzoyl)-hydrazine dans 15 ml de diméthylformamide. On ajoute 2,8 g (0,023 mol) de bromure d'allyle et on chauffe le mélange entre 95 et 100[deg.]C pendant environ 1,5 heure. On refroidit le mélange, on le dilue avec 30 ml d'isopropanol et on ajoute le tout lentement à environ 900 ml d'eau froide.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
l'eau et on le sèche sous pression réduite pour obtenir la

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Dans un ballon à fond rond de 12 litres à trois tubulures, équipé d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 6,1 litres d'isopropanol, 1,3 kg

  
 <EMI ID=55.1> 

  
68,0 g (0,41 mol) d'iodure de potassium, 1,67 kg (19,9 mol) de bicarbonate de sodium et 768 g (8 mol) de bromure d'allyle. On agite ce mélange au reflux doux pendant environ 20 heures puis on filtre à la trompe pendant qu'il est encore chaud.

  
On lave le gâteau avec 300 ml d'isopropanol, on réunit le filtrat et le liquide de lavage et on dilue avec de l'eau tiède à 2,7 litres. La cristallisation se produit en 0,5 heure environ. On filtre les cristaux et on les lave avec

  
de l'isopropanol aqueux (à 70 % en volume) pour obtenir le

  
 <EMI ID=56.1> 

  
chlorobenzoyl)-hydrazine dans 20 ml de diméthylformamide. On ajoute 3,6 g (0,03 mol) de bromure de propargyle et on  <EMI ID=57.1> 

  
concentré avec environ 2 volumes d'isopropanol et on l'agite

  
 <EMI ID=58.1> 

  
recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on sèche sous pression réduite pour obtenir la 1-phényl-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
de fusion 168 à 170[deg.]C.

  
En utilisant les procédés des exemples ci-dessus, on

  
 <EMI ID=60.1> 

  
hydroxyle, alkyle, alcoxyle, nitro, un atome d'halogène,

  
on groupe aminé, trifluorométhyle, mercapto ou alkylmercapto

  
 <EMI ID=61.1> 

  
le protège de façon usuelle avant la réaction sur l'halogénure de sulfamyl-halogénobenzoyle et on élimine le groupe protecteur après la réaction.

  
En suivant les procédés des exemples ci-dessus, on peut

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1>  

  
Les composés de l'invention présentent des activités

  
 <EMI ID=64.1> 

  
et la l-propargyl-l-phényl-2-(3-sulfamyl-4-chlorobenzoyl)hydrazine présentent à la fois une grande activité diurétique et antihypertensive chez le rat et d'autre* mammifères. Chez le rat spontanément hypertendu, la

  
 <EMI ID=65.1> 

  
présente une DE 50 de 3 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 30 mg/kg per os.

  
Les agents thérapeutiques de l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique courante* Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argile etc... On peut les administrer

  
par voie orale sous forme de solutions qui peuvent contenir des colorants et arômes ou bien on peut les injecter par voie parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés, par exemple suffisamment de soluté physiologique ou de glucose pour rendre la solution isotonique.

  
Le médecin déterminera le dosage le plus appropri6 des agents thérapeutiques selon l'invention, qui varie selon le mode d'administration et le composé choisi et, en outre, selon le patient traitée Généralement, on désirera commencer le traitement avec de petits dosages, notablement inférieurs à la dose optimale du composé, et augmenter le dosage

  
 <EMI ID=66.1> 

  
conditions dont il s'agit, soit atteint: On trouvera généralement que, lorsqu'on administre la composition par voie orale, il faut de plus grandes quantités de substance active que par voie parentérale pour produire le même effet. Les composés sont utiles de la même façon que d'autres

  
 <EMI ID=67.1> 

  
ordre de grandeur que l'on applique généralement pour ces autres agents. Le dosage thérapeutique est généralement de
10 à 750 mg/jour et au-dessus, bien que l'on puisse l'administrer en plusieurs prises. Les comprimés contenant 10

  
à 250 mg d'agent actif sont particulièrement utiles. 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=68.1> 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
est un substituant remplaçant un atome d'hydrogène du noyau et qui peut être, indépendamment, un groupe hydroxyde, alkyle ou alcoxyle, un atome d'halogène, un groupe nitro, amine,

  
 <EMI ID=71.1> 

  
représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cyclo-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
indépendamment des atomes d'halogène ou des groupes trihalogénométhyle, sous cette réserve que, lorsque Ar et

  
 <EMI ID=73.1> 

  
&#65533; ne représentent pas tous deux on atome d'hydrogène.

Claims

2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Ar et Ar' représentent indépendamment des groupes phényle, naphtyle, pyridyle, thiényle ou furyle. <EMI ID=74.1> 6.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par

<EMI ID=75.1>

chlore ou un groupe trifluorométhyle.

9.- Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le groupement

<EMI ID=76.1>

représente

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

le fait que le groupement

<EMI ID=79.1>

représente

<EMI ID=80.1>

<EMI ID=81.1>

par le fait que Ar est un groupe phényle et que n - 0.

13.- Composé selon l'une des revendications 9 et 10,

<EMI ID=82.1> par le fait que R2 est un groupe allyle et R3 un atome d'hydrogène..

16.- Composé selon la revendication 12, caractérisé

<EMI ID=83.1>

d'hydrogène.

17.- Composé selon la revendication 11, caractérisé

<EMI ID=84.1>

d'hydrogène.

18.- Composé selon la revendication 11, caractérisé

<EMI ID=85.1>

un atome d'hydrogène.

19.- Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que R2 est un groupe propargyle et IL un atome d'hydrogène.

20.- Composé selon la revendication 11, caractérisé

<EMI ID=86.1>

méthyle.

21.- Composé selon la revendication 11, caractérisé

<EMI ID=87.1>

atome d'hydrogène.

22.- Composé selon la revendication 11, caractérisé

<EMI ID=88.1>

un atome d'hydrogène.

23.- Composé selon la revendication 9, caractérisé par

<EMI ID=89.1>

d'hydrogène.

24.- Composé selon la revendication 2, caractérisé par

<EMI ID=90.1>

d'hydrogène.

25.- Application au traitement de l'hypertension d'un composé selon l'une des revendications 1 à 24.

<EMI ID=91.1>

Ar est un groupe phényle,

Ar' est un groupe phényle,

<EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>

R4 est le 4-chloro,

RS est l'hydrogène, et

<EMI ID=94.1>

27.- Application selon la revendication 25, caractérisée

<EMI ID=95.1>

R4 est le 4-chloro,

<EMI ID=96.1>

28.- Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisé par le fait que l'on

<EMI ID=97.1>

<EMI ID=98.1>

au moyen d'un dérivé d'acylation approprié pour former l'hydrazide correspondante et que, facultativement, on

<EMI ID=99.1>

autres que l'hydrogène.

29.- Procédé selon la revendication 28, caractérisé par le fait que le dérivé d'acylation est un halogénure d'acyle, de préférence un chlorure.

30.- Procédé selon l'une des revendications 28 et 29, caractérisé par le fait que l'hydrazine est obtenue par réduction de la nitrosamine correspondante.

31.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que l'on effectue la réduction au moyen d'un

<EMI ID=100.1> ou l'hydruroborate de lithium.

32.- Procédé selon l'une des revendications 28 et 29,

<EMI ID=101.1>

température ambiante ou au voisinage de celle-ci.

33.- Procédé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que la nitrosamine est obtenue par réaction de

<EMI ID=102.1>

<EMI ID=103.1>