CH620429A5 - - Google Patents

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CH620429A5
CH620429A5 CH602677A CH602677A CH620429A5 CH 620429 A5 CH620429 A5 CH 620429A5 CH 602677 A CH602677 A CH 602677A CH 602677 A CH602677 A CH 602677A CH 620429 A5 CH620429 A5 CH 620429A5
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Silvia Tricerri Zumin
Alberto Bianchetti
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Pierrel Spa
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Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide l-(p-azidobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique, c'est-à-dire du composé de formule :
35
CH2 - COOH
ainsi que des ses sels pharmaceutiquement acceptables. 50
On a trouvé que la présence du substituant azido dans le groupe benzoyle donne le composé ayant une activité pharmacologique analogue à celle de l'Indométhacine mais, et cela est surprenant,
avec une toxicité et des effets secondaires désavantageux bien moindres. 55
Le présent composé est une poudre cristalline jaune qui fond à 170-172° C avec décomposition. Les cristaux sont solubles dans le diméthylformamide et le sulfoxide de diméthyle légèrement soluble dans le méthanol et l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'eau.
Le procédé selon l'invention part du composé p-amino corres- 60 pondant. On introduit le groupe p-azido par diazotation suivie d'un traitement avec l'acide azothydrique. Le amino de départ est décrit dans le brevet britannique N° 1159626 et on peut le synthétiser par des procédés connus, par exemple par acylation du p-méthoxy-phénylhydrazinesulfonate de sodium avec le chlorure de p-nitro- 65 benzoyle en N'-(p-nitrobenzoyl)-p-méthoxyphénylhydrazine asymétrique. On obtient l'acide l-(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique en deux étapes par une condensation de dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, un groupe aralcoyle 15 ou vinyle, par estérification de l'acide libre connu avec l'alcool correspondant ou directement à partir de l'ester désiré de l'acide livulinique dans la synthèse originale du noyau indole ou par la transestérification d'autres esters.
L'acylation de l'atome d'azote de l'indole est conduite de préfé-20 rence en traitant un composé de formule II avec un hydrure de métal alcalin pour former un sel de métal, puis en le mettant en contact intime avec un halogénure de p-nitrobenzoyle dans un solvant anhydre comme milieu. On peut alors enlever le groupe ester de diverses manières.
25 L'activité anti-inflammatoire du présent composé a été évaluée chez les rats par l'essai du granulome induit par une boulette de coton (Meier R., Schuler W. et Desaulles, «Experientia», 1950, 6, 469), en administrant le composé par voie orale chaque jour pendant
7j-
L'activité antiœdème du composé a été évaluée en l'administrant de façon aiguë avant l'injection de carragénine dans la surface plantaire d'une patte de rat, puis en mesurant l'inhibition. (Winter C. A., Risley E.A. etNuss G. W., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 1963,141, 369), du volume de l'œdème.
Le composé agit contre la formation d'un granulome et de l'œdème à une dose de 3 mg/kg de poids du corps par voie orale (inhibition approximative de 29% et 46% respectivement). Dans l'essai du granulome, le composé était légèrement moins actif que l'Indométhacine, mais il était aussi actif que l'Indométhacine pour inhiber la formation d'œdèmes.
On a évalué l'activité analgésique chez les souris en mesurant le pourcentage d'animaux protégés de l'essai de se tordre de douleur induit par l'injection intrapéritonéale de phénylquinone (Hen-ders L. C., Forsaith J., «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 1959,125,237). La valeur DE50 orale (dose empêchant 50% des souris de se tordre de douleur) était d'environ 2,5 mg/kg de poids du corps tandis que celle de l'Indométhacine était de 1,25 mg/kg de poids du corps.
Les valeurs DL50 après l'administration aiguë par voie orale du composé chez des souris et des rats mâles, étaient 250 mg/kg de poids du corps et 85 mg/kg de poids du corps respectivement, tandis que les valeurs DL50 correspondantes pour l'Indométhacine étaient 13,5 mg/kg de poids du corps et 10 mg/kg de poids du corps; les valeurs DL50 chez les souris et les rats femelles étaient respectivement 240 mg/kg de poids du corps et 105 mg/kg de poids du corps pour le présent composé et 23 mg/kg de poids du corps et 17 mg/kg de poids du corps pour l'Indométhacine. Lorsqu'on l'a administré par voie orale à des rats à différentes doses, le composé s'est montré environ 10 fois moins ulcérogène que l'Indométhacine.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Préparation de l'acide l-(p-azidobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique.
Mode A
On refroidit rapidement une solution chaude de 5,2 g (15,4 mmol) d'acide l-(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique dans 65 ml d'acide acétique jusqu'à 25-30° C, en prenant soin d'éviter la cristallisation.
On ajoute cette solution froide et une solution de 1,145 g (16,6 mmol) de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau simultanément à 18 ml d'acide chlorhydrique concentré à — 5" C en agitant.
La solution obtenue (~ 25e C) est de couleur rouge et, lorsqu'on la refroidit jusqu'à 0°C, une substance solide cristalline commence à se séparer. Après 10 mn à 0°C, on ajoute par portions une solution réfrigérée de 1,057 g (16,25 mmol) d'azide de sodium dans 40 ml d'eau.
Il se forme immédiatement un précipité de couleur crème, ce qui est accompagné d'un dégagement d'azote important. La réaction est complète lorsqu'on ne voit plus de couleur rouge. Si nécessaire, on peut ajouter encore un petit excès de solution de NaN3.
On poursuit l'agitation pendant 10 mn à 0°C, puis on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle.
On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur du Na2S04 et on la concentre sous vide pour obtenir 5,67 g (100%) d'acide l-(p-azidobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique.
La Chromatographie sur couche mince sur du gel de silice donne une tache dans un mélange 95:5 de chloroforme : éthanol.
On obtient l'échantillon analytique par cristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'eau; il fond à 170-172°C avec dégagement gazeux ;
IR (KBr) doublet à 4,69-4,76 n (N3), 5,85 |i (acide C = 0) 5,97 n (amide C = 0).
Mode B
On amène un mélange de 950 g (2,808 mol) d'acide l-(p-amino-benzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique dans 101 d'eau jusqu'à pH = 8 avec du NaOH 2,5N et on agite jusqu'à dissolution de la substance solide. On ajoute à cette solution 240 g (3,48 mol) de nitrite de sodium dans 31 d'eau, puis on verse lentement la solution au cours de 2,5 h dans un mélange réfrigéré et bien agité de 25 1 d'acétate d'éthyle et 3,21 d'acide chlorhydrique concentré. Il se forme un précipité abondant de couleur rouge. Après 20 mn à 0°C, on ajoute par portion et en agitant 250 g (3,85 mol) d'azide de sodium au cours de 60 mn. La dissolution de la substance solide est accompagnée d'un dégagement d'azote. La réaction est complète lorsqu'on ne voit plus de couleur rouge. On sépare la phase organique, on la lave avec 1201 d'eau, on la sèche sur du Na2S04 on la filtre avec célite (marque déposée) et on concentre sous vide jusqu'à un volume de 7-8 1. On ajoute au total 40 1 d'éther de pétrole à la suspension. On agite le mélange pendant 2 h à la température ordinaire, on filtre la substance solide, on la lave à l'éther de pétrole et on la sèche sous vide à 40° C. La poudre brute est le produit désiré presque pur (rendement de 921 g, 90%). On peut isoler une nouvelle quantité de 30 g du filtrat après concentration.
Préparation du l-(p-nitrobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-
indolylacétate de méthyle:
A une solution de 23,3 g (0,1 mol) de 5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétate de méthyle dans 50 ml de toluène sec on ajoute 3 g d'hydrure de sodium à 80%. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 h, puis on y ajoute lentement une solution de 18,56 g (0,1 mol) de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 80 ml de toluène sec au cours de 30 mn.
On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 30 h. Après
620429
refroidissement, on le verse dans 400 ml d'eau glacée et 15 ml d'acide acétique.
On lave la solution toluénique séparée avec une grande quantité d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir un sirop qu'on dissout dans l'éther.
L'évaporation lente de cette solution dans un becher ouvert donne 10 g de l-(p-nitrobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétate de méthyle sous forme de prismes jaunes.
On peut isoler une nouvelle quantité à partir du résidu huileux après Chromatographie sur une colonne de gel de silice (élution avec le benzène). Le produit fond à 134-135e C (cristallisation à partir de MeOH).
Préparation de l'acide 1-(p-nitrobenzoylJ-5-méthoxy-2-méthyl-
3-indolylacétique :
On chauffe à reflux pendant 20 h une solution de 4,9 g (12,8 mmol) de l-(p-nitrobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétate de méthyle dans 40 ml d'acide acétique contenant 400 mg d'acide p-toluènesulfonique, puis on concentre sous vide.
On extrait le résidu gommeux à l'acétate d'éthyle.
On filtre l'extrait pour en séparer la substance insoluble, on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium.
La séparation du solvant sous pression réduite donne le produit désiré sous forme de cristaux jaunes qui fondent à 185-186 ' C (cristallisation à partir de EtOH).
Préparation de l'acide l-(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-
3-indolylacétique :
Mode A
On dissout 20 g (54,3 mmol) d'acide l-(p-nitrobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique dans 1200 ml de méthanol chaud et on hydrogène en présence de 2,64 g de charbon palladié à 10% comme catalyseur. Après que 164 mmol d'hydrogène sont consommés, on interrompt l'hydrogénation et on filtre la solution pour séparer le catalyseur. On concentre le filtrat sous vide pour obtenir avec un rendement presque théorique le dérivé p-amino. La cristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'eau donne l'échantillon analytique sous forme de cristaux à partir d'un mélange de MeOH et H2O qui fondent à 198-200° C avec décomposition.
Mode B
On agite un mélange de 2,36 kg (6,4 mol) d'acide l-(p-nitro-benzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique et 236 g de charbon palladié à 10% dans 23,61 d'eau et 28 1 de méthanol, on refroidit et on maintient à environ 15°C. On ajoute lentement à ce mélange 1,11 d'hydrate d'hydrazine à 100% (22,6 mol) dans 3 1 d'eau au cours de 60 mn. Puis, on agite pendant 1 h en laissant la température monter jusqu'à 30° C puis, pendant 3,5 h à cette température. On sépare le catalyseur par filtration et on ajuste le pH de la solution de 8 jusqu'à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 15% (—3,21 d'HCl à 15%). On agite le mélange pendant 2 h à la température ordinaire. On filtre le précipité, on le lave à l'eau jusqu'à pH = 5 (25 1) et on le sèche. La substance solide blanche pèse 1,955 kg (90,2%) et c'est de l'acide l-(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique pratiquement pur.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (3)

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1. Procédé de préparation de l'acide l-(p-azidobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique et de ses sels pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce qu'on soumet l'acide l-(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique à une diazo-tation suivie d'un traitement avec de l'acide hydrazoïque.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout l'acide 1 -(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique dans un mélange d'eau et de NaOH, en ce qu'on ajoute une solution aqueuse de nitrite de sodium, en ce qu'on verse toute la solution dans de l'acide chlorhydrique muni d'une couche d'acétate d'éthyle, ensuite on ajoute de l'azide de sodium, puis on sépare la couche organique contenant le composé désiré.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on dissout l'acide l-(p-aminobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique dans une solution de NaOH dans l'eau à un pH = 8.
Fischer de l'indole avec l'acide livulinique suivi de la réduction du groupe p-nitro.
On peut également préparer un ester d'acide indolylacétique de formule II :
CJH0 - COOR (II)
Des acides 1-aroyl- et hétéroaroyl-3-indolylaliphatique inférieurs sont connus et possèdent un degré élevé d'activité anti-in-flammatoire et ils sont efficaces pour prévenir et inhiber la forma- 25 tion de tissus de granulome. Certains de ces composés sont utiles pour le traitement de troubles arthritiques et dermatologiques et des états analogues qui répondent à un traitement avec des agents, anti-inflammatoires. Un des composés le plus actif est connu sous le nom commercial d'Indométhacine qui est l'acide 1-p-chloroben- 30 zoyl-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique.
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