Dérivés de 7 a-méthoxycéphalosporine, leur procédé de préparation
et leur application en thérapeutique.
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 7�-méthoxycéphalosporine répondant à la formule générale (I):
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
eur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué; R2 représente un atome d'hydrogène
<EMI ID=3.1>
pendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle, un atome d'halogène, un groupe aralcoyloxy, nitro, alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué,
à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à un procédé pour leur prepération et des compositions antibactériennes les contenant.
Comme exemples des substituants R3, R., R5 et R6 dans
<EMI ID=4.1>
oxy inférieurs {notamment acétoxy, propionyloxy, etc.); des groupes alcoxy (notamment mêthoxy, éthoxy, propoxy, etc.); des groupes alcoyle (notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, etc..); des atomes d'halogêne (chlore, brome, etc..); des groupes aralcoyloxy (notamment benzyloxy, phénéthyloxy, etc.); des groupes alcoxycarbonyloxy (notamment méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy, etc.); ainsi que des groupes alcoxycarbonyloxy chlorosubstitués (notamment 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyloxy).
<EMI ID=5.1>
groupes carboxyalcoylthio (notamment carboxyméthylthio, carboxyéthylthio, etc.) ainsi que des groupes alcanoyloxy inférieurs {notamment acétoxy, propionyloxy, etc.).
Par "groupe (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué" représenté par R. dans la formule (I), on veut désigner un groupe hétérocyclique (substitué ou insubstitué)-thio contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéroatomes. Le groupe hétérocyclique azoté peut être ur. groupe mono- ou polycyclique . Ces groupes hétérocycliques azotés peuvent contenir un ou plusieurs atomes d'azote seulement comme hétéroatomes ou atomes, ou peuvent également contenir d'autres hétéroatcmes ou atomes, notamment de soufre et d'oxygène, en plus de l'azote. Comme exemples représentatifs de ces groupes hétérocycliques azotés, on citera les groupes pyrrolyle, pyridyle et son N-oxyde, imidazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 1H-1, 2,4-triazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, lH-l,2,3-triazolyle, 2H-l,2,3-triazolyle, 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle,
<EMI ID=6.1>
1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle, benzoxazolyle, etc. Ces groupes peuvent porter un ou plusieurs substituants. Comme exemples de ces substituants on citera: des groupes alcoyle (notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc.); des groupes dialcoylaminoalcoyle (notamment diméthylaminoéthyle, diméthylaminométhyle, diéthylaminoéthyle, etc.); des groupes alcoxycarbonylalcoyle
(notamment méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, etc.); ainsi que des groupes carboxyalcoyle (notamment carboxyméthyle, carboxyéthyle, etc..).
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I), on peut citer les sels de métaux alcalins (sodium, potassium, etc..), ainsi que les sels
de calcium, d'ammonium, de triéthylamine, de dicyclohexyl amine, de procaine, etc.. Ces sels sont habituellement des
<EMI ID=7.1>
présente un groupe hydroxy, on puisse également citer les sels de ce fragment hydroxy.
Lescomposésde formule (I) suivant l'invention peuvent être préparé par le procédé suivant :
on fait réagir un composé de formule (II):
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
ou un de ses sels ou hydrates, avec un composé répondant à la formule (III):
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
précitées, ou avec un de ses dérivés réactifs, obtenant ainsi un composé de formule (I) suivant l'invention ou éventuellement un de ses sels.
Dans cette réaction, lorsque le composé de formule
(III) utilisé est un acide carboxylique (-COOH), il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation, par exemple de N,N'-dicyclohexylcarbo-
<EMI ID=12.1>
morpholinoêthylcarbodiimide, d'ester éthylique de l'acide phosphoreux, d'oxychlorure de phosphore, de chlorure d'oxalyle, etc.. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du groupe carboxyle du composé de formule (III), le dérivé réactif peut être un halogénure d'acide comme un chlorure d'acide, un bromure d'acide, etc; un anhydride d'acide symétrique; un anhydride mixte dérivant d'un ester chlorocarbonique, de l'acide triméthylacétique, de l'acide diphénylacétique, etc.; un ester actif dérivant de la 2-mercaptopyridine, du cyanom�thanol, du p-nitrophénol, du 2,4-dinitrophénol, du pentachlorophénol, etc; ou un amide d'acide actif dérivant de N-acylsaccharine, de N-acylphtalimide, etc..
On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte, à une température de -50 à 50[deg.]C, de préférence de -20 à 30[deg.]C, en présence ou en l'absence d'un réactif basique ou d'un agent de silylation.
Comme exemples représentatifs de solvants inertes utilisables, on citera: l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le dioxanne, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle ou leurs mélanges.
Comme exemples représentatifs de réactifs basiques utilisables, on citera: des hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc; des hydrogénocarbonates alcalins comme l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc; des amines comme la triéthylamine, la pyridine, la diméthyl
<EMI ID=13.1>
Comme exemples représentatifs de -l'agent de silylation, on citera le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide, l'hexaméthyldisilazane, le triméthylsilylacëtamide, etc.
Le composé de formule (III) , utilisé comme substance ' de départ dans la synthèse suivanr 1: invention, peut être obtenu par oxydation du chromone aldéhyde correspondant
à l'aide d'un agent d'oxydation, notamment de type chlorite de sodium-acide sulfamique (réactif de Jones; cf. "Reagents for Organic Synthesis" vol.l p. 142), etc.. Lorsqu'un groupe hydroxyle est inclus dans les substituants du composé de formule (III) , on peut obtenir le composé en oxydant le chromone aldéhyde qui contient un groupe acyloxy sur la position du groupe hydroxyle, suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, puis en hydrolysant le produit d'oxydation. On peut obtenir l'halogénure d'acide du composé de formule (III) en faisant réagir le composé de formule (III) avec un agent d'halogénation comme le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, etc.
Le chromone aldéhyde peut être préparé de façon classique, par exemple comme décrit dans "Tetrahedron" Vol.30, p. 3553 (1974), ou suivant tout mode opératoire approprié.
Le composé de formule (II) , utilisé comme autre substance de départ pour la synthèse suivant l'invention, peut <EMI ID=14.1>
de brevet japonais n[deg.] 931/72 et 68193/77, etc..
Parmi les composés suivant l'invention, les composés
<EMI ID=15.1>
alcoylthio, ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué, peuvent.également être préparés comme suit:
On fait réagir un composé répondant à la formule (IV)
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
précitées, ou un de ses sels ou de ses hydrates, avec un composé répondant à la formule (V)
R7 - H (V)
<EMI ID=18.1>
ou (hêrérocyclique azoté) thio éventuellement substitué.
On peut effectuer cette réaction dans un solvant tel que l'eau, une solution tampon, à une température de 50 à
70[deg.]C, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium, et/ou autres composés similaires.
En outre, parmi les composés suivant l'invention, les
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
2-(1,3,4-oxadiazolyl)thio, portant chacun un carboxyméthyle, peuvent également être préparés comme suit:
Un composé répondant à la formule générale (VI):
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; A représente
un noyau tétrazole, 1,3,4-thiadiazole ou 1,3,4-oxadiazole;
et Rg représente un groupe alcoyle inférieur,
ou un de ses sels, est hydrolysé en présence d'une base, ce qui fournit un composé répondant à la formule générale (VII):
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
cations précitées.
Comme exemples de bases utilisables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc..
Parmi les composés suivant l'invention, les composés qui contiennent des groupes hydroxyle comme substituants
<EMI ID=26.1>
préparés conformément au mode opératoire décrit ci-dessus à partir d'une substance de départ contenant des groupes hydroxyle, ou peuvent être préparés en hydrolysant un composé suivant l'invention contenant, sur la position des groupes hydroxyle, des groupes alcanoyloxy inférieur, alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué.
Ceigne exemples représentatifs de composés suivant l'invention, on citera les composés suivants, ainsi que leurs sels de sodium:
<EMI ID=27.1> chromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphényl) acétaLmido7-70(-
<EMI ID=28.1> lique; <EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1> xylique.
Les composés suivant l'invention présentent une excellente activité antibactérienne et sont efficaces contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives. En particulier, les composés suivant l'invention sont efficaces contre des bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa, Serratia marescens, etc.. qui provoquent des infections difficilement guérissables, ainsi que contre les bactéries productrices de �-lactamase .
<EMI ID=33.1>
par voie orale) des composés suivant l'invention indiqués ci-dessous sont supérieures à 5 g/kg:
<EMI ID=34.1>
Les composés suivant l'invention, lorsqu'ils sont utilisés comme agents antibactériens, peuvent être administrés à raison de 2 à 300 mg/kg/jour et, de préférence, à raison de 10 à 100 mg/kg/jour. Ils peuvent être présentés sous la forme de compositions administrables par voie
<EMI ID=35.1>
ou par voie parentérale (injections, suppositoires, etc.).
Ces préparations peuvent être obtenues par des procédés classiques. On peut préparer des poudres, granules, comprimés et capsules en utilisant des excipients appropriés comme le lactose, l'amidon, le sucre blanc, le glu-cose, la cellulose cristalline, etc.; des agents de désintégration comme l'amidon, le sel calcique de la carboxy
<EMI ID=36.1>
des liants comme l'alcool polyvinylique, l'�thylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, l'hydroxypropylcellulose; ainsi que des lubrifiants comme le stéarate de
- calcium, le stéarate de magnésium, le talc, etc..
On peut préparer un sirop en utilisant des édulcorants appropriés comme le sucre blanc, le sorbitol, le glucose, le fructose, etc..; des agents dispersants et épaississants comme la gomme arabique, la gomme adragante, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'alginate de sodium, etc..
On peut préparer une composition injectable en utilisant des agents isotoniques comme le glucose, le chlorure de sodium, le sorbitol, etc.. et, éventuellement, des agents de mise en suspension, des agents tensio-actifs, des agents régulateurs du pH, etc.. La préparation injectable peut également être présentée sous la forme d'une poudre à dissoudre avant l'administration.
On peut préparer des suppositoires en utilisant une base comme le beurre de cacao, le polyéthylène glycol, le Witepsol (marque commerciale d'un produit fourni par Dynamite-Nobel-AG), etc.. et, éventuellement, un agent tensio-actif.
Les préparations et exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention.
<EMI ID=37.1>
Préparation d'acides chromone-3-carboxyliques , composés intermédiaires pour la préparation des composés suivant l'invention.
<EMI ID=38.1>
On dissout 17,8 g de 6,7-diacétoxychromone-3-carboxaldéhyde dans 1 litre d'acétone. On ajoute goutte à goutte à cette solution, en agitant, 32,8 ml de réactif de Jones préalablement préparé en dissolvant 133,6 g d'acide chro-mique dans 115 ml d'acide sulfurique concentré dilué à l'eau jusqu'à un volume de 500 ml.
On concentre le mélange réactionnel à 100ml et on verse sur 900 ml d'eau. On recueille le précipité (6,5 g) par filtration et on recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 5,9 g du composé cherché.
B. Acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique
A 15,3 g d'acide 6,7-diacétoxychromone-3-carboxylique préparé en A ci-dessus on ajoute 300 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le
<EMI ID=39.1>
dit. On recueille le précipité par filtration, on le recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau, ce qui fournit 8,9 g du composé cherché.
<EMI ID=40.1>
On dissout 3,36 g de 2,4,5-trihydroxyacétophénone dans 150 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 3,24 ml de pyridine, à une température de -5[deg.]C environ, en agitant. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 30 minutes, 50 ml d'une solution de 3,8 ml de chloroformiate d'éthyle dans l'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 10 minutes à la même température. On recueille le précipité résultant par filtration et on lave trois fois à l'acétate d'éthyle
(10 ml). On réunit les lavages et le filtrat, on lave le mélange à l'eau (une fois), à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 fois) et on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange éther éthylique-éthanol.
On recueille les cristaux par filtration, on lave à l'éthanol et au n-hexane, puis on sèche, obtenant ainsi 4,60 g du produit cherché. P.f. = 58-60[deg.]C.
<EMI ID=41.1>
On dissout 37,47 g du composé 1) ci-dessus dans 300 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à -5[deg.]C environ et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 120 ml d'oxychlorure de phosphore en 40 minutes. On agite le mélange à température ambiante pendant 5,5 heures. On verse le mélange réactionnel sur 3 litres d'eau glacée et on agite pendant 20 minutes. On recueille le précipité résultant par filtration, on lave à l'eau et on dissout dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution résultante à l'eau
(3 fois) et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'éthanol au résidu afin de le solidifier. On recueille le produit solidifié par filtration, on lave à l'éthanol et au n-hexane et on sèche, obtenant ainsi 28,5 g du produit cherché, fondant à 101-102[deg.]C.
<EMI ID=42.1>
On dissout le composé (1,05 g) obtenu en 2) dans 31,5 ml de dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,05 g d'acide sulfamique dans 18,9 ml d'eau à 10[deg.]C, en agitant. On ajoute ensuite une solution de 525,6 mg de chlorite de sodium dans 1,2 ml d'eau. On agite la solution à la même température pendant une heure, et on laisse décanter.
On lave la couche dichlorométhanique à l'eau (une fois) puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (deux fois), et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation, et on triture le résidu à l'aide d'éther éthylique. On recueille le produit trituré par filtration et on sèche, obtenant ainsi
950 mg du produit cherché.
On prépare d'autres composés en faisant appel aux modes opératoires A à C . Les propriétés des composés résultants sont indiquées dans le tableau suivant.
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
Exemple 1
<EMI ID=49.1>
boxylique a) Chlorure de 6,7-diacétoxychromone-3-carbonyle
Un mélange de 18,4 g d'acide 6,7-diacétoxychromone3-carboxylique, 450 ml de benzène, 8,6 g de chlorure de thionyle et 3 ml de diméthylformamide est soumis au reflux pendant une heure et est ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante. On ajoute 300 ml d'hexane au mélange réactionnel et on récupère, par filtration, le précipité qui s'est séparé. On obtient ainsi 17,6 g du produit désiré .
Spectre d'absorption infrarouge, (cm <1>, Nujol);
1780, 1755, 1660, 1625 <EMI ID=50.1>
carboxylique
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle. Tout en agi-
<EMI ID=53.1>
(triméthylsilyl) acétamide; après agitation pendant 15 minutes à 0[deg.]C, on ajoute 78,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite le mélange, à 0[deg.]C, pendant une heure et demie. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle et on lave successivement le mélange avec des fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois)
et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui se sépare est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est dissous dans 15 ml d'acétone et laissé au repos pendant environ 16 heures.
Le solvant est chassé par distillation et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. Les précipités ainsi formés sont récupérés par filtration pour obtenir
150 mg de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur gel de silice, en couche mince, ce qui donne 79 mg du produit désiré.
Point de fusion : 175-185[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=54.1>
Spectre d'absorption infrarouge, (cm-<1>, Nujol) :
1770-1790, 1715, 1670, 1620
Spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN),
<EMI ID=55.1>
2,34 (3H, s); 2,36 (3H, s);
3,40 (3H, s); 3,34 (1H, d, J=18Hz);
3,66 (1H, d, J=18Hz); 3,90 (3H,s);
4,12 (1H, d,J=13Hz); 5, 06 (1H, s);
5,68 (1H, d,J= 8Hz); 6,73(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,86(1H,s);
8,02(1H, s); 9,03(1H, s)
<EMI ID=56.1>
boxylique a) Chlorure de 7,8-diacétoxychromone-3-carbonyle
<EMI ID=57.1>
carboxylique, 2,6 ml de chlorure de thionyle, 0,1 ml de diméthylformamide et 300 ml de benzène est soumis au reflux pendant une heure et demie, à la suite de quoi on ajoute à la masse 2,6 ml de chlorure de thionyle et 0,1 ml de diméthylformamide. L'ensemble est soumis au reflux pendant une durée additionnelle de une heure. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est trituré avec du n-hexane. La substance solide ainsi obtenue est recueillie par filtration. On obtient ainsi 9,3 g du produit désiré.
<EMI ID=58.1>
carboxylique
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
silyl)acétamide à cette suspension. Au mélange résultant, on ajoute 78,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite l'ensemble à 0[deg.]C pendant trois heures. Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle, celle-ci est successivement lavée avec des fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distillation, le résidu est dissous dans
15 ml d'acétone et la solution est laissée au repos pendant environ 16 heures, à la température ambiante. Le solvant est chassé de la solution et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique pour donner 98 mg de produit
<EMI ID=61.1>
tone et de méthanol (proportions volumiques de 9 : 0,5 :
0,5), ce qui donne 69 mg du produit désiré.
Point de fusion : 175 - 190[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol);
1770-1790, 1715, 1670, 1615
<EMI ID=63.1>
2,37(3H, s); 2,43(3H, s);
3,40(3H, s); 3,6(2H, large
3,89(3H, s); 4,16(1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz); 5,06(1H, s);
5,67(1H, d, J=8Hz) ; 6,73(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=5Hz) ; 7,55(1H, d, J=9Hz) ;
8,10(1H, d, J=9Hz) ; 8,99(1H, s)
Exemple 3
<EMI ID=64.1> lique a) Acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique
On soumet au reflux, pendant une heure, 888 mg d'acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique mélangé à 25 ml de chlorure de thionyle. La quantité de chlorure de thionyle qui n'a éventuellement pas réagi est ensuite éliminée du <EMI ID=65.1> au résidu et on soumet le mélange à une distillation. Le résidu est trituré avec du dichlorométhane pour obtenir
719 mg du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-<1>, Nujol):
1780, 1765, 1645, 1625 <EMI ID=66.1>
xylique <EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
que en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle et on
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
mg du chlorure de dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragraphe a) précédent sont ajoutés, sous agita-
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
addition de 150 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle, on lave successivement le mélange avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution saline saturée. La. couche organique résultante est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 30 ml d'acétone et laissé au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. Après élimination, par filtration, d'une faible quantité d'une substance insoluble qui s'est séparée, le solvant est chassé par distillation. Le résidu est trituré dans l'éther éthylique. On obtient ainsi, après filtration, 105 mg de la substance désirée.
Point de fusion : 160 - 185[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
3,40(3H, s); 3,89(3H, s);
4,11(1H, d, J=13Hz); 4,34(1H, d, J=13Hz);
5,04(1H, s); 5,64(1H, d, J=8Hz);
6,73(2H, d, J=8,5Hz); 6,97(1H, s);
7,29(2H, d, J=8,5Hz); 7,39(1H, s);
8,85(1H, s).
Exemple 4
<EMI ID=76.1> a) Chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle
On soumet au reflux, pendant une heure, 6,6 g d'acide 7,8-dihydroxychromone-3-carboxylique mélangé à 25 ml de chlorure de thionyle. Une certaine quantité de chlorure de thionyle n'ayant pas'réagi reste dans le mélange réactionnel et est chassée par distillation; après addition de benzène dans le résidu, le mélange est à nouveau soumis à une distillation. Du n-hexane est ajouté au résidu de distillation pour réaliser sa trituration. La substance solide ainsi formée est récupérée par filtration. On obtient ainsi 7,2 g du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol):
1775, 1660, 1620 <EMI ID=77.1>
boxylique
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute
<EMI ID=80.1>
bis(triméthylsilyl)acétamide, puis on ajoute au mélange
<EMI ID=81.1>
7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragra-
<EMI ID=82.1>
N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide et on agite l'ensemble à 0[deg.]C pendant trois heures. On ajoute 150 ml d'acétate d'é-thyle à la solution réactionnelle. Le mélange est successivement lavé avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution saline saturée. La couche organique récupérée est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant en est éliminé par distillation. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétone et la solution est laissée au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. La faible quantité de substance insoluble qui se sépare est séparée par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation. La substance résiduelle est triturée avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 88 mg de produit brut.
Ce dernier est dissous dans un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques : 1 : 1 :
1). Après élimination de la substance insoluble par filtration, le filtrat est concentré et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. La substance solide résultante est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques : 8 : 1 : 1). On obtient ainsi 21 mg du produit désiré.
Point de fusion: 170 - 200[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=83.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol);
1770-1780, 1710, 1665, 1615
<EMI ID=84.1>
3,40(3H, s); 3,90(3H, s);
4,13(1H, d, J=13Hz); 4,34(1H, d, J=13Hz), 5,05(1H, s); 5,64(1H, d, J=7Hz);
6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=9Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,51(1H, d, J=9Hz);
8,91(1H, s).
Exemple 5
<EMI ID=85.1>
3-céphème-4-carboxylique en suspension dans 35 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la suspension, à 0[deg.]C et sous
<EMI ID=86.1>
Au bout de 10 minutes, on ajoute 305,5 mg du chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragrapl a) de l'exemple 3. Le mélange est agité pendant une heure à 0[deg.]C et ensuite pendant deux heures à 15[deg.]C.
On ajoute 700 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave l'ensemble successivement avec des frac
<EMI ID=87.1>
lée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui s'est séparée est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est.ensuite chassé de cette couche par distillation e le résidu est dissous dans 70 ml d'acétone; la solution est laissée au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. Le solvant est chassé de la solution .par distillation et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. La masse solide est lavée avec un mélange d'éther éthylique., d'acétone et de méthanol (proportions volumiques: 9 : 0,5 : 0,5). On obtient ainsi 181 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200 - 250[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=88.1>
- valeurs expérimentales (%): 48,85 3,73 6,83 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 . Nujol):
1780, 1730, 1710, 1665, 1635
<EMI ID=89.1>
2,00 (3H, s); 3,18(1H, d, J=18Hz);
3,41(3H, s); 3,52(1H, d, J=18Hz);
4,60(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz), 5,11(1H, s); 5,81(1H, d, J=7,5Hz);
6,98(1H, s); 7,1-7,6(5H, m);
7,4C(1H, s); 8,86(1H, s); b) Sel de sodium de l'acide carboxylique obtenu dans le paragraphe a) précédent
30 mg de l'acide carboxylique obtenu dans le paragraphe a) sont dissous dans 1,2 ml de tétrahydrofuranne.
<EMI ID=90.1>
d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans
le tétrahydrofuranne. Le précipité qui se forme est récupéré par filtration et lavé avec du tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 24 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200 - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
3,43(3H, s); 3,50(1H, d, J=17Hz);
4,67(1H, d, J=12Hz); 4,86(1H, d, J=12Hz);
4,95(1H, s); 5,86(1H, d, J=7,5Hz);
6,97(1H, s); 7,37(1H, s);
7,1-7,7(5H, m); 8,83(1H, s).
c) Sel disodique du composé obtenu dans le paragra-phe a) précédent, c'est-à-dire sel de sodium de
<EMI ID=93.1>
30 mg du composé préparé dans le paragraphe a) précécent sont dissous dans 0,5 ml de diméthylformamide. A la
<EMI ID=94.1>
d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le diméthylformamide. La solution résultante est introduite goutte à goutte, sous agitation, dans 7 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité ainsi formé est récupéré par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 20 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200 - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
1,98(3H, s); 2,92(1H, d, J=17Hz);
3,38(1H, d, J=17Hz); 3,42(1H, s);
4,68(1H, d, J=12Hz); 4,82(1H, d, J=12Hz);
4,92(1H, s); 5,84(1H, d, J=8Hz);
<EMI ID=97.1>
7,2-7,7(5H,m); 8,54(1H, s)
Exemple 6
<EMI ID=98.1>
100 mg du composé obtenu dans le paragraphe a) de l'exemple 5 qui précède et 87 mg de 2-mercapto-5-méthyl-1,3, 4-thiadiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide .
A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, à
<EMI ID=99.1>
de sodium, 2,5 ml d'eau distillée et 5 ml d'une solution tampon d'acide phosphorique. L'ensemble est agité à 65[deg.]C pendant encore 12 heures, refroidi avec de la glace et filtré. 15 ml d'eau distillée et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés au filtrat. Le précipité qui s'est séparé est recueilli par filtration et lavé successivement avec de l'eau distillée, de l'isopropanol et de l'éthanol, ce qui donne le produit désiré.
Dans des opérations distinctes, les solvants des liqueurs de lavage chargées récupérées, c'est-à-dire l'isopropanol et l'éthanol, sont chassés par distillation. Le � résidu recueilli est trituré avec un mélange d'éther éthylique et d'éthanol (proportions de 4 : 1, en volume) et lavé avec de l'éther éthylique afin de récupérer une quantité additionnelle du produit désiré.
On obtient ainsi, en réunissant les deux fractions de produit, une quantité totale de produit égale à 30,4 mg.
Point de fusion: 188 - 190[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
2,69(3H, s); 3,23(1H, d, J=18Hz);
3,42(3H, s); 3,61(1H, d, J=13Hz);
4,13(1H, d, J=13Hz); 4,50(1H, d, J=13Hz);
5,09(1H, s); 5,83(1H, d, J=8Hz);
6,99(1H, s); 7,20-7,60(5H, m);
7,42(1H, s); 8,87(1H, s);
Les composés décrits dans les exemples 7 à 13 qui suivent sont aussi obtenus conformément à des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 1 à 6 qui précèdent .
Exemple 7
<EMI ID=102.1>
méthyl-3-céphème-4-carboxylique
Rendement: 18%
Point de fusion: 200 - 240[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=103.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm , Nujol):
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
<EMI ID=104.1>
2,00(3H, s); 3,19(1H, d, J=18Hz);
<EMI ID=105.1>
4,61 (1H, d, J=13Hz); 4,88(1H, d, J=18Hz);
5,11 (1H, s); 5,81 (1H, d, J=7,5Hz);
7,03(1H, d, J=8,5Hz); 7,1-7,6(6H, m);
8,93(1H, s)..
Exemple 8
<EMI ID=106.1>
que
Rendement: 57%
Point de fusion: 170 - 195[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
1770, 1730, 1670, 1620 <EMI ID=109.1>
3,40(3H, s); 3,90(6H, s);
4,10(1H, d, J=13HZ); 4,36(1H, d, J=13Hz);
5,07(1H, s); 5,64(1H, d, J=7,5Hz);
6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,08(1H, d, J=8Hz);
7,20(1H, d, J=8Hz,); 7,30(2H, d, J=8,5Hz);
7,76(1H, t, J=8Hz); 8,85(1H, s).
Exemple. 9
<EMI ID=110.1>
céphème-4-carboxylique
<EMI ID=111.1>
Point de fusion: 200 - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
3,41(3H, s); 3,89(3H, s) :
3,91(3H, s); 4,25(2H, large ):
4,88(1H, s); 5,68(1H, d, J=7Hz);
6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,09(1H, d, J=8Hz);
7,21(1H, d, J=8Hz); 7,30(2H, d, J=8,5Hz);
7,77(1H, t, J=8Hz), 8,85(1H, s).
Exemple 10
<EMI ID=114.1>
tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique Rendement : 3496
Point de fusion: 175 - 200[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
1770-1790, 1710, 1665, 1615
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
4,13(1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz);
<EMI ID=120.1>
6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,31(2H, d, J=8,5Hz);
7,4-8,1 (3H, m); 8,18(1H, large d, J=8Hz);9,04(1H, s).
Exemple 11
<EMI ID=121.1>
céphème-4-carboxylique
Rendement: 56%
Point de fusion: 140 - 150[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
1775, 1740, 1720, 1670, 1620
Spectre RMN ( �' , DMSO-d6) :
2,00(3H, s); 3,21(1H, d, J=18Hz);
3,43(3H, s); 3,54(1H, d, J=18Hz);
4,63(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d, J=13Hz);
5,14(1H, s); 5,86(1H, d, J=7,5Hz);
7,2-7,7(5H, m); 8,05(1H, d, J=9Hz);
8,66(1H, dd, J=9Hz, 2,5Hz);
8,87(1H, d, J=2,5Hz); 9,13(1H, s)
Exemple 12
<EMI ID=124.1>
Rendement: 41%
Point de fusion: 150 - 165[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=125.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-<1> Nujol);
1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605
Spectre RMN ( S , DMSO-d6):
2,01(3H, s); 3,21(1H, d, J=18Hz);
3,44(3H, s); 3,53(1H, d, J=18Hz);
4,64(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d, J=13Hz);
5,13(1H, s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz);
7,1-7,9(6H, m); 8,02(1H, d, J=2Hz);
8,20(1H, d, J=8,5Hz); 9,05(1H, s)
Exemple 13
<EMI ID=126.1>
cét oxyméthyl-3-céphème-4-carboxyli que
Rendement: 46%
Point de fusion; 145 - 170[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615
<EMI ID=129.1>
2,01(3H, s); 2,34(3H, s);
3,21(1H, d, J=18Hz); 3,44(3H, s);
3,54(1H, d, J=18Hz); 4,64(1H, d, J=13Hz);
4,92(1H, d, J=13Hz); 5,13(1H, s);
5,36(2H, s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz);
7,2-7,7(11H, m); 9,03(1H, s)
Exemple 14
<EMI ID=130.1>
acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique en suspension dans
25 ml de tétrahydrofuranne. Dans la suspension ainsi obte-
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
280 g du chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle tel que mentionné dans le paragraphe a) de l'exemple 1 sont ajoutés dans la suspension et l'ensemble est agité pendant deux heures additionnelles, à la même température. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à environ 10 ml et le concentré est versé dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N
à 0[deg.]C. Le précipité qui se forme ainsi est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Il est dissous dans 100 ml
de tétrahydrofuranne et la solution est séchée sur du sulfate de magnésium. Après concentration de la solution jusqu'à environ 10 ml, celle-ci est versée dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité ainsi formé est recueillie par filtration et séché pour donner 294 mg du produit désiré. Le solvant est éliminé du filtrat par distillation et le résidu est trituré dans un mélange 0,2/9,8 de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique, ce qui donne 102 mg du produit désiré. La quantité totale de ce produit
est donc de 396 mg.
Point de fusion:'environ 250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
2,01(3H, s); 3,21(1H, brillant d, J=18Hz);
3,42(3H, s); 3,54(1H, brillant d, J=18Hz);
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
7,31 (2H, d, J=9Hz); 7,40(1H, s);
8,86(1H, s)
Exemple 15
<EMI ID=138.1>
(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème4-carboxylique
250 mg du composé obtenu comme décrit dans l'exemple 14 et 85,3 mg de 5-mercapto-1-carboxyméthyl-tétrazole sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide. On dissout
149 mg de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'une solution
<EMI ID=139.1>
solution résultante est ajoutée goutte à goutte dans la solution précédente, à 70[deg.]C, pendant 45 minutes, alors que .celle-ci est soumise à agitation. Le mélange obtenu est encore agité pendant 4,5 heures à la même température, puis le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique dilué (5 ml <EMI ID=140.1>
tion. Le précipité résultant est recueilli par filtration et, après lavage avec de l'éther éthylique, il est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et séché sur du sulfate de magnésium. La solution est ensuite concentrée jusqu'à environ 6 ml et le concentré est ajouté dans 100 ml d'éther éthylique soumis à agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et séché, ce qui donne 124 mg du produit désiré.
Point de fusion : 230 - 250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=141.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm , nujol):
1765-1775, 1730, 1660, 1610,
<EMI ID=142.1>
3,42(3H, s); 3,6(2H, large ), 4,10(1H, d, J=14Hz); 4,50(1H, d, J=14Hz);
5,01(1H, s); 5,29(2H, large s);
5,68(1H, d, J=8Hz); 6,74(2H, d, J=8Hz);
6,99(1H, s); 7,31(2H, d, J=8Hz);
7,40(1H, s); 8,87(1H, s)
Exemple 16
<EMI ID=143.1>
thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique.
26,6 mg du composé obtenu dans l'exemple 15 sont
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
thylhexanoate de sodium sont ajoutés à la solution, soumise à agitation, dudit composé. On ajoute ensuite 6 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on recueille le
<EMI ID=146.1>
lique, puis séché, ce qui donne 19,0 mg du produit désiré.
Point de fusion: environ 250[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
3,41(3H, s); 4,25(2H, large );
4,66(2H, large . s); 4,91 (1H, s);
5,67(1H, d, J=7,5Hz); 6,75(2H, d, J=8,5Hz); <EMI ID=150.1>
7,42(1H, s); 8,84(1H, s)
Exemple 17
<EMI ID=151.1>
7 mg de tétrahydrofuranne et on ajoute à la suspension ainsi obtenue, alors qu'elle est soumise à agitation,
<EMI ID=152.1>
10 minutes, 98 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) de l'exemple 4 sont ajoutés à la masse et l'agitation est poursuivie pendant encore deux heures à la même température. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à environ 3 ml et le concentré est introduit dans
<EMI ID=153.1>
résultant est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. La poudre ainsi obtenue est lavée avec un mélange tétrahydrofuranne-éther éthylique (0,2:9,8) et ensuite avec de l'éther éthylique, puis séchée, ce qui donne 153 mg du produit désiré.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
1770, 1725, 1710, 1660, 1615.
<EMI ID=158.1>
2,00(3H, s); 3,42(3H, s);
4,61(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
<EMI ID=159.1>
6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=8,5Hz)� 7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,51 (1H, d, J=8,5Hz)
Exemple 18
<EMI ID=160.1>
4-carboxylique
On met 100 mg du composé obtenu dans l'exemple 17 et 34 mg de 5-mercapto-1-carboxyméthyltétrazole en suspension dans 2 ml de diméthylformamide. Une solution obtenue en dissolvant 60 mg de bicarbonate de sodium dans
4 ml d'une solution tampon de phosphate de potassium (0,1M;
pH de 6,4) est ajoutée goutte à goutte à la solution précédente, à 70[deg.]C, pendant 30 minutes, alors que cette dernière est soumise à agitation. On poursuit l'agitation , pendant encore cinq heures à la même température. Le mé-
<EMI ID=161.1>
biante et ajouté à de l'acide chlorhydrique dilué (2 ml
<EMI ID=162.1>
tion. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Le précipité est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et séché sur du sulfate de sodium. La solution est ensuite concentrée jusqu'à environ 3 ml et le concentré est ajouté, sous agitation, à 30 ml d'éther éthylique. Le précipité résultant est recueilli par fil-tration et séché pour donner 16 mg du produit désiré.
Point de fusion: 220[deg.]C - 240[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=163.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1. nujol):
1770, 1725, 1710, 1660, 1610.
<EMI ID=164.1>
3;42(3H, s); 5,01(1H, s);
5,28(2H, large s); 5,68(1H, d, J=7,5Hz);
6,74(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,52(1H, d, J=8,5Hz)�
<EMI ID=165.1>
thyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle.
On dissout 133 mg de méthylate de lithium dans 4 ml de méthanol et 14 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, sous argon, et on refroidit jusqu'à <EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
méthyl-3-céphème-4-carboxylate de dibenzhydryle dans 3,5 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution résultante à la solution précitée de méthylate de lithium, sous argon, alors que cette dernière est soumise à agitation.
On laisse réagir pendant 15 minutes, en maintenant la température à - 74[deg.]C, puis on ajoute 1 ml d'acide acétique.
Le mélange réactionnel est ajouté à 200 ml de chloroforme
<EMI ID=168.1>
sodium et l'ensemble est agité. La couche organique est
<EMI ID=169.1>
dium, puis avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange 15:85 d'acétate d'éthyle et de benzène;
ce qui donne 549 mg du produit désiré.
<EMI ID=170.1>
1780, 1750, 1660-1720 <EMI ID=171.1>
3-(1-méthoxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle .
On dissout 239 mg de méthylate de lithium dans 7 ml de méthanol et 14 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, sous argon.
1,595 g du composé obtenu dans le paragraphe (a) ci-dessus est dissous dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne et la solution résultante est ajoutée, pendant une minute, sous argon, dans la solution précitée de méthylate de li.thium, refroidie à - 75[deg.]C, alors que cette dernière est soumise à agitation.On ajoute'ensuite goutte à goutte,dans
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
on ajoute 1,5 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ajouté à 200 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse à 596 de bicarbonate de sodium. La couche organique est lavée avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur du sulfate de so-dium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution un mélange
20:80 d'acétate d'éthyle et de benzène, ce qui donne 872 mg du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol):
1780, 1750, 1670-1720.
(c) Dérivé d'addition de l'acide trifluoroacétique <EMI ID=174.1>
carboxylique
150 mg du composé obtenu dans le paragraphe (b) ci-dessus sont ajoutés à un mélange de 2,5 ml d'acide trifluoroacétique et de 1 ml d'anisol, refroidi à 0[deg.]C, alors que ce mélange est soumis à agitation. On pour-
<EMI ID=175.1>
mélange réactionnel, sous agitation, à 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et de n-hexane. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et séché, ce qui donne 118 mg du produit désiré.
<EMI ID=176.1> carboxamido ) -2- ( 4-hydroxyphényl ) acétamido/-
<EMI ID=177.1>
trazolyl)thiométhyl-3-céphème�-carboxylique
21 mg du composé obtenu dans le paragraphe (c) ci-dessus sont mis en suspension dans 1 ml de tétrahydrofuranne, à la suite de quoi on introduit dans cette suspension, sous agitation, du N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. Au bout de 10 minutes d'agitation, on ajoute 7,5 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe (a) de l'exemple 3 et on poursuit l'agitation pendant encore deux heures à 0[deg.]C. Le mélange réactionnel est ensuite a-
<EMI ID=178.1>
pité résultant est lavé à l'eau et séché. La poudre résultante est lavée avec un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique (0,2:9,8), puis avec de l'éther éthylique et elle est ensuite séchée, ce qui donne 20 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200[deg.]C - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1605
<EMI ID=182.1>
3,40(3H, s); (3,71(3H, s);
4,14(1H, d, J=12Hz); 4,42(1H, d, J=12Hz);
5,01(1H, s); 5,44(2H, large s);
5,65(1H, d, J=8Hz); 6,72(2H, d, J=8Hz);
6,97(1H, s); 7,28(2H, d, J=8Hz);
7,39(1H, s); 8,85(1H, s)
Exemple 20
<EMI ID=183.1>
méthoxy-3-(1-méthcxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
(a) Chlorure de 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle
On dissout 1,1 g d'acide 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxylique dans 20 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation, 2 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est ensuite soumis au reflux sous agitation. Le mélange réactionnel est concentré et du n-hexane est ajouté au concen-tré pour provoquer sa cristallisation. Les cristaux résultants sont recuellis par filtration, lavés avec du n-hexane et séchés, ce qui donne 980 mg du produit désiré.
Point de fusion: 89 - 92[deg.]C <EMI ID=184.1>
tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
34,0 mg du composé obtenu dans le paragraphe (c) de l'exemple 19 sont mis en suspension dans 1 ml de tétrahy-
<EMI ID=185.1>
sont ajoutés, à 0[deg.]C, à cette suspension alors qu'elle est soumise à agitation. Au bout de 10 minutes d'agitation
<EMI ID=186.1>
drofuranne, 19,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe (a) et on poursuit l'agitation pendant encore deux heures, à O[deg.]C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré jusqu'à 0,5 ml et la solution concentrée est versée dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi par un bain de glace. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau, puis séché. La substance résultante est dissoute dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est ajoutée à 20 ml d'éther éthylique, sous agitation. Le précipité résultant est récupéré par filtration et lavé avec 2% d'un mélange tétrahydrofuranne-éther éthylique, puis avec de l'éther éthylique, à la suite de quoi il est séché, ce qui donne 32 mg '(rendement:73%) du produit désiré.
Point de fusion: 140 - 170[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=187.1>
1,34(6H, t, J=7Hz); 3,42(3H, s);
3,72(3H, s); 4,1-4,5(6H, m);
5,00(1 H, s); 5,40(2H, large s);
5,66(1H, d, J=8Hz); 6,72(2H, d, J=8Hz);
7,29(2H, d, J=8Hz); 7,99(1H, s);
8,14(1H, s); 9,03(1H, s)
Exemple 21
<EMI ID=188.1>
13 mg du composé obtenu dans l'exemple 20 sont dissous dans 0,4 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'acétate d'éthyle (proportions volumiques : 1 : 1). A
<EMI ID=189.1>
0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le tétrahydrofuranne, puis 2 ml d'éther éthylique. Le précipité qui
se sépare est récupéré par filtration et lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique (proportions volumiques : 1 : 1), puis avec de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 12 mg du produit désiré.
Point de fusion : 170 - 21 [deg.]C (décomposition)
<EMI ID=190.1>
1730-1790, 1660, 1615
<EMI ID=191.1> 4,84(1H, s); 5,35(2H, large s);
5,68(1H, d, J=7Hz); 6,71(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,97(1H, s);
8,14(1H, s); 9,02(1H, s)
Exemple 22
<EMI ID=192.1>
226 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro- <EMI ID=193.1>
xylique sont mis en suspension dans 7 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute, sous
<EMI ID=194.1>
mide. Après agitation pendant une durée additionnelle de
<EMI ID=195.1>
154 mg de chlorure de 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone3-carbonyle dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne et on agite l'ensemble, pendant deux heures, à la température ambiante. La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à 3 ml et le concentré est versé dans 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi dans un.bain de glace. Le précipité qui se sépare est récupéré par filtration, lavé à l'eau, séché et lavé successivement avec de l'éther éthylique, une solution à 296 de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique et, à nouveau, avec de l'éther éthylique,
<EMI ID=196.1>
du produit recherché (rendement: 8296) .
Point de fusion: 220[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=197.1>
1,30(6H, t, J=7Hz); 2,00(3H, s);
3,42(3H, s); 4,31 (2H, q, J=7Hz);
4,32(2H, q, J=7Hz); 4,62(1H, d, J=13Hz);
4,90(1H, d, J=13Hz); 5,10(1H, s);
5,70(1H, d, J=7Hz); 6,74(2H, d, J=7,5Hz);
7,31(2H, d, J=7,5Hz); 8,04(1H, s);
8,17(1H, s); 9,05(1H, s)
Exemple 23
<EMI ID=198.1> a) Chlorure de 6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle
On dissout 57,3 mg d'acide 6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxylique dans 10 ml de benzène. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, à la température ambiante, 0,5 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est soumis au reflux, sous agitation, pendant trois heures et la solution réactionnelle est concentrée. On ajoute 5 ml de n-hexane au concentré afin de provoquer la cristallisation du produit de la réaction. Le produit résultant est récupéré par filtration
et lavé avec du n-hexane, puis séché. On obtient ainsi
34,8 mg du produit désiré.
Point de fusion: 140 - 142[deg.]C.
<EMI ID=199.1>
boxylique
62 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro-
<EMI ID=200.1>
2 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension ainsi obte-
<EMI ID=201.1>
bis(triméthylsilyl)acétamide. Le mélange est agité à <EMI ID=202.1> <EMI ID=203.1>
rure d'acide obtenu dans le paragraphe a) précédent, et la solution ainsi obtenue est ajoutée au mélange précédent;
<EMI ID=204.1>
tion réactionnelle est concentrée jusqu'à 1 ml et versée dans 1 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. La substance sèche est lavée avec une solution à 2 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique, puis avec de l'éther éthylique et elle est à nouveau séchée. On obtient ainsi 100 mg du produit
<EMI ID=205.1>
Point de fusion: 170 - 190[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
3,41(3H, s); 3,89(3H, s);
4,12(1H, d, J=14Hz); 4,36(1H, d, J=14Hz);
5,03(1H, s); 5,07(2H, s);
<EMI ID=208.1>
6,72(2H, d, J=8,5Hz); 7,29(2H, d, J=8,5Hz);
8,13(1H, s); 8,28(1H, s);
9,05(1H, s)
Exemple 24
<EMI ID=209.1>
carboxylique
22 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro-
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
mis en suspension dans 1 ml de tétrahydrofuranne. A la
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
poursuit l'agitation à 0[deg.]C pendant 2 minutes. On ajoute
<EMI ID=214.1>
trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle dissous dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore l'ensemble, à 0[deg.]C, pendant 2 heures.
La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à 0,5 ml et versée dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
<EMI ID=215.1>
hydrofuranne dans l'éther éthylique et ensuite avec de l'éther éthylique, puis il est séché. On obtient ainsi 7 mg du produit désiré.
<EMI ID=216.1>
Spectre infrarouge (cm-1 Nujol):
1780, 1710-1740, 1660, 1610
<EMI ID=217.1>
2,00(3H, s); 3,41(3H, s);
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
5,09(5H, large s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz);
7,2-75(5H, m); 8,15(1H, s)
8,30(1H, s); 9,06(1H, s)
D'autres composés, décrits dans les exemples 25 à 27 ci-après, sont obtenus conformément à des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 20 à 24 qui précèdent.
Exemple 25
<EMI ID=218.1>
méthoxy-3-acét oxyméthyl-3-céphème-4-carboxyli que
Point de fusion: 210 - 230[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
1780, 1765, 1660-1680, 1615 <EMI ID=221.1>
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz) 5,1(5H, large s); 5,70(1H, d, J=7Hz);
6,73(2H, d, J=5Hz); 7,31 (2H, d, J=8,5Hz);
8,16(1H, s); 8,30(1H, s);
9,07(1H, s)
Exemple 26
<EMI ID=222.1>
lique
Point de fusion: 155 - 180[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
3,42(3H, s); 3,72(3H, s);
4,15(1H, d, J=14Hz); 4,43(1H, d, J=14Hz);
5,00(1H, s); 5,06(2H, s);
5,08(2H, s); 5,39(2H, large s);
5,67(1H, d, J=7Hz); 6,72(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 8,12(1H, s);
8,27(1H, s); 9,05(1H, s)
Exemple 27
<EMI ID=225.1>
méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-
3-céphème-4-carboxylique Point de fusion: 155 - 230[deg.]C (décomposition)
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol):
1740 - 1790, 1665, 1610
<EMI ID=226.1>
1,32(6H, t, J=7Hz), 3,42(3H, s);
4,05-4,55(6H, m); 5,OO(1H, s);
5,28(2H, large s); 5,67(1H, d, J=6,5Hz);
6,71(2H, d, J=8Hz); 7,29(2H, d, J=8Hz);
7,99(1H, s); 8,15(1H, s);
<EMI ID=227.1> a) Chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle On soumet au reflux, pendant une heure, 888 mg d'acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique et 25 ml de chlorure de thionyle. On élimine ensuite le chlorure de thionyle par distillation et, après addition de benzène, on poursuit la distillation. On ajoute du dichlorométhane au résidu pour sa solidification, ce qui donne 719 mg du produit désiré.-
Spectre d'absorption infrarouge (cm-<1> , nujol):
1780, 1765, 1645, 1625.
<EMI ID=228.1>
dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 1,33 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans la suspension et
<EMI ID=229.1> troduit dans la suspension 289 g de chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3,carbonyle préparé comme mentionné dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite l'ensemble pendant encore deux heures à la même température. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à environ 10 ml et le concen-
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
et lavé à l'eau. Il est dissout dans 100 ml de tétrahydrofuranne et la solution obtenue est séchée sur du sulfate de magnésium. Après concentration de la solution jusqu'à environ 10 ml, le concentré est versé dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité qui se forme ainsi est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 294 mg du produit désiré. Le solvant est éliminé du filtrat par distillation et un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique (0,2 : 9,S) est ajouté au résidu pour provoquer sa solidification, ce qui donne 102 g du produit désiré. La quantité totale de ce produit est donc de 396 mg.
Point de fusion: environ 250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
2,01(3H, s); 3,21 (1H, large d, J=18Hz);
3,42(3H, s); 3,54(1H, large d, J=18Hz);
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
5,10(1H, s); 5,67(1H, d, J=7,5 Hz);
6,74(2H, d, J=9Hz), 6,98(1H, s);
7,31(2H, d, J=9Hz); 7,40(1H, s);
8,86(1H, s).
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
131 mg du composé préparé comme mentionné dans le paragraphe précédent b) et 70,4 mg de 2-mercapto-5-carboxyméthyl-1,3,4-thiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, 5 ml d'une solution tampon de phosphate (pH de 6,4) dans laquelle on a dissous 110 mg de bicarbonate de sodium.
La solution résultante est ensuite agitée à 70[deg.]C pendant
5 heures. La solution réactionnelle est refroidie, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité qui se sépare par cristallisation est recueilli par filtration, ce qui donne 49 mg du produit désiré.
Point de fusion: 208 - 220[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=236.1>
3,42 (3H, s); 4,18 (2H, s);
5, 03 (1H, s); 5, 66 (1H, d, J=8Hz);
6,71 ( 2H, d, J=8Hz); 6,96 (1H, s);
7,30 (2H, d, J=8Hz,); 7,39 (1H, s);
8, 82 (1H, s)
Exemple 29
<EMI ID=237.1>
131 mg du composé tel que mentionné dans le paragraphe b) de l'exemple 1 et 64 mg de 2-mercapto-5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide. A la solution ainsi obtenue, on ajoute} goutte à goutte, 5 ml d'une solution tampon de phosphate
(pH de 6,4) dans laquelle on a dissous 110 mg de bicarbo-
<EMI ID=238.1>
heures. La solution réactionnelle est refroidie, puis versée dans de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité qui se sépare est récupéré par filtration, ce qui donne
64 mg du produit désiré.
Point de fusion: 192 - 195[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=239.1>
1760, 1655, 1610
<EMI ID=240.1>
3,41 (3H, s); 4,01 (2H, s);
<EMI ID=241.1>
8, 85 ( 1 H, s)
Exemple 30
<EMI ID=242.1>
phème-4-carboxylique a) Chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle
On soumet au reflux, pendant une heure, un mélange
<EMI ID=243.1>
de 25 ml de chlorure de thionyle. Une certaine quantité de chlorure de thionyle n'ayant pas réagi et restant dans le mélange réactionnel est chassée par distillation et, après addition de benzène au résidu, le mélange est à
<EMI ID=244.1>
au résidu pour provoquer sa solidification. La substance solide ainsi formée est recueillie par filtration. On obtient ainsi 7,2 g du produit désiré.
<EMI ID=245.1>
toxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique <EMI ID=246.1>
céphème-4-carboxylique sont mis en suspension dans' 35 ml d'acétate d'éthyle. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute, à 0[deg.]C et sous agitation, 2,20 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. Au bout de 10 minutes, on ajoute
305,5 mg de chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu conformément au paragraphe a) précédent. Le mélange est agité pendant une heure à 0[deg.]C et ensuite pendant deux heures à 15[deg.]C. On ajoute 700 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave successivement l'ensemble avec des fractions de 140 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui se sépare est recueillie et séchée sur du sulfate de sodium.
Le solvant est ensuite chassé de cette couche par distillation et le résidu est dissous dans 70 ml d'acétone, à la suite de quoi la solution est laissée au re-
<EMI ID=247.1>
Le solvant est chassé de la solution par distillation et le résidu est solidifié par addition d'éther éthylique.
La masse solide est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques :
9 : 0,5 : 0,5). On obtient ainsi 175 mg du produit désiré.
Point de fusion: '200 - 240[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
<EMI ID=250.1>
2,00 (3H, s); 3,19 (1H, d, J=18Hz);
3,42 (3H, s); 3,52 (1H, d, J=18Hz);
4,61 (1H, d, J=13Hz);
4,88 (1H, d, J=18Hz); 5,11 (1H, s);
5,81 (1H, d, J=7,5Hz);
7,03 (1H, d, J=8,5Hz);
7,1 - 7,6 (6H, m); 8,93 (1H, s) <EMI ID=251.1>
méthyl-3-céphème-4-carboxylique
De la même manière que dans l'exemple 1, on fait réagir entre eux 128 mg du composé du paragraphe précédent <EMI ID=252.1> zole, ce qui donne 44 mg du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol):
1760, 1650, 1610
<EMI ID=253.1>
7,1 - 7,6 (6H, m); 8,91 (1H, s)
Exemple 31
<EMI ID=254.1>
thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
131,1 mg du composé obtenu selon le paragraphe b)
<EMI ID=255.1>
formamide.
Une autre solution, qui a été obtenue en dissolvant 58,8 mg de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'une solution tampon de phosphate, est incorporée, sous agitation, à 70[deg.]C, dans la solution précédemment mentionnée et l'ensemble est agité pendant sept heures à la même température que ci-dessus. La liqueur réactionnelle est refroidie et versée dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N.
Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
On obtient ainsi 35 mg du produit désiré.
Point de fusion : 223[deg.] - 225[deg.]C (décomposition);
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , nujol):
1760, 1660, 1610, 1510;
<EMI ID=256.1>
2,57 (6H, s); 3,28 (2H, t, J=6 Hz);
3,42 (3H, s); 4,55 (2H, t, J=6 Hz);
5,01 (1H, s); 6,72 (2H, t, J=8 Hz); 6,96 (1H, s); 7,30 (2H, d, J=8Hz);
<EMI ID=257.1>
Exemples 32 - 35
D'autres composés, décrits dans les exemples 32 à
35 qui suivent, sont aussi obtenus conformément à un procédé similaire à celui des exemples 28 à 31 qui précèdent.
Exemple 32
<EMI ID=258.1>
boxylique
Point de fusion: 205[deg.] - 207[deg.]C (décomposition)
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 nujol).:
1760, 1660, 1610, 1515
<EMI ID=259.1>
1,38 (3H, t, J=8Hz); 3,42 (3H, s);
4,27 (2H, q, J=8Hz); 5,02 (1H, s):
5, 66 (1H, d, J=8Hz); 6,75 ( 2H, d, J=8Hz);
6,96 (1H, s); 7,32 (2H, d, J=8Hz);
<EMI ID=260.1> <EMI ID=261.1>
carboxylique
Point de fusion: 207 - 209[deg.]C (décomposition);
<EMI ID=262.1>
1760, 1650, 1605, 1505;
<EMI ID=263.1>
5,66 (1H, d, J=7Hz); 6,72 (2H, d, J=8Hz);
6,96 (1H, s); 7,29 (2H, d, J=8Hz);
7,39 .(1H, s); 8,84 (1H, s);
9,51 (1H, s).
<EMI ID=264.1>
Point de fusion: 215[deg.] - 218[deg.]C (décomposition);
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , nujol);
1770, 1660, 1610, 1520;
<EMI ID=265.1>
2,45 (3H, s); 3,41 (3H, s);
4,07 (1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz);
5,04 (1H, s); 5,66 (1H, d, J=7Hz);
6,73 (2H, d, J=8Hz); 6,96 (1H, s);
<EMI ID=266.1>
8,84 (1H, s).
Exemple 35
<EMI ID=267.1>
3-carboxyméthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
<EMI ID=268.1>
3,2 - 3,85 (6H, m); 3,41 (3H, s);
<EMI ID=269.1>
6,75 (2H, d, J=8,5Hz); 6,99 (1H, s);
7,30 (2H, d, J=8,5Hz); 7,40 (1H, s);
8,85 (1H, s).
Exemple 36
<EMI ID=270.1>
thoxy-(1-éthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème4-carboxylique
<EMI ID=271.1>
sont mis en suspension dans 7 ml d'acétate d'éthyle. A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, sous
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
tes. On ajoute ensuite 48 mg du chlorure d'acide carboxylique obtenu selon le paragraphe a) de l'exemple 1 et on
<EMI ID=274.1>
A la liqueur réactionnelle ainsi obtenue, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on recueille la couche organique résultante qui est successivement lavée avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et d'eau distillée (trois fois); on sèche ensuite cette couche sur du sulfate de magnésium et on en élimine le solvant par distillation. La substance résiduelle est dissoute dans
30 ml d'acétone et la solution est laissée au repos pendant environ 16 heures. Le solvant en est chassé par distillation et le résidu est solidifié par addition d'éther éthylique. La substance solide recueillie est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol
(9 : 1 : 1). Après séchage, on obtient 41 mg du produit désiré.
Ce produit présente un point de fusion, un spec-tre d'absoprtion infrarouge et un spectre RMN identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 32.
Exemple 37
<EMI ID=275.1>
lique sont mis en suspension dans 15 ml de tétrahydrofu-
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
tamide. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la tem-
<EMI ID=278.1>
ajoute ensuite audit mélange 109,1 mg de chlorure d'acide obtenu selon le paragraphe a) de l'exemple 3 et on agite l'ensemble, à 0[deg.]C, pendant 2 heures. La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à environ 7 ml et le concentré est versé dans un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N et de 100 ml d'eau refroidie par de la glace. Le précipité résultant est récupéré par filtration, puis lavé à l'eau. Le produit est dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et la solution est séchée sur du sulfate de magnésium. La solution est concentrée jusqu'à environ 5 ml. Le concentré est versé dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité résultant est recueilli par filtration, puis séché, ce qui donne 203,6 mg du produit désiré. Le traitement du filtrat précité permet en outre de récupérer
40,6 mg du composé désiré.
Le point de fusion, le spectre d'absorption infrarouge et le spectre RMN de ce composé sont en accord avec ceux du composé obtenu dans l'exemple 15.
Exemple 38
<EMI ID=279.1> <EMI ID=280.1>
3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
35 g du composé obtenu dans l'exemple 19 sont dissous dans 1 ml de méthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, goutte à goutte 1,37 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Au bout de 20 minutes, on ajoute encore 40 }Il d'hydroxyde de sodium 0,1N à la solution ci-dessus. Le pH de la solution réactionnelle est réglé à environ 7 par addition d'acide chlorhydrique 1N. La plus grande partie du méthanol est chassée par distillation à la température ambiante, sous pression réduite. Le pH de la solution est ensuite réglé à environ 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau, puis à l'éther éthylique, à la suite de quoi il est séché, ce qui donne 25 mg du produit désiré.
Le point de fusion, le spectre d'absorption infrarouge et le spectre RMN du produit sont en accord avec ceux du composé obtenu dans l'exemple 15.
Les composés obtenus dans ces exemples ont été soumis à des tests d'activité antibactérienne in vitro.
Protocole opératoire
On détermine les concentrations inhibitrices minimales (CIM) suivant le mode opératoire normalisé des dilutions sur gélose de Japan Society of Chemotherapy.
On dissout les composés dans des solvants appropriés
(eau stérilisée dans le cas des sels de sodium, et mélange acétone-eau 1/1 dans le cas des acides libres) et on effectue des dilutions (de deux fois) en série. On utilise le sel de sodium de la céphazoline comme composé témoin.
On mélange des portions aliquotes de un ml de chaque dilution avec 9 ml de gélose Mueller Hinton dans des boites de Pétri, afin d'obtenir des plaques de gélose contenant chaque composé d'essai à des concentrations diluées en série. Après durcissement de la gélose, on introduit les plaques dans un incubateur à 37[deg.]C pendant un laps de temps de 1,5 à 2 heures, en laissant les couvercles légèrement ouverts afin de permettre l'élimination de l'acétone par évaporation.
On cultive les organismes d'essai pendant 18 heures à
37[deg.]C dans un bouillon Trypticase Soja et on dilue à l'aide
<EMI ID=281.1>
unités formatrices de colonies par ml. On applique une pleine boucle de chaque suspension cellulaire sur la plaque de gélose précitée et on fait incuber Les plaques
<EMI ID=282.1>
Les résultats obtenus sont rapportés au tableau II, dans lequel on utilise le composé de l'exemple 5 sous. la forme d'acide carboxylique libre, comme indiqué à- l'exemr.
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
Concentrations inhibitrices minimales (pg/ml)
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
Exemple 39
Comprimes , - contenant chacun:
<EMI ID=288.1>
On prépare les comprimés à partir des ingrédients ci-dessus, en opérant de façon classique.
Exemple 40
On prépare des comprimés à partir des ingrédients cidessous, en opérant de façon classique.
<EMI ID=289.1>
Exemple 41
<EMI ID=290.1>
suivants, en opérant de façon classique:
<EMI ID=291.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=292.1>
formule générale:
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
rieur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué; R2 représente un atome d'hydro-
<EMI ID=295.1>
tent indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène;
un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle; un atome d'halogène; ou un groupe aralcoyloxy, nitro,
<EMI ID=296.1>
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.