�-lactames des séries de la céphalosporine et de la pénicilline,
leur préparation et leur utilisation comme antibiotiques.
La présence invention se rapporte à de nouveaux 0-lactames de la série de la céphalosporine et de la pénicilline,
<EMI ID=1.1>
Au cours des trente dernières années on a formé par synthèse de nombreux dérivés de la céphalosporine et de la pénicilline et un grand nombre d'entre eux ont trouvé une place dans l'arsenal des médicaments antibiotiques possédant un spectre étendu d'activités antibactériennes. Toutefois, les bactéries combattues de
<EMI ID=2.1>
antibiotiques à l'égard desquels les bactéries infectieuses n'ont pas encore développé de résistance. Des modifications fondamentales
<EMI ID=3.1>
lement lorsqu'on veut surmonter la résistance des bactéries aux médicaments connus.
La présente invention concerne précisément de nouvelles substances antibactériennes, des composés qui répondent à la formule :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle connu dans la chimie des pénicillines ou des céphalosporines, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle, alkyle inférieur, phénylmercapto ou alkylmercapto inférieur, R" représente un groupe alkyle inférieur, le trait interrompu représente une double liaison facultative, et leurs esters acyloxyméthyliques. Les groupes acyle qui se sont avérés particulièrement intéressants sont les groupes phénacétyle, phénoxyacétyle, cyanacétyle, thénylacétyle, p-hydroxyphénylmalonoyle, a-aminophénacétyle, a-sulfophénacétyle, N-benzoylglycylphénylglycyle, les radicaux répondant aux formules :
<EMI ID=5.1>
dans laquelle Y représente 0 ou NOR", ou les radicaux mercapto-
<EMI ID=6.1>
phényle, 4-pyridyle, 2-chloro-2-butényle, allyle ou n-butyle.
Les composés pour lesquels R ne représente pas un atome d'hydrogène et R' représente un groupe phénylmercapto ou alcoxy, avec les positions 2,3 reliées entre elles par une liaison simple sont moins actifs que les composés insaturés correspondants. Tous les composés cependant présentent de l'activité contre de nombreuses bactéries infectieuses et autres, comme on peut le démon-
<EMI ID=7.1>
concentrations de 1 à 500 ppm. Les composés selon l'invention empêchent totalement toute poursuite de la croissance de Stapb. aureus
<EMI ID=8.1>
dessus, ils ont un effet bactéricide.
Les composés selon l'invention sont préparés par un procédé illustré par le schéma ci-après
<EMI ID=9.1>
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, des indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Dans tous les cas, on a vérifié l'identité des composés
<EMI ID=10.1>
Exemple 1.
a) A une solution froide de 13,1 g de phtalimido- <EMI ID=11.1>
ambiante, on ajoute 16,2 g de 1-chloro-1-phénylthio-2,2-diméthyl-3éthylène-dioxypropane et on porte le mélange au reflux pendant 30 h
<EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on évapore et on chromatographie l'huile obtenue sur Florisil ; on
<EMI ID=14.1> dibenzylique III dans 30 ml de tétrahydrofuranne au reflux avec
500 mg d'hydrate d'hydrazine pendant 1 h 30 min. On coule le mélange dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On purifie la phase d'origine sur une colonne d'alumine ; on obtient l'ester malonique substitué III dans lequel le groupe phtalimino a été remplacé par le groupe amino et R" représente le groupe méthyle. On porte alors une solution de 5,3 g de cet amino-ester dans 30 ml de tétrahydrofuranne au reflux pendant 2 h avec 30 ml d'HCl aqueux 0,5 N. Après évaporation du mélange sous vide, on reprend le résidu dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,5 ml de triéthylamine et 50 g de sulfate de magnésium anhydre et on laisse le mélange reposer pendant une nuit. Après filtration; lavage a l'eau froide
<EMI ID=15.1>
d'huile avec un excellent rendement.
c) On refroidit une solution de 9,5 g du composé IV dans 200 ml de chlorure de méthylène sec à -10[deg.]C au bain de glaceméthanol et on ajoute 2,8 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 2,4 g de chlorure d'azidoacé tyle dans 35 ml de chlorure de méthylène, en 15 minutes. On agite le mélange pendant encore
15 minutes et on lave à l'eau. En terminant comme décrit ci-dessus <EMI ID=16.1>
3-carboxylique (VI; R" - Me).
Exemple 2.
a) A une solution refroidie à la glace de 3 g du composé VI de l'exemple 1 et 1,68 g de bicarbonate de sodium anhydre dans 50 ml d'eau on ajoute 2,5 g de N-(phénoxyméthylcarbonyloxy)succinimide dans 50 ml de diméthoxyéthane. On agite le mélange pendant 3 h puis on concentre sous vide à volume final d'environ 10 ml.
On ajoute de l'eau et on extrait le mélange par le chlorure de méthylène. On acidifie la phase aqueuse a pH 6 par l'acide chlorhy-
<EMI ID=17.1>
phénylthio-4-azabicyclo[2,0,3]heptane-5-one-3-carboxylique avec un excellent rendement.
b) On agite une solution de 4,4 g de l'acide obtenu en a) ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,7 g <EMI ID=18.1>
chlorotriméthylsilane et 3 g de triéthylamine et on porte le mélange au reflux pendant 5 h. On dilue le produit de réaction à l'eau et
<EMI ID=19.1>
magnésium anhydre et on évapore ; on obtient un résidu solide. Une précipitation répétée de ce produit brut dans le mélange éther/pen-
<EMI ID=20.1>
Exemple 3.
On opère comme dans l'exemple précédent mais on remplace le succinimide utilisé dans cet exemple par 4,1 g de
<EMI ID=21.1>
succinimide ; on obtient le composé I pour lequel R est
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
l'exemple 2, on obtient avec des rendements modérés le composé 1 pour lequel R et R" ont les significations indiquées ci-dessus, R' représente un atome d'hydrogène et les positions 2 et 3 sont reliées entre elles par une double liaison.
Exemple 4.
On opère comme décrit dans l'exemple 2 partant de
5,9 g du composé
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
le premier stade opératoire R' représente Ph-S- et le cycle est saturé ; dans le second stade opératoire, R' devient un atome d'hydrogène et on introduit l'insaturation dans le cycle (R et R" ayant les significations indiquées) et R" étant un groupe méthyle dans les deux cas.
Exemple 5.
On ajoute goutte à goutte 1,36 g de chlorure de
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
on sépare la couche organique et on règle le pH de la phase aqueuse
<EMI ID=29.1>
dans un mélange eau/pyridine/acétone donne les dérivés N-sulfophényl-
<EMI ID=30.1>
un rendement modéré.
Exemple 6.
On mélange une solution refroidie à la glace de 2,8 g du composé de l'exemple 1 d) avec 1,68 g de bicarbonate de sodium sec dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant 3 h avec 4 g de l'ester de succinimide de la benzoylglycyl-phénylglycin6 dans 50 ml de diméthoxyéthane. On élimine le solvant jusqu'à un volume final d'environ
10 ml sous vide, on ajoute de l'eau et on extrait par le chlorure
de méthylène. On acidifie la phase aqueuse a pH 3 par l'acide chlorhydrique ; il se forme un précipité qu'on identifie comme étant <EMI ID=31.1>
thio-4-azabicyclo[2,0,3]heptane-5-one-3-carboxylique. On traite ensuite cette substance comme décrit dans l'exemple 2 b) ; on obtient le composé de structure 1 dans lequel R représente le groupe N-benzoyl-
<EMI ID=32.1>
est insaturé, avec un bon rendement.
Exemple 7.
Eu remplaçant le succinimide utilisé dans l'exemple 6 par le succinimide de l'acide de structure
<EMI ID=33.1>
dans lequel le groupe amino est protégé par le groupe triphénylméthyle,
<EMI ID=34.1>
en élimine le substituant en position 2 en introduisant simultanément
<EMI ID=35.1>
Exemple 8.
a) A 4,4 g du produit de l'exemple 2 a) dans 40 ml de diméthylformamide on ajoute 480 ml d'hydrure de sodium en sus- <EMI ID=36.1>
de bromure de benzyle en même temps qu'une quantité catalytique d'iodure de tétrabutylammonium. On agite le mélange pendant 4 h puis on le coule dans l'eau. L'extraction du mélange aqueux par le chlorure de méthylène, le séchage de l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et l'évaporation donnent une huile qu'on purifie sur alumine neutre; elle est identifiée comme l'ester benzylique du composé de l'exemple 2 a).
b) On traite 5,3 g de ce composé dans 20 ml de tétrachlorure de carbone par 1,33 g de N-chlorosuccinimide sous une lampe solaire et sous agitation pendant 5 h, on filtre le mélange ; l'évaporation donne l'analogue à groupe 2-chloro-2-phénylmercapto de l'ester benzylique décrit avec un excellent rendement par rapport au composé de l'exemple 2 a). c) On chauffe une solution de 5,6 g de ce composé dans 50 ml de chlorure de méthylène pendant 3 h avec 1,1 g de
triéthylamine. On lave le mélange à l'eau froide. On sèche la couche organique et on 1 'évapore ; on obtient avec un rendement presque théorique le composé analogue du composé obtenu en a) ci-dessus mais contenant une double liaison en position 2-3.
d) On ajoute une solution de 1,33 g de chlorure d'aluminium anhydre dans le nitrométhane à une solution de 5,3 g du composé obtenu en c) ci-dessus dans 2 g d'anisole et 20 ml de chlorure de méthylène en refroidissant à la glace. Après Agitation à température ambiante pendant 5 h, on dilue le mélange par l'acétate d'éthyle, on lava à l'acide chlorhydrique dilué et on extrait par <EMI ID=37.1>
l'extrait aqueux par l'acide chlorhydrique puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'origine à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore ; on obtient un résidu solide. Après recristallisation dans le mélange acétone/pentane, on obtient
<EMI ID=38.1>
R" = Me) à l'état pur avec un bon rendement.
Exemple 9.
a) En agitant 5,3 g du composé de l'exemple 8 c) dans <EMI ID=39.1>
5 h puis en portant au reflux pendant 15 h, en évaporant et en extrayant au chlorure de méthylène comme décrit dans l'exemple 1 a), on obtient le composé analogue du composé de 1'exemple 8 c) portant en position 2 un groupe méthoxy à la place du groupe phénylmercapto, avec un bon rendement.
b) L'élimination du groupe ester réalisée comme décrit <EMI ID=40.1>
turé en 2-3 (R = phénoxyacétyle, R' = méthoxy, R" = Me).
Exemple 10.
A une solution de 4,5 g du composé de l'exemple 9 a) dans 30 ml de chlorure de méthylène on ajoute un mélange de 0,75 ml de thioéthanol et 1 ml de triéthylamine. Le reflux pendant 15 h et l'évaporation sous vide donnent le composé analogue à groupe éthyl-
<EMI ID=41.1>
rendement presque quantitatif.
En éliminant le groupe ester comme décrit dans l'exemple 8 d), on obtient le composé irsaturé I (R = phénoxyacétyle,
<EMI ID=42.1>
Exemple 11.
On suit le mode opératoire de l'exemple 9 a) et de l'exemple 9 b) avec 5,6 g du composé de l'exemple 8 c) mais en remplaçant le méthanol par 20 ml de méthoxyéthanol ; on obtient le
<EMI ID=43.1>
un bon rendement.
Exemple 12.
<EMI ID=44.1>
1 h, on ajoute 2,1 g de periodate de sodium et on porte le mélange
au reflux pendant 15 h. On termine comme à l'habitude avec du chlorure de méthylène et une colonne de charbon ; on obtient une huile qu'on identifie comme étant le composé I pour lequel R représente
le groupe phénoxyacétyle, R' et R" des groupes méthyle, le cycle à cinq chaînons est insaturé et le groupe carboxy est estérifié par
un groupe benzyle.
L'élimination du groupe ester benzylique comme décrit dans l'exemple 8 d) conduit au composé I insaturé (R = phénoxyacétyle,
<EMI ID=45.1>
Exemple 13.
A 3,2 g du produit de l'exemple 2 b) dans 25 ml de diméthoxyéthane on ajoute 480 mg d'hydrure de sodium à l'état de
<EMI ID=46.1>
de pivalate de chlorométhyle. 2 h 30 plus tard, on évapore le mélange et on redissout le résidu dans le chlorure de méthylène ; on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On purifie par chromatographie sur une colonne d'alumine ; on obtient l'ester pivaloxyméthylique du
<EMI ID=47.1>
Exemple 14.
En opérant comme décrit dans l'exemple 13 mais en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par le chlorure d'a-pivaloxyéthyle, on obtient l'ester a-pivaloxyéthylique du composé de l'exem-
<EMI ID=48.1>
En suivant le mode opératoire de l'exemple 13 mais en remplaçant le produit de l'exemple 2 b) par les composés des exemples 3 à 12, on obtient les esters pivaloxyméthyliques correspondants défi acides libres indiqués.
<EMI ID=49.1>
minés ou chlorures d'acides correspondant à divers autres groupes acyle fréquemment rencontrés dans les séries de la céphalosporine
<EMI ID=50.1>
pour lesquels R' représente un groupe phénylthio, alcoxy, alkylthio, alcoxyalkyle et R" représente un groupe alkyle inférieur quelconque,
<EMI ID=51.1>
acyloxyméthyliques pour lesquels R' = H, alkyle, phénylmercapto, alcoxy, alkylmercapto ou alcoxy-alcoxy, avec les groupes acyles ci-après dans la position 6 :
R = phénacétyle
<EMI ID=52.1>
= cyanacétyle
= thénylacétyle
= p-hydroxyphénylmalonoyle
= a-aminophénacëtyle
= a-sulfophénylacétyle
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Dans tous les cas, les composés saturés et insaturés, substitués ou non substitués en position 2, sont actifs sur les pseudomonas. La meilleure manière d'obtenir les composés non substi-
<EMI ID=56.1>
groupe phénylmercapto en position 2 ; on obtient des rendements de
<EMI ID=57.1>
qu'ils demandent des doses inférieures à celles des composés à groupe 2-phénylmercapto. Pour ces derniers composés on trouve en général
une activité in vitro de 100 à 500 ppm ; les analogues insaturés
sont actifs à des concentrations de 1 à 250 ppm sur de nombreuses bactéries infectieuses à gram positif.
L'un des stades opératoires les plus importants de la séquence de réactions conduisant aux composés selon l'invention est
le stade de cyclisation conduisant au cycle acétidine. Le mode opératoire préféré pour cette réaction consiste à traiter le composé IV dans un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou le diméthoxyéthane, par un halogénure d'azidoacétyle en présence
<EMI ID=58.1>
ambiante, de préférence entre -25 et +10[deg.]C. Le chlorure d'azidoacétyle constitue un excellent agent pour cette réaction mais on peut utiliser d'autres agents acylants correspondants qui dérivent de l'acide azidoacétique. Parmi les accepteurs d'acides qu'on peut utiliser on citera les trialkylaminescomme la triméthylamine ou la triéthylamine. L'azidoester V qu'on obtient dans cette réaction est ensuite converti facilement en l'amine primaire bicyclique VI recherchée par hydrogénation. Le mode opératoire préféré pour cette dernière opération est l'hydro-
<EMI ID=59.1>
puisse également utiliser le nickel de Raney. Parmi les métaux nobles, paisse également utiliser le nickel de Raney. Parmi les métaux nobles, on préfère le palladium mais on peut également utiliser le platine
ou le ruthénium.
Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre.
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
<EMI ID=60.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle
connu dans les séries des pénicillines et des céphalosporines pour
conférer des propriétés antibactériennes avantageuses à la molécule,
R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
(alcoxy inférieur)-alkyle, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur
cu phénylmercapto, chacun des symboles R" représente un groupe alkyle inférieur et le trait interrompu représente une double liaison facul-
<EMI ID=61.1>