BE891562A - Isomeres 1 et d de d1-3, 4-trans-3, 4-diarylchromanes 2, 2-disubstitues et leurs derives, leur preparation et leur utilisation - Google Patents
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Description
Isomères 1 et d de dl-3,4-trans-3,4-diarylchromanes 2,2-disubstitués et leurs dérivés, leur préparation et leur utilisation. La présente invention concerne de nouveaux isomères optiquement actifs manifestant une efficacité accrue comme agents anticonceptionnels post-coïtaux pour la femme. Plus <EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1> 2,2-disubstitués et à leurs dérivés, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques contenant ces isomères comme constituants actifs. En raison de l'importance que les gouvernements attachent actuellement au planning familial, d'importantes recherches ont évidemment été consacrées et le sont encore à la mise au point d'agents meilleurs et plus efficaces pour la régulation des naissances. Les agents anticonceptionnels chimiques à usage oral se répartissent en deux classes, à savoir les agents pré-coitaux et post-coïtaux. C'est aux agents de ce dernier genre, dans la mesure où ils sont susceptibles d'une application chez la femme, que l'invention se rapporte. Parmi les agents anticonceptionnels post-coïtaux connus jusqu'à présent, le dl-3,4-trans-4-[p-(/-pyrrolidino- <EMI ID=3.1> composé fait l'objet de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 260.849 de J.W. Bolger du 8 juin 1972 et des brevets allemand et français correspondants sollicités en 1973. En outre, le brevet indien n[deg.] 129.187 du 12 novembre 1970 de <EMI ID=4.1> chromane et des composés apparentés. Le mode opératoire a été décrit ultérieurement par Ray et Collaborateurs dans J. Med. Chem. 19 (2). 276-279 (1976). Suivant le brevet indien n[deg.] 129.187, le procédé pour <EMI ID=5.1> phényl-7-méthoxychromane comprend la réaction d'un composé de formule: <EMI ID=6.1> où R représente un radical alkyle inférieur et R' et R" peuvent être chacun un radical hydroxy; chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou aminolkoxy inférieur tertiaire, <EMI ID=7.1> présence d'un agent accepteur d'acide pour la formation du composé de formule: <EMI ID=8.1> où R, R' et R" ont les significations ci-dessus et, si la chose est désirée, l'isomérisation du composé résultant au moyen d'une base forte dans un solvant aprotique en un composé de formule: <EMI ID=9.1> où R, R' et R" ont les signfications ci-dessus. Au départ du brevet indien n* 129.187, la Demanderesse a effectué des recherches complémentaires qui ont donne d'intéressants résultats. Le pouvoir anticonceptionnel du <EMI ID=10.1> phényl-7-méthoxychromane était connu. Par conséquent, le fait que l'une des deux formes isomères de ce composé manifeste un effet deux fois plus puissant comme agent anticonception- nel post-coïtal chez la femme est à la fois inattendu et avantageux. La Demanderesse a en effet découvert que le dédou- blement du composé racémique connu en les formes isomères <EMI ID=11.1> qui manifestent, en particulier dans le cas de la forme iso- mère IL, une activité anticonceptionnelle post-coltale sensiblement double de celle de l'isomère dl connu. <EMI ID=12.1> nouveaux composés, les formes lévo et dextro des dl-3,4-trans3,4-diarylchromanes 2,2-disubstitués et spécifiquement le <EMI ID=13.1> Les nouveaux composés répondent à la formule: <EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1> rométhyle, alkyle inférieur ou aminoalkoxy inférieur tertiaire. L'invention a pour objet les sels optiquement actifs <EMI ID=16.1> sels répondent à la formule générale: <EMI ID=17.1> où X représente l'anion optiquement actif et R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus. Aux fins de l'invention, par radicaux "alkyle inférieur" et radicaux "alkoxy inférieur", il convient d'entendre les radicaux alkyle et alkoxy en chaîne droite ou ramifiée, respectivement, comptant 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de radicaux "alkyle inférieur" sont les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-amyle, s-amyle, n-hexyle, 2-éthylbutyle et 2,3-diméthylbutyle, tandis que des exemples de radicaux "alkoxy inférieur" sont les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyoxy, t-butoxy, n-amyloxy, s-amyloxy, n-hexyloxy, 2-éthylbutyoxy et 2,3-diméthylbutoxy. Les radicaux amino tertiaires sont des radicaux de dialkylamines, comme des radicaux de diméthylamine, de diéthylamine, de dipropylamine ou de dibutylamine ou bien des radicaux de <EMI ID=18.1> pyrrolidine, de N-méthylpipérazine ou de morpholine. De préférence, R est un radical alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène, R" occupe la position 4 et est <EMI ID=19.1> alkoxy inférieur et R" occupe la position 7 et est un radical alkoxy inférieur. Suivant une forme de réalisation préférée, l'inven-tion a pour objet un procédé de préparation des isomères <EMI ID=20.1> manes 2,2-disubstitués. de même que leurs sels d'acides optiquement actifs, suivant lequel on fait réagir un dl-3,4trans-3,4-diarylchromane 2,2-disubstitué de formule générale: <EMI ID=21.1> où R représente un radical alkyle inférieur et R', R" et R"' peuvent être chacun un radical hydroxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle inférieur ou aminoalkoxy inférieur tertiaire, avec un acide optiquement actif dans un solvant aprotique pour obtenir un sel d'acide optiquement actif de formule: <EMI ID=22.1> où X représente l'anion d'acide optiquement actif, on soumet le mélange de réaction à la cristallisation fractionnée pour obtenir le sel sous forme cristalline et on soumet le sel cristallin à l'hydrolyse alcaline pour recueillir l'isomère désire. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention a <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> chromane de formule générale: <EMI ID=25.1> où R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus, et de <EMI ID=26.1> dinoéthoxy)]phényl-7-méthoxychromane de formule générale: <EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1> acide 1 optiquement actif dans un solvant aprotique pour obtenir par cristallisation fractionnée du mélange de réaction un <EMI ID=29.1> pyrrolidinoéthoxy)]phényl-7-méthoxychromane de formule générale: <EMI ID=30.1> où X représente l'anion optiquement actif et R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus, puis on soumet le sel cris- <EMI ID=31.1> désiré. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention a pour objet un procédé de préparation du d-3,4- <EMI ID=32.1> 7-méthoxychromane de formule générale: <EMI ID=33.1> où R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus, et de ses sels d'acides (3 optiquement actifs, suivant lequel on fait réagir le dl-3,4-trans-2,2-diméthyl-3- <EMI ID=34.1> formule générale: <EMI ID=35.1> où R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus, avec <EMI ID=36.1> générale: <EMI ID=37.1> où X représente l'anion optiquement actif et R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus et on soumet le sel cristallin à l'hydrolyse alcaline pour recueillir l'isomère d désiré. L'acide 1 optiquement actif préféré est l'acide di-E-toluoyl-1-tartrique monohydraté et l'acide d optiquement <EMI ID=38.1> Des exemples de solvants aprotiques convenant pour la réaction sont le méthanol et/ou le benzène. Suivant une autre forme de réalisation, l'invention a pour objet une composition anticonceptionnelle post-coïtale qui comprend comme constituant actif l'isomère 1 optiquement <EMI ID=39.1> ou un dérivé d'acide optiquement actif correspondant, con jointement avec un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Des exemples d'excipients ou diluants avec lesquels le constituant actif peut être associé pour la formation de la composition ci-dessus sont l'amidon, le phosphate dicalcique et le stéarate de calcium, et leurs différentes combinaisons . L'efficacité du nouveau 1-3,4-trans-2,2-diméthyl-3- <EMI ID=40.1> a été démontrée sur la femelle du rat albinos et s'est révélée être double de l'efficacité anticonceptionnelle du composé dl connu. A cette fin, des femelles de rats albinos reçoivent par voie orale le composé actif de l'invention pendant 1 à 5 jours après coït. La dose administrée est de 0,125 mg/kg ou davantage et s'est révélée efficace pour prévenir la gravidité. Les détails relatifs aux expériences sont précisés au tableau ci-après. TABLEAU Efficacité anticonceptionnelle du lévo-centchromane chez la femelle de rat albinos. <EMI ID=41.1> La préparation des nouveaux composés et de leurs dérivés est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs ci-après. EXEMPLE, i.- <EMI ID=42.1> dans CHC13) . EXEMPLE 2.- <EMI ID=43.1> 7-méthoxychro!nane obtenu dans l'exemple 1 en le reprenant dans du chloroforme et en le faisant réagir avec un alcali aqueux. On lave la couche organique à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre pour obtenir des cristaux incolores de 1-3,4-trans-2,2-diméthyl-3- <EMI ID=44.1> On reprend dans le méthanol absolu et on agite pen- <EMI ID=45.1> molaires de 1:0,5. On chasse ensuite le méthanol par évaporation et'on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange <EMI ID=46.1> phényl-7-méthoxychromane obtenu dans l'exemple 3 en le reprenant dans du chloroforme et en le faisant réagir avec un alcali aqueux. On lave la couche organique à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre pour obtenir des cristaux incolores de d-3,4-trans- <EMI ID=47.1>
Claims (1)
- R E V E N D I C A T I O N S1.- 1-3,4-trans-3.4-Diarylchromane 2,2-disubstitué. <EMI ID=48.1>rale:<EMI ID=49.1>où R représente un radical alkyle inférieur et R', R" et R""peuvent être chacun un radical hydroxy, chloro, fluoro, trifluo-rométhyle, alkyle inférieur ou aminoalkoxy inférieur tertiaire.<EMI ID=50.1>formule générale:<EMI ID=51.1><EMI ID=52.1> lidinoéthoxy)]phényl-7-méthoxychromane de formule générale:<EMI ID=53.1><EMI ID=54.1>formule générale:<EMI ID=55.1><EMI ID=56.1>chromane.9.- Procédé de préparation des isomères 1 et d opti-<EMI ID=57.1>stitués et de leurs sels d'acides optiquement actifs, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dl-3,4-trans-3,4-diarylchromane <EMI ID=58.1> <EMI ID=59.1>où R représente un radical alkyle inférieur et R', R" et R "' peuvent être chacun un radical hydroxy, chloro, fluoro, trifluoromét�yle, alkyle inférieur ou aminoalcoxy inférieur tertiaire,<EMI ID=60.1>former un sel d'acide optiquement actif de formule:<EMI ID=61.1>où R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus et X représente l'anion d'acide optiquement actif, on soumet le mélange de réaction à la cristallisation fractionnée pour obte-<EMI ID=62.1>avec un acide 1 optiquement actif dans un solvant aprotique pour obtenir par cristallisation fractionnée du mélange de <EMI ID=63.1>et on soumet le sel cristallin à l'hydrolyse alcaline pour isoler l'isomère désiré.11.- Procédé de préparation du 1-3,4-trans-2,2-<EMI ID=64.1>chromane de formule générale:<EMI ID=65.1>où R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus, et de ses sels d'acides 1 optiquement actifs, caractérisé en ce<EMI ID=66.1>générale:<EMI ID=67.1><EMI ID=68.1>acide 1 optiquement actif dans un solvant aprotique pour obtenir par cristallisation fractionnée du mélange de réaction un<EMI ID=69.1>pyrrolidinoéthoxy)]phényl-7-méthoxychromane de formule générale: <EMI ID=70.1>où X représente l'anion optiquement actif et R, R', R" et<EMI ID=71.1>cristallin à l'hydrolyse alcaline pour isoler l'isomère 1 désiré.12.- Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que l'acide 1 optiquement actif est l'acide di-p-toluoyl-1-tartrique monohydraté.<EMI ID=72.1>acide d optiquement actif dans un solvant aprotique pour obte- nir par cristallisation fractionnée du mélange de réaction un<EMI ID=73.1>sel cristallin à l'hydrolyse alcaline pour isoler l'isomère d recherché.14.- Procédé de préparation du d-3,4-trans-2,2-<EMI ID=74.1>chromane de formule générale: <EMI ID=75.1>où R, R', R" et R"' ont les significations ci-dessus,, et de ses sels d'acides d optiquement actifs, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dl-3,4-trans-2,2-diméthyl-3-phényl-4-<EMI ID=76.1>générale:<EMI ID=77.1><EMI ID=78.1>acide d optiquement actif dans un solvant aprotique pour obtenir par cristallisation fractionnée du mélange de réaction<EMI ID=79.1>rale:<EMI ID=80.1> où X représente l'anion optiquement actif et R, R', R" etR"' ont les significations ci-dessus, et on soumet le sel cristallin à l'hydrolyse alcaline pour isoler l'isomère d recherché.15.- Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que l'acide d optiquement actif est l'acide<EMI ID=81.1>16.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 15, caractérisé en ce que le solvant aprotique est<EMI ID=82.1>benzène.17.- Procédé de préparation des isomères 1 et d optiquement actifs des dl-3,4-trans-3,4-diarylchromanes 2,2disubstitués et de leurs sels d'acides optiquement actifs, en substance comme décrit ci-dessus.18.- Procédé de préparation du 1-3,4-trans-2,2-<EMI ID=83.1>chromane et de ses sels d'acides 1 optiquement actifs, en susbtance comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1 ou 2.19.- Procédé de préparation du d-3,4-trans-2,2-<EMI ID=84.1>chromane et de ses sels d'acides d optiquement actifs, en substance comme décrit ci-dessus dans l'exemple 3 ou 4. !<EMI ID=85.1>d'acides 1 obtenus par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 12, 16 et 18.<EMI ID=86.1>revendications 13 à 16 et 19.22.- Composition anticonceptionnelle post-coitale, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif<EMI ID=87.1>chromane 2,2-disubstitué ou un de ses dérivés d'acides optiquement actifs conjointement avec un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable.23.- Composition suivant la revendication 22, caractérisée en ce que le constituant actif est le 1-3,4-trans-<EMI ID=88.1>actifs.24.- Composition suivant la revendication 22 ou 23, caractérisée en ce que l'excipient ou diluant comprend de l'amidon, du phosphate dicalcique, du stéarate de calcium ouune combinaison quelconque de ces agents.25.- Composition anticonceptionnelle post-coltale,en substance comme décrit ci-dessus.26.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, 20 et 21 pour une application thérapeutiquecomme agent anticonceptionnel post-coïtal.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| BE0/206896A BE891562A (fr) | 1981-12-21 | 1981-12-21 | Isomeres 1 et d de d1-3, 4-trans-3, 4-diarylchromanes 2, 2-disubstitues et leurs derives, leur preparation et leur utilisation |
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|---|---|---|---|
| BE0/206896A BE891562A (fr) | 1981-12-21 | 1981-12-21 | Isomeres 1 et d de d1-3, 4-trans-3, 4-diarylchromanes 2, 2-disubstitues et leurs derives, leur preparation et leur utilisation |
| BE891562 | 1981-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE891562A true BE891562A (fr) | 1982-04-16 |
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ID=25652914
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| BE0/206896A BE891562A (fr) | 1981-12-21 | 1981-12-21 | Isomeres 1 et d de d1-3, 4-trans-3, 4-diarylchromanes 2, 2-disubstitues et leurs derives, leur preparation et leur utilisation |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9701655B2 (en) | 2014-02-07 | 2017-07-11 | Novogen Limited | Functionalised benzopyran compounds and use thereof |
-
1981
- 1981-12-21 BE BE0/206896A patent/BE891562A/fr unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9701655B2 (en) | 2014-02-07 | 2017-07-11 | Novogen Limited | Functionalised benzopyran compounds and use thereof |
| US10370349B2 (en) | 2014-02-07 | 2019-08-06 | Kazia Therapeutics Limited | Functionalised benzopyran compounds and use thereof |
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