LU84895A1

LU84895A1 - Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques et leur procede de preparation

Info

Publication number: LU84895A1
Application number: LU84895A
Authority: LU
Inventors: Antonio Pillan; Umberto Branzoli; Paolo Cozzi; Germano Carganico
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-07-05
Filing date: 1983-07-04
Publication date: 1983-11-23
Also published as: IE55894B1; YU43545B; KR910000414B1; SE8303824L; JPH0454662B2; KR840005433A; FI832420L; CH655102A5; DK307983A; SG73487G; MY104376A; DK163359B; FR2529547A1; DK163359C; FI74466B; CZ413491A3; DK307983D0; NO832437L; NZ204802A; US4510149A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés N-imidazolyliques de composés bicycliques, plus particulièrement des dérivés N-imidazolyliques du 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, du 2H-1-benzopyrane, du 5 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, du 1,2-dihydronaphtalène, de l'indane et de l'indène, un procédé de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques ^ qui les contiennent.

Il est connu que certains composés qui possèdent 1¾ un squelette d'imidazole, par exemple l'imidazole lui-même, les 1-alkylimidazoles et le 1-(2-isopropyl-phényl)-imidazole sont capables d’inhiber la thromboxane A2 (TXA2) synthétase, ^Prostaglandins, vol. 13, N° 4, 611 (1977); BioChemical and Biophysical Research 15 Communications, vol. 80, N° 1, 236 (1978]/·

Cependant, étant donné que l’imidazole et les 1-(alkyl inférieur)-imidazoles ne manifestent qu’une très faible activité inhibitrice dü 1XA2 seulement, ces composés sont dépourvus de tout intérêt pratique 20 comme médicaments. Il est par conséquent extrêmement important de pouvoir obtenir des composés qui exercent un effet inhibiteur plus puissant et plus spécifique sur la TXA2 synthétase.

Récemment, on a procédé à la synthèse d’autres 25 composés imidazolyliques et, plus précisément, les dérivés N-imidazolyliques du 1-chromane (brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 4 342 961) et les dérivés N-imidazolylique s du 1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène, de l'indane et du 1-chromane substitué en position 2 30 (demande dé brevet britannique publiée N° 2 106 509 A) qui sont doués d'une puissante activité antithrombo-agglutination, mais qui n'exercent aucune activité en tant qu'inhibiteurs de la TXA2 synthétase. On a découvert à présent, non sans surprise, que certains 35 dérivés imidazolyliques, bien qu'apparentés du point λ 2 de vue structural à ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique R° 4 342 961 et dans la demande de brevet britannique publiée N° 2 106 509 A, constituent de puissants inhibiteurs sélectifs de la synthèse 5 du TXA2 et, au surplus, des stimulateurs de la synthèse de la PGIjj. Ces composés sont décrits dans le mémoire descriptif de la présente invention qui, au surplus, 5 concerne également certains dérivés imidazolyliques doués d’une puissante activité hypolipémique, mais sans f 10 aucun effet sur le système TXA^/PGIg.

La présente invention a plus précisément pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante (I) T JL-U*. (I) B3 I *5 ! *4 ' · i 20 , " . 1 dans laquelle le symbole ---- représente une liaison simple ou double, Z représente une simple liaison ou un atome d’oxygène ou un radical -CH2-, 25 chacun des symboles , R2, R^ et R^, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente (a) un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un radical hydroxyle, cyano, alkyle en C^-Cg, j|0 alcoxy en Oj-Cg, acyle en C2-C^ ou acylamino \ en VC4’ -SR’, -N<T , -CH90R», -COR ou -CH-COR, où R” 2 2 /R’ R est -OR’ ou -N\ et chacun des symboles 35 R” 3 ί R’ et R*' qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C^-Cg, ou (b) l’un des symboles R^, R^, R^ et R^ représente 5 le radical 5-tétrazolyle ou un radical choisi parmi les groupes -COCHgOR’ f

R’ Y

-CH ss C -COR et -X-C-COR ' où R, R» et R” ! - R”

-V

possèdent les significations qui leur ont été 10 précédemment attribuées et X représente -0-, -S- ou -HH- , cependant que les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées sous (a) ci-dessus; l’un des symboles et Rg représente un atome d’hydro-15 gène, cependant que l’autre représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C«j-Cg, cyclo-alkyle en C^-Cg ou un radical phényle ou pyridyle^ ce radical phényle ou pyridyle n’étant pas substitué ou étant substitué par de 1 à 3 substitu-20 ants choisis parmi les radicaux hydroxyles et alcoxy en C.j-C^,.

ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

La présente invention concerne également tous les 25 isomères possibles (par exemple les isomères cis et trans et les isomères optiques) des composés de la formule (I) et leurs mélanges, comme aussi les méta-L bolites et les précurseurs métaboliques des composés de la formule (1).

30 La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de la formule (i) est la numérotation classique, telle que présentée dans les exemples qui suivent : k f 4 5 a /=1

1) I \=-N

7VAo/2 ' 8 · 1 5 4 2) ' ΓΎΎ î 7va°^2' 5 4 / J l i J, 8 1 si' /^l / <> 5 4 4 3 S) 6^A-/ \=.n 7 . 1 4 3 ^ 6 ^'^_/// ^ v ** j 1

A

v 5 Γ

Les sels pharmaceutiquement compatibles des composés de la formule (i) comprennent les sels d'addition d'acides, obtenus avec des acides inorganiques, par exemple les acides nitrique, chlorhydrique, 5 bromhydrique, sulfurique, perchlorique et phosphorique ou des acides organiques, par exemple les acides acétique, propionique, glycolique,lactique, oxalique, -- malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique et salicylique, ;10 comme aussi des sels avec des bases inorganiques, par exemple des bases à métaux alcaZins, plus particulièrement le sodium ou le potassium, ou des bases à métaux alcalino-terreux, plus particulièrement le calcium ou le magnésium, ou avec des bases organiques, 15 par exemple les alkylamines, de préférence la tri- éthylamine. Les radicaux'alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent être des groupes à chaîne ramifiée ou à chaîne droite.

L*atome d'halogèhe est, par exemple, un atome de 20 fluor, de chlore ou de brome, de préférence de chlore ou de brome.

Les radicaux alkyle en C^-Cg sont, de préférence, des radicaux alkyle en ;

Les radicaux alcoxy en Ç.j-Cg sont, de préférence, 25 les radicaux alcoxy en C^-C^, plus particulièrement méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

Le terme acyle, tel qu'il se présente dans les radicaux acyle en C^-C^ et acylamino en C^-C^, se rapporte à des radicaux acyle qui proviennent d'acides JO carboxyliques tant saturés qu ' insaturés, de préférence __ des acides alcanolques, par exemple les radicaux λ·.

acétyle, propionyle et butyryle*

Les radicaux cycloalkyle en C^-Cg sont, de préférence, les radicaux cyclopropyle et cyclohexyle, 35 plus particulièrement cyclopropyle.

Lorsque un ou plus d'un des symboles , R^, R^

Zf / et R représente un atome d'halogène, ce dernier est 6 f ί de préférence un atome de chlore ou de "brome.

Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R^, R^ et R^ représente ion radical alkyle en C.j-Cg, ce dernier est, de préférence, le radical méthyle, éthyle, 5 isopropyle ou tert.butyle.

Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R2, R^ et R^ représente un radical acyle en C2-C^, ce dernier est, de préférence, le radical acétyle ou propionyle.

Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R^, 10 et R^ représente un groupe acylamino en ce dernier est, de préférence, le radical acétylamino ou propionylamino.

Lorsque les symboles R' et/ou R'' représentent les radicaux alkyle en C^-Cg, ceux-ci sont, de préfé-15 rence, des groupes alkyle en C^-C^, plus particulièrement méthyle ou éthyle.

Lorsque l'un des symboles R^, R^, R^ et R^ représente un radical -COCH^OR', ce dernier est, de préférence, un groupe -COCH^OH ou -COCH^OÎC^-C^-alkyle), 20 .plus particulièrement -COCH^OCH^ ou -COCH^OC^H^. ;

Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R2, R^: et R^ représente un radical -SR', ce dernier est, de préférence, un groupe -SH ou -S alkyle en C^-C^, plus j particulièrement méthylthio, éthylthio ou isopropylthio.

25 Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R2, R^ et R» R, représente un radical -N^ , ce dernier est, de H R" préférence, le radical ~NH2, -NHCH^, -NHC^, -N(CH3)2 ou -N(C2H^)2.

D Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R-j, R2, R^ ^ et R^ représente un groupe -CH20R'r ce dernier est, de préférence, le radical -CH20H, -CH20CH^ ou -CH20C2H^.

Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R2, R^ et R^ représente un radical -COR, ce dernier est, de 35 préférence, un radical carboxyle ou (alcoxy en C^-C^)- 7 [ éthoxy-carbonyle, ou représente un groue amino-carbonyle ou di(alkyl en -C^)amino-carbonyle, plus particulièrement diméthylamino-carbonyle ou diéthylamino-carbonyle.

Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R^, R2 R^ et 5 R^ représente un groupe -CH^COR, ce dernier est, de préférence, un radical carboxyméthyle ou (alcoxy en C,j-C^)carbonylméthyle, plus particulièrement méthoxy-carbonylméthyle ou éthoxy-carbonylméthyle, ou repré-î sente un groupe aminocarbonylméthyle ou di( alkyl en 10 C^-C^Î-aminocarbonylméthyle, plus particulièrement ς diméthylamino-carbonylméthyle ou diéthylamino-carbonyl- : méthyle..

Lorsque l'un des symboles R1, R2, R^ et R^ re- R ' i présente un radical -X-Ç-COR, ce dernier représente, R" Ψ 15 de préférence, un groupe -O-C-COR où R’ et R'' qui R'» 1 peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, les radicaux méthyle ou éthyle et R représente le radical hydroxyle, un groupe alcoxy en C^-C^, de préférence méthoxy ou éthoxy, ou bien R 20 représente un radical amino ou (alkyl en C.j-C^) amino, plus particulièrement méthylamino ou éthylamino, ou est un groupe di(alkyl en C^-C^)amino, plus particulièrement diméthylamino ou di éthyl amino ·

Lorsque l'un des symboles R^, R2, et repré- 25 sente un radical -CH=C-C0R, R' est-, de préférence, un ^ atome d'hydrogène un radical méthyle ou éthyle et R représente, de préférence, le radical hydroxyle, % méthoxy, éthoxy, amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino ou diéthylamino♦ 30 Lorsque R^ ou Rg est un radical alkyle en C^-Cg, c'est, de préférence, un groupe alkyle en C^-C^, y plus particulièrement méthyle ou éthyle.

Lorsque ou Rg représente un groupe cycloalcoyle en c’est, de préférence, un groupe cyclopropyle.

r s

Lorsque R,. ou Rg représente un noyau phényle ou pyridyle, ce noyau n'est de préférence pas substitué, 5 ou bien, lorsqu'il est substitué, il l'est de préférence par de'1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy en C^-C^, plus particuliè-^ rement méthoxy.

Les composés suivant la présente invention pré-tO férés, sont les composés de la formule (I) dans laquelle le symbole - - - représente une double liaison, Z possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, chacun des symboles R^ , R2, R^ et R^, qui peuvent être 15 identiques ou différents, représente (a') un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alkyle en C^-C^, alcoxy en

R

CL-Ci , -ÇH„OH, -COOR ou -CON<f a où chacun· T ^ a * ;

Rb 1 ' : des symboles R& et R^ représente indépendamment un 20 atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^, ou (b') l'un des symboles , R2» R^ et R^ représente un groupe acyle en C2-C^, -CH2C00Ra,

R R .R R

J ^ ,a g | p -0-Ç-C00R , -O-C-COi^ , -CH=C-C00Rv ou | a · , \ b 25 Rb Rb Rb

R R

* la / a -CH=C-C0N,^ , où R& et R^ possèdent les t \ significations qui leur ont été attribuées ci-dessus et les symboles résiduels possèdent les 30 significations qui leur ont été attribuées au paragraphe (a') ci-dessus, 9 Γ l’un des symboles et Rg représente un atome d’hydrogène, cependant que l’autre de ces symboles représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle en cyclopropyle ou un noyau phé- 5 nyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et les radicaux alcoxy en C1~C2’ ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles -10 de ces composés.

Des composés suivant l’invention plus avantageux encore sont les composés qui répondent à la formule : (I) dans laquelle le symbole --- représente une double liaison, 15 Z représente un atome d’oxygène ou un radical -CH2~ l’un des symboles R^, R2, R^ et R^ représente un radical*-COOR , où R possède les significations qui a a lui ont été précédemment attribuées, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis 20 parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, - ou bien, l'un des symboles R^, R2, R^ et R^ représente un radical -C0NH2, -CH20H, -C0CH3, -CH2C00R&,

R R R

ia la la -CH=C-C00R, , -CH=C-C0NHo, -0-C-C00R ou b’ 2' | a

Rb

R

la 25* -0-C-C0NH2 , où R& et possèdent les significations ^b qui leur ont été précédemment attribuées, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi 1‘hydrogène et le radical hydroxyle/ 30 et représentent tous deux des atomes d’hydrogène, 10 ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

Les composés suivant la présente invention tout particulièrement avantageux sont les composés qui répondent à la formule (l) dans laquelle le symbole - - - représente une double liaison, Z représente un atome d’oxygène ou le radical

l'un des symboles , R^, R, et R^ représente un r B

l radical -0-C-C0R , où R représente un radical -NH? | 6 î S '2

Rb ou -0Ra et R& et R^ possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène"*

Rcj et Rg représentent des atomes d’hydrogène, ainsi que lès sels pharmaceutiquement compatibles ' .. de ces composés.

k titre de composés suivant la présente invention tout spécialement avantageux, on peut également citer les composés qui répondent à la formule (i) dans laquelle , le symbole - - - représente une double liaison, Z représente le radical -CH2- l'un des symboles R^, R^, R^ et R^ représente un radical -COR , -CHL-C00R ou g 2 a -CH=C-C0R , où R et R possèdent les significations /çr o « o qui leur ont été attribuées ci-dessus, cependant que les symboles résiduels sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R^ et Rg représentent des atomes d’hydrogène, / ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de 11 r

Parmi les composés suivant la présente invention tout particulièrement avantageux et auxquels on donne une préférence toute particulière, on peut citer les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle 5 le symbole - - - représente une double liaison, Z représente le radical -CHg-, , l’un des symboles R^, Rg, R^ et R^ représente un radical -COR où R possède les significations qui o o lui ont été attribuées plus haut, cependant que les 10 symboles résiduels représentent des atomes d’hydrogène, R^ et Rg représentent des atomes d’hydrogène, îainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

15 A titre d’exemples des composés suivant la pré sente invention que l’on préfère tout particulièrement, on peut citer les substances qui suivent : I ) 3-(1-imidazolyl)-2H-1-benzopyraife; 2) 3-(1-imidazolyl)-6-chloro-2H-1-benzopyraæ; 20 3) 3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyraiB; 4) 3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyraiE; 5) 3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-1-benzo-pyrane ; 25 6) 3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzopyran e; 7) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyrane; ✓ 8) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyrane; 9) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-7-carboxy-2H-1-benzopyrane; ^30 10)2-methy1-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-1-benzopyr2ne; II )2-methy1-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1- -benzopyrars ; 12) 2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropoxy) -2H-/ -1-benzopyrane; 12 f 13) 2-isopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyrane; 14) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-2H-1-benzopyrane; 15) 2-cyclopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzo- 5 pyrane; 16) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H- v -1-benzopyrane; 17) 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-2H--1-benzopyrane; 10 18)2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzo pyrane ; .19)2-(4-hydroxyphényl)-3-(1-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2H--1-benzopyrane; -20) 3,4-dihÿdro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyrane 15 21) 3,4-dihydro-2-methy1-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1- -benzopyrare 22) 3,4-dihydro-2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxy-vinyl)-1-benzopyrane 23) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphtalèneî 20 24) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl.)-6-méthoxynaphialène; 25) 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-7-méthoxynaphtalèné; 26) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-méthoxy-7-bromo- i naphtalène; >.

27) 1,2-dihydro-3- ( 1-imidazolyl)-8-methoxynaphfelène; 25 28) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-carboxynaph1alène; 29) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphfelène; "r 30) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-éthoxycarbonylnaphta- lene; 31) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphta-30 lène; 13 r 32) 1,2-âihydro-3- (1-imidazolyl)-7^carboxynaph1alène; 33) 1,2—dihydro-3-(1-imidazolyl) -5-carboxynaphtalène; 34) 1,2-dihydro-3-(1-imiâazolvl)-5-carbamoylnaph-fcalène; 35) 1 ;2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxy- 5 naphtalène ; 36) 1,2-dihydro-3- ( 1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonyliso- v pr opoxy ) -naphtalène ; 37) 1,2-dihydro-3- ( 1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaph1a-lène ; 0 38) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyiso—' propoxy)-naphtalêne ;.

39) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)--naphtalène; / 40) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonyl- 5 vinyl)-naphtalène; 41) 1, 2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaph- talène; . 4 42) 1,2-dihydro-3-{1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxy-napht alêne ; -0 43) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert-butyl-7-hydroxy- napht. alêne ; 44) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxyméthylnaphta- \ lene; 45) 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl) -8-carboxynaphtalène; -5 46) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl )-7-carboxynapht a- » ^ lene; ? 47) 1,2,3,4-tétrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaph- talène\ h 14 Γ 48) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1 -imidazolyl)-7-(2-carboxy-viny 1 ) - naphtalène ; 49) 2-(1-imidazolyl)-5-carboxyinden^ 50) 2-(1-imidazolyl)-5-(2-carboxvvinyl)indene.

5 ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés et, lorsque cela se révèle être approprié, les esters alkyliques en C^-C^ de ces substances.

Le tableau qui suit représente les formules struc-v turales des composés énumérés ci-dessus, indiqués dans * 10 l'ordre de leurs numéros progressifs.

W

\ 15

Comp 1 R ^ R2 R3 R4 R5 Rg _ 1 -0- H H H H H H double liaison 2 -0- H Cl H H H H double liaison 3 -0- H 0CH3 H H H H double liaison '54 -0- H C00H H H H H * double liaison 5 -0- H n -H3 H H H H double °"V"C00H liaison __ch3 6 -0- H CH=CH-C00H H H H H double liaison 7 -0- H 0CH3 H H h ch3 double liaison 8 . -0- H C00H H H H CH3 · double liaison 10 9 . -0- H H C00H H H CH3 double liaison 10 -0- H C0NH2 ·. H H H CH3 double ù . liaison 11 -0- H CH=CH-C00H H H H CH3 · double liaison 12 -0- H n P* HH H CH, double * °'rC00H 3 liaison e CH3

\ “——— “"“—' " ' — -Γ--ΒΓ Tl IBTI I

13 -0- H C00H H H H i-Pr . double liaison Ιλ 16

Comp Z R1 &2 R3 R4 rs R6 _ 14 -0- H COOEt H H H CH3 double liaison 15 -0- H C00H H H H cy-Pr double liaison 15 -0- H 0CH3 H H H Ph(3,40CH ) double ^ liaison ’ 5 17 -0- H OH H H H Ph(3,4-0H) double liaison i 18 -0- H · C00H ‘H H H 3-Py double liaison 19 -0- 0H' H 0H H H Ph(4 0H) double liaison 20 . -0- H C00H H H H H liaison .21 -0- H C00H H H H CH, - simple 3 : liaison ”----1 1 ! 1 ------ 1 " ‘7- 10 21. -0- H CH=CH-C0QH H H H CH, ? simple 3 : liaison 23 -CH?- H H H H H H double ^ liaison ‘ 24 -CH9- H ' 0CH, H H HH. double - c ύ liaison 25 -CH«- iT H 0CH, HH H double L J liaison 26 -CH2- H 0CH3 Br H H H double liaison 15 27 -CH,- HH H OttL H H ' double L ' 3 liaison - /.

17 Ή

Comp Z R R. R_ R, R_ r£ 1 2 3 4 5 6 ·__ 28 -CH2- H COOH H H H H double liaison 29 -CH-- H C0NH2 H H H H double L L liaison 30 -CH,- H COOEt H H H H double L liaison 5 31 -CH2- H . CH20H H H H H double ï liaison 32 -DLr H H* COOH H H H double 4 liaison ' 33 -CH2- COOH H H H H H double liaison 34 -CH,- CONH, H H H H H double L L · liaison 35 j-CH2- H 0CH2C00Et H H H H double liaison 10 36 ) -CH - H H .H H H I, double liaison __;__CHq______ 37 -CH,- H OCH COOH H H H . H double L L liaison oo ru _ u Ç^3 2· n O-C-COOH · H H H H double ÔH3 ' liaison 39 -CH2- H CH=CH-COOH H H H H double liaison ......... ...... -...... .1- ... ----------- 40 -CH,- H CH=CH-C00Et H H H H double Ç ù liaison 15 41 -CH,- H· OH CH CO H H H double ù ύ liaison ls\ Ή 18

Ct”P ζ . V *2 R3 R4 R5 R6 42 -CH2- H OH COOH H H H double liaison 43 .-CH2- H t-Bu OH H H H double liaison 44 -CH2- H CH COOH H H H . H double liaison 5 45 -CH- HH H .COOH H · H double c liaison 45 -CH2- H ' COOH H H H H simple L liaison 47 -CH«- H H . COOH H H H simple L liaison 48 -CH«- H CH=CH-C00H H H H H simple 4 liaison .. — — · ·· - -- 49 H C00H - H H H H < double pireexe __ liaison 1 - i 10 50 Liaison H CH=CH-C00H H H H H -double directe liaison I λ

Les abréviations i-Pr, cy-Pr, t-Bu, Ph, Py et Et signifient respectivement isopropyle, cyclopropyle, tert-butyle, phényle, pyridyle et éthyle.

1-5 Parmi les composés suivant la présente invention, les plus avantageux sont les substances qui suivent : r 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl)--6-carboxynaphtalène, les esters alkyliques en C^-C^ et les sels pharmaceutique-ment compatibles de ces composés; 20' 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)- / naphtalène, les esters alkyliques en C^-C^ et les sels Λ 19 pharmaceutiquement compatibles de ces composés, 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphtalène et les sels pharmaceutiquement compatibles de ce composé.

On peut préparer les composés suivant la présente 5 invention par un procédé caractérisé en ce que : a) on transforme un composé de la formule (II)

OM

R3 T Rc 10 R4 .5 dans laquelle , R2, R^> R^, R^, Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et M 15 représente un atome d’hydrogène, ou le reste d’un dérivé actif d’un acide, en un composé de la formule (I) dans laquelle Rg, R^, R4» RRg et Z possèdent - les significations qui leur ont été précédemment --attribuées et le symbole - _ _ _ représente une -20 . double ..liaison, ou b) on réduit un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, de façon à obtenir un composé de la formule (i) dans laquelle R^, R2> R^, R^> R^> Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été 25 précédemment attribuées et le symbole -___ repré sente une simple liaison, ou c) on réduit un composé de la formule (III)

* I ‘ Il /=rN

*2XlM=J ·- (III) 30 r*6 3 *4 R5 dans laquelle R.j, R2, R^, R4, R5, Rg et Z possèdent les signifies-

TtB 4--î r* mi4 1 Aun + A. Λ 0ττητ»0τ^4* *KtiÄae 20 Γ manière à obtenir un composé de la formule (i) dans laquelle , R^» R^> R4» R5» R6 e>fc Z Poss®dent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et le symbole -· - représente une simple 5 liaison, ou d) on réduit un composé de la formule (IV) V , I/2- \=H <IV)

' r3 ' ' RK

10 R4 R5 6 dans laquelle R-j » R2, R y R^, Rjj, Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de 15 manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R,j, R^, R^, R^, R^, possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et le symbole _ représente une simple liaison et si on le souhaite, on transforme un composé de la 20 - formule (i) en un autre composé de la formule (i) et/ou, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement compatibles et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou si on le souhaite, 25 on sépare un mélange d’isomères de la formule (I) en les isomères singuliers.

Lorsque, dans un composé de la formule (il), M représente le reste d’un dérivé actif d’un acide, c'est-à-dire un radical acyle, ce dernier est, de 30 préférence, un radical acyle en C2—C^, plus particuliè— v rement acétyle, ou bien ce peut être un groupe mésyle ou tosyle.

La transformation du composé (il) en un composé de la formule (I) par mise en oeuvre du procédé a) 35 décrit ci-dessus, peut se réaliser en présence d’un / solvant approprié, tel que, par exemple, l'acide 21 j acétique glacial, des mélanges anhydride acétique-pyridine, le diméthylformamide (DMF) ou le sulfoxyde de diméthyle(DMSO), ou le benzène, en présence de quantités convenables, même des quantités catalytiques, 5 d’un acide fort, par exemple l’acide p-toluènesulfo-nique, l’acide chlorhydrique, l’acide sulfurique concentré, à des températures qui varient d'environ 50°C à la température de reflux. On peut également réaliser la même transformation en portant un composé 10 de la formule (il) au reflux dans des acides concentrés, * par exemple l’acide chlorhydrique ou l’acide bromhydri- que. Lorsque M représente un radical acyle, plus particulièrement acétyle, dans un composé de la formule (II), on peut également mettre la réaction en oeuvre 15 en procédant à une pyrolyse à des températures qui varient, de préférence, d’environ 200°C à environ 300°C.

La réduction des composés des formules (II), (III) et (IV) pour obtenir un composé de la formule (I) suivant les procédés b), c) et d), peut se réaliser, par 20 exemple, par hydrogénation catalytique en présence d’un catalyseur convenable, par exemple le palladium, ‘ le platine, Pt02, le ruthénium ou le nickel de Raney, dans un solvant approprié, de préférence choisi parmi l’alcool méthylique, l’alcool éthylique, l’acide acé-25 tique, le cyclohexane, le n-hexane, l’acétate d’éthyle, le benzène ou le toluène, en opérant à une pression qui fluctue de la pression atmosphérique à environ 30 atmosphères et à des températures qui varient de la température ambiante à environ 100°C. Plus particulière-30 ment, on peut réduire un composé de la formule (II) r dans laquelle M représente le radical tosyle ou mésyle à l’aide de Li(C2H^).ÿBH, dans un solvant aprotique anhydre, choisi, de préférence, parmi l’éther diéthyli-que ou le tétrahydrofurane (THF). On peut également 35 réduire un composé de la formule (III) par mise en oeuvre du procédé de Clemmensen, c’est-à-dire avec un amalgame de zinc dans de l’acide chlorhydrique.

22 !

Si on le souhaite, on peut transformer un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I).

On peut procéder à ces transformations éventuelles par mise en oeuvre de procédés en soi connus.

5 Ainsi, par exemple, on peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles , R2, R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R^, R2, R^ et R^ repré-Ί0 sente un atome d'halogène, par exemple de chlore ou ? de brome, par la réaction de chlore ou de brome en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, de préférence AlCl^, en opérant dans un solvant approprié, par exemple CH2C12.

15 On peut transformer un composé de la formule (i) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R^, R2, et R^ représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (i) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R-j, R^, R^ et -R^ représente un groupe alkyle 20 en C^-Cg, par alkylation dfectuée selon une réaction de Priedel-Crafts, par exemple par réaction sur a) un halogénure d'alkyle en C^-Cg, de préférence le chlorure, le bromure ou 1’iodure, ou b) un alcool en C,j-Cg dans un solvant approprié, 25 par exemple nitrobenzène ou ou CS2·

Dans les deux cas, a) et b), on réalise la réaction en présence de quantités convenables d'un catalyseur de Fridel-Crafts, tels que AlCl^, ZnCl^ ou BF^, et, lorsque l'on utilise un alcool aliphatique en C^-Cg, £0 également en présence d'un acide minéral fort, tel que HF, HCIO^ ou, si on le souhaite, dans de l'acide sul-- furique concentré ou dans de l'acide phosphorique concentré, sans solvant supplémentaire, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à 100°C.

35 On peut convertir un composé de la formule (I) dans y laquelle un ou plus d'un des symboles R1 ,R2,R3 et R4 fr\ 23 [ représente un groupe alcoxy en C^-C^, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d’un des symboles , R2, R^ et R^ représente un groupe hydroxylej en suivant des modes opératoires classiques bien connus 5 des spécialistes de la chimie organique, par exemple, par traitement à l'aide d’un acide minéral fort, par exemple 1'acide chlorhydrique, 1'acide'bromhydrique, l’acide iodhydrique, de préférence l’acide bromhydrique, - à des températures qui fluctuent de 30°C à la tempéra- 10 ture de reflux, de préférence à la température de ? reflux, ou par traitement à l'aide d'un.acide de Lewis, par exemple AlCl^ ou BF^, dans un solvant convenable, par exemple le CH2C12 ou le nitrobenzène, à des températures qui varient de la température ambiante à 80°C.

15 On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle estérifié en un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle libre, par hydrolyse acide ou alcaline, en travaillant à une température qui varie de la température ambiante à environ 20 100»C. :

On peut transformer un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle libre, en un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle estérifié par estérification, par exemple à l’aide de 25 l'halogénure d’acide correspondant, par exemple le chlorure, réaction sur un excès d’un alcool alkylique en C^-Cg approprié, ou par estérification directe à l'aide d'une catalyse acide, c’est-à-dire en présence d’éthérate de BF^» de S0C12 ou d’HCl sec.

30 On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un groupe carbamoyle en un composé de la formule (i) contenant un groupe carboxyle libre, par 7 hydrolyse, de préférence par hydrolyse acide, dans un solvant approprié, tel que l'eau, ou par mise en 35 oeuvre d'un procédé de Bouveault, c’est-à-dire par traitement à l’aide de NaN02 et d’un acide inorganique fort en solution aqueuse, par exemple l'acide \ ï \ \ 24 \ sulfurique, en opérant à des températures qui varient de la température ambiante à 100°C.

On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un radical carboxyle libre ou estérifié en 5 un composé de la formule (I) contenant un radical R* -CON\ , dans leauel R* et R” possèdent les signi-R’’ fications qui leur ont été précédemment attribuées.

En conséquence, on peut réaliser la transformation » d’un radical'carboxyle estérifié en l’amide correspon- 10 dant par la réaction directe sur de 11 ammoniac ou une ; amine appropriée, dans un solvant convenable, par exemple l’éther ou le benzène, ou en utilisant un excès de l’amine à titre de solvant, à des températures qui varient de la température ambiante à la température 15 de reflux. On peut procéder à la transformation du groupe carboxyle libre en les amides correspondants en passant par un dérivé réactif intermédiaire que l’on peut isoler ou non.

Les dérivés réactifs intermédiaires peuvent être 20 des composés du type ester actif, par exemple des esters NO^-phényliques, ou des esters N-hydroxysucci--nimidiques, des halogénures d’acides, de préférence les chlorures, des anhydrides mixtes, par exemple les anhydrides éthoxycarbonyliques ou tert.-butylcarbony-25 liques ou les intermédiaires réactifs obtenus in situ par la réaction de l’acide sur le dicyclohexylcarbo-diimide ou le carbonyldiimidazole.

Les intermédiaires réactifs obtenus par mise en v oeuvre de procédés classiques, tels que ceux habituel- 30 lement utilisés pour procéder à la synthèse des peptides, ~ sont mis en réaction avec de l’ammoniac ou une amine appropriée, dans un solvant convenable, ou avec un excès de l’amine elle-même, à des températures qui varient d’environ -10 à environ 50°C.

35 On peut transformer un composé de la formule (i)

L

25 f dans laquelle l’un des symboles , R2, R^ et R^ représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, plus particulièrement un groupe alcoxy inférieur .. carboxyle, en un composé de la formule (I) dans 5 laquelle l’un des symboles R^, R2, R^ et R^ représente un radical CH20H, par réduction effectuée selon des voies classiques, de·préférence en se servant de LiAlH^ dans un solvant convenable, par exemple l’éther éthylique ou le tétrahydrofüranne. i10 On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle l’un des symboles , R2, R^ et R^ représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, plus particulièrement un groupe alcoxy inférieur carbonyle, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des 15 symboles R^, R2, R^ et R^ représente, par exemple, un groupe -CH=CCOOR' où R et R' possèdent les signifi- cations qui leur ont été précédemment attribuées, en •réduisant tout d'aboidle radical carboxyle libre ou -estérifié en un groupe formyle, en condensant ensuite 20 Ukîld-éhyde ainsi obtenu à l’aide du phosphorane- acétate ou du phosphonate-acétate souhaité, selon une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons, ou, en outre, dans le cas où le symbole R& souhaité est un atome d'hydrogène, en condensant l'aldéhyde susmentionné 25 avec du malonate de diéthyle, cette opération étant ; suivie de la mise en oeuvre d’un procédé de synthèse malonique, en chauffant ensuite le malonate ainsi obtenu avec des acides minéraux forts pour l'hydrolyser * et le décarboxyler.

50 On peut réaliser la réduction susmentionnée en aldéhyde de la manière suivante : a) en partant d'un radical carboxyle estérifié en utilisant de l'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBAH) ou avec des hydrures de diamino^aluminium, 35 h) en partant d'un radical carboxyle libre en 26

F

utilisant l'hydrure de bis-(4-méthyl pipérazinyl) aluminium dans le tétrahydrofuranne, ou de 1 'hydrure de diisobutyl^aluminium, ou des hydrures de diamino-aluminium, c) en partant d'un groupe carboxyle libre pré-5 alablement transformé en le chlorure d'acide par mise ^ en oeuvre de moyens classiques, par exemples à l'aide de S0C12, en réduisant le chlorure à l'aide d'hydrure s. de lithium-tri-t-butoxy-aluminium ou par mise en oeuvre d'un procédé d'hydrogénation de Rosenmund 10 classique, en utilisant un catalyseur à base de platine empoisonné ou en se servant d'hydrure de tribu tyl étain.

La condensation de Wittig susmentionnée peut se réaliser, par exemple, avec un composé de la formule 15 (Q)2’-P=^-C00R' dans laquelle Q représente un radical

:R

a .j phényle ou alkyle inférieur, R possède les signifi- cations qui lui ont été précédemment attribuées et R', possédant les significations qui lui ont été précé- demment attribuées, est, de préférence, le radical 20 méthyle ou éthyle, dans un solvant convenable, de préférence, dans du diméthoxyéthane ou du THF ou du DMSO à des températures qui varient de la température ambiante à environ 60°C. On peut mettre le procédé d'Horner-Wittig analogue en oeuvre, par exemple, à 25 l'aide d'un composé de la formule (CoH_0)o-P-CH-C00R' 2 5 2 ,| |

O R

a dans laquelle R possède les significations qui lui ^ ont été précédemment attribuées et R' est, de préfé rence, le radical méthyle ou éthyle, dans le même solvant que celui mentionné plus haut à propos du 30 procédé de Wittig, en présence d’une base forte, telle que l’hydrure de sodium, le butyl-lithium ou / l'amidure de sodium.

27 !

On peut réaliser la synthèse malonique susmentionnée en utilisant, à titre d'agent de condensation, un alcoolate de métal alcalin, par exemple le tert.butylate de potassium dans le tert.-butanol et 5 en procédant à l'hydrolyse et à la décarboxylation subséquente par ébullition dans un acide convenable, par exemple l'acide chlorhydrique concentré. On peut transformer un composé de la formule (i) dans laquelle l'un des symboles , R2, R^ et R^ représente un radical 10 carbamoyle ou un groupe carboxyle libre ou estérifié, en un composé de la formule (i) dans laquelle l'un des symboles , R2> R3 et R^ représente un radical 5-tétra-zolyle en transformant d'abord le groupe carboxyle ou carbamoyle en un radical CN et en faisant ensuite réagir 15 le nitrile ainsi obtenu sur du NaN^ dans du diméthyl-formamide ou un mélange d'acide acétique et d'alcool butylique tertiaire, de façon à obtenir un dérivé 5-tétrazolylique de la formule( (i).

On peut obtenir le nitrile susmentionné, par 20 --assaple : a') directement à partir du groupe carboxyle libre, par réaction sur l'isocyanate de chlor0suifonyle et décomposition subséquente par chauffage du chloro-sulfonylamide correspondant dans du DMF, 25 b') directement à partir du radical carbamoyle par déshydratation à l'aide d'isocyanate de chloro-sulfonyle ou de POCl^ ou de dicyclohexylcarbodiimide (DCC), ou c') à partir du radical carboxyle libre ou esté-30 rifié, préalablement transformé en un radical formyle, par l’un des procédés de réduction susmentionnés.

On transforme ensuite l'aldéhyde ainsi obtenu en l’oxyme correspondante que l'on transforme, isolée ou non, en nitrile à l'aide d'agents déshydratants, par 35 exemple tels que DCC.

On peut transformer un composé de la formule (i) Λ dans laquelle l'un des symboles R«., R?, R, et Ri 28 représente un radical -OH ou -SH en un composé de la formule (I) dans laquelle l’un des symboles R«j, R^, et représente un groupe

-R RR' R

la |a / ja 5 -O-C-COOR’ , ou -O-C-CON ou -S-C-COOR' , I I \ | *b *b *" *b R R1 la /

-S-C-CON

10 k V

b 15 où R , R^, R’ et R” possèdent les significations susmentionnées, en faisant réagir les composés de la R Re R' ,a ja v formule A'-C-COOR’ ou A’-C-CON^ I I \

Rb Rb R» 20 dans laquelle A’ représente un atome d’halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un radical ester actif, de préférence un radical tosylate, en présence d’une base appropriée, dans un solvant convenable, par exemple le tert.-butylate de potassium 25 dans l’alcool butylique tertiaire, ou à l’aide de K2C03 anhydre dans de lracétone, ou à l’aide d’hydrure de sodium dans du DMF, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux.

* La salification éventuelle d'un composé de la 30 formule (i) comme aussi la transformation d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers peuvent se réaliser par mise en oeuvre de procédés classiques.

/ 29 j

Par exemple, on peut procéder à la séparation dfun mélange d’isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, par mise en oeuvre d'une cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou 5 par chromatographie, que ce soit une chromatographie sur colonne ou une chromatographie en phase liquide à pression élevée.

On peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, par la réduction d’un composé de la formule (III) suivant des procédés bien connus, par exemple, par traitement à l’aide d’un borohydrure de métal alcalin, par exemple

NaBH^, dans un solvant approprié, par exemple 1'alcool méthylique ou l’alcool éthylique, ou dans un mélange 1 ς d'eau et d'alcool éthylique, ou par traitement par du LiAlH^ dans un solvant anhydre, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue, dans les deux cas, de préférence, de 0°C |i la température de reflux, pendant des durées réaction-helles qui varient d * approximativement de 1 à 6 heures.

T)n peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente le reste d’un dérivé actif d’un acide, tel que défini précédemment, par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple, en faisant réagir un ^ composé de la formule (il) dans laquelle M représente un atome d’hydrogène, sur un halogénure d’acyle ou de sulfonyle convenable, de préférence le chlorure, par exemple, sur le chlorure d’acétyle ou sur le chlorure de tosyle ou de mésyle, en travaillant, par exemple, dans de la pyridine anhydre ou dans un solvant inerte, par exemple le benzène anhydre, si on le souhaite, en présence d'une quantité équimolaire d’une base, telle que la triéthylamine, à des températures qui varient de la température ambiante à environ 60 °C.

3c J On peut préparer les composés de la formule (III) par exemple, par mise en oeuvre d’un procédé caracté-fj risé en ce que : 30 Γ j ♦ a) on fait réagir un composé de la formule (V) ou un dérivé de ce composé : R1 *2 \ 5 XXZ-\R (v) dans laquelle R«j, R^, R^» R^> R^, Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus ΊΟ haut et A représente un atome d’halogène ou un radical du type ester actif, sur 1'imidazole ou un sel de l’imidazole, ou bien, lorsque Z représente un atome d'oxygène dans un composé de la formule (il), b) on fait également réagir un composé de la 15 formule (VI) *Ί o /=i R \ X. JL ^N· 2 YIl (vi)

R- I OH

20 R4 dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, sur un composé de la formule (Vil) r5-co-r6 (VII) 25 dans laquelle R^ et Rg possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, ou sur un dérivé réactif de ce composé.

Un dérivé d'un composé de la formule (V) peut être un composé dans lequel le radical carbonyle est 30 protégé avant que la réaction sur 1'imidazole ou un sel de ce dernier ne se produise, protection que l'on enlève ensuite, à la fin de la réaction, par mise en oeuvre de procédés connus.

/ 31 f

Le groupe carboxyle peut être protégé, par exemple, sous la forme d’un radical cétal de la for- \ /Y‘Rc mule , dans laquelle Y et Y* repré- d sentent, indépendamment, des atomes d'oxygène ou de 5 soufre et chacun des symboles Hc et R^, identiques ou différents, représente un groupe alkyle en C^-Cg, ou „ bien Rc et R^, considérés ensemble, forment une chaîne alkylène en C^-Cg droite ou ramifiée*

Le groupe carbonyle est de préférence protégé 10 sous la forme du radical 1,3-dioxolane.

Lorsque A représente un atome d'halogène dans un composé de la formule (V), cet atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de brome et lorsque A représente un groupe ester actif, c'est de préfé-15 rence un radical -0-tosyle ou -0-mésyle.

Le sel de 11 Imidazole est de préférence un sel d'un métal alcalin, par exemple de sodium ou de ; potassium, ou un sel d'argent. La réaction du composé de la formule (V) ou d'un dérivé de celui-ci sur 20 l'imidazole ou un sel de ce dernier, se réalise de préférence : a) en l'absence de solvant, à une température qui varie, de préférence, de la température ambiante à environ 180°C et pendant des durées réactionnelles 25 qui peuvent varier de quelques minutes à environ 20 heures en utilisant, si cela se révèle nécessaire, ^ un excès d'imidazole ou d'un sel de ce dernier, ou bien b) en présence d'un solvant approprié, de préférence le diméthylformamide, le diméthylacétamide, 30 l'hexaméthylphosphorotriamide, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'alcool éthylique, le dioxane ou l'acétone, à une température qui varie, de préférence, d'environ 0°C à la température de reflux, pendant des / périodes réactionnelles qui fluctuent de quelques 32 minutes à environ 12 heures et en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou une quantité stoechiométrique d’une base tertiaire, de préférence la triéthylamine.

5 La protection d’un composé de la formule (V) sous la forme d'un radical 1,3-dioxolane peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés bien connus, par exemple en faisant réagir un composé de la formule (V) sur le diéthylène-glycol, en présence d'acides -10 inorganique ou organiques forts, par exemple l'acide t-toluène sulfonique, de façon à obtenir le 1,3-dioxolane, c'est-à-dire le dérivé du type 1,2-éthylène-dioxy. Comme on l'a mentionné plus haut, on peut enlever le groupe protecteur, après le déroulement 15 de la réaction, par mise en oeuvre des procédés usuels suivants, par exemple par traitement à l'aide d'acides inorganiques aqueux dilués.

On peut réaliser la réaction d'un composé de: la ; formule (VI) avec un composé de la formule (VII.) ou 20 un dérivé réactif d'un tel composé qui peut être, par exemple, un composé d'addition de bisulfite, en se servant d'un solvant convenable, par exemple l'eau, l'alcool méthylique ou éthylique, ou l'acide acétique, ou des mélanges de ces solvants avec l'eau ou, si on 25 le souhaite, en utilisant, à titre de solvant, un excès du composé (VII); à une température qui varie de préférence, d'environ la température ambiante à la température de reflux, pendant des périodes réactionnelles qui fluctuent de quelques minutes à plusieurs -30 heures. Dans le cas où le composé de la formule (VII) est le formaldéhyde, et Rg étant des atomes - d'hydrogène, le dérivé réactif de ce composé peut être le paraformaldéhyde ou le trioxyméthylène.

Les composés de la formule (IV) sont des composés 35 couverts par la formule générale (I) dans laquelle le symbole -j -___représente une double liaison et / peuvent s'obtenir, par exemple, suivant le procédé a) 33 Γ décrit plus haut.

On peut obtenir un composé de la formule (V) dans laquelle A. représente un atome d'halogène par l'halogénation du composé correspondant de la formule 5 (VIII) *1 0 «=γΥ\

JkJJ-z - (VIII) *3 T r R6 10 5 dans laquelle , R£, R^, R^, R^f Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées. L'halogénation d’un composé de la formule (VIII) pour obtenir un composé de la formule (V) peut 15 se réaliser : a) avec une quantité stoechiométrique d'halogène, de préférence de brome ou de chlore, dans un solvant approprié, par exemple l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le CHCl^, le CCl^, le CS^ ou l'acide 20 acétique, à une température qui varie d'environ 0°C à environ 100°C, b) par réaction avec une quantité stoechiométrique de CuBr^ dans un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, à des températures qui varient d'environ 25 50°C à la température de reflux, c) en utilisant une quantité stoechiométrique de chlorure de sulfurÿle dans un solvant approprié, r par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène, à des températures qui varient de la βΟ température ambiante à la température de reflux.

Dans tous les cas susmentionnés sous a), b) et c), les durées de la réaction peuvent varier de 3 à 12 heures.

On peut obtenir un composé de la formule (V) 35 dans laquelle A représente un radical -0-tosyle ou 34 ! qui est pratiquement un composé de la formule (V) dans laquelle, mais uniquement dans ce composé, A représente un radical hydroxyle ^qui est connu ou que l’on peut préparer par mise en oeuvre de procédés 5 connus/, sur un halogénure, de préférence le chlorure, de p-toluènesulfonyle ou de méthanesuifonyle.

On peut réaliser la réaction dans un solvant inerte anhydre, par exemple l’acétone, à une température qui varie de la température ambiante à la tempé-,10 rature de reflux. On peut obtenir un composé de la formule (VI) en faisant réagir un composé de la formule (IX) *1.

E2\J>N^CO'CH2'A

I I <IX>

15 SM

R3 J OH *4 s dans laquelle , R^, R^, R^ et A possèdent les signi fications qui leur ont été précédemment attribuées, 20 sur 1 ' imidazole ou un sel de l’imidazole, de préférence un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d’argent.

On peut procéder à la réaction en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles indiquées 25 plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (V) et l’imidazole ou un sel de l’imidazole.

Les composés de la formule (VII) sont des substances connues. De même,-les composés de la formule (VIII) sont des composés connus ou peuvent se préparer par 30 mise en oeuvre de procédés bien connus à partir de composés également connus. Par exemple, on peut obtenir un composé de la formule (VIII) dans laquelle les symboles R^, R£, R^, R^> R^, Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment 35 attribuées, en procédant à la cyclisation d’un composé de la formule (X) 35 f 5 3 *4 *5 dans laquelle R^ , R^, R^, R^, R^, Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et Ry représente un radical cyano, carboxyle 10 (alcoxy en C^-C^) carbonyle ou le radical -CORg où Rg représente un atome d’halogène.

On peut entreprendre la cyclisation d’un composé de la formule (X) dans laquelle Ry représente un radical cyano, carboxy ou alcoxy (CLj-Cy) carbonyle, par traite-15 ment avec un agent de cyclisation convenable, par exemple l’anhydride phosphorique, l’acide polyphospho-rique, l’acide chlorosulfonique ou l’acide sulfurique, éventuellement en présence d’un solvant approprié, de i -préférence, un solvant choisi parmi le benzène, le 20 toluène et le xylène, à une température qui peut varier d’environ 20°C à environ 130°C. La cyclisation d’un composé de la formule (X) dans laquelle Ry représente Ä le radical -CORg et Rg possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, se réalise, de 25 préférence, en utilisant AlCl^ en présence d’un solvant approprié, par exemple le sulfure de carbone, à des températures qui varient d’environ 0°C à environ 50°C.

Les composés des formules (IX) et (X) sont des substances connues ou peuvent se préparer par mise en 30 oeuvre de procédés connus^ au départ de substances ' connues. Lorsque dans les composés qui répondent aux ? formules (i), (il), (ill), (IV), (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX) et (X), sont présents des radicaux qui doivent être protégés au cours des réactions sus-35 mentionnées, par exemple des radicaux amino, hydroxyle ou d’autres radicaux carboxyle, etc., ces radicaux peuvent être protégés de manière classique avant 36 Γ d’entreprendre la réaction.

A titre d’exemples de groupes protecteurs, on peut citer ceux habituellement employés pour procéder à la synthèse de peptides, par exemple, pour protéger des 5 radicaux amino, on peut employer des radicaux protecteurs du type acétyle, benzoyle, tert-butoxy-carbonyle, p-méthoxybenzoyloxy-carbonyle, o-nitro-phénylsu-lf onyle, dichloracétyle.

Pour protéger des radicaux hydroxyle, les radicaux 10 protecteurs employés peuvent être, par exemple, les groupes acétyle, benzoyle, benzyloxy, tétrahydropyrànyle, ^-méthoxyéthoxyméthyle (MEM) ou un radical tri alkyl-silyle tel que tert-butyldiméthylsilyle. Pour protéger les radicaux carboxyle, on peut se servir des groupes 15 tert.-butyle, benhydryle et p-méthoxy-benzyle.

Les groupes protecteurs sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, par mise en oeuvre d’un procédé connu, par exemple par hydrolyse acide modérée ou par réduction catalytique modérée, par exemple-, à l’aide ' 20 de Pd/C servant de catalyseur, à la pression atmos-f phérique. j

Les groupes protégeant les fonctions; amino, carboxyle et hydroxyle, sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, habituellement d’une manière connue.

25 Par exemple, lorsque le groupe protégeant la fonction amino est un radical monochloracétyle, on peut enlever ce radical par traitement à l’aide de thiourée; on peut enlever les radicaux formyle et trifluoracétyle par traitement à l'aide de carbonate de potassium dans 30 du méthanol aqueux et on peut éliminer le groupe trityle par traitement à l’aide d'acide formique ou d’acide ^ trifluoracétique.

On peut enlever les groupes protégeant la fonction carboxyle, par exemple, par hydrogénation catalytique 35 ou par hydrolyse acide modérée, par exemple en se servant de Pd/C à la pression ambiante.

L· 37

On peut enlever les groupes protégeant la fonction hydroxyle, par exemple, dans des conditions de réaction modérées, par exemple par hydrolyse à l’acide.

Les composés suivant la présente invention sont 5 des inhibiteurs sélectifs de la synthèse du thromboxane Α.^ (TxA2) et des stimulateurs de la synthèse de la prostacycline (PGI2).

On a évalué l'activité sur les ïxA'2 et PGI^ in vivo. Par exemple, on a traité des rats par une dose 10 orale unique de composé et on les a tués 2 heures plus tard.

On a déterminé les concentrations en TxB^ et 6-céto-PGF«ja , les métabolites stables de TxA2 et de PGI2 respectivement dans le sérum et dans le plasma.

15 Par exemple, le composé 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)- 6-carboxy-naphtalène, (code interne composé FCE 22178) utilisé jusqu’à une dose de 9 mg/kg, a réduit la concentration en TxB2 dans le sérum jusqu’à 70 % et a augmenté la concentration en β-céto-PGF^ dans le ' 20 plasma jusqu’à 30 %. Le même composé, en une dose de 100 mg/kg, a réduit la concentration en TxB2 dans le sérum de 90 % et a doublé la concentration en 6-céto-PGF^a dans le plasma.

Bans la plupart des tissus, les produits princi-25 paux du métabolisme^ de l'acide arachidonique sont la PGI2 et le Txk^ et leur rapport joue un rôle de premier plan dans l’hémostase vasculaire. La PGI2 possède une activité anti-agglutination et une activité vasodilatatrice, alors que le TxA2 est un composé qui 30 favorise l'agglutination (ou agglutinant) et une substance vasoconstrictrice. L’enzyme qu’est la ïxA2 est principalement localisée dans les cellules endothéliales et produit la PGI2 qui évite l’adhérence des thrombocytes à la paroi artérielle et la production de thrombi et 35 possède une activité vasodilatatrice.

L’enzyme qu'est la TxA2 synthétase est, à son l tour, principalement localisée dans les thrombocytes ~2 f"' Jö et produit le TxA2 qui bloque l’hémorragie par une thrombo-agglutination et une vasoconstriction. En équilibrant ces activités opposées, on règle l’hémostase vasculaire.

5 Les composés conformes à la présente invention, capables d’inhiber sélectivement la formation du TxA2, peuvent s'utiliser en tant qu’agents vasodilatateurs et anti-agglutination, par exemple, dans tous les cas de thrombose, de vascularopathiespériphériques, JO et de coronaropathies. En fait, l’inhibition de la production de TxA^ réduit la probabilité de la formation de thrombi et d’une vasoconstriction par des accidents ischémiques concomittants et, du fait de laisser la production de la PGI2 inaltérée (ou de 15 l'augmenter), améliore la vasodilatation, l’apport sanguin aux tissus et protège les parois des vaisseaux sanguins.

Un autre emploi des composés conformes à la présente invention réside dans le traitement de la 20 migraine. Ainsi qu’on le sait parfaitement, par exemple dans le cas de la migraine, on a démontré l’existance d’une vasoconstriction diffuse induite par une surproduction de TxA2 thrombocytaire. ^H. Clin. Pathol. (1971) 24, 250; J. Headache (1977) 17, 1017.

25 On a démontré l’existence d’une surproduction thrombocy taire de TxA^ et de MDA (maldondialdéhyde) dans le diabète sucré et on l'a mise en corrélation avec des défauts microcirculatoires qui se produisent au cours de la maladie. ^Hetabolism (1979) 28, 394; 30 Eu. J. Clin. Invest. (1979) 9, 223; Thrombo sis Haemost.* (1979), 42, 983; J. Lab. Clin. Med. (1981) 97, 877* - On peut par conséquent utiliser les composés suivant la présente invention, par exemple pour le traitement de la microangiopathie diabétique.

35 Au surplus, on peut utiliser les composés suivant la présente invention à titre d'agents anti-inflam-/ matoires. Par exemple, ainsi qu'on le sait 39 f parfaitement, le liquide recueilli du granulome induit à la carragénine transforme l’acide arachidonique en Txk2 in vitro et les taux de TxA2 sont augmentés dans le liquide synovial de patients souffrant de poly-5 arthrite chronique évolutive et dans le liquide d’inflammations induites à la carragénine chez des rats /Prostaglandins (1977) 13, 17; Scand. J. Rheum. (1977) 6, 1517· Tout récemment, on a démontré qu’une surproduction de TxA2 intervenait dans la pathogénèse de 10 l’hypertension et que la production d’un inhibiteur spécifique du TxA2 pouvait être utilisé pour l’élimination d’un tel facteur causant l’hypertension u.

J. Fharmacol. (1981) 70, 2477· En fait, les composés conformes à l'invention peuvent s’utiliser comme Ί5 agents hypotenseurs.

Par exemple, on a administré l’un des composés suivant la présente invention, c'est-à-dire le composé FCE 22178^ par la voie orale à 9 rats mâles SHR pendant 7 semaines, à la dose de 9 mg/kg. On a surveillé la 20 pression systémique moyenne à l’aide d'un polygraphe de Beckman à 8 canaux à l’aide d'un transducteur de pression Statham, raccordé à un cathéter PE 60 introduit dans l'artère carotide gauche 24 heures avant de procéder à la surveillance.

25 Le composé a diminué le développement de l’hyper tension dans ce cas, comme le montre le tableau I.

TABLEAU I

Traitement Pression systémique moyenne Témoins Traités 30 mm Hg + E.S. mm Hg + E.S.

7 177 + 5,06 154,8 + 14,1

Au surplus, on a montré que le TxA2 douait un rôle dans la pathogénèse de troubles ulcérants de . l'estomac, en conséquence de sa puissante activité 40 vasoconstructrice gastrique, si bien qu’un inhibiteur de TxA.2 est également intéressant dans ce domaine /Mature (1981) 292, 4727. En fait, les composés conformes à la présente invention sont d’un emploi 5 indiqué pour le traitement d’ulcères peptiques. Les composés suivant la présente invention peuvent également s’utiliser à titre d'agents antitumoraux.

Par exemple, il est connu que l’on a pu démontrer l’existence d’une inhibition sélective de la synthèse du TXA2 telle qu’elle réduisît le nombre de méthastases pulmonaires et ralentît la croissance tumorale /Mature (1982) 295, 1887.

En raison de la corrélation qui existe entre la synthèse du TXA2 et le transport du calcium, récemment 15 mise en évidence par certains auteurs, des inhibiteurs spécifiques de la ÎXA2 synthétase, tels que les composés conformes à la présente invention, trouvent également leur emploi pour le traitement de l’ostéoporose, par exemple de l’ostéoporose post-ménopausale.

2<j /l^rostaglandins (1981) 21, 4017.

Au surplus, les composés conformes à l’inventidn sont d’un emploi indiqué pour le traitement de l’angine de poitrine.

A cet égard, il est connu, par exemple, que l’on 25 a constaté l'existence de taux élevés de TxE^ chez des patients souffrant d’angine de Prinzmetal /Prostaglandins and Med. (1979) 2 , 2437 chez des patients avec des attaques d’angine récurrentes. /Sixfch • Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo October ’ 30 1980 Abs N° 14Q7.

On a évalué l’activité antithrombo-agglutination : des composés suivant la présente invention, tant in vitro qu’in vivo, par exemple, selon les procédés modifiés de Born /Sorn G.V.R., Nature 194, 927 (196227 35 et Silver /Silver M.J., Science 183, 1085 (197427·

On a constaté que les composés conformes à la / présente invention exerçaient, in vitro, une activité 41 inhibitrice sur la thrombo-agglutination induite par le collagène de l’ADP (adénosine-5‘-disphosphate) dans du plasma de cobaye riche en thrombocytes ^Bunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas HmBH, Allemagne7. Par 5 exemple, on a constaté que le composé 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl )-6-méthoxy-naphtalène (code interne composé FCE 22466) était actif sur la thrombo-Γ agglutination induite par le collagène et l’ADP : à 25 mcg/ml, il inhibe totalement la thrombo-agglu-j. 10 tination induite par le collagène dans 3 des 4 échantillons de plasma riche en thrombocytes.

Les composés suivant la présente invention sont plus puissants, en tant qu’inhibiteurs de la thrombo-agglutination induite in vitro, par exemple par le 15 collagène, que les composés antérieurement décrits dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique K° 4 342 961 et dans la demande de brevet britannique K° 2 106 509 A.

Les résultats obtenus, par exemple, en testant le composé suivant la présente invention FCE 22466 et 20 les composés connus 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-one (code interne composé FCE 20204) qui se trouve décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 4 342 961 et 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-1 (2H)-naphtalénone ( code interne 25 composé FCE 21848) qui se trouve décrit dans la demande de brevet britannique publiée N® 2 106 509 A, sont présentés dans le tableau II.

_TABLEAU II_

Composé Concentration in vitro ’ % Inhibition mcg/ml :30 FCE 22466 12,33 50.

FCE 20204 12,50 0 42 f

On a également mis le composé FCE 22178 en sus- p pension dans du Methocel ét on l'a administré sous cette £orme; par gavage oral^ à des lapins (New Zealand White) à raison de 2 mg/kg, 1 heure avant de procéder 5 à l'injection de 1,4 mg/kg d'acide arachidonique.

On a constaté que le composé testé diminuait fortement la mortalité induite à l'acide arachidonique r- (tableau III).

TABLEAU III

10 Traitement Dose ’ Mortalité mg/kg/os Méthocel - 9/9

Comnosé FCE*22178 2 3/9 15 Tableau III : effet du composé FCE 22178 sur la mortalité induite à l'acide arachidonique (1,4 mg/kg) chez des lapins.

Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, certains des composés suivant la présente invention et, plus 20 précisément, ceux dans lesquels l'un des symboles , R2* ^3 ^4 rePrésente un radical R' -0-C-C0R , cependant que les autres symboles rési- R" duels possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule (I), n'exercent aucune 25 activité sur le système TxA2/PGI2, mais sont étonnamment doués d’une activité extrêmement élevée d'abaissement du cholestérol et des triglycérides, d'élévation du HDL cholestérol sérique total, comme aussi d'élévation du rapport entre le cholestérol total des 30, α-lipoprotéines et celui des ß-lipoproteines. Ainsi / qu'il est connu, les médicaments qui exercent de 43 telles activités, conviennent pour la prévention et la thérapie de 1'athérosclérose : Glueck C.J., Artery, 2, 196 (1976) : Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed.)

Annual reports in Médicinal Chemistry, 13, 184 5 chapitre 2- Academie Press, N.Y. 1978.

R»

Le substituant -O-C-COR fait défaut dans les

c . I

R" composés du brevet des Etats-Unis d’Amérique susmen- s» tionné N° 4 342 961 et dans la demande de brevet * britannique publiée précitée N° 2 106 509 A, mais 10 ces composés connus sont néanmoins doués d’une activité d’abaissement des lipides et anti-athérosclérotique .

L’introduction de ce nouveau substituant dans les nouveaux composés bicycliques a par conséquent 15 inespérément renforcé ces activités. L’activité de ce groupe particulier de composés suivant l’invention et celle des composés du brevet des Etats-Unis d’Amérique et de la demande de brevet britannique publiée que l’on vient de citer, a été évaluée sur : 20 des groupes de rats mâles Icem : CER (SPF Caw), j alimentés pendant 6 jours d’un régime hypercholesté-’ rolémique suivant C.E. Day /Schurr P.R., Schultz H.R. Day C.E. (Eds) Atherosclerosis and drug discovery -Plenum Pub. Corp., 217 (1976)J (Expérience N° 1) ou 25 alimentés d’un régime standard /Sltromin7 (Expérience N° 2). *’Altromin” est une marque de fabrique.

s On a mis les composés en suspension dans du ”Méthocel” (méthylcellulose, suspension à 0,5 % dans de l’eau) et on les a administrés pendant 4 jours 30 par l’intermédiaire d’un tube stomacal.

On a traité des groupes d’animaux par l’agent de mise en suspension seul (groupes témoins). -

On a déterminé le cholestérol sérique total par le procédé deTrinder P.J. /3. Clin. Pathol., 22, 246 7 C / «I / Λ J £ Λ______· * ·ι t « ^ ^ f . · _ _ ___ 44 le procédé de Mendez J. £T. Clin. Chem., 21, 768 (197527· On a déterminé le HDL-cholestérol sérique total suivant la procédé de Demacker P.N.M. (Clin.

Chem., 23 1238, (1977)).

5 On a réalisé l'analyse statistique au cours de l'expérience N° 1 par l'essai t de Student avec des échantillons indépendants ou par l'essai de Cochran lorsque les variances n'étaient pas homogènes à l'essai de rapport F (Bliss C.I. - Statistics in 10 Biology, Vol. 1, page 213 - Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W.G., Cox G.M. - Experimental designs - J. Wiley and Sons Inc., New York, II Ed.

(1968) page 100).

Pour l'expérience N° 2, on a appliqué les méthodes 15 statistiques qui suivent : analyse de la variance, essai de Bartlett (Properties of sufficiency and Statistical Tests - Proc, of the Royal Soc. of London A 160 (1937) pages 268-282) pour prouver l'homogénéité de la variance et essai de Dunnette (Dunnett C.W. -_.20 J. Amer. Stat. Ass. 50, 1096 (1955)).

Chez l'animal traite par le régime, hypercholesté-rolémique , on a constaté que les composés suivant l'invention testés diminuaient le cholestérol sérique total et augmentaient le HDL-cholestérol sérique 25 total de manière très conséquente, alors qu'aux doses similaires, les composés de la technique antérieure n'étaient que faiblement actifs.

Le tableau IV illustre les résultats obtenus, par exemple en testant le composé suivant l'invention 30 1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl ) -6- ( 2-carboxy-isopropoxy ) - naphtaline (code interne FCE 22473) et le composé connu FCE 20204.

h 45

T

TABLEAU IV (Expérience N° 1)

"Ί Cholestérol sérique- KDC-choiestéroI

Traitemeni: Dose total sérique mg/kg/os % variation/témoins % variation/témoins FC 22473 27 -73 +77 5____ FC 20204 25 +7 +49

Chez l'animal ayant reçu le régime standard ''Altromin'1 on a constaté que les composés suivant la présente 10 invention testés diminuaient tant le cholestérol sérique total que les triglycérides sériques, alors que les composés de la technique antérieure étaient moins ‘ actifs et ne manifestaient une activité similaire que lorsqu'on les administrait à des doses supérieures.

15 Le tableau V illustre les résults obtenus, par exemple en testant le composé suivant la présente inventicm ..

FCE 22473 et le composé connu FCE 21848. .3 TABLEAU V (Espérience N° 2)

Traitement I Dose Cholestérol sérique I Triglycérides total seriaues mg/kg/os %variation/témoins îvariâtioiy témoins 20------ FCE 22473 16;67 -32 -57 • FCE 21848 50,00 inactif . '-inactif

En raison de leur activité élevé d'abaissement du taux des lipides et de leur effet sur le HDL-cholestérol, 30 les composés conformes à la présente invention chez lesquels l'un des substituants FL , EL, FL et R, représente un radical -O-C-COR , cependant que les i 46 substituants résiduels possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule (i) peuvent par conséquent s’utiliser dans le domaine thérapeutique pour le traitement de dyslipidémies et 5 d’athéroscléroses

La dose des composés conformes à la présente invention qui convient pour l’administration par la voie orale à des êtres humains adultes, par exemple du 1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl ) -6-carboxy-naphtalène 10 peut varier d’environ 5 mg à environ 300 mg par dose de 1 à 3 fois par jour, de préférence d’environ 20 mg à environ 150 mg par dose de 1 à 3 fois par jour, en fonction de la maladie, de l'âge et du poids des patients concernés.

15 La toxicité des composés suivant la présente invention est négligeable et par conséquent on peut les utiliser en toute sécurité dans le domaine " τ thérapeutique. !

Des souris et des rats privés de nourriture pen-20 dant 9 heures furent traités par la voie orale par simple administration de doses croissantes, puis " ; encagés et nourris normalement. On a évalué la toxicité aiguë orientative (LD^q) le 7ème jour après le traitement et elle se révéla être supérieure à 3000 mg/kg.

25 Au contraire, la valeur de la LD^q de certains composés connus à structure chimique similaire, par exempl^ celle des composés 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl-, méthyl)-naphtalêne et 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl-méthyl)-7-méthoxy-naphtalène décrits dans la demande 30 de brevet japonais publiée N° 158435/1979 (mise à la disposition du public N° 81566/1981), comme étant très actifs pour l’inhibition de la ïxA^ synthétase, se révéla être inférieure à 200 mg/kg/os, lorsqu’elle fut vérifiée sur la souris suivant le même mode 35 opératoire.

On peut administrer les composés conformes à la présente invention sous diverses formes de dosage, par 47 la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides, par la voie rectale sous la forme de suppositoires, par la voie 5 parentérale, par exemple intramusculaire ou par perfusion ou injection intraveineuse.

Dans des situations d'urgence, le mode d'administration préféré est l’administration intraveineuse.

La dose exacte dépend de la maladie, de l'âge, du 10 poids, de l'état du patient et du mode d'administration.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé suivant l'invention en association avec un excipient 15 pharmaceutiquement compatible (qui peut être un véhicule ou un diluant). ,

Les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés conformes à la présente invention se \ préparent habituellement en suivant des procédés 20 classiques et s ' administrent sous une forme pharma-.

ceutiquement appropriée. ; ?

Par exemple, les formes solides à administrer i par la voie orale peuvent contenir, en même temps que l'ingrédient actif, des diluants, par exemple le 25 lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, i l'amidon de maïs ou la fécule de pomme de terre, des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols, des agents 30 liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthyl-cellulose ou la polyvinyl-pyrrolidone, des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates ou 1'amidon-glycolate de 35 sodium, des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des mouillants, tels que la lécithine, . des polysorbates, des laurylsulfates et, en général, 48 f des substances atoxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans des compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple par mélange, 5 granulation, mise en comprimé^ enrobage de sucre ou enrobage d'une pellicule.

Les dispersions liquides destinées à l’adminis-• , tration par la voie orale peuvent se présenter sous la forme de sirops, d'émulsions et de suspensions.

10 Les sirops peuvent contenir un véhicule, par exemple le saccharose ou le saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol, plus particuliè-· rement, un sirop destiné à être administré à des patients diabétiques peut ne contenir comme véhicules 15 que des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables en très faible quantité seulement en glucose, par exemple le sorbitol.

Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, une gomme naturelle, 20 la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthÿlcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions destinées aux 'injections intramusculaires peuvent contenir, en même' temps que le composé actif, un véhicule pharma-25 ceutiquement compatible, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, les glycols, par exemple le propylène glycol et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocalne.

Les solutions destinées aux'perfusions ou aux 30 injections intraveineuses peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques et stériles.

Les suppositoires peuvent contenir, en même temps 35 que l'ingrédient actif, un véhicule pharmaceutiquement compatible, par exemple le beurre de cacao, le poly-/ éthylène-glycol, un surf actif du type ester d'acide 49 [ gras de polyoxyéthylène-sorbitan ou la lécithine.

On a mesuré le spectre infra-rouge (I.R.) des composés en phase solide (KBr) ou en solution de Nujol ou dans une solution d’un solvant approprié, 5 tel que CHCl^, en se servant d’un spectrophotomètre de Perkin-Elmer 125.

On a mesuré le spectre de résonance magnétique nucléaire (N.M.R.) de préférence, en solution dans du sulfoxyde de diméthyle-dg ou du CDCl^, en se 10 servant d’un appareil Bruker HFX de 90 M-hertz.

" On a déterminé les valeurs R^ par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice prêtes à utiliser, d’une épaisseur de revêtement de O, 25 mm.

15 L'abréviation T.L.C. signifie chromatographie en couche mince.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.

EXEMPLE 1 20 On a chauffé une solution de 3-(1-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-ol (5»4 g), d’acide acétique (80 ml) et d’acide sulfurique (27 ml) a Q0°C pendant 8 heures. La solution, versée dans de l’eau glacée (200 ml), neutralisée à l’aide de 25 NH^OH, extraite par du CH2C12, séchée et évaporée jusqu’à siccitié, a donné 3,9 g de 3-(l-imidazolyl)~ 6-chloro-2H-1-benzopyrane, P. F. 118-120°C (alcool isopropylique)

Analyse des éléments : 30 Trouvé : C 61,61; H 3,93; N 11,89; Cl 15,35

Calculé pour : C^H^Cliy) ; 61,94; H 3,90; N 12,04;

Cl 15,24 T.L.C. : éluant CHpCl : CH,0H (170:30)

Rf 0,66 35 N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 5,11 (2H, d, -0-CH2-) 6,49(1H,ls,-0CH2-C=CH-) 50 ! 6,84-7»78 (6H, m, aromatiques + imidazole) D'une manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 5 2-méthyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyrane, P.F. 216-220°C et 225-227°C (selon forme de cristallisation)

Analyse des éléments :

Trouvé : C 65,20; H 4,75; N 10.54 10 Théorique pour : : c 65,61; H 4,72; N 10,93 N.M.R. (DMSO-d6)<Tp.p.m.:1J36 (3H, d, -CH -) 5,76 (1H, q, -0-CH-) 6,99 (1H, s, -0-CH-C=CH-) 15 8*29 (1H, 1 : s, -N-CH=N-) I.H. (KBr): ^ (0-H) acide carbo^liqie 3000-2300 cm ^ ^ (0=0) acide carboxylique 1600 cm”*'

3-(1 -imidazolyl)-6-methoxy-2H-1 -benzopyrane ,t P.F.104-20 106°C

/ /

Analyse des. éléments:

Trouvé:C 68,20; H 5,33; N 12,24

Calculé pour ® 68,40; H 5,30; N 12^27 25 T.I.C.: eluant CH2C12: CÏÏ^OH (180:20)

Rf= 0,4 N.M.R. (CDC13)ô p.p.m.î 3,77 (3H, s,-0-CR^) 5,00 (2H, d, -0-CH2-) 30 6,46 (1H, 1 s, -CH -C= CH-) ^ 1 6?61-7;74 (6H, m, aromatise) ‘ imidazole) 3-( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyrane, .PS.> 290°C 35 i 51

F

Analyse des Clements:

Trouvé C 64;1? H 4,12; N 11^59 .Calculé pour. C^H-jq^O^: C ^ 4,16; N 11.,56 T.L.C eluant CH2C12: CH^H: CH-^COOH (160:40:5)

Rf = 0.4 N.M.R.(DMSO-dg)^ p.p.m. : 5?32 (2H; s; -0-CH2) 6?90-8?10 (7H, m, aromatiques imidazole +-CH2-<jJ =ÇH-) 2- (3 » 4-dimethoxyphényl)-3- (1 -imidazolyl )-6-methoxy-2H--1 -benzopyrane

Analyse · des éléments: • Trouvé£ 697 00; H 5,49; N 7;61 .

Calfculé pour C^H^NgO : C 69^22; H H 5^.53; N 7,68; T.L.C. eluant CH Cl : CH 0H(180:20)

Rf = 0,32 sia; m/e 364(mV 100$); 349(M-15,20$); 296(M-68,17$) 281 (296-15, 23$)î 68 (92$) 3- (1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy) -2H-1-benzopyrarie; i 3-(1 -imidazolyl )-6-(2-carboxyvinyl )-2H-1 -benzopyrar^ · 2-methyl-3-(l -imidazolyl )-2H-1 -benzopyranq 2-methyl-3-(l -imidazolyl )-6-hydroxy-2H-1 -benzopyrar^ 2-méthyl-3-(1 -imidazolyl )-6-methoxy-2H-1 -benzopyrang 2-méthyl-3-(1 -imidazolyl )-7-carboxy-2H-1 -benzopyrai^ 2-méthyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carbamoyl-2H-1 -benzopyranq 2-métbyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6- ( 2-carboxyvinyl )-2H-1 --benzopyrai^ 2-métbyl-3- ( 1 -imi dazolyl )-6- ( 2-carboxyisopropoxy )-2H-1 --benzopyrai^ 2-me thy 1-3- (1-imi dazolyl )-6-bydroxy-7-t ert-butyl-2H-1 --benzopyrang 52 2-i so-propyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyrans 2-iso-propyl-3- (1 -imidazolyl )-6-methoxy-2H-1 -benzopyran* 2-cyclopropyl-3-(1 -imidazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyrare 2- (3,4-dihydroxyphenyl )-3- ( 1 -imi dazolyl )-6-hy droxy-2H-5 -1-benzopyrarg 2-(3-pyridyl )-3-(1-imidazolyl )-6-carboxy-2H-1-benzopyrarg _ 3- (1-imidazolyl )-6-hyâroxy-2H-1-benzopyraie; 2-mèthyl-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-2H-1-benzopyrare; .2-( 4-hydroxyphenyl )-5χ 7-dihydroxy-2H-1 -benzopyranç 10 2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-1-benzopyranç

On a préparé le 3—(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyrane-4-ol utilisé ci-dessus de la manière suivante : on a ajouté du NaBH^ (1 g) par fractions à une 15 solution de 3-(1 -imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H- 1-benzopyrane-4-one (2,7 g) dans du MeOH (70 ml) à 5-10°C. Le mélange, agité à la température ambiante pendant 2 heures, additionné d'eau (300 ml), extrait par du CHCl^, séché et évaporé jusqu'à siccité, a 20 donné 2,7 g de 3-(1 -imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1 -benzopyrane-4-ol.

Analyse élémentaire :

Trouvé:C 56,78; H 4,44; N 10,86; Cl 13,85 25 Calculé pour :.· ^2H1 iN2°2Clî 0 57?48î H M2î N 1V7>

Cl 14,14 N.M.R. (pyridine-d^)ip.p.m. : 4,26-5,00 (3H,m, -0CH2- -CH -N< ) ,30 / 5,18 . (1H, d, H0-CH-) 6,96-8.12 (6H, m, aromatiques + ; · t imidazole) 53

On a préparé la 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-one utilisée ci-dessus de la manière suivante : on a porté une solution de 2-hydroxy-5-chloro-cc-5 (l-imidazolyl)-acétophénone (2,4 g); de paraformaldéhyde (0,3 g) et d’acide acétique (45 ml) au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le solvant sous pression réduite, on a ajouté de l’éthanol et on a séparé les traces d’impuretés par filtration. On a évaporé le 10 solvant et le résidu a donné 2 g de 3-(l-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloro-4H-1 -benzopyran-4-one, < P.F.-123-125°C (MeOH/HgO) 15 N.M.R. (CDCl^) b p.p.m. : 4,6-5,1 (2H, m, -0-CH2-CHC ) 5n84 (1H, m, -0-CH2-CH) 6,92-7,84 (6H, m, aromatlqies + imidazole) 20 On a préparé la 2-hydroxy-5-chloro-a-(1-imidazolyl)- acétophénone utilisée ci-dessus de la manière suivante : on a chauffé une solution de 2-hydroxy-5-chloro-a-bromo-acétophénone (7 g)» d’imidazole (6 g) et de N,N-diméthylformamide (50 ml), à 40°C pendant 2 heures.

25 On a versé la solution dans de l’eau glacée et le solide, séparé par filtration, a donné 6 g de 2-hydroxy- 5-chloro-oc- ( 1 -imidazolyl ) -acétophénone, P.F. 201-203°C (éthanol).

EXEMPT .F 2 30 On a traité 7»8 g de 1,2,3,4-tétrahydro-2-( 1 -imi dazolyl )-7-carboxyl-1-naphtalénol par de l’acide acétique glacial (80 ml) et de l’acide sulfurique concentré (10 ml) et on a chauffé le tout à 100°C 35 pendant 4 heures.

/ 54

On a versé le mélange réactionnel dans 100 ml d'un mélange de glace et d'eau et on a ajusté le pH Jusqu'à la neutralité par l'addition de NaOH à 35 %.

On a recueilli le précipité, on l'a filtré et lavé 5 avec de l'eau, de manière à obtenir 6,7 g de 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-carboxy-naphtalène, P.F. 323-6°C.

Analyse des éléments :

Trouvé: C 69*32; H 4,96; N 11,51 10 „ Calculé pour ^14^12^2^21 ^ 69,98; H 5^03; N 11 ^65 T.L.C.î éluant CHCl^: CH^OH: CH^COOH (45:5:2.5)

Rf 0^45 15 N.M.R (CDCl^i CF^COOD) cl p.p.m. : 2;8-3.*4 (4H, m, -CH2- -ch2-) 6,95 (1H, 1 s, -CH=C-) 7,38-8*89 (7H, m, C00H+ aromatiques* imidazole) ?"° I.R. (KBr): î 0=0 1685 cm"1

En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 1,2-dihy dro-3-( 1-imi dazolyl)-naphtalène 25 Analyse des éléments :

Trouvé: C 78,3; H 6,22; N 13,95 Calculé pour , C 79,56; H 6,16; N 14,27 T.I.C.: eluant CH^l^CH^OH (170:30) 30 »*0/71 N.M.R. (CECl^) J p.p.m. : 2,6-3/1 (43, m, -CH2-CH2-) 6,4 (1H, '1 s, -CH=C-) 7-7,8 (7H, m,a^omatiquest-imidazoie) ts\ 55 1.2- dihydro-3-(l -imidazolyl )-6-tert-butyl-7-hydroxy-napht alêne

P.F*. 241-243°C

Analyse des éléments î 5 Trouvé: C 75?43; H 7,39; N 9,95

Calculé pour C^H^NgO: C 76,08; H 7,51; N 10,43 T.I.C.: eluant CHOL·: CH OH (180:20) ' Bf = 0,35 , ÏÏ.ÏÏ.R. (DMSO-dg) ^p.p.m. : 1 ?34 (9H, s, tert-butyl) 70 . 2?79 (4H, m, -CHg-CHg-) 6;70’(1H, sr .-CH=C-) 6,61-8^06 (5H, m, aromatiques + imidazole) 9^34 (1H, 1 s, -OH) 15 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl )-7-carboxy-naphtalène re cueilli sous forme de chlorhydrate P.F. 290-295°C Analyse des' éléments :

Trouvé·: C 60,50; H 4^80; N 10,05; Cl 12,65 · 20 Calculé pour H1 ^ClNgOg*. C 60,87; H 4/71; N 10,10;

Cl 12,70 T.L.C.; eluant CHCl^î CH^OH: CH-^COOH (80:20:5)

Rf = 0,6 N.M.R. (PMSO) i p.p.m.: 3,04 (4H, m, CH2-CH2) 25 7,17 (1H, 1-s, CH=C-) 7,72-9.38(6H, m, aromatiques + imidazole) 1.2- dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-6- ( 2-carboxyvinyl )naphtalène Analyse des éléments : 30 Trouvé:C 72;71; H 5;26; N 10,65 /U\· 56 f

Calculé pour · ^5^14^2^21 ^ ^2,18; H 5,26; N 10,56 T.L.C. - éluantcHCl^î CH^OH (90:10)

Rf = 0,30 lï.M.R. (RMSO -dg)^ p.p.m.: 2,8-3,2 (4H, m, CR^CH^ 5 6,45 (1H, d, C-CH =CH)

O

6,84 (1H, a s, CH = C-) 7,34 (1H, d, O-CK = CH) , o 7,10-8,16 (6H, m, aromatiques + imidazolë) 10 1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-6-hy droxy-7-aceiiyl-naphtalène lène,

P.F. 135-140°C

Analyse, des éléments :

Trouvé : C 70,33; H 5,54; N 10,88 15 'Calculé pour C15H14N202: C 70,85; N 5,55; N 11,01 T.L.C.: eluant CHCl^ï CH^OH (180:20)

Rf = 0,6 N.M.R. (CDC13) p.p.m.: 2,60 (3H, s, CH^ 2,93 (4H m, CH2-CH2) 20 ’ ' 6,51 (1H, .1’ ’s, CH = C -) 6,70-7,89 (5H, m, aromatiques + imidazolé) .

12,33 (1H,-1 s, OH) · · 1,2-dihydro -3-(1 -imidazolyl )-7-cyano-naphtalène ·· ; 25 Analyse des éléments :

Trouvé : C 75,51; H 5,07? N 18,69 /K · · ' 57 r

Calculé pour C^H^ÏÏ^: C 76,01; H 4,98; N 19,00 T.L.C.: eluant CHCl^î CH^OH (90:10)

Hf = 0,45 I.H. (KBr) ^ C=N 2220 cm”1 5 1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-7-bromo- naphtalène

Analyse des éléments :

Trouvé: C 56,55; H 3,95; N 10,16; Br 28,92 - Calculé pour C^H^Br^: C 56,73; H 4,00; N 10,18

Br 29,10 10 T.L.C.ï eluant·CHCl^: CH^OH (90:10)

Rf = 0,5 N.M.B. (CDC1 )i p.p.m.: 2,6-3*2 (4H, m, CH2-CH2) 6,45 OH, 1 s, CH * Ç-) .

6,11-7,80 (7H, m, aromatipies + 15 imidazole)

1,2-dihydro-3-(l -imidazolyl )-6-methoxy-napht alêne P.F. 63-65°C

Analyse des éléments :

Trouvé: C 73,96; H 6,11; N 12,30 20 Calculé pour C^H NgO: C 74,31; H 6,23; N 12,38 T.B.C. : eluant CHCl : CH OH (190:10) . '·

Hf = 0,7 V · · ': R.M.R. (CDCl^lp.p.m.: 2,56-3,05 (4H, m, -CH2-CH2-) J · 3,72 (3H, s, -OÇH^)’ ' ' 25 6,41 (1H, dd, -ÇH=C-) .

6,62-7,78 (6H, m, aromatiques + imidazole)

K

58 \

1.2- dihyàro-3-(1 -imiàazolyl)-5-'bromo-6-methoxy-naphtalène P.F. 140-144°C

Analyse des éléments :

Trouvé:C 54,76; H 4,25; N 9,09; 3r 26,02 5 Calculé pour (^H^BrNgO: C 55,1; H 4,29; N 9,18;

Br 26,18 y ; T.L.C.î eluant CHCl^: CH-^OH (190:10)

Rf =. 0,2-8 N.M.R. (OMS0-dg)i p.p.m.: 2,89 (4H, m, -CH2-CH2-) 10 , 3,82-(3H, s, -0CH3) 6,96 (1H, 1 s, -CH=Ç-) 6,84-8,18 (5H, m, aromatiques + imidazole) 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl)-7-methoxynaphtalène

15 P.F. 108-110°C

Analyse des éléments :

TrouvétC 73,89; H 6,09; N 12,19

Calculé pour C 74,31; H 6,23; N 12,38 ’ T.L.C.î eluant CHC13ï CH OH (195:5) 20 Rf = 0,3 N.M.R. (CDC13) i" p.p.m. : 2,5-3,2 (4H, m, CH^CH^ 3,78 (3H, s, OCH3) 6,47 (1H, s, CHaÇ-N) 6,70-7,80 (6H, m, aromatiques + 25 imidazole); 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-methoxynapht.alène

U

59 1.2- dihy dro-3- ( 1 -imidazolyl )-6-hydroxymethyl-naphtalène ; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl )-5-carboxy-naphtalène;: 112-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-6-methoxy-7-bromo-naph1a- •s.

lene; 5 .1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-6- ( 2-éthoxy carbonylvinyl )- -naphtalène 1.2- dihydror3- ( 1 -imidazolyl )-5-carbamoyl-naphtalène ; 1.2- dihy dro-3-(1-imidazolyl )-6-hydroxy-7-carboxynaphia-lene; T 0 1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxymethylnaph1alène ; 1.2- dihydro-3-(l -imidazolyl )-8-carboxy-nap3rt alêne ; 2-(î-imidazolyl)-5-carboxy-indene 2-(1 -imidazolyl )-5-methoxy-indene.

On a préparé le 1,2,3,4-tétrahydro-2-( 1-imidazolyl )--je \6-£arboxy-1-naphtalénol utilisé ci-dessus en réduisant le 2-(1-imidazolyl )-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphtalénone par du NaBH^ (3,6 g) dans du méthanol (200 ml).

On a agité le mélange réactionnel à la température 20 ambiante pendant 4 heures et on l'a ensuite traité par 200 .ml d’eau. On a évaporé le solvant organique sous vide et on y a ajouté du HCl à 8 % jusqu'à obtenir un pH de 6. On a filtré le précipité et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 7» 8 g de produit , 25 P.F. 175°C

Analyse des éléments :

Trouvé: C 64*51; H 5*30; N 10,81

Calculé pour C14HUN2°3: C 65*>10; H 5,46; N ^84 30 / 60 Γ N.M.R. (DMS0-dg)c>p.p.m.: 2,14 (2Η, m, GH^Œ^CH-) 2,97-(2H, m, CH2-CH2-CH-) 4,23 (1H, dt, -CH-N-) 4,78 (1H, d, -CH-0H) 5 6,10 (2H, 1 s,t OH+COOH) 6,9-8,2 (6H, m, aromatiques + imidazole).

V

On a préparé la 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus de la 1Π manière suivante : on a dissous 11,2 g de 2-bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphtalénone dans du DMF (50 ml) et on a ajouté la solution goutte à goutte à la tempé-15 rature ambiante, à une solution d’imidazole (14 g) dans du DMF (70 ml).

Après agitation à la température ambiante pendant 10 heures, on a évaporé le solvant organique sous vide et on a dissous le produit brut dans de 1* éthanol 20 (100 ml). Par l’addition d'éther diéthylique et fil tration, on a obtenu 8 g de 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphtalénone

P.F.> 290°C

I.R. (KBr) ^ C=0 1700 cm"1 25 N.M.R. (CF^COOD) c> p.p.m. : 2,92 (2H, m, CH2-ÇH2-CH-) • 3,52 (2H, m, OT2-CH2-CH-) 5,67 (1H, dd, -CH-) 7^57-8^83 (6H, m, aromatiques + imidazole) .

T.l.C: eluant CH COCHy^O/CI^COOH (90:10:5)

Rf = 0,45 61

On a préparé la 2-bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus par la réaction de la 3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphtalénone (8g), sur du CuBr2 (18,78 g) dans de l’acétate d’éthyle 5 (400 ml).

On a chauffé la suspension pendant 5 heures, puis on l’a refroidie et filtrée. On a lavé le solide obtenu avec de l’acétate d’éthyle, on a lavé les couches organiques recueillies à l’aide d'eau, on les a 10 séchées sur du Na^O^ anhydre et on les a évaporées sous vide, de façon à obtenir 8 g de produit,

P.F. 185°C

Analyse des éléments î

Trouvé:C 49,. 15» H 3;25J Br 29,51

Calculé pour C ® 3,37; Br 2$. 69 N.M.R. (CD3C0CB3)^p.p.m.ï 2?β (2H, m, -C^-CH^-CH-) 3,2 (2H, m, -CH2-CH2-CH-) 20 4,95 (1H, âd, -CH-) 7,53-8,63 (3H, m, aromatiques + EXEMPLE 3 __ On a porté une solution de 3,4-dihydro-2- ( 1 -imi- 25 dazolyl)-7-méthoxy-1-naphtalénol (8 g) et d'acide bromhydrique concentré (140 ml) au reflux pendant 8 heures. On a versé la solution dans un mélange "de glace et d’eau et on a amené le pH dans la zone alcaline par l’intermédiaire de Na2C03· On a séparé le solide précipité par filtration, on l’a lavé à l’eau et on l'a séché.

On a purifié le produit brut par élution sur du gel de silice ^solvant CHCl^ : CH^OH (180:20}/ de façon à obtenir 4,5 g de 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl)- 6-hydroxy-naphtalène, a 62 Γ P.F. 218-22Q°C.

Analyse des éléments :

Trouvé: C 72,55; K 5,65; N 13,04

Calculé pour ^13^12^2^5 ^ 73,56; H 5,7; N 13,19 5 T.IuC.: éluant CHCl^: CH OH (180:20)

Rf = 0;28 N.M.R. (DMSO-d-)i p.p.m. : 2,82 (4.H, m, -CH -CH_-) 0 —2 —2 6,54-8,13 (6H, m, aromatiques + ^ .. imidazole ) 6,61 (1H,. 1 s., -ÇH-C- ) I.fi. (KBr): ^ max cm"^ 3440 (OH phenoliqie) 15 2690 et 2610 (NH+ s’étirant) 1645 (C=C s’étirant)

En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 20 3-(1-imidazolyl)-2H-1-benzopyrane,

P.F. 50-52°C

Analyse des éléments :

Trouvé: C 71j98; H 5,03» N 14,01 25 Calculé pour . C12H10N20: C 72,71; H.5,08; N 14,13 T.I.C.s eluant CH2C12î CH^OH (180:20)

Ef = 0,5 N.M.H. (CDC13)^ p.p.m.î 5*04 (2H, d, -O-CHg) 30 6,50 (1H, 1 s, -CH2-f=CH-).

6,80-7,70 (7H, m, aromatiques + imidazole) /_ i 63 1.2- dihydro-3-(l -imidazolyl )-6-carboxynaphtalène; 1 ,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl ) -7-carboxynaphtalène ; 1.2- dihydro-3- (1 -imidazolyl )-5-carboxynaphtalène ; i ,2-dihydro-3-(l -imidazolyl )-8-csrboxynaphtalène ; 5 1,2-&ihydro-3-(l-imidazolyl )-6-tert-butyl-7-hydroxy- -naphtalêne »

On a préparé le 3,4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-méthoxy-1-naphtalénol utilisé ci-dessus, par réduction de la 3,4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-méthoxv-1-(2H)-10 naphtalénone avec du NaBH^, en répétant le même mode opératoire que celui décrit à l’exemple 2 à propos du dérivé 7-carboxylique; P.F. 159-162°C.

Analyse des éléments : 15 Trouvé: C 68,55i H 6,84; N 11,40

Calculé pour C14H16N2°2: C 68’83; ïï 6’6î N 11?46 . T.L.C. eluant CHCl^: .CH^OH (180:20)

Bf - 0,3 N.M.R. '(CDCl3)àp.p.m,s 1,95-2,70 (2H, m, -CHg-ÇHg-CH-) 20 2,91 (2H, m, CH2-CH2-CH-) 3,79 (3H, s, 0CH3) 3,88-4,40 (lH,m, -CH-N-) 4,72-6,20 (1H, m, -CH-OH) 6,20 (1H, 1 s, OH) 25 6,64-7*50 (6H, m, aromatiques + imidazole)

U

64

F

On a préparé la 3,4-dihydro-2-(l-imiàazolyl)-7-méthoxy-1-(2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus à partir de la 3,4-dihydro-2-bromo-7-méthoxy-1-(2H)-naphtalénone et d’imidazole- en suivant le même mode 3 opératoire que celui décrit à l’exemple 2,

P.F. 115-116°C

Analyse des éléments :

Sri

Trouvé: C 69.44; H 5,82; N 11,59

Calculé pour C, .H. ,No0o: C 69,40; H 5,82; N 11,56 q 14 14 <- <: T.l.C.: eluant CHCl^: CI^OH (180:20)

Ef = 0,55 N.M.R. (CDCl^) ip.p.m.: 2,42-2,72 ' (2H, m, CH2-CH2-CH-) 15 3,02-3,35 (2H, m, ÇH2-CH2-CE-)· 3^84 (3H, s, OCHj 4,96 (1H, dd, -CH-) . 6,96-7,58 (6H, aromatiques + •imidazole).- 20 . I.R. (KBr)) C=0 1700 cm“1

On a obtenu la 3,4-dihydro-2-bromo-7-methoxy-1-(2H)-naphtalénone utilisée ci-dessus par bromation de la 3,4-dihydro-7-méthoxy-1-(2H)-naphtalénone connue 25 à l’aide CuBr^, en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l’exemple 2,

P. F. 78-80°C

T.L.C,: éluant CHCl^ CH^OH (170:30)

Rf = 0,55 65 r N.M.H. (CDCl^)^ p.p.m.: 2,45 (2H, m, -CH^CHg- -CH-) 2,95 (2H, m, -Œ2-CH2--CH-) · 5 3,78 (3H, s, -OCHj 4,66 Oh, aa, -ch-) 6,91-7,49 (3H, m, aromatiques) 10 EXEMPLE 4

On a hydrogéné une solution de 3-(l-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-1-benzopyran-4-one (0,5 g) dans de l’éthanol (50 ml) d'acide acétique glacial (20 ml) et d'acide sulfurique concentré (5 ml) en 15 présence de 100 mg de palladium à 10 % sur du carbone activé, à une pression de 3,42 atmosphères, à 80°C, pendant 8 heures. On a séparé le catalyseur par filtration, on a neutralisé la solution acide à l'aide î de HH^OH, on l'a extraite par du CH2C12, on l'a 20 séchée et évaporée, de façon à obtenir 0,3 g de 3,4- ' dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-méthoxy-1-benzopyrane.

Analyse des éléments :

Trouvé :C 67,1; H 6,08; N 12,08

Calculé pour C^H^NgOgS C 67,8; H 6,13î N 12,16 25 N.M.R. (CECI p.p.m.: 3,10 (1H, aa, -O-CHg-CH-ÇH) • · H .

3,42 (1H, aa, -0—CHg—CH-^-H) · 3,80 (3H, s, -0-CH3) .

30 4,10-4,25 (2H, m, -0-CH2-CH-) 4,67 (1H, m, -O-CHg-CH-) , ' 6,60-7,64 (6H, m, aromatiques + / imidazole) : t 66 ί

De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 3,4-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-1 -benzopyrane ; 1 >2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-carboxy-naphta-5 lène;

1, 2,3,4-t étrahydro-2-(l-imidazolyl )-6-carboxy-naphta-lène-J

1,2,3-4-tetrahydro-2-(1 -imidazolyl )-7-methoxy-napht alêne.

On a préparé la 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-10 méthoxy-4H-1-benzopyran-4-one utilisée ci-dessus de la manière suivante : on a maintenu une solution de 3-bromo-6-méthoxy- 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one (7 g); d’imidazole (8 g) et de N,N-diméthylformamide (200. ml) à 60°C 15 pendant 5 heures. \

On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a lavé le résidu, repris avec du CH2C12 (100 ml), à l’aide de H20> puis on a extrait la solution ainsi obtenue avec une solution à 8 % de HCl.

20 On a séché et évaporé la solution acide, neutra lisée par du NaHCO^ et extraite au CH2C12, pour obtenir 2 g de 3- (1 -imidazolyl)-2,3-dihydro-6-méthoxy-4H-1-benzopyran-4-one P.F. 150-152°C (EtOH 7C$) 25 N.M.R. (CDC13)«5 p.p.m.: 3.,85 (3H, s, -0-CH3) 4,7 - (2H, m, -0-CH2-CH< ) '5,04 (ÎH, m,' -0-CH2-CH< ) ’ 6,9-7ηβ (6H, m,··aromatiques + // imidazole). ‘ .

30/ 67 EXEMPLE 5

On a hydrogéné un mélange de 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxynaphtalène (1,6 g), de * palladium à 10 % sur du carbone activé (0,3 g), 5 d'éthanol à 99 % (70 ml), d'acide acétique glacial (30 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (5 ml) pendant 12 heures, à la température ambiante, dans un hydrogénateur à basse pression de Parr-Burgess, à une pression initiale de 3,42 atmosphères.

10 Au cours de cette période, 96 % de la quantité théorique d'hydrogène avaient été absorbés.

La filtration du catalyseur, l’évaporation du solvant et le traitement par de l'eau (50 ml) ont donné 1,3 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-2-%15 (1-imidazolyl)-7-carboxy-naphtalène

P.F. 280°C

Analyse des éléments :

Trouvé:C 60,08; H 5,37; N 9,85; Cl 12,54 20 Calculé pour Ci4H*| 5C1N2°2J C 60·»32; H 5,42; N 10,05;

Cl 12;72 T.I4C.: eluant CHC1 : CH OH: CH COOH (170:30:1.5) . Rf = 0,26 /. ' .

25 N.M.R. (DMSO-dg) c> p.p.m. : 2,34 (2H, m, CHg-ÇH -CH-) .. 3,03 (2H, m, CH2~CH2-CH-j 3,38 (2H, m, «CiÇH -CH-)*' • 4,88 (1H, m, CH2ÇH-CH2-j 7,30-9,30 (7H, m, · COOH+aromatiques . · + imidazole) I.H. (KBr)^ C=0 1690 cm”1

U

68 Γ

En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : cis-3,4-dihydro-2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyrane, chlorhydrate

P.F. 228-235°C

^ Analyse des éléments : * .

Trouvé : C 56,2; H 5,23; N 9,10; Cl“ 11,89

Calculé pour C14H14N203* HCl: C 57,05; H 5,13; N 9,50;

Cl“ 12,02 10 N.M.R. (CDCl^) c>p.p.m. : 1,17 (3H, à, -CH3) 3,25-3.67 (2H, m, -0-CH-CH-CH_2) 4,70 (1H, m, -0-CH-CH-) 5,23 (1ÏÏ, m, -0-CH-CH-) 15 6,98-9,10 (6H, m, aromatiques + imidazole) I.R, (KBr)^ (NÔ) 2800-2300 cm"1 (OH)acide carbckylique 3000-2300 cm 1 20 (C=0) π «» 1700 cm”1 (C-O-C) 1250 cm”1 1,2,3,4-tétrahydro-2-(1-imidazolyl)-naphtalène, chlorhydrate qui, traité par la quantité stoechiométrique de NaHCO^, a donné le 1,2,3,4-tétrahydro-2-25 (1-imidazolyl)-naphtalène P.F. 95-98°C - .

• Analyse des éléments : " Trouvé:C 78^26; H 7^16; N 13,81

Calculé pour C 78,75; H 7,11? N 14,12 30 T.L.C.: éluant CH2C12: CH^H (170:30)

Rf = 0,57 · ' /.

69 f N.M.R. (CDCl^)Çp.p.m.: 1^97—2^5 (2H, m, = C-CH2-CH-CH2- -CH2-) 2,96 (2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-) 3,26 (2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-) 5 4,46 (1H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-) 7,03-7;62 (7H, m, aromatiques + imidazole) 1,2,3,4-tétrahydro-2- (1-imidazolyl)-7-méthoxy-naphtalène, chlorhydrate, qui, traité par la quantité 10 stoechiométrique de NaHCO^, a donné le 1,2,3,4-tétra-hydro-2-(1-imidazolyl)-7-méthoxy-naphtalène.

t

Analyse des éléments :

Trouvé:C 73,14î H 6,95|Η 12,21

Calculé pour C^H^gK^Oî C 73,65î H 7,06; N 12,27 15 Ï.L.C.: eluant CHC1 : CH^H (190:10)

Rf = 0,31 H.M.R. (CB013) £ P.p.m. : 2,22. (2H, .m» OH2—CH2— CH—) 2,88 (2H,'m, ÇH,-CH2-C&-)/ 20 / . r 3,20 (2H, m, -ÇHg-CH-) .3,76 (3H, s, CH30-) 4,4-0 (1H, m, -CH—) . 6,61-7,78 (6H, m, aromatiques + 25 imidazole) '· et, de manière analogue, après traitement avec la quantité stoechiométrique de NaHCO^, on a obtenu les composés qui suivent : h 70 3.4- dihydro-3-(1 -imi dazolyl )-6-methoxy-1 -benzopyraüe ; 3.4- dihydro-3-(1 -imi dazolyl )-6-carboxy-1 -benzopyraüe ; 3.4- dihydro-2-(3-pyridyl )-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy--1-benzopyrari e ; 5 1, 2,3,4-tetrahydro-2-(l-imi dazolyl )-6-carboxy-naphta- lene; 5 1,2,3» 4-t etrahyàro-2- ( 1 -imi dazolyl )-7-( 2-carboxyiso- propoxy)-napbtalêne ; 2-(1 -imi dazolyl )-5-carboxy-indane ; 10 2-(1 -imi dazolyl )-5-carboxymethyloxy-indane ; 1.2.3.4- t ét rahydro-2- ( 1 -imi dazolyl )-7 -carboxyme thyl-naphtalène.

« EXEMPLE 6

On a porté un mélange de 1,2-dihydro-3-(l-imida-15 zolyl)-6-hydroxynaphtalène (1,85 g); de tert.-butylate de potassium (1,17 g), de bromacétate d'éthyle (1,12 ml) et de tert.-butanol (50 ml) au reflux pendant 4 heures. On a évaporé-le solvant organique sous vide et on a traité le résidu par de l'eau (100 ml) et du CH^Cl^ 20 (100 ml). On a séparé la couche organique et on l’a lavée avec une saumure, on l'a séchée sur du Na^SO^ et on l'a évaporée sous pression réduite. On a purifié le produit brut par élution sur du gel de silice CHCl^ : CH^OH - 180:20, de façon à obtenir 2,6 g de 25 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-éthoxycarbonylméthoxy- naphtalène sous forme d’huile.

71

Analyse des éléments :

Trouvé:C 68,35; H 6,81 ; N 9,35

Calculé pour gNgO^i.C 68,44; H 6,88; N 9,39 N.M.B. (CDC13)<$ p.p.m.: 1,29 (3H, V ÇHy-CI^-) 5 .2,6-3,1 (4H, m, ÇH2-ÇH2-CH-) 4,24 (2H, q, ÇÏ^-CH^ 4,58 (2H, s, 0-Œ2-C00) 6,44 (1H, 1 s, -CK=C-) * * « 6,67-7,80 (6H , ' m, aromatiques +' Ί0 ' imiàazole).

De manière analogue, on a préparé les composés qui suivent 1,2-dihyàro-3-(1-imiàazolyl)-6-(2-ètlioxycarbonyliso-propoxy) -napht alêne 15 T.1.0.-: éluant CHC1.:-.05^(180:20)

Kf = 0,75 H. M.R. (CDClJdp.p.m.: 1,25 (3H, t, ÇH^-CHg) 1,57 (6H, s, (ÇHv)2C< ) . 2,63-3.1-(4H, m, -CH2-CH2) 20 4,23 (2H, q, -CHg-CI^) . 6,41 (1H, 1 s, -ÇH=C -) 6,63-7.,80 (6H, m, aromatiques + - imiàazole).

De manière analogue, la réaction sur de l'acide 25 a-bromisobutirique a permis de préparer le composé qui suit : I, 2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxyl)-naphtalène.

i/~\ 72 EXEMPLE 7

On a porté une solution de 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl ) -6-éthoxycarbonylméthyloxy-naphtalène (1g) et d’hydroxyde de potassium méthanoliaue N/2 5 (25 ml) au reflux pendant 4 heures.

On a évaporé le solvant organique sous vide et on a dissous le résidu dans de l'eau (100 ml).

L’acidification à l’aide d’acide acétique, la filtration du solide précipité et le lavage à l'eau 10 ont donné 800 mg de 1,2-dihydro-3-(l“imidazolyl)-6-carboxyméthyloxynaphtalène P.F'. 1 Q6°-108°C (dec.)· , ·

Analyse des éléments :

TrouvéïC 66,53? H 5,21; N 10,25 15 · Calculé pour ^ ^6^ 65.? H 5,22; N 10,36 T.L.C: èluant CHCl^î CÏÏ^OH; CH^COOH (40:10ï2,5) RF = 0,36 N.M.R. (DMSO-àg)i p.p.m.: 2,85 (5H, br s, -CH2-CH2) 4,65 (2H? s, 0-ÇH2-C00H-) 20 6,80 (1H, 1 s, -ÇÏÏ=C-) - 6,68-8,15 (6H, m, aromatiques + imidazole) I.R. (EBr)^ C=0 1735 cm“1

En procédant de manière analogue, on a préparé 25 les composés qui suivent : 1,2-àihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyi sopropoxy)- napïtalène, · -

P.F. 206-209°C

U

73

Analyse des éléments :

Trouvé: C 68,05; H 6,11; N 8,97

Calculé pour ° 68’46î K 6*08’ N 9*39 T.L.C.î eluant CHCl^: ^OHîCH^COOH (40:10:2.5) 5 . Rf = 0,69 N.M.R. (DMS0-dg)i p.p.m.î 1,50 (6H, s, (CH )2-C-) . 2,85 (4H, 1 s, -CH2-CH2~) 6,65 (1H, 1 s, -CH=C-) 6,60-8,11 '(6H,-m,·aromatiques + 10 imidazolè) ' 3-(1 -imidazolyl)-6-carboxy-2H-1 -benzopyrsiÉf * 3-T( 1 -imidazolyl )-6-(2-carboxyisopropoxy) -2H-1 -benzopyrare; 3- (1 -imidazolyl )-6- ( 2-carboxyvinyl )-2H-1 -benzopyrai^' 2-methyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyrai^ 15 2-méthyl-3- ( 1 -imidazolyl )-7-carboxy-2H-1 -benzopyraiE; 2-methyl-3~ ( 1 -imidazolyl )-6- ( 2-carboxyvinyl )-2H-1 -benzo-pyrar^ ‘ 2-méthyl-3- ( 1 -imi dazolyl )-6- ( 2-carboxyisopropoxy )-2H--1-benzopyrai^ 20 2-iso-propyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyra^ • 2-cyclopropy 1-3-(1 -imi dazolyl )-6-carbo3y-2H-1 -benzopyrane; 2- ( 3-pyri dyl )-3- ( 1 -imi dazolyl )-6-carboxy-2H-1 -benzopyrai^ 3 > 4-dihydro-3-( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-î -benzopyranq ' 3 y 4-dihydro-2-méthyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-1 -ben- 25 · zopyran; ; ~ : ."· 3.4- dihy dro-2-methyl-3- ( 1 -imidazolyl )-6- ( 2-carboxyvinyl )- -1-benzopyran^· .

3.4- dihydro-2- (3-pyri dyl )-3-imi dazolyl )-6-carboxy-1 --benzopyraiE; L : 7 ’ 74 r 1.2- dihydro-3- ( 1 -imidazolyl )-7-carboxy-naphtalène ; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl )-5-carboxy-naphtalène; 1.2- dihydro-_,-(l-imidazolyl )-6~carboxynaphtalène ; 1.2- dihydro-3-(l -imidazolyl )-8-carboxynaphtalène ; 5 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl )-6-(2-carboxyvinyl)-naphta- lene; 1 »2,3,4-t etrahydro-2-(l-imidazolyl )-7-carboxy-napthta-lene; 10 1,2,3,4-t etrahydro-2- ( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-naphta- lène; / 1.2.3.4- t etrahy dro-2- ( 1 -imi dazolyl )-7- ( 2-carboxyisopro-poxy )-napbtalène ; 15 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)- naphtalène; 1.2.3.4- t et rahy dro-2-(1 -imidazolyl )-7-carboxymethyl-naphtalène; 2-(1-imidazolyl )-5-carboxy-indène; . 2-(1 -imidazolyl )-5-( 2-carboxyvinyl )-indène-2-(1-imidazolyl )-5-carboxy-indana, EXEMPLE 8 25 On a lentement ajouté de l'éthanol absolu (14,4 ml) à du SOCI2 (2,2 ml) à 0°C.et on a chauffé le mélange à la température ambiante et on y a ensuite ajouté du 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl)-β-carboxy-naphtalène (7 g).

On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant •30 1 jour, puis on l’a agité jusqu’au lendemain à la température ambiante. On a chassé le solvant et l’excès de SOCl^ par évaporation sous pression réduite et on a soumis le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en se servant de CHCl^îCH^OH (50:5) à titre d’éluant, de manière à obtenir le /_ 75 1,2-dihydro-3-(l -imidazolyl )-6-éthoiycarbonyl-napî±a-lene(6,8 g),

P.F. 113-116°C

Analyse des éléments : 5 Trouvé : C 71,50; H 5,82; N 10,50

Calculé pour c16H16li2°3: C 71<>64î 5 5'97ΐ N 10’45 T.I.C.: eluant· CHCl^îCH^OH (50:5) Rf=0,74 N.M.R. (CDCl^)c>p.p.m. î 1,62 (3H, t, Œ^-CH^) 2,80-3.40 (4H, m, :-CH -CH,-Ç=)

N

10 .4,39 (2H,‘q, CH2-0-C).

6,92 (1H, s, -CH=) . '.7,28-8 (6H, m, aromatiques + . imidazole). .

De manière analogue, on a préparé le composé qui 15 112-dihydro-3-(l -imidazoly 1)-6-( 2-ethoxycarbony lvinyl)- -naphtalène

Analyse des éléments :

Trouvé : C 72,81; H 6,07; N 9,45

Calculé pour ~ ^18^18^2^2: ^ 7^l47» ® 6j12; N 9,52 20 T.I.C.: eluant CHCl^î CH^OH (90:10)

Rf = 0,48 N.M.R. (CDC13) <S-p.p.m;î 1,33 (3H, t, CH.^) ' 2,65-3.20 (4H,m,CH2-CH2) 4,26 (2H, q, CTg-CH ) 25 · 6,40 (1H, d, CH=ÇH-C00) ‘ 6,55 (1 H, 1 s, CH= C-N) . 7,1-7,9 (6H, m, aromatiques /7 imidazole) ' * 7,62 (1H, d, ÇH = CH-COO) r 76 EXEMPLE 9

On a ajouté du SOCl^ (2 ml) à une suspension de 1 , 2-dihydr o-3-( 1 -imidazolyl )-6-carboxy-naphtalène (500 mg) dans du DMF (10 ml). Sous refroidissement 5 à l’aide d'un bain de glace, on a fait passer du NH^ à travers le mélange réactionnel, sous agitation, pendant 5 heures. On a laissé reposer le mélange réactionnel pendant 12 heures. On a séparé le sel d’ammonium par filtration et on y a ajouté de l’Et20 10 de façon à obtenir un précipité que l’on a chromato graphie sur du gel de silice en se servant de CHCl^îCH^OH:CH^COOH (45:5:2,5) à titre d’éluant; on a ainsi obtenu 350 mg de 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carbamoyl-naphtalène.

T.L.C.: éluant CHC1,:CH~0H (50:5) Rf=0,45 15 .33.

N.M.R. (CD^OH) c>p.p.m. 2,88 (2H, t, CH2-CH2-C=) 3,11 (2H, t, ÇH2-CH2-C=) 6,78 (1H, s, -CH=) 7,06-8.,06 (6H, m, aromatiques + 20 imidazole) • I.R. (KBr)^ max cm“1 1670 (C=0) 3520-3410 (H-H) S.M. m/e 239 (M+).

25

En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent : 2- méthyl-3-( 1 -imidazolyl )-6-carbamoyl-2H-1 -benzopyrane.

EXEMPLE 10

30 A. une suspenion de LiAlH^ (202 mg) dans du THF

sec (2,4 ml), on a ajouté une solution de 1,2-dihydro- 3- (1-imidazolyl )-6-éthoxy-carbonyl-naphtalène (2,8 g) dans du THF sec (22 ml), l’addition se faisant goutte à goutte, à 0°C, sous atmosphère d’azote. On a porté 77 [ le mélange réactionnel au reflux pendant un jour et on l’a ensuite agité jusqu’au lendemain à la température ambiante. On a ajouté de l’eau (40 ml) et on a séparé le précipité formé par filtration. On a 5 concentré le filtrat, on l’a extrait à l'aide de CHCl^» on l’a séché (^2^0^) et on l’a évaporé sous vide de façon à obtenir le 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl) 6-hydroxyméthyl-naphtalène (2 g),

P.F. 88-91°C

10 Analyse des éléments :

Trouvé:C 74;00; H 6;13? N 12,03

Calculé pour cuHuN20î C 74,33? H 6,19? N 12;39 T.I.Ciî èluant CHCl^îCH^OH (50:5) Rf=0,-29 N.M.R. (CDC1 )§>p.p.a.s 2,80 (4H, m, CE^CR^ 15 4,60 (2H, s, CH2-0H).

5,26 (1H, s, -OH) : ··. 6,40 (1H, s, -CH=) ; '· - 7,08-7,63 (6H,-m, aromatiques + •imidazole).’ 20 EXEMPLE 11

On a traité du 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-méthoxy-naphtalêne par une quantité stoechiométrique d’acide chlorhydrique, de façon à obtenir le chlorhydrate de 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-25 naphtalêne.

Αλ 78

P.F. 70-72°C

Ü.L.C.: eluant CHCl^îCH^OH (180:20)

Rf - 0,61 N.M.R. (PMSO-dg)4 p.p.m. : 2;92 (4H, m, CH2-CH2) 5 7,10 (1H, 1 s, -CH=C-) 6,77-8,27 (6H, m, aromatiques+ imidazole) 9,65 (1H, 1 s, H+).

10 EXEMPLE 12

On a fabriqué des comprimés^ chacun d'entre eux pesant 150 mg et contenant 50 mg de la substance active, comme suit :

Composition (pour 10.000 comprimés) 15 1,2-dihydro-3- ( 1 -imidazolyl ) -6-carboxy-naphtalène naphtalène 500 g

Lactose 710 g

Amidon de mais 237 »5 g

Talc en poudre 37,5 g 20 Stéarate de‘magnésium 15 g

On a mélangé le 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naphtalène, le lactose et la moitié de l'amidon de mais, on a ensuite forcé le passage du mélange à travers d’un tamis à ouvertures de 0,5 mm. On a mis 25 de l’amidon de mais (18 g) en suspension dans de l’eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis d’un calibre de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d’amidon, de talc 30 et de stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on l’a transformé en comprimés en se servant de poiçons d’un diamètre de 8 mm.

Claims

79 !

1. Composés qui répondent à la formule de structure générale suivante : T T a) il—Z—1<^ 6 R3 T R5 *4 . dans laquelle le symbole ---- représente une liaison simple ou double, Z représente une simple liaison ou un atome d’oxygène ou un radical -CH2-, · 25 chacun des symboles , R2, R^ et R^, qui peuvent . avoir des significations identiques ou différentes, représente l (a) un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un j radical hydroxyle, cyano, alkyle en C^-Cg, 30 alcoxy en C^-Cg, acyle en C2-C^ ou acylamino en Cg-C^, yR1 -SR», -NC , -CHo0R», -COR ou -CHoC0R, où R” * * /R* R est -OR* ou -NC et chacun des symboles 35 ... R” R’ et R*' qui peuvent avoir des significations * identiques ou différentes, représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C^Cg, ou h 80 (b) l'un des symboles , R^, R^ et R^ représente le radical 5-tétrazolyle ou un radical choisi parmi les groupes -COC^OR' , r v -CH = C -COR et -X-C-COR · où R. R* et R" I F

2. Composés de la formule (i) suivant la revendication 1, dans laquelle le symbole ---représente une double liaison, Z est tel que défini dans la revendication 1 ; 25 chacun des symboles R^, R^, R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représente (a*) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alkyle en C^-C^, alcoxy en R

30 C1“C4» -0Η20Η, -C00R ou -C0N<^ a où chacun h 81 des symboles R& et représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en ou (b') l'un des symboles R^, R^i R^ et R^ représente un groiipe acyle en C^-C^, -CH2C00Ra, c R R .R R j Ts ja y a ! a -0-C-C00Ra, -O-C-CON^ , -CH=C-COORb ou Rb Rb Rb R R I a / a ' -CH=C-CON^ , où R& et possèdent les Rb 10 significations qui leur ont été attribuées ci- dessus et les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées au paragraphe (a') ci-dessus, l'un des symboles R^ et Rg représente un atome ^5 d'hydrogène, cependant que l’autre de ces sym boles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^» cyclopropyle ou un noyau phé-nyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les 20 radicaux hydroxyle et les radicaux alcoxy en CrC2' ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés,

3. Composés de la formule (I) suivant la revendi cation 1, dans laquelle k F £2 le symbole --- représente une double liaison, Z représente un atome d’oxygène ou un radical -CH^-l’un des symboles , R^, R^ et R^ représente un radical'-COOR , où R est tel que défini dans a & 5 la revendication 2, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l’hydrogène et le radical hydroxyle, ou bien, l’un des symboles R^, R2, R^ et R^ représente un radical -C0NH2, -CH20H, -C0CH3, -CH2C00Ra,

4. Composés de la formule (I) suivant la reven- * ____dication 1. dans laquelle ___ le symbole - - - représente une double liaison, Z représente un atome d’oxygène ou le radical -CH2-, 25 l’un des symboles R1, R2» R^ et· R^ .représente un fa radical -0-C-C0R , où R représente un radical -NH2 | o >o “ / R, 83 Γ ou -OR et R et R, possèdent les significations telles S* 5 D que définies dans la revendication 2, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d’hydrogène,

5. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle 10 le symbole - - - représente une double liaison, Z représente le radical -CHg- l’un des symboles R^, R2* et R^ représente un radical -COR . -CH«-C00Ro ou g’ 2 a y . -CH=C-C0R j où R et~R_ possèdent les significations 15 telles que definies dans la revendications 2, et Rg est tel que défini dans la revendication 4, cependant que les symboles résiduels sont indépendamment choisis *œrmi l’hydrogène et le radical hydroxyle, R^ et Rg représentent des atomes d’hydrogène, 20 ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

5 Rjj et Rg représentent des atomes d’hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

5 R” possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente -0-, -S- ou -NH- , cependant que les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont 10 été attribuées sous (a) ci-dessus; l'un des symboles R^ et Rg représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C^-Cg, cyclo-alkyle en C-^-Cg ou un radical phényle ou pyridyle 15 ce radical phényle ou pyridyle n'étant pas sub stitué ou étant substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyles et alcoxy en C.j-C^,. ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de i 20 ces composés.

6. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle le symbole - - - représente une double liaison, 25. représente le radical -CH^-f l’un des symboles R,j, R2, R^ et R^ représente un ' radical “CORg où R^ est tel que défini dans la revendication 4 , cependant que les symboles rési-··*\ dmls représentent des atomes d’hydrogène, u 84 F et Rg représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

7. 1,2-dihydro-3-(l—imidazolyl)-6-carboxy 5 naphtalène, ses esters alkyliques en et les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés.

8. 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyiso-propoxy)-naphtalène, ses esters alkyliques en et les sels pharmaceutiquement compatibles de ces 7Ό composés.

9. 1,2-dihydro-3-(l-im.idazolyl)-6-carbamoylnapta-lène et ses sels pharmaceutiquement compatibles.

10. Composé choisi dans le groupe formé par les substances qui suivent : 15 . ' " ~ ' · 3-(1-imidazolyl)-2H-1-benzopyrane; 3-{1-imidazolyl)-6-chloro-2H-1-benzopyrane; 3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-2H-1-benzopyrare; 3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-1-benzopyrare ; 3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyisopropôxy) -2H-1-benzo- 20 pyrane; 3- (1-imidazolyl) -6- (2-carboxyvinyl) -2H-1-benzopyrane; 2-méthyl-3- (1-imidazolyl) -6-metboxy-2H-1-benzopyrane ; 2-méthyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzopyran e; 25 2-méthyl-3- (1-imidazolyl) -7-carboxy-2H-1-benzopyran e; 2-methy 1-3- ( 1 - imidazolyl ) -6-carbamoy 1-2H-1 -benzopyran e ; 2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6- (2-.carboxyvinyl) -2H-1--benzopyrane ; 30 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H- -1-benzopyrane; 2-isopropyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-2H-1-benzopyrane} 2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-2H-1-benzo-35 pyrane; 85 2-cyclopropyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzo-pyrane; 2- (3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1-imida2olyl)-6-methoxy-2H--1-benzopyrane; / ^ 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-2H- -1-benzopyrane; « 2-(3-pyridyl)-3-(1-iraidazolyl)-6-carboxy-2H-1-benzo-pyrane; f 2-(4-hydroxyphenyl)-3-{ 1-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2H-Ί0 -1-benzopyrane; 3.4- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyrane; 3.4- dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl) -6-carboxy-1--benzopyran e; 3.4- dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxy- 15 vinyl)-1-benzopyrane; 1 ,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -naphtalène; 1.2- dihydro-3- ( 1-imidazolyl)-6-methoxynaphtalène ; 1 ,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-methoxynaphtalène; 1 ,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-7-bromo- 20 naphtalène ; 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-methoxynapbfcalène; 1.2- dlhydrta-3-(1 imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphta-lènë; • 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxymethylnaphta-^ lene; -1T 2-dihydro-3- {1-imidazolyl)-7-carboxynaphtalène; .1 v 2—dihydro-3- ( 1-imidazolyl) -5-carboxynaphtalène ; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaphtalène; 86 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-éthoxycarbonyimethyloxy~ naphtalène; 1.2- dihydro-3- ( 1-imidazolyl)r6-(2-ethoxycarbonyliso-propoxÿ) -naphtalène ; ✓ 5 1,2-dihydro-3- ( 1·1-imidazolyl) -6-carboxymethyloxynaphta- î lene ; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-{2-carboxyvinyl)--naphtalène;: / : 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonyl- i 10 vinyl)-naphtalène ; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hvdroxy-7-acetylnaph-talène; i 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxy-naphtalène; 15 1/2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert-butyl-7-hydroxy- naphtalène; ! - / 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl)-6-carbt>xymethylnaphtar-, \ lene; 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl)-8-carboxynaphtalène;;· 20 1,2,3,4-tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-rcarboxynaphtalène; 1,2,3,4-tétrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaph-, talène; . *· i 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxy- · ^5 vinyl)-naphtalène; 2-(1-imidazolyl)-5-carboxyindene ; u 2-(1-imida'zolyl)-5-(2-carboxyvinyl) indeney 87 les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés et, le cas échéant, leurs esters alkyliques en C^-C^.

10. R [a la “CH=C-C00R. , “CH=C“C0NHo, -0-C-C00R ou D j a : \ R ,a , : “0-C“C0NH2 , où R^ et R^ possèdent les significations * *b 4 15 telles que définies dans la revendication 2, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, Rtj et Rg représentent tous deux des atomes d’hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de 20 · ces composés.

11. Procédé de préparation de composés de la formule (i) suivant la revendication 1, caractérisé 5 en ce que : a) on transforme un'composé de la formule (II) R.j OM L LZJL· w (11) 10. l R5 4 dans laquelle , R2» Ry r4» r6 Z possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et M représente un atome d’hydrogène, ou le reste d’un 15 dérivé actif d’un acide, en un composé de la formule (i) dans laquelle Ry R2> Ry R^, Ry Rg et Z possèdent les significations qui leur ont été attibuées dans la revendication 1 et le symbole — représente une - double liaison, ou 20. b) on réduit un composé de la formule (il) telle que définie ci-dessus, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle Ry R2, Ry R^, Ry Rg et Z possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1 et le symbole - _ repré- 25 sente une simple liaison, ou c) on réduit un composé de la formule (III) ' o ‘ ..... - . · 2Yi Y'- · !mi L· 88 dans laquelle » 1*2' ^3» R4» ^5» Rg e-t ^ possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1,de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans 5 laquelle , R^, R^> R^» Rg et 2 possèdent les significations qui sont indiquées dans le revendication 1 et le symbole - représente une simple v liaison, ou x d) on réduit un composé de la formule (IV) κ2 i/n 10 ^XzJA=n (IV) *3 ' R 6 , 4 dans laquelle R<j t R2» R^» R^, R{j> Rg et Z possèdent les signifi-15 cations qui sont indiquées dans la revendication 1, de manière à obtenir un composé de la formule (I) :dans laquelle , R£, R^, R^, R^, Rg possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication 1 et , le symbole ·_—_ _ représente une simple liaison et 20 si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (i) en un autre composé de la formule (i) et/ou, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (l) en un de ses sels pharmaceutiquement compatibles et/ou, si on le souhaite, on transforme 25 un sel en un composé libre et/ou si on le souhaite, - on sépare un mélange d’isomères de la formule (i) en SK _ les isomères singuliers,

12. Compositions pharmaceutiques contenant un véhicule et/ou diluant approprié et, à titre de principe 30 actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou obtenu par mise en oeuvre du I orocédé suivant la revendication 11.