<EMI ID=1.1>
9-disubstituées La présente invention concerne un procédé pour
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de benzyle,substitués,
Les procèdes connus pour préparer des adénines
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trielle, à cause de la complication des étapesopératoires ou de l'utilisation de matières premières coûteuses. Parmi ceux-ci, un procédé comme décrit dans,le brevet des Etats-Unis d'Amérique
n[deg.] 4 189 485 attire l'attention à cause de sa technique simple. Cependant, le rendement en produit est faible et au plus de 60 %.
En outre, comme l'isomère-3 indésirable est formé comme sous-produit, on peut s'attendre que le rendement en isomère-9 soit très faible.
Les adénines N6,9-disubstituées sont des composés intéressants comme régulateurs de croissance des plantes, agents antiviraux et anticoccidiens et on a examiné en particulier ces dernières années l'utilisation comme agents anticoccidiens.
Dans le cas où on les utilise comme agents anticoccidiens, il est nécessaire de contrôler l'incorporation de l'isomère-3 formé généralement comme sous-produit dans l'alkylation de dérivés d'adénine en milieux alcalins en quantités aussi faibles que possible, c'est-
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adénines qui sont des composés semblables aux adénines N ,9-disubstituées. Dans ce procédé, l'isomère-3 indésirable est éliminé par traitement de l'isomère-9 contenant l'isomère-3 par l'acide sulfurique en utilisant la propriété de l'isomère-3 basée sur l'instabilité thermodynamique. Ce procédé de purification a les inconvénients que le mode opératoire est compliqué et qu'il est nécessaire d'utiliser de grandes quantités d'acide sulfurique concentré.
On sait que les adénines N -substituées utilisées comme intermédiaires dans le procédé selon l'invention sont préparées par réaction de la 6-hydroxypurine avec l'oxychlorure de phosphore et réaction de la 6-chloropurine résultante avec une amine correspondante, comme décrit dans les publications de brevets japonais
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dans J. Am. Chem. Soc., volume 79, page 2251 (1957). Ces procédés ont l'inconvénient de ne pas convenir à l'échelle industrielle, puisque les réactions sont effectuées en deux étapes et les matières premières sont coûteuses. Par exemple, dans la préparation de la 6-chloropurine à partir de la 6-hydroxypurine, on utilise comme agent de chloruration l'oxychlorure de phosphore coûteux, et également le rendement n'est pas très élevé, c'est-à-dire de 50 à 60 %. En outre, le traitement ultérieur du mélange de réaction et la récupération du produit sont difficiles. Comme les agents anticoccidiens sont très peu coûteux par rapport aux produits pharmaceutiques, il est nécessaire que les intermédiaires utilisés pour la préparation des agents anticoccidiens soient très bon marché.
L'invention a pour objet de proposer un procédé
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élevés et des puretés élevées.
L'invention a également pour objet un procédé pour préparer des adénines N6,9-disubstituées avec des rendements élevés et des puretés élevées par réaction d'adénines N -substituées avec des halogénures de benzyle.
L'invention a également pour objet un procédé pour préparer des adénines N ,9-disubstituées à partir de l'adénine en passant par des adénines " 6_substituées.
L'invention a encore pour objet un procédé pour
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en adénines N6,3-disubstituées comme impuretés.
La demanderesse a découvert selon l'invention que l'on peut préparer des adénines N6,9-disubstituées avec des rendements élevés et des puretés élevées par réaction de sels métalliques d'adénines N -substituées avec des halogénures de benzyle, spécialement en présence d'un catalyseur de transfert de phase.
On propose selon l'invention un procédé pour
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dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur
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rents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, qui consiste à faire réagir un sel métallique d'adénine N6_substituée de formule générale
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dans laquelle R <1> et R2 sont tels que définis ci-dessus, M est un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux et n est égal à 1 ou 2, avec un halogénure de benzyle, de formule générale
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dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus et X est un atome de chlore ou de brome, de préférence en présence d'un catalyseur de transfert de phase.
La demanderesse a également découvert selon l'invention que l'on peut préparer à bon marché des adénines N6substituées de formule générale
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dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
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de pureté élevée, qui sont utilisées comme intermédiaires pour la préparation des adénines N6,9-disubstituées de formule générale (I), par réaction de l'adénine avec une amine aliphatique de formule générale
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tures élevées, de préférence en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure d'hydrogène, un acide minéral, un acide sulfonique organique, un acide de Lewis ou un métal ou sel métallique capable de former un ion complexe avec l'amine aliphatique. En conséquence, on
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coûteuse avec des rendements et des puretés élevés en utilisant l'adénine comme matière première.
Le produit de réaction obtenu par le procédé ci-dessus mentionné est un mélange d'une grande quantité d'adénine
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substituée-. La demanderesse a découvert que, lorsqu'on dissout le produit de réaction dans l'acide acétique glacial à températures élevées et l'on ajoute à la solution de l'eau chaude, on précipite sélectivement l'isomère-9 désire. Les adénines N ,9-disubstituées de pureté élevée recherchées sont obtenues � partir du produit de réaction par ce procédé de purification.
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disubstituée de formule générale (I) selon l'invention est caractérisé par les points suivants :
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sous la forme de son sel métallique avec un halogénure de benzyle.
(2) On effectue la réaction de préférence dans un solvant qui ne dissout sensiblement pas le sel métallique de l'adénine N -substituée et dissout facilement l'halogénure de benzyle, en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Autrement dit, il est possible de supprimer la formation de l'isomère 3 de formule ci-dessous
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Isomère-3
et d'augmenter la sélectivité pour l'isomère-9, c'est-à-dire le
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tituée de formule générale (II) comme matière première. Il est également possible d'accélérer la réaction principale en évitant les réactions secondaires pour augmenter la conversion et améliorer beaucoup plus la sélectivité pour l'isomère-9 en présence du catalyseur de transfert de phase dans le système de réaction.
Les catalyseurs de transfert de phase généralement utilisés j usqu'à présent sont des sels d'ammonium quaternaire, des sels de phosphonium quaternaire et des éthers dits "en couronne" (éthers oxacycliques à grand cycle), qui sont tous coûteux et peuvent rarement être récupérés pour leur réutilisation. Les sels d'ammonium quaternaire, en particulier, sont instables et ne peuvent jamais être
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phase qui pourraient remplacer ces catalyseurs, la demanderesse a <EMI ID=24.1>
éthers d'alkyle sont particulièrement efficaces pour la réaction ci-dessus.
Une réaction semblable est indiquée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4 100 159 qui décrit un procédé
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sel métallique d'adénine avec un halogénure de dihalogénobenzyle dans un solvant qui ne dissout sensiblement pas le sel métallique d'adénine, mais dissout l'halogénure de dihalogénobenzyle, en présence d'un catalyseur de transfert de phase. Les sels d'ammonium
et les sels de phosphonium quaternaires sont les seuls catalyseurs de transfert de phase mentionnés dans ce brevet qui ne décrit pas
de catalyseur du type diéthylèneglycol ou du type polyéthyléneglycol.
Les sels métalliques d'adénines N -substituées de formule générale (II) ci-dessus mentionnée comprennent les sels
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éthyl-, a-propyl-, n-butyl-, benzyl-, furfuryl-, diméthyl- et diethyl-adenines. Les sels métalliques sont des sels de métaux alcalins, tels que les sels de lithium, sodium et potassium, et des sels de métaux alcalino-terreux, tels que des sels de magnésium, calcium et baryum,
On peut préparer le sel métallique d'adénine N -substituée de formule générale (II) par réaction d'une adénine N -substituée de formule générale
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composé fortement basique d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
Il n'y a pas de limitation particulière quant aux procédés de conversion de l'adénine N -substituée de formule, générale (II') en son sel métallique, mais la technique la plus facile consiste à dissoudre l'adénine N -substituée dans une solution aqueuse contenant une quantité d'hydroxyde métallique
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d 'un hydroxyde métallique dans un solvant de réaction avant la réaction et à utiliser le mélange obtenu tel quel dans la réaction. Une autre technique encore possible consiste à utiliser un hydrure métallique,tel que l'hydrure de sodium, un alcoolate métallique,
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l'amidure de sodium.
Les halogénures de benzyle de formule générale (III) ci-dessus mentionnée comprennent le chlorure de
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benzyle et le bromure de 2-cbloro-6-fluorobenzyle, mais sans limitation à ces composés. Il est suffisant d'utiliser une quantité équi-
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et il n'est pas nécessaire de l'utiliser en excès. Cependant, l'utilisation d'un excès est admissible, à moins que la réaction soit gênée.
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de transfert de phase au système de réaction pour augmenter la vitesse de réaction, la conversion et la sélectivité pour l'isomère-9. Les catalyseurs de transfert de phase utilisés sont :
des sels d'ammonium quaternaire de formule générale
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en <EMI ID=37.1>
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les éthers en couronne qui sont généralement utilisés comme catalyseurs de transfert de phase. Du point de vue industriel, cependant, on préfère les trois types ci-dessus de catalyseurs et, en particulier, les polyéthylèneglycols. Les exemples préférés de catalyseurs de transfert de phase sont, parmi les sels d'ammonium quaternaire
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et, parmi les polyéthylèneglycols ci-dessus, les polyéthylèneglycols ou leurs éthers d'alkyle, d'un poids moléculaire de 500 à 2000.
La quantité utilisée de catalyseur de transfert de phase varie selon le type d'adénine N -substituée et le type d'halogénure de benzyle utilisé pour la réaction. D'une manière générale, cependant, la quantité est de 1 à 20 moles % par
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On peut utiliser n'importe quel solvant, quel que soit le type de catalyseur de transfert de phase, seulement
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tituée et s'il dissout facilement l'halogénure de benzyle. Plus particulièrement, les solvants comprennent le n-hexène, l'acétone, la
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triamide et le toluène. On peut utiliser les polyéthylèneglycols
ou leurs éthers d'alkyle de formule générale (VII) et le diéthylèneglycol ou ses éthers d'alkyle de formule générale (VIII), non seulement comme catalyseur de transfert de phase, mais également comme solvant. Il n'y a pratiquement pas d'autres substances pouvant servir à la fois de catalyseur de transfert de phase et de solvant.
L'utilisation de polyéthylèneglycol ou de diéthylèneglycol ou de leurs éthers d'alkyle à la fois comme catalyseur de transfert de -phase et comme solvant a pour caractéristique que la température de réaction peut être librement déterminée.
Il n'est pas possible de séparer le polyéthylèneglycolou le diéthylène-
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la réaction. En conséquence, on verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau pour précipiter sous forme cristallisée le produit recherché qui est insoluble dans l'eau.
La température de réaction varie selon le type de solvant et du catalyseur de transfert de phase utilisé,
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qu'il est généralement assez difficile de séparer le produit de réaction de la matière première inchangée, l'adénine N -substituée. La durée de réaction est ordinairement de 2 à 50 h.
Les adénines N -substituées utilisées comme matière première peuvent être produites facilement par une technique connue comme la réaction de là 6-chloropurine ou de la 6-méthylmercaptopurine avec l'aminé correspondante.
Cependant, la demanderesse a découvert .selon l'invention un procédé pour préparer avec un rendement élevé une
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nine avec une amine aliphatique de formule générale (V).
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'adénine avec, une amine aliphatique de formule générale (V)
à une température de 100 à 200[deg.]C.
Dans ce procédé, l'adénine qui est maintenant disponible en grandes quantités et à bas prix, à cause de la demande croissante dans divers domaines et des progrès des techniques de fabrication des dernières années, est utilisée comme matière première et les adénines N -substituées de formule générale (IV) sont obtenues par un procédé en une étape dans lequel on fait réagir l'adénine avec une aminé aliphatique de formule générale (V).
<EMI ID=48.1>
substituées par réaction de l'adénine avec des amines primaires est décrit dans la publication de brevet japonais examiné n[deg.] 7955/1968.
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L'objet de ce brève t concerne un procédé pour la préparation de substances qui provoquent la division cellulaire des plantes et des animaux et également leur croissance. Les exemples denise en
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que n-hexylamine comme aminés primaires et ne comprennent pas l'utilisation d'aminés aliphatiques inférieures de formule générale (V). Outre le brevet ci-dessus, des procédés pour la préparation d'amines N -substituées par réaction d'échange d'amine de ce type sont
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dans la publication de brevet japonais examiné n[deg.] 6954/1968. Aucune de ces références bibliographiques n'indique cependant l'utilisation d'alkylamines inférieures.
Le point capital dans le procédé de préparation d'adénines N -substituée selon l'invention est la température de réaction, qui doit être comprise entre 100 et 200[deg.]C, de préférence entre 150 et 180[deg.]C. Bien entendu, la réaction a encore lieu dans une certaine mesure au-dessous de 100[deg.]C ou au-dessus de 200[deg.]C, mais le rendement est fortement abaissé, ce qui ne permet plus d'atteindre l'objet de l'invention.
De plus, il est souhaitable d'utiliser un acide comme catalyseur pour accélérer la réaction. Des exemples de catalyseurs acides utilisés comprennent les halogénures d'hydrogène, tels que chlorure d'hydrogène et bromure d'hydrogène, les acides minéraux tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique et acide nitrique, les acides sulfoniques organiques tels que l'acide ptoluènes ul fonique et les acides de Lewis tels que chlorure d'alu-. minium et chlorure de zinc anhydres. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux de l'amine aliphatique utilisée comme l'une des matières premières. Au lieu de ces catalyseurs acides, on utilise également comme catalyseurs les métaux et les ions métalliques qui peuvent former un sel complexe avec l'amine aliphatique in situ dans le système de réaction, par exemple le nickel de Raney et le cobalt de Raney.
Le catalyseur est utilisé en quantité de 1 à 10 moles par mole d'adénine.
Il est préférable d'utiliser un solvant pour une réaction douce, puisque l'amine aliphatique de formule générale (V)
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d'ébullition, même si elleest liquide. On utilise généralement comme
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liser sans limitation particulière n'importe quels autres solvants capables de dissoudre l'amine de formule générale (V). La quantité de solvant utilisé n'est pas limitée si elle est suffisante pour permettre une bonne agitation du mélange de réaction.
La réaction est effectuée dans un récipient fermé. L'amine aliphatique, en quantité de 1 à 15 moles, de préférence 5 à 10 moles, par mole d'adénine, est absorbée dans le solvant utilisé ou introduite directement dans le récipient fermé. La durée de réaction est généralement de 2 à 50 h, bien qu'elle varie selon la température de réaction et le type de solvant et de catalyseur utilisés.
Lorsque la réaction est terminée, on retire le mélange de réaction du récipient et on récupère l'amine aliphatique en excès et le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu en quantité d'environ 10 fois le volume du résidu pour obtenir une suspension. On ajuste la suspension à
un pH de pas moins de 11 par un alcali pour dissoudre la matière en suspension et on élimine par filtration la matière insoluble restante. On récupère ensuite par distillation sous pression réduite l'amine aliphatique libérée. Lorsqu'on ajoute un acide à la solution résultante pour la neutraliser, l'adénine N -substituée précipite. On filtre le précipité et on sèche pour obtenir l'adénine N6-substituée presque totalement pure.
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plus ou moins selon les conditions de production adoptées. On
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température de 90 � 95[deg.]C. On sépare par filtration les matières insolubles telles qu'une poudre ou poussière, le cas échéant. On ajoute ensuite de l'eau chaude en quantité de 5 à 10 fois le volume delà solution pour précipiter les cristaux. Après refroidissement,
on filtre le précipité cristallisé et on le lave d'abord avec une solution aqueuse d'acide acétique à environ 20 % en poids et ensuite par l'eau. Comme les cristaux obtenus sont sous forme d'un sel d'acide acétique, il est nécessaire d'éliminer l'acide acétique par une technique convenable. Le séchage sous vide à une température de
100 à 150[deg.]C est une technique commode pour éliminer l'acide acétique.
Le procédé de purification selon l'invention est beaucoup plus facile à mettre en oeuvre que la technique de décomposition classique utilisant l'acide sulfurique et le taux d'élimination de l'isomère-3 est élevé. Il est possible d'abaisser la teneur en isomère-3 dans les cristaux obtenus au-dessous de 1 % en poids par une seule opération de purification.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, la pureté
du produit intermédiaire et du produit final et la teneur en isomère-3 dans le produit final sont mesurées par chromatographie en phase liquide à haut rendement (CLHR) en utilisant une colonne échangeuse de cations.
EXEMPLE 1
On absorbe 89 g (2,85 moles) de méthylamine dans 350 ml d'éthanol. Dans encore 350 ml d'éthanol, on absorbe
25,5 g (0,7 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre. On place ensemble
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interne est de 18 bars. Lorsque la réaction est terminée, on élimine l'éthanol par distillation et on ajoute 700 ml d'eau et ensuite
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On recristallise une partie de la N6-méthyladénine brute dans une grande quantité d'éthanol pour obtenir un échantillon analytique.
Point de fusion : 313-315[deg.]C.
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Le spectre d'absorption IR coïncide totalement avec le spectre de l'échantillon de N6-méthyladénine préparé à partir
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de chlorure d'hydrogène anhydre dans 100 ml d'éthanol. On place ensemble les deux solutions résultantes dans un autoclave avec
13,5 g (0,1 mole) d'adénine et on effectue la réaction en agitant
à 200[deg.]C pendant 4 h 30 min. La pression interne est de 38 bars. Lorsque la réaction est terminée, on élimine l'éthanol par distillation et on ajoute 140 ml d'eau et ensuite 50 g (0,25 mole) d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'hydroxyde de sodium. On traite ensuite le mélange résultant de la mente manière qu'à l'exemple 1 pour obtenir 12,0 g de N6.méthyladénine. La pureté est de 94,7 %
<EMI ID=59.1>
EXEMPLE 3
On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 2, sauf qu'on utilise 16,5 g (0,53 mole) de méthylamine . et 6 g (0,16 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre, pour obtenir
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EXEMPLES 4 à 6
On répète les cernes modes opératoires qu'à l'exemple 3,sauf que l'on utilise les températures de réaction et les
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tableau' 1 avec les résultats de l'exemple 3.
EXEMPLE 7
On absorbe 20,8 g (0�67 mole) de methylamine
<EMI ID=63.1>
en poids, on ajoute 91 ml d'�au. On place les deux solutions résul-
<EMI ID=64.1>
effectue la réaction à 150[deg.]C pendant 7 h. La pression interne est
de 3 bars. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 28 g (0,14 mole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 % et on élimine
la méthylamine dégagée par distillation sous pression réduite à
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EXEMPLES 8 à 12
On utilise les mêmes modes opératoires qu'à l'exemple 4, sauf que l'on utilise divers types de catalyseurs acides indiqués dans le tableau II ci-après au lieu de chlorure d'hydrogène
<EMI ID=66.1>
sont également indiqués dans le tableau II avec les résultats de l'exemple 4.
EXEMPLES 13 et 14
On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 8
<EMI ID=67.1>
de réaction indiquées dans le tableau III ci-après. EXEMPLE 15
On place dans un autoclave une solution préparée par absorption de 18,9 g (0,61 mole) de méthylamine dans 100 ml . d'éthanol, un catalyseur préparé par développement de 1,35 g de
<EMI ID=68.1>
et 13,5 g (0,1 mole) d'adénine et on effectue la réaction à 150[deg.]C pendant 4 h 30 min. Lorsque la réaction est terminée, on élimine l'éthanol par distillation et on ajoute 600 ml d'eau et ensuite
<EMI ID=69.1>
On chauffe le mélange résultant au reflux pour dissoudre le produit de réaction et on sépare la matière insoluble par filtration à chaud. Après refroidissement, on neutralise le filtrat par l'acide sulfurique pour précipiter les cristaux. On filtre le précipité, on le <EMI ID=70.1>
EXEMPLE 16
A 350 ml d'éthanol, on ajoute 147,8 g (2,5 moles) de n-propylamine. On absorbe séparément 25,5 g (0,7 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre dans 350 ml d'éthanol. On place ensemble les deux solutions résultantes dans un autoclave avec 67,5 g (0,5 mole)
<EMI ID=71.1>
la fin de la réaction, on élimine par distillation la n-propylamine en excès et l'éthanol et on ajoute au résidu 700 ml d'eau et ensuite
140 g (0,7 mole) d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'hydroxyde de sodium et on évapore sous pression réduite à 50[deg.]C la a-propyl-
<EMI ID=72.1>
et on sèche à 70[deg.]C pendant 15 h pour obtenir 85,7 g de N -n-propyladénine. La pureté est de 97,5 % en poids et le rendement est de
94,3 %. Le spectre d'absorption IR du produit coïncide avec le
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connue à partir de 6-chloropurine et de n-propylamine. EXEMPLE 17
On répète le marne mode opératoire qu'à
<EMI ID=74.1>
brute. La pureté est de 96,8 % en poids et le rendement est de
95,9 %. Le spectre d'absorption IR du produit coïncide totalement
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partir de 6-chloropurine et de diméthylamine de manière connue. EXEMPLE 18
A 100 ml d'acétone, on ajoute 6,5 g (0,0435 mole)
<EMI ID=76.1>
par recristallisation du produit obtenu à l'exemple 1 dans l'éthanol, et 3,5 g (0,0435 mole) d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'hydroxyde de sodium. On chauffe le. mélange au reflux pendant
1 h 30 min. On y ajoute une solution préparée par dissolution de
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90 % en poids comme catalyseur de transfert de phase dans 17 ml d'acétone et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 6 h. lorsque la réaction est terminée, on élimine l'acétone par distillation et on reprend le résidu pulvérulent résultant et on le sèche à 70'C pendant 15 h pour obtenir 12,4 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N6-mêthyladénine brute sous forme cristalline. La pureté
<EMI ID=79.1>
poids.
EXEMPLES 19 à 21
On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 18
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qu'on utilise comme catalyseur de transfert de phase les différents sels d'ammonium quaternaire indiqués dans le tableau IV ci-après. Les résultats obtenus sont également indiqués dans le tableau IV avec les résultats de l'exemple 18.
EXEMPLE 22
On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 18, sauf que l'on utilise 8,5 g (0,0435 mole) de chlorure de 2,6-dichlorobenzyle au lieu de chlorure de 2-ehloro-6-fluorobenzyle, pour
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isomère-3 est de 32,2 % en poids,
EXEMPLE 23
On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 18, sauf que l'on utilise 5,5 g (0,0435 mole) de chlorure de benzyle au lieu de chlorure de 2-chloro-6-fluorobenzyle,pour obtenir 11,86 g
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est de 41,7 % en poids.
EXEMPLES 24 à 26
<EMI ID=83.1>
pour obtenir des adénines N 6,9-adénines disubstitué-es. sauf que l'on utilise les divers types d'adénines N -substituées indiquées dans le tableau V ci-après. Les résultats obtenus sont également indiqués dans le tableau V avec ceux de l'exemple 18.
EXEMPLE 27
A 100 ml d'acétone, on ajoute 6,5 g (0,043 mole)
<EMI ID=84.1>
pendant 1 h 30 min. On ajoute à la suspension une solution préparée par dissolution de 7,8 g (0,0435 mole) de chlorure de 2-chloro-6-
<EMI ID=85.1>
(poids moléculaire moyen : 600) dans 20 ml d'acétone. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. Après évaporation de l'acétone résultante, on reprend le résidu pulvérulent et on sèche à 70[deg.]C pendant 20 h pour obtenir 15,79 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-
<EMI ID=86.1>
EXEMPLES 28 à 33
On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 7 sauf que l'on utilise des polyéthylèneglycols de différents poids moléculaires, leurs éthers de dialkyle et les éthers de dialkyle de diéthylèneglycol indiqués dans le tableau VI ci-après comme catalyseur de transfert de phase, pour obtenir la 9-(2-chloro-6-
<EMI ID=87.1>
indiqués dans le tableau VI avec ceux de l'exemple 27. EXEMPLE 34
<EMI ID=88.1>
(pureté 92,6 % en poids) et ensuite 20,8 g d'une solution aqueuse
à 48 % en poids d'hydroxyde de sodium. On dissout les cristaux de N6méthyladénine par chauffage. Après évaporationde l'eau sous pression
<EMI ID=89.1>
en poids (méthode de Karl Fisher).
Dans 120 ml de polyéthylèneglycol (poids molé-
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<EMI ID=91.1>
d'eau et on agite bien le mélange résultant. On filtre le précipité résultant et on le sèche à 7C[deg.]C pendant 15 h pour obtenir 12,4 g
<EMI ID=92.1>
est de 86,9 % en. poids et la teneur en isomère-3 est de 11,4 % en poids.
<EMI ID=93.1>
solvant et comme catalyseur de transfert de phase au lieu du polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen 600, pour obtenir 12,1 g
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est de 51,1 7. en poids et la teneur en isomère-3 est de 8,7 7. en poids.
EXEMPLE 36
On met en suspension dans 100 ml d'acétone 7,4 g
<EMI ID=95.1>
mélange la suspension avec un mélange de 7,8 g de chlorure de 2-chloro6-fluorobenzyle, 2,61 g de polyéthylèneglycol (poids moléculaire
moyen 1000) et 20 ml d'acétone et on chauffe au reflux pendant 6 h. Après avoir évaporé l'acétone, on reprend le résidu et on le sèche
à 70[deg.]C pendant 15 h pour obtenir 15,5 g de 9-(2-chloro-6-fluoro-
<EMI ID=96.1>
la teneur en iaomère-3 est de 6,0 % en poids. EXEMPLE 37
<EMI ID=97.1>
et la teneur en isomère-3 est de 8,3 % en poids. EXEMPLE 38
<EMI ID=98.1>
adénine (pureté : 99,8 � en poids) et 7,46 g d'hydroxyde de baryum octahydratê. On chauffe le mélange pour dissoudre les solides et on concentre la solution résultante à siccité. On sèche le résidu
<EMI ID=99.1>
Dans 120 ml d'acétone, on ajoute 14,97 g du sel
<EMI ID=100.1>
chloro -6-fluorobenzyle et 2,61 g de polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen 1000). On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.
<EMI ID=101.1>
isomère-3 est de 4,6 % en poids.
EXEMPLE 39
(1) Alkylation
<EMI ID=102.1>
adénine (pureté : 92,6 % en poids) et 24,9 g d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On ajoute au mélange une solution préparée
par dissolution de 55,9 g de chlorure de 2-chloro-6-fluorobenzyle
<EMI ID=103.1>
tant au reflux pendant 6 h. Lorsque la réaction est terminée, on récupère l'acétone par distillation et on ajoute au résidu 750 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N. On agite le mélange résultant pendant environ 15 min à la température ambiante. On filtre le précipité
<EMI ID=104.1>
neutralité du filtrat ., On.sèche les cristaux obtenus dans un
<EMI ID=105.1>
isomère-3 est de 23,4 % en poids.
(2) Purification
On ajoute 88,3 g du produit brut a 160 ml d'acide
<EMI ID=106.1>
On sépare ensuite par filtration à chaud une faible quantité d'impureté et on ajoute au filtrat 720 ml d'eau chaude (environ 90[deg.]C) pour précipiter des cristaux. Après agitation à 90-95[deg.]C pendant 5 min, on refroidit le mélange et on recueille par filtration les cristaux précipités. On lave les cristaux par 90 ml d'une solution
<EMI ID=107.1>
de 140 ml d'eau. On sèche les cristaux obtenus. 130[deg.]C/2,692 mbar pendant 10 h pour obtenir 61,4 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N[deg.]-
<EMI ID=108.1>
Pour abaisser la teneur en isomère-3 à moins de 0,01 %, on répète à nouveau la même technique de purification que ci-dessus. L'isomère-3 n'est pas décelé dans le produit obtenu par CLHR.
EXEMPLE 40
(1) Alkylation
<EMI ID=109.1>
est de 73,1 % en poids et la teneur en isomère-3 de 26,9 % en poids.
(2) Purification
A 21 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 10,9 g du produit brut ci-dessus et on chauffe le mélange à 90-95[deg.]C pour dissoudre les cristaux, puis on ajoute 90 ml d'eau chaude pour précipiter les cristaux. Après refroidissement, on filtre les
<EMI ID=110.1>
poids d'acide acétique et ensuite par trois portions de 20 ml d'eau et on sèche sous vide a 130[deg.]C 6,73 mbars pendant 20 h pour obtenir
<EMI ID=111.1>
et la pureté est de 99,5 %en poids et la teneur en isomère -3 de 0,5 % en poids. Le rendement de l'étape de purification par rapport
<EMI ID=112.1>
EXEMPLE 41
(1) Alkylation
<EMI ID=113.1>
en poids et la teneur en isomère-3 est de 27,4 % en poids.
(2) Purification
A 8 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 4,0 g
du produit brut ci-dessus et on chauffe le mélange à 90-95[deg.]C pour dissoudre les cristaux puis on ajoute 32 ml d'eau chaude pour précipiter les cristaux. Après refroidissement, on filtre les cristaux, on lave par 4 ml d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'acide acétique et ensuite par trois portions de 6 ml d'eau et on sèche sous vide à 130"C/6,73 mbars pendant 20 h pour obtenir 1,7 g de 9-(2,6-
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
ment de l'étape de purification par rapport à l'isomère-9 est de
<EMI ID=116.1>
EXEMPLE 42
(1) Alkylation
On répète le mode opératoire de l'exemple 39 (1) sauf que l'on utilise 18,6 g de polyethylèneglycol (poids moléculaire moyen : 1000) au lieu de 8,4 g de chlorure de tri-n-octylméthylammonium pour obtenir 89,0 g de 9-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-N méthyladénine brute. le rendement est de 98,3 % et la pureté est
de 81,0 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 19,0 % en
poids.
(2) Purification
En utilisant 89,0 g du produit brut ci-dessus, on effectue la purification de la même manière qu'à l'exemple 39 (2)
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Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
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