JPS5940833B2 - リゼルグ酸アミド及びこれを含む医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野及び従来技術） この発明は抗セロトニン活性を有する新規なリゼルグ酸
アミドに関する。

すべての天然産麦角アルカロイドはリゼルグ酸アミドで
あり、そして何十年に亘つて治療上重要な役割を果して
来たことは知られている。

リゼルグ酸から出発する半合成誘導体の研究目的は主と
してリゼルグ酸アミドの製造に関係する。パンカリ一国
特許明細書第１５５９４２号、同第１５６３８５号およ
び同第１６５０５１号は本発明の一般式（１）の化合物
と類似した化合物を記載しているが、一般式（１）の化
合物とは異なつた構造を有している。

本発明の目的は、重要な生理学的作用、すなわち抗セロ
トニン作用を有する新規なリゼルグ酸アミドを提供する
ことにある。

（発明の構成） さらに詳しくは、この発明は次の式（１）、（式中ｘ−
ｙは−ＣＨ＝Ｃ一基又は−ＣＨ２−ＣＨ基であり、Ｒは
水素又はメチル基であり、そしてＸ１−ｙ１は−ＣＨ−
ＣＨ一基又は−ＣＨ２−ＣＨ２基である。

）で表わされるリゼルグ酸アミド及びその酸付加塩、並
びにこの化合物を含有する医薬に関する。

この発明の方法によれば、一般式（）の上記の化合物は
、次の一般式（）、（式中、ｘ−ｙ、及びＲは前記の意
味を有する。

）で表わされるカルボン酸又はその反応性誘導体を、次
の一般式（）、（式中、Ｘ１−ｙ１は前記の意味を有す
る。

）で表わされるアミンと反応せしめ、そして所望により
得られた生成物をメチル化及び／又は水素化し、そして
所望により得られた生成物を生理的に許容される酸と共
に酸付加塩に転換することにより製造される。（構成の
具体的な説明） 一般式（）の酸の反応性誘導体として、トリフルオロ酢
酸もしくは硫酸とで形成された酸無水物、酸クロリドも
しくは塩酸塩、アジドおよび活性エステル、好ましくは
ペンタクロロフエニルエステルを好適に用いることがで
きる。

本発明による製法を実施する好ましい方法は、前記一般
式（）のリゼルグ酸をメチレンクロリドおよびアセトニ
トリルの混液に懸濁させ、そしてジシクロヘキシル−カ
ルボジイミドの存在下、それをペンタクロロフエノール
と反応させ、次に得られたリゼルグ一（ペンタクロロフ
エニル）エステルを分離せずに前記一般式（）のアミン
と好適に反応させる方法にある。

得られた生成物は再結晶および、所望ならば、カラムク
ロマトグラフイ一により精製、更に所望ならば、酸付加
塩に変換できる。主としてマレイン酸および塩酸を塩生
成用の酸として用いることができる。また、一般式（）
のリゼルグ酸を不活性溶媒中もしくは溶媒混液中におい
てトリフルオロ酢酸の存在下でトリフルオロ酢酸無水物
と反応させ、そして次にこうして得られた一般式（）の
化合物の混合無水物を不活性溶媒中もしくは第三級有機
塩基の存在下において一般式（）の任意のアミンと反応
させて実施できる。

別の好ましい製法によれば、一般式（）の酸をそのヒド
ラジドに変換し、次いでジオキサン水溶液中において亜
硝酸ナトリウムと反応させてアジドを調製し、そして次
にこのアジドを一般式（）のアミンと反応させる。

また不活性溶媒中において一般式（）の酸から五塩化燐
とで酸クロリド塩酸塩を調製し、そして不活性溶媒中に
おいて第三級有機塩基の存在下で一般式（）のアミンと
前記酸クロリド塩酸塩を反応させることによつても操作
を進めることができる。

パンカリ一国特許明細書第１６１０９０号によれば、ア
ルカリ金属−アンモニア系においてプロトン供与体とし
てイソプロパノールおよびその他に第二溶媒としてアン
モニアを用い、製法の任意の段階で二重結合Δ９を水素
添加できる。

前記方法で調製した生成物のＮ−メチル化は、大過剰の
×※アルカリ金属で還元し、そして還元完了後に過剰の
アルカリ金属を任意の公知方法によりアルカリ金属アミ
ドに変え、次にこの反応混液にヨウ化メチルを加えるこ
とにより好適に実施できる。水素添加は、不活性溶媒中
、触媒として木炭に担持したパラジウム、ラネーニツケ
ルもしくは酸化白金を用いて、触媒法で実施することも
できる。式（１）で示されるこの発明の化合物はいずれ
も有効な抗セロトニン活性を示す。極低濃度の本化合物
は、試験管内でセロトニンがラツトの子宮に誘発した平
滑筋の収縮を抑制する。本化合物は生体内でセロトニン
浮腫の発育を抑制することがわかつた。経口投与の後す
ばやく経口吸収を示すため効果が好ましく測定できるこ
とは本化合物の５特徴である。１−メチル−９・１０−
ジヒドロリゼルグ酸一（２１−チアゾリン−２′−イル
）−アミドビマレエート（実施例１の化合物）は特に好
ましい経口的効果を有する。

このことを明らかにするため、実施例１の化合物と公知
化合物デセリル｛Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）プロ
ピル〕１−メチル−ｄ−（イ）−リゼルグアミド｝すな
わちメチセルギド（１−メチルーリゼルグ酸−１′−ヒ
ドロキシ−ブチルアミド−２′）とを比較した生体内試
験データを次の第１表に示す。］ また、前記の第１表の結果を含めて、 この発明 の化合物の抗セロトニン作用を第２表に要約する。

上記の表から明らかなごとく、この発明の化合物は抗セ
ロトニン活性を有し、特に実施例１の化合物は従来技術
の抗セロトニン剤に比べて、経口投与において５．３倍
（ＥＤ５Ｏ）の高い活性を有する。また、この発明の化
合物は経口投与における吸収が非常に良好であり、従来
技術の抗セロトニン剤であるメチセルギドに比べて約１
０倍の吸収性を示す。

従つて同様の臨床的治療効果を得るために、この発明の
化合物はメチセルギドに比べて少量で足りるであろう。
次に、この発明の化合物のマウスにおける急性毒性を、
従来技術のイミブラミン及びメチセルギドと比較して第
３表に示す。

第３表から明らかなごとく、この発明の実施例１の化合
物のマウスにおける急性毒性は、従来技術の抗セロトニ
ン剤のそれと同等である。

なお、実施例１の化合物のラツトにおけるＬＤ５Ｏは経
口投与において８００〜／Ｋｇである。この発明の化合
物は継続的に投与した場合に慢性毒性をほとんど示さな
い。

すなわち、メチセルギドを継続的に投与した場合、ヒト
において深刻な副作用、すなわち血管の線維症的変化が
生ずることがすでに知られているが、実施例１の化合物
はこのような副作用をほとんど生じさせない。一般式（
１）の化合物は治療上許容され得る添加剤とで医薬製剤
に変えることができる。また、本発明によつて得られる
化合物は、当業者が公知な方法に従い、医薬として許容
され得る担体および／又は賦形剤、および／又は補助剤
と混合し医薬製剤にすることができる。以下に記載の実
施例は本発明による化合物およびそれらの製法を解説す
るためのものであり、本発明を限定するものではない。

実施例 １ １−メチル−９・１０−ジヒドロリゼルグ酸（２仁チア
ゾリン−２′−イル）−アミドビマレエート（ａ） １
−メチル−９・１０−ジヒドローリゼルグ酸の調製：金
属ナトリウム２０７を１．５１の液体アンモニアにとか
し、そして溶けた後に、２５ｍ１のエタノールおよび２
６．８７の乾燥したリゼルグ酸末を加えた。

反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。水素添加の
進行を薄層クロマトグラフイ一（シリカ−ゲル板上で展
開溶液として１０：１：５比のクロロホルム、水および
メタノールの混合液を用いた）で追つた。水素添加した
生成物は紫外線光下で螢光を示さなかつた。反応終了時
、青色が消失するまで無水エタノールを反応混液に加え
、次いで無水エーテル５０ｍ１にヨウ化メチル４８ｔを
とかした溶液を摘加した。混液を更に１０〜１５分攪拌
し、そして次に真空下で蒸発乾固した。残留物をエタノ
ール５０ｍ１で湿らせ、そして水１５０ｍ１で希釈した
。溶液のＰＨを冷却下、酢酸で７および８の間に調節し
た。１−メチル−９・１０−ジヒドロリゼルグ酸を冷蔵
庫中において数日間放置し、結晶化させ、次いで沢過し
、水で洗浄および真空下で乾燥した。

（ｂ） １−メチル−９・１０−ジヒドロリゼルグ酸ク
ロリド塩酸塩の調製：乾燥した１−メチル−９・１０−
ジヒドロリゼルグ酸（工程（ａ）に従つて調製）２．８
１７を、冷却下において、アセトニトリル６０ｍ１と三
塩化燐６０ｍ１との混液にとかした五塩化燐３，５ｙ中
にゆつくり加えた。

一時的に生成した溶液から攪拌を続けることによつて、
生成した１−メチル−９・１０−ジヒドロリゼルグ酸ク
ロリド塩酸塩が沈澱した。この懸濁液をＯないし５℃に
おいて３０分間撹拌し、次に反応混液を真空下で蒸発乾
固した。残留物を３０ｍ１のテトラヒドロフランに懸濁
し、Ｐ過し、沈澱物をフイルタ一上で石油エーテルを用
いくりかえし洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥した。
（ｃ） １−メチル−９・１０−ジヒドロリゼルグ酸−
（２′−チアゾリン−２！−イル）−アミドビマレエー
トの調製：２−アミノ−２−チアゾリン塩酸塩１．７８
ｆをクロロホルム２００ｍ１に溶かし、そして次に無水
クロロホルム８．４ｍ１を加えた。

この溶液を氷水で冷却し、そして１−メチル−９・１０
一ジヒドロリゼルグ酸クロリド塩酸塩（工程（５）に従
つて調製した）３．５７を加えた。１時間してアセチル
化反応が完了した。

反応混液を真空下低温度で蒸発乾固し、残留物を１％硫
酸水溶液１００ｍ１およびクロロホルム３００ｍ１に懸
濁させ、そして水酸化アンモニウム水溶液を加えること
により混液のＰＨを８に調製した。振盪した後、有機相
を分取し、そしてクロロホルム５０ｍ１宛４回抽出をく
りかえした。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、沢過および真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフイ一により精製した。溶出
のために、９０：０．３：１０比のクロロホルム、水お
よびエタノールの混液を用いた。この精製した生成物と
アルコール性マレイン酸から塩を調製した。得られた３
．０５′ｆ／（６６％）の１−メチル−９・１０−ジヒ
ドロリゼルグ酸一（２１−チアゾリン−２′−イル）−
アミドビマレエートは融点が１５９℃であつた。（α）
甘一一８５．４（Ｃ＝０．５、５０％水性エタノール中
）。実施例 ２９・１０−ジヒドロリゼルグ酸一（２′
−チアゾリン−２／−イル）−アミドビマレエート２．
７ｆのジヒドロリゼルグ酸および１．７７の２−アミノ
−２−チアゾリンから目的化合物を実施例１の工程（ｃ
）に記載の方法によつて調製した。

得られた３．６７（７３％）の９・１０−ジヒドロリゼ
ルグ酸−（２７−チアゾリン−２！−イル）−アミドビ
マレエートは融点が１７４−１７６℃であつた。（α？
＝−５３．４（Ｃ−０．５、５０％水性エタノール中）
。実施例 ３ リゼルグ酸−（チアゾール−２′−イル）−アミドビマ
レエートリゼルグ酸モノヒトレート３．７２７を無水ア
セトニトリル２０ｍ１に懸濁し、そして懸濁液をたえず
攪拌しながら−２０℃に冷却した。

無水アセトニトリル２０ｍ１に５，４６７のトリフルオ
ロ酢酸無水物をとかした溶液を温度−２０℃より上に上
昇させないように摘加した。−２０℃で１０分間攪拌し
た後、１．３７のアミノチアゾールを透明な溶液に加え
、そして直ちに、温度が−１０℃を上まらないようにし
て、得られた懸濁液に無水ピリジン２０ｍ１を摘加した
。反応混液を−１０℃および０℃の間で１時間攪拌し、
クロロホルム５００ｍ１に注ぎ、そして１０％水酸化ア
ンモニウム溶液を加えることにより、ＰＨを８に調節し
た。振盪後、水相を分取し、そしてクロロホルム１００
ＴｆＬ１宛で４回抽出した。合併した有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残つた極微量
のピリジンをトルエン２００ｍ１Ｘ２回を添加し、蒸留
して除去した。乾燥した残留物をシリカゲルカラム上の
クロマトグラフイ一により精製した。クロロホルム、水
およびエタノール９０：１．５：２５比の混液を溶出剤
として用いた。この精製した生成物からエタノール中で
マレイン酸を用いて塩を調製した。リゼルグ酸（チアゾ
ール−２′−イル）−アミドビマレエート（４．０ｙ１
８３％）は１４８−１５０℃において溶融した。（α）
甘一＋７１．６（Ｃ−０．５、５０％水性エタノール中
）。実施例 ４９・１０−ジヒドロリゼルグ酸一（チア
ソールー２！−イル）−アミドビマレエート２Ｎ塩酸３
０ｍ１および水２００ｍ１の混液中に塩化パラジウム（
）１０７をとかして調製した塩化パラジウム（）溶液１
．８ｍ１を、４０％ジオキサン２５０ｍ１にリゼルグ酸
一（チアゾール−２′イル）−アミド（実施例３に従つ
て調製）３．７７を溶かした溶液と混合した。

振盪下、６０気圧の圧力および室温において前記混合液
によつて水素が吸収されなくなるまで水素添加を行つた
。触媒を混液から淵過除去し、混液を真空下で蒸発し、
そして５０ｍ１の水性炭酸水素ナトリウムを添加した後
、９・１０−ジヒドロリゼルグ一（チアゾール−２！−
イル）−アミドをこの濃縮溶液からクロロホルム１００
ｍｅ宛６回で抽出した。クロロホルム相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥および真空下で蒸発した。残留物をアルコール
に溶かし、そしてマレイン酸を用いてマレイン酸塩を調
製した。得られた４．１７（８５％）の９・１０−ジヒ
ドロリゼルグ一（チアゾール−２１−イル）−アミドビ
マレエートは融点１６９−１７１℃であつた。（α）賃
一一５４．４（Ｃ＝０．５、５０％水性エタノール中）
。実施例 ５１−メチル−９・１０−ジヒドロリゼルグ
酸（チアゾール−２７−イル）−アミドビマレエート無
水アンモニア中、９・１０−ジヒドロリゼルグ一（チア
ゾール−２′−イル）−アミド（実施例４に記載の方法
で調製）からナトリウムアミドを用い目的化合物を調製
し、次いでこのナトリウム塩をヨウ化メチルと反応させ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｘ−
   ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、
   化学式、表等があります▼基であり、Ｒは水素又はメチ
   ル基であり、そしてｘ＿１−ｙ＿１は−ＣＨ＝ＣＨ−基
   又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−基である。 ）で表わされるリゼルグ酸アミド、及びその酸付加塩。 ２ 次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ｘ−
   ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、
   化学式、表等があります▼基であり、Ｒは水素又はメチ
   ル基であり、そしてｘ＿１−ｙ＿１は−ＣＨ＝ＣＨ−基
   又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−基である。 ）で表わされるリゼルグ酸アミド、又はその酸付加塩を
   医薬担体と共に含んで成る抗セロトニン剤。