BE898169A - Dérivés amidiques de 13,14-didéhydro-cycloalkyl-prostaglandines. - Google Patents

Dérivés amidiques de 13,14-didéhydro-cycloalkyl-prostaglandines. Download PDF

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BE898169A
BE898169A BE0/211834A BE211834A BE898169A BE 898169 A BE898169 A BE 898169A BE 0/211834 A BE0/211834 A BE 0/211834A BE 211834 A BE211834 A BE 211834A BE 898169 A BE898169 A BE 898169A
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prost
oxo
ynoique
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fluoro
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BE0/211834A
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F Faustini
A Panzeri
W Moretti
C Gandolfi
R Ceserani
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Erba Farmitalia
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Abstract

L'invention concerne des amides de 13, 14-didéhydro-cycloalkyl-prostaglandines. Ces nouveaux composés répondant à la formule (I), et l'invention concerne tant les isomères optiques que les racémiques. Ces composés constituent des substances pharmaceutiques de valeur.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 déposée par la société dite : FARMITALIA CARLO ERBA   S. p. A.   
 EMI1.1 
 1 ayant pour objet : Dérivés amidiques de   13, 14-didéhydro-   cycloalkyl-prostaglandines Qualification proposée : BREVET D'INVENTION 

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La présente invention est relative à des amides de 13, 14-didéhydrocycloalkyl-prostaglandines,à un procédé de préparation de ces composés, à des compositions pharmaceutiques destinées à la médecine humaine et vétérinaire qui les contiennent, ainsi qu'à certaines substances intermédiaires convenant à la préparation de ces composés. 



   La présente invention concerne les isomères optiquement actifs ou les racémiques de dérivés de prostaglandines qui répondent à la formule (I) 
 EMI2.1 
 dans laquelle chacun des symboles   R'et R" représente,   indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en   C1-C6'   aryle ou hétérocyclique, ou bien   R'et R",   considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique ; le symbole--représente une simple ou double liaison où : a) lorsque le symbole--représente une double liaison,
R1 désigne un atome d'hydrogène et R2 et   Reconsidérés   

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 ensemble, forment un groupe oxo ;

   b) lorsque le symbole--représente une simple liaison,
R1 désigne un radical hydroxyle, R2 désigne un atome d'hydrogène et R3 désigne un radical hydroxyle ou acyl- oxy, ou bien R2 et   Reconsidérés   ensemble, forment un groupe oxo ; l'un des symboles R4 et R5 représente un radical hydroxyle, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène ; chacun des symboles R6 et   Ry   représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en   C1-C4   ou un atome de fluor ; n est égal à 0, 1, 2, ou 3 ;   Ro   représente un groupe cycloalkyle, non substitué ou sub- stitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi a') les halogènes ;   b')   un radical trihaloalkyle en   C1-C6 ;   c') un radical alkyle en   C1-C4   ;

   d') un radical alcoxy en   C1-C4   ; e') un radical phényle et f) un radical phénoxy ; ainsi que les sels de ces composés, acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. 



   Les composés et les sels conformes à la présente invention ont pour avantage de posséder, lorsqu'on les administre par la voie orale, une activité supérieure à celle des composés apparentés décrits dans la technique antérieure, plus particulièrement ceux définis dans la demande de brevet britannique NO 2 009 145 A. Cette activité supérieure est rendue possible par leur meilleure absorption dans les voies gastro-intestinales. 



   La formule   susindiquée,   qui définit les composés auxquels s'étend la portée de la présente invention, englobe tous les isomères possible, plus particulièrement les stéréoisomères, comme aussi leurs mélanges, par exemple les mélanges d'épimères. La double liaison en positions 5 (6) est une double liaison cis. Dans les formules des composés conformes à la présente invention, les traits en hachures 

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 (//////////) indiquent que les substituants se trouvent en configuration   &alpha;,     c'est-à-dire   en-dessous du plan du cycle ou d'une chaîne latérale. 
 EMI4.1 
 



  Les coins (-t) indiquent que les substituants se trouvent en configuration P, c'est-à-dire au-dessus du plan du cycle ou d'une chaîne latérale. Les traits ondulés   ()   indiquent que les substituants, lorsque l'atome de carbone auquel ils sont liés est asymétrique, peuvent se trouver en configuration a ou   ss   ou en configuration (a,   P),   c'est-àdire un mélange des deux épimères. Par exemple, le groupe hydroxyle lié à l'atome de carbone en position   15,   peut se trouver en configurations (a),   (ss)   et (a,   P),   c'est-à-dire un mélange des épimères 15 (a) et 15 (ss). 



   De la même manière, lorsque l'atome de carbone en position 16 possède deux substituants différents, ceux-ci peuvent être en configurations 16 (a), 16   (ss)   et 16 (a, ss),   c'est-à-dire   un mélange des deux épimères 16 (a) et 16   (p).   



  Le symbole S ou R de chaque centre chiral est attribué selon la règle séquentielle disposant les ligandes dans l'ordre du nombre atomique décroissant. 



   Les radicaux alkyle, alcoxy et trihaloalkyle peuvent être à chaînes droites ou ramifiées. 



   Un atome d'halogène est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. 



   Un atome d'halogène est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Lorsque l'un des symboles 
 EMI4.2 
 ou les deux symboles R'et R" représentent des radicaux alkyle en C-c e e e alkyle en C-C, ce sont, de préférence, des groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle. 



   Lorsque l'un des symboles ou les deux symboles RI et R" représentent des radicaux aryle, ce sont, de préférence, des groupes phényle. 



   Lorsque l'un des symboles ou les deux symboles RI et R" représentent des groupes hétérocycliques, le radical 

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 hétérocyclique est, de préférence, choisi parmi les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipridyle, pipérazinyle, morpholinyle et pyrazolidinyle. 



   Lorsque   R'et R",   considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau hétérocyclique, le noyau hétérocyclique est, de préférence, choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridino, pipérazinyle, morpholino et pyrazolidinyle.   R'et R",   en tant que radicaux hétérocycliques individuels, peuvent également être des groupes pipéridino ou morpholino. 



   Lorsque R3 représente un radical acyloxy, ce dernier est, de préférence, un groupe benzoyloxy ou un groupe 
 EMI5.1 
 alcanoyloxy en C-C e alcanoyioxy en Cp-C, par exemple acétoxy ou propionyloxy. 



  Lorsque l'un des symboles ou les deux symboles R6 et Ry représentent des radicaux alkyle en C-C,, ce sont, de préférence des radicaux méthyle ou éthyle. 



   Lorsque   Rg   représente un groupe cycloalkyle en   C3-C7   éventuellement substitué de la manière décrite plus haut, sous les alinéas a') à   f),   c'est, de préférence, un radical choisi parmi les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. 



   Les composés conformes à la présente invention que l'on préfère sont les substances qui répondent à la formule (I) dans laquelle : 
 EMI5.2 
 R'et R''représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C-C,, ou bien R'et R", considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridino, pipérazinyle ou morpholino ; le symbole représente une simple liaison,   R1   représente le radical hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène 

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 et R3 représente le radical hydroxyle ou un groupe acyloxy et R2 et R3, considérés ensemble, forment un groupe oxo ;

     Rp   représente un radical choisi parmi les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, chacun de ces groupes n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi a') les halogènes, b') les radicaux trihaloalkyle en   C-C, c')   les radicaux alkyle en   C-C,, d')   les radicaux alcoxy, e') le groupe phényle,   f)   le radical phénoxy ; R4, R5, R6, R7 et n possèdent les significa- tions qui leur ont été précédemment attribuées ; ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. 



   Des composés conformes à l'invention particulièrement préférés sont les substances qui répondent à la formule (I) dans laquelle 
 EMI6.1 
 R* et R''représentent, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle ; ou bien R'et R", consi- dérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau pipéridino ou morpholino ; le symbole--représente une simple liaison, R1 représente le radical hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente le radical hydroxyle, ou bien R2 et 43, considérés ensemble, forment un groupe oxo ; 
 EMI6.2 
 chacun des symboles R6 et Ry représente, indépendamment, chacun des symboles R e ep un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de fluor ; 
 EMI6.3 
 R e R,, R et n possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ;

     Rn   représente le radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. 



   Comme on l'a mentionné plus haut, la portée de la présente invention s'étend également aux sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. 

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   Comme on l'a mentionné plus haut, la portée de la pré- sente invention s'étend également aux sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. 



   A titre d'exemples des sels particulièrement préférés des composés de la formule (I), on peut citer les sels d'addition d'acides obtenus avec des acides inorganiques, par exemple l'acide nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, perchlorique, et phosphorique, ou avec des acides organiques, par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique,   roxalique, malonique,   malique, maléique, tartrique, citrique,   benzoique,   fumarique, cynnamique, mandélique, salicylique et avec des acides orga- niques sulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique, p-toluènesulfonique et cyclohexyl-sulfonique. 



   A titre d'exemples de composés préférés conformes à l'invention, on peut citer les amides des acides qui suivent :   5c-9&alpha;,11&alpha;,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- -én-13-ynoïque;   
 EMI7.1 
 5c-9&alpha;, 11&alpha;, 15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- -en-13-yno: que ; 5c-9 < < ll < 15 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-20-nor-l9-cyctohexyl-prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9ell 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyctohexyl-prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9o (, 11o (, 15 (S) -trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- - 5-n-13-ynoique ; 5c-9c < .. 11 b < .. 15 (S)-tri hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl opentyl-prost- - 5-en-l3-yno !'que ; 5c-9-  .. 15 (R)-tr i hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-19, 20-di nor-18- - cyclohexyl-prost-5-n-13-ynorque ;

   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 5c-911' < , 15 (R, S)-trihydroxy-16 (R)-f 1 uoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-yno ! que ; 5c-9c, ll < , l5 (S)-tr ; hydroxy-l8l920-tr ! nor-17-cyc ! ohexy !- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9o (, ll, 15 (S) -trihydroxy-18, 19, 20-trjnor-17-cyclopentylprost-5-én-13-ynoique ; 5c-9o < , ll, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17- - cyc ! ohexy)-prost-5-en-l3-yno ! qjte ; 5c-9c, lle, l5 (R, S)-tr : hydroxy-16 (S)-fluoro-18,l9, 20-trinor- - 17-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9, 11o < , 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyc) opentyl-prost-5-én-13-ynoi'que 5c-9 < = < ll. l5 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19,10-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c, 9o (, 11b (, 15 (S) -tihydroxY-17, 18, 19, 20-t : tranor-16-cycl0hexyl-prost-5-en-13-ynoique ;

   5c-9., llo 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cyclopenty l-prost-5-én-13-yno ïq ue ; 5c-9X. lle < l5 (R)-tr : hydroxy-l6 (S)-ftuoro-17l8l9v20-tet. ranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9o < , llc, l5 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-17 18rl9, 20-tetra- . nor-16-cyc 1 ohexyl-prost-5-n-13-yno j'que ; 5c-9 < ', ll < , 15 (R)-tri hydroxy-16 (S)-f ! uoro-16-me-thyl-18, 19, 20- - trjnor-17-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynoj'que ; 5c-9, ll (, l5 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l6-mthyl- - 18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynojque ; 5c-9c < '. llcl5 (R)-tr : hydroxy-l6 (R)-f ! uoro-l6-methyt-l8, l9. 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynoïque ; 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 les 
 EMI9.1 
 N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : 5c-9c < , 11 < = < , 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cycl ohexyl-prost-5- /3.. 



  - en-lj-ynoïque;   5c-9&alpha;,11&alpha;,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-   -én-13-ynoïque ; 
 EMI9.2 
 5c-9&alpha; < ,11&alpha;, 15(R)-trihydroxy-16(S)-fluoro-20-nor-19-cycl ohexyl-prost-S-n-13-ynoique ; 5c-9'He, 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyc ! o- hexyl-prost-5-en-13-ynoïque ; 5c-9t   11#,   15 (S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-   - 5-én-13-yno ! ue   ;   5c-9@,11@,15(S)-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-   -5-én-13-ynoique; 
 EMI9.3 
 5c-911e < , 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19,2C0-dinor-18- - cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9 < = < ,llo < , l5 (R, S)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-S-én-13-ynoiq'ue. 



  5c-9  < 11, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- -prost-5-én-13-ynoi'que ; 5c-9, 11 < l5 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentylprost-5-én-13-ynoique ; 5c-911 < . 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17- - cycl ohexyl-prost-5-en-13-yno'que ; 5c-9, lll5 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- 5c-gt., - 17-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoi'que ; -- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 5c-9, 11, 15 (R) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9 110 (, 15 (R, S)-tr{.hydroxy-16(S)-ftuo.ro-l8.l9. 10-tr. nor- - 17-cyclop & ntyl-prost-5-én-l3-ynoïque ; 5c, 911cl5 (S)-trihydroxy-17 < -l8 l920-tetranor-l6-cyc) ohexyl-prost-5-én-13-ynoíque ; 5c-9o (, 11o (, 15 (S) -trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyc 10pen-tyl-prost-5-én-13-yno'ique ;

   5c-90 (, 1115 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-17/18, 19, 20-tétranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno'ique ; 5c-91I < . l5 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-17, l8 ; l9, 20-tétranor-l6-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno' ! que ; 5c-9= < , 11 15 (R)-tr 1 hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-16-me"thyi-l. & ,-19, 20-- - trinor-17-cyclohexyl-prost-S-én-13-ynoïquej- 5c-911.

   (. 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl- - 18, 19, 20-tr i nor-17 -cyc 1 ohexy I- ; -prost- 5-e'n-13-yno'i que ; 5c-9 0 (, 110 (, 15 (R) -tr i hydroxy-16 CR) -f 1 uoro-16 -méthy 1-1-8,. 19, 20 - tri nor-17-cycl ohexyl-prost-5-én-13-yno'i que ; 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 les amides des acides qui suivent : 5c-9-oxo-l1, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- -en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyi-prost- - 5-èn-13- yno if que ; 5c-9-oxo-llo < , 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyclo- ;' hexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-11 15 (R, S) -dihydroxy-6 (S) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llo (, l5 (S)-dihydroxy-l9, 20-dinor-l8-cyclohexyl- - prost- 5-én-13-yno ïque ; 5c-9-oxo-llcl5 (S)-dihydroxy-l9, 20-dinor-18-cyclopentyl- - prost-5-n-13-ynoïque ;

   5c-9-oxo-llc < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19, 20-dinor-18- -cyclohexyl-prost-5-e  'n-13-ynoi. que ; 5c-9-oxo-ll (, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19- -cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- -prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll c, 15 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyl- -prost-5-én-13-ynoi'que ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trin01"- - 17-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynoque ; 5c-9-oxo-llc (, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18-19-20-tri nor- -17-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno')que;; 5c-9-oxo-11, l5 (R)-di hydroxy-l6 (S)-f 1 uoro-l8, l9, 20-tr i nor- -17-cyclopentyl-prost-5-én-13-yno !'qje ; 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 Sc-9-oxo-llo (, lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-tri nor- - 17-cyclopenty !-prost-5-én-13-ynoique ;

   5c-9-oxo-ll, 15 (S)-dihydroxy-17, l8, 19, 20-tétranor-16-cyctohexyl-prost-5-én-13-ynoi'que ; 5c-9-oxo-llo (, lS (S) -di hydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cy clopentyl-prost-S-n-13-yno i'que ;. 



  5c-9-oxo-11o < , lS (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20-tétranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoi'que ; Sc-9-oxo-l10 (, lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; Sc-9-oxo-l1, lS (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-16-méthyl- -18, 19, 20-tr) nor-17-cyctohexyl-pros't :-5-én-13-yno' ! que ; 5c-9-oxo-lle, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-16-méthyl- - 18719, 20-tr i nor-17-cyc ! ohexyl-prost-5-én-13-ynoque ; 5c-9-oxo-llc, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-16-m {thyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-een-13-ynoi'que 

 <Desc/Clms Page number 13> 

   5c-9-oxo-llO     l5   (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-   -en-13-ynoique; 5c-9-oxo-11@,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-   -5-én-13-ynoïque;

   
 EMI13.1 
 5c-9-oxo-ilb < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoipe ; 5c-9-oxo-1115 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19- - cycl ohexyl-prost-5-en-13-yno ! que ; 5c-9-oxo-l1 15 (S)-dihydroxy-l9, 20-dinor-18-cyclohexyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-11 15 (S)-dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- -prost-5-én-13-yno !'que ; 5c-9-oxo-lle, , < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-19, 20-dinor-18- -cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoi*que ; 5c-9-oxo-l10 (, lS (R, S)-d : hydroxy-l6 (R)-f) uoro-20-nor-l9- -cyclohexyl-prost-5-'én-13-ynoi'que ; 5c-9-oxo-1115 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-lll5 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyc ! opentyl- - prost-5-en-13-yr'6 ! que ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- -17-cyclohexyl-prost-5-en-13-yno !'que ;

   5c-9-oxo-11a, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18-19-20-trinor- -17-cyclohexyl-pros-5-en-13-ynoique ;   5c-9-oxo-ll < ,   l5 (R)-dihydroxy-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor- -17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynoïque ; 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 5c-9-oxo-llo < , 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-I1  (, 15 (S) -dihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoi que ; 5c-9-oxo-l10 (, 15 (S) -dihydroxY-. 17, lg, 19, 20-ttranor-16-cyclopentyl-prost-5-een-13-ynoi'que ; 5c-9-oxo-l1to (, 15 (R) -di hydroxy-16 (S) -ff uoro-17,. 18, 19, 20-tétranor- -16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-16-cyclohexyf-prost-5-n-13-ynoique ;

   5c-9-oxo-ll < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl- - 18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno ! que ; 5c-9-oxo-llO (, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-lmthyl-. 



  - 18, 19, 20-tr ! nor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R, S)-d ! hydroxy-l6 (R)-f ! uoro-l6-n ! ettiyt- - l8, 19, 20-tr : nor-17-cyc ! ohexyt-prost-5-en-l3-yno : que ; 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 les morpholin-amides des acides qui suivent : 5c-9-oxo-ll. 15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- - en-l3-yno ! que ; 5c-9-oxo-llc, 15 (S)-d ! hydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- - 5-én-13-ynoÎq ue ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-l9-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynoique¯ ; - 5c-9-oxo-l1, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19- -cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; .

   Sc-9-oxo-ll, 15 (S)-di hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl ohexyl- - prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llc15 (S)-dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- -prost-5-én-13-yno! que ; 5c-9-oxo-l1C (, lS (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-18- - cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll , 15 (R, S)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19- -cyclohexyl-prost-5-én-13-yno! que ; Sc-9-oxo-IIÓ (, lS (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- -prost-5-ért-13-ynot que ; 5c-9-oxo-llo < ,l5 (S)-dihydroxy-l8, l9, 20-trinor-l7-cyc ! openty !- - prost-5-en-13-yn6 ! que ; 5c-9-oxo-l (, lS (R) -dihydroxy-16 (S) -fruoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; --'. 



  5c-9-oxo-llc, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-f ! uoro-18-19-20-trinor- -17-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoi*que ;, 5c-9-oxo-l1, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-tri nor- -17-cyc)openty)-prcst*-5-sn-l3-yno! que ;   5c-9-oxo-11@,   15 (S)-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoïque ;   5c-9-oxo-11@,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tétranor-16-cyclo-   pentyl-prost-5-én-13-ynoïque;   5c-9-oxo-11@,   15 (R)-dihydroxy-16(S)-fluoro-17,18,19,20-tétranor-   - 16-cyclohexyl-prost-S-én-13-ynoique   ;

     5c-9-oxo-l10   15 (R,S)-dihydroxy-16(S)-fluoro-17,18,19,20- 
 EMI16.2 
 -tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno) que ; 15 (R)-di hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-16-m"thyl- 5c-9-oxo-llze e - 18, 19, 20-tri nor-17-cycl ohexy'l-prost-5-én-13-ynoi'tque ; 5c-9-oxo-110 15 (R, S)-di hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-16-me"thyl -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoi'que ; 5c-9-oxo-1115 (R, S)-d : hydroxy-16 (R)-fluoro-16-méthyt- - 18, 19, 20-tri nor-li-cycl ohexyl-prost-S-n-13-ynoi'q ue. 



   Lorsque dans la liste susmentionnée de composés et ci-dessous dans les exemples et les revendications, réfé- 
 EMI16.3 
 rence est faite aux expressions''morpholin-amide' :', "pipéridin-amide"."pipérazin-amide"et"pyrazolin- amide", celles-ci visent également à couvrir les radicaux amide dans les cas où l'atome d'azote du groupe amide est 
 EMI16.4 
 un atome d'azote cyclique dans le radical hétérocyclique. 



  Ainsi, ces groupes sont respectivement 
 EMI16.5 
 "\/\ . 



  - CONjp,-CON ,-CONfH et-CON J' 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
D'autres appellations de ces groupes pourraient être N,   N-éthylèneoxyéthylène amide, N, N-pentaméthylène amide,   N,   N-éthylèneaminoéthylène   amide et N, N,-n-propylénaminoamide respectivement. 



   On peut préparer les composés de la formule générale (I) par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que : a) on fait réagir un dérivé réactif d'un isomère optique ou d'un racémique d'un composé de la formue (II) 
 EMI17.1 
 dans laquelle lorsque le symbole----représente une double liaison,    R'1 désigne   un atome d'hydrogène et R2 et   Reconsidérés   ensemble, forment un groupe oxo, cependant que lorsque le symbole----représente une simple liaison,    R'1   désigne le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, R2 désigne un atome d'hydrogène,   R'3 désigne   un radical hydroxyle, acyloxy ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré,

   ou bien R2   et R' considérés   ensemble, forment un groupe oxo ; l'un des symboles   R'4   et    RI-5 représente   le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène 
 EMI17.2 
 éthéré, cependant que l'autre de ces symboles désigne un atome d'hydrogène et Rc R s o possèdent les signifi- cations qui leur ont été précédemment attribuées, sur un composé de la formule (III) 
 EMI17.3 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 dans laquelle   R'et R"possèdent   les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (IV) 
 EMI18.1 
 dans laquelle 
 EMI18.2 
 R', Rit, R',R?,R'.,R',,R', Rc, Ry,

   n et Rg possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et ensuite, lorsque cela se révèle nécessaire, on enlève les radicaux protégeant la fonction hydroxyle ; ou bien b) on fait réagir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (V) 
 EMI18.3 
 

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 EMI19.1 
 dans laquelle X M représente un groupe-C=C-ou-CH=C-et X représente 
 EMI19.2 
 un atome de brome, de chlore ou d'iode ;

   Z représente le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré ; l'un des symboles R'4 et R'5 représente le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, cependant que l'autre de ces symboles désigne un atome d'hydrogène ; et R6, R7, n et Ra possèdent les signi- 
 EMI19.3 
 fications qui leur ont été précédemment attribuées, sur un réactif de Wittig contenant un groupe- (CH,) & - 
 EMI19.4 
 R' - CON. p,, où R'et R"possèdent les significations qui leur RI ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (VI) 
 EMI19.5 
 dans laquelle 
 EMI19.6 
 R', RH, Z, R' < , R'ct R'c.

   Ry n et Rg possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, qui, lorsque les radicaux 11-et 15-hydroxyle se présentent sous la forme protégée, peut, si on le souhaite, être estérifié de façon à obtenir un dérivé du type   9a-acyloxy d'un   composé de la formule (VI) et en ce que l'on enlève ensuite les groupes protecteurs en positions 11 et/ou 15, s'ils sont présents, tant dans un composé de la formule (VI) que dans ses dérivés du type acyloxy, de manière à obtenir de la 

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 sorte un composé de la formule (I) dans laquelle R3 représente le radical hydroxyle ou'un groupe acyloxy, R2 désigne un atome d'hydrogène, R1 désigne le radical hydroxyle, le 
 EMI20.1 
 symbole----représente une simple liaison et R', R", FL,

   Pc*R6-'RR7' n et Ro possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ; ou bien, c) on oxyde un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (VII) 
 EMI20.2 
 dans laquelle
Z'représente un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré ; l'un des symboles    R'4   et   R"représente   un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, cependant que l'autre de ces symboles désigne un atome d'hydrogène ;

   et R',   R",     R     Ry,   n et Ra possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (VIII) 
 EMI20.3 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 dans laquelle 
 EMI21.1 
 R', R", Z', R",, R", R, Ry, n et Rg possèdent les 41'5 63'7 significations qui leur ont été précédemment attribuées, que l'on soumet, à son tour, à l'élimination des groupes protégeant la fonction éther, de manière à obtenir, en fonction des conditions réactionnelles mises en oeuvre, soit un composé de la formule (I) dans laquelle----désigne une simple liaison, R1 désigne le radical hydroxyle,   Reet   
 EMI21.2 
 R e Reconsidérés ensemble forment un radical oxo et R', R",    L,R,, R, R,

   n   et Ra possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, ou un composé de la formule (I) dans laquelle----représente une double liaison, R1 désigne un atome d'hydrogène, R2   et R, considérés   ensemble, forment un groupe oxo et R',   R",   R4, R5, R6, R7, n et Ra possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ; et/ou, si on le souhaite, on salifie un composé de la formule (I) ou l'on obtient un composé libre de la formule (I) à partir d'un sel d'un tel composé ; et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) ou un sel d'un tel composé, en un autre composé de la formule (I) ou en un sel de celui-ci ; et/ou, si on le souhaite, on résout un mélange d'isomères en les isomères singuliers. 



   Un groupe protecteur lié au noyau ou à la chaîne par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré,   c'est-à-dire   un groupe é ther, doit être aisément convertible en un radical hydroxyle dans des conditions réactionnelles modérées, par exemple une hydrolyse acide. A titre d'exemples de tels groupes protecteurs, on peut citer les éthers acétaliques, les éthers énoliques et les éthers silyliques. 



  Les radicaux préférés sont les suivants : 

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 EMI22.1 
 où G   représente -0- ou -CH2- et Alk   représente un radical alkyle inférieur, par exemple en   C1-C4.   



   Les conditions réactionnelles à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction entre un dérivé réactif d'un composé de la formule (II) et une amine de la formule (III) dépendent, plus particulièrement, de la nature des réactifs   utilisés.   



   Un dérivé réactif d'un composé de la formule (II) peut être, par exemple, un ester réactif, plus particulièrement un ester alkylique en C1-C6 ; un halogénure d'acyle, par exemple un chlorure ou un bromure ; un anhydride ; un anhydride mixte ; un azide, ou un sel, par exemple un sel engendré avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux. 



   Lorsque le dérivé réactif d'un composé de la formule (II) est un ester réactif de celui-ci et que le composé de la formule (III) est l'ammoniac, la réaction peut être 
 EMI22.2 
 réalisée en se servant d'ammoniac gazeux à une température qui fluctue d'environ 50C à environ 40oC, de préférence de 150C à   250C,   tandis que si le composé de la formule (III) est une amine, on peut réaliser la réaction, de   préférence,   dans un solvant inerte, par exemple le benzène, le toluène, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux. 



   Lorsque le dérivé réactif d'un composé de la formule (II) est un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure d'acyle, la réaction sur l'ammoniac ou sur une amine 

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 appropriée de la formule (III) peut s'effectuer dans un solvant inerte, par exemple le benzène ou le toluène, ou dans un solvant aqueux, dans ce dernier cas, en   présenc   d'une base inorganique, par exemple NaHC03 ou   Na ? CO, ser-   vant d'accepteur d'acide.

   Lorsque dans le lactol de la formule (V) M représente un   groupe-C=C-ou CH=CH-oùX   désigne le brome ou l'iode, on peut réaliser la réaction de Wittig en utilisant environ 1 à 4 moles, de préférence 2 moles, de réactif de Wittig par mole de lactol et la réaction peut demander d'environ 10 à 20 minutes à plusieurs heures, en fonction de la température et de la concentration du mélange réactionnel et du réactif de Wittig mis en oeuvre. 



  Lorsque dans le lactol de la formule (V), M représente un groupe-CH=CX-dans lequel X désigne le chlore, il est nécessaire pour prolonger la durée de réaction jusqu'à 10 heures, d'utiliser, par exemple, 1, 5 à 2, 5 moles de réactif de Wittig par mole de lactol, ou bien, stil est souhaitable d'utiliser de plus courtes périodes de réaction, il est nécessaire d'utiliser un fort excès de réactif de Wittig, à savoir au moins 5 moles de réactif de Wittig par mole de lactol pour obtenir des durées de réaction d'environ 30minutes. Par conséquent, lorsque dans le lactol de la formule (V) M représente le groupe-CH=CX-, X désigne de préférence le brome ou l'iode. 



   Lorsque dans le lactol de la formule (V), M représente le groupe-CH=CX-dans lequel X désigne le brome, le chlore ou l'iode, l'atome d'hydrogène lié à l'atome de carbone en position 13 et l'atome d'halogène lié à l'atome de carbone en position 14 peut se trouver en position trans, c'est-à-dire qu'il s'agit d'isomères géométriques trans, ou en position 6.   c'est-à-dire   qu'il s'agit d'isomères géométriques cis. De préférence, ce sont des isomères en position trans.

   La réaction de Wittig est réalisée en utilisant les conditions habituellement mises en oeuvre pour ce type de réaction, c'est-à-dire dans un solvant 

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 organique, par exemple l'éther diéthylique, l'hexane, le sulfoxyde de diméthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'une base, de préférence l'hydrure de sodium et le   tert.-butylate   de potassium, à des températures qui varient d'environ   OOC   à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure à cette dernière. 



     L'expression''réactif   de Wittig"englobe des composés de la formule générale 
 EMI24.1 
 dans laquelle Q représente un groupe aryle, par exemple phényle, ou un radical alkyle en   C-C, par   exemple éthyle Hal désigne un halogène, par exemple le brome ou le chlore et   RI et RI'possèdent   les significations qui leur ont été précédemment attribuées. 



   La préparation du réactif de Wittig est décrite en détail par Tripett, Quart. Rev. : (1963) XVII, NO 4. 406. 



   Lorsque dans le lactol de la formule (V), M représente le radical-CH=CX-, où X possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, au cours de la réaction sur le réactif de Wittig, la déshydrohalogénation a lieu aussi aisément lorsque l'atome d'hydrogène lié à l'atome de carbone en position 13 et l'atome d'halogène lié à l'atome de carbone en position 14, se trouvent en position trans que lorsqu'ils se trouvent en position cis.

   L'acylation facultative du radical 9a-hydroxyle dans un composé de la formule (VI) pour obtenir le dérivé du type 9a-acyloxy respectif peut se dérouler de manière classique, par exemple, par traitement par un anhydride ou un halogénure, par exemple un chlorure d'un acide carboxylique, en présence d'une base. 

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 L'oxydation du groupe 9a-hydroxyle en un composé de 
 EMI25.1 
 la formule (VII) pour obtenir le dérivé du type 9-oxo rese e pectif peut s'effectuer par l'intermédiaire, par exemple, d'un réactif de Jones (G. I. Poos et coll. Am. Soc. 75, 422, 1953) ou d'un réactif de Moffatt (Am. Soc. 87, 5661, 1965). 



   L'élimination des groupes protecteurs connus liés au noyau ou respectivement à la chaîne, par un atome d'oxygène éthéré, par exemple, dans un composé de la formule (IV) ou dans un composé de la formule (VI) ou dans ses dérivés du type 9a-acyloxy se réalise, lorsqu'elle est nécessaire, dans les conditions d'une hydrolyse acide   modérée,   par exemple en se servant d'un acide mono-ou poly-carboxylique, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique et l'acide tartrique et dans un solvant qui peut être, par exemple, l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane et des alcools aliphatiques inférieurs et des mélanges de ces composés ou avec un acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant, tel qu'un alcool aliphatique inférieur,

   par exemple dans le méthanol ou dans l'éthanol, ou avec une résine de polystyrène sulfonique. 



   Par exemple, on utilise une solution aqueuse 0, 1 à 0, 25N dun acide polycarboxylique, par exemple l'acide oxalique ou citrique, en présence d'un cosolvant à bas point d'ébullition convenable, qui est miscible à l'eau et qui peut être aisément éliminé sous vide à la fin de la réaction. 



  Comme on l'a décrit antérieurement, l'élimination des groupes protecteurs dans des composés de la formule (VIII) peut engendrer, en fonction des conditions réactionnelles, soit un composé de la formule (I) dans laquelle le   symbole----re-   présente une simple liaison, R1 représente le radical hydroxyle et R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo, soit un composé où----représente une double liaison, R1 désigne un atome d'hydrogène   et R2   et R3 forment ensemble un groupe oxo. Le premier d'entre eux peut être préparé comme seul 

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 produit de la réaction en mettant cette réaction en oeuvre entre 15 et   40oC,   tandis qu'aux températures supérieures, par exemple pendant plusieurs heures au reflux, on obtient seulement le second composé. 



   La séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers peut s'effectuer par la mise en oeuvre de procédés classiques. 



   Par exemple, on peut procéder à la séparation d'un mélange d'épimères, par exemple les épimères 15 (S) et 15 (R) par cristallisation fractionnée à partir d'un solvant approprié ou par chromatographie, que ce soit par chromatographie sur colonne ou par chromatographie en phase liquide sous pression élevée. 



   Les dérivés réactifs des acides de la formule (II) et les lactols de la formule (V) sont des composés connus, par exemple tels que décrits dans la demande de brevet britannique publiée NO 2 009 145 A ou dans le brevet britannique NO 1 443 880, ou bien on peut les obtenir par mise en oeuvre de méthodes connues au départ de substances connues, par exemple celles décrites dans la demande de brevet britannique publiée ou dans le brevet britannique susmentionnés. 



   Par exemple, on peut préparer des composés répondant à la formule (V) dans laquelle M représente le groupe - C=C-, par déshydrohalogénation des dérivés 14-halogénés correspondants. On peut procéder à la déshydrohalogénation dans un solvant aprotique, de préférence choisi parmi le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphoramide, par traitement par une base choisie, de préférence, parmi le   tert.-butylate   de potassium, un amidure 
 EMI26.1 
 de métal alcalin et l'anion CI-LSO-CH'. Parmi les interj 2 médiaires réactionnels décrits plus haut, les composés de la formule (IV) sont nouveaux et il est bien évident que la portée de l'invention s'étend également à ces substances. 



   Les composés de la formule (I) entrent dans la définition de la formule générale apparaissant dans la demande de 

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 brevet britannique publiée NO 2 00 945 A, mais aucun d'entre eux ne s'y trouve spécifiquement décrit. 



   On peut appliquer les composés de la formule (I) à tous lesnemmifères dans les états où l'utilisation de prostaglandines naturelles est indiquée et on peut les administrer par les voies usuelles, par exemple orale, parentérale, rectale, ou par l'intermédiaire d'aérosols, avec les avantages d'une résistance supérieure à l'enzyme qu'est la 15-prostaglandine dihydrogénase qui, ainsi qu'on le sait parfaitement, inactive rapidement les prostaglandines naturelles. Les nouveaux composés sont également pourvus d'une activité thérapeutique de plus longue durée que les prostaglandines naturelles lorsqu'on les administre par les voies habituelles et, plus spécialement, lorsqu'on les administre par la voie orale.

   Par exemple, les composés de la formule (I) et, plus spécialement les dérivés   9a-hydroxylés,   manifestent une activité ocytocique, c'est-à-dire qu'on peut les utiliser en lieu etplace de l'ocytocine pour provoquer le travail ou pour expulser un foetus mort chez les femelles gravides, tant chez les êtres humains que chez les animaux. 



  En vue de cette application, on administre les composés 
 EMI27.1 
 soit par la voie de perfusion intraveineuse à la dose d'approximativement 0, 01 g/kg/minute jusqu'à la fin du travail, soit, par la voie orale, en une dose unique ou en doses multiples d'environ 0, 1 mg à environ 5 mg par dose. 



   Au surplus, les composés de la formule (I), plus particulièrement les dérivés   9  -hydroxyles,   manifestent également une activité lutéolytique et peuvent, par conséquent, s'utiliser pour le réglage ou la maîtrise de la fertilité avec pour avantage une capacité considérablement réduite de stimuler les muscles lisses. Par conséquent, les effets secondaires des prostaglandines naturelles, tels que vomis-   sements et   diarrhées, sont absents. On a évalué l'activité lutéolytique des nouveaux composés par exemple sur des rats. 

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   Au cours de cet essai, on a établi, ainsi que le tableau 1 le révèle, une comparaison entre l'activité d'un composé conforme à l'invention (R = NH2) et celle de deux composés de la technique antérieure après leur administration par la voie orale (p. os) ou sous-cutanée (s. c.). 



   TABLEAU 1 
 EMI28.1 
 OH COR OH OH 0, m cz-C-il OH 6H '--. 2/kg OH OH 1 R----------.----------- ! s. c. p. os 1 1 1 NH2 2. 5 40' i OCH 3 90 1 OH 4 150 l 
La ED50 représente la dose efficace minimale capable d'induire l'activité lutéolytique chez 50 % des rats soumis au traitement. 



   Le tableau 1 montre que le dérivé du type amide constitue la substance qui stimule la réponse pharmacologique la plus puissante. Plus particulièrement, bien que les valeurs de la   Ex 50 soient   très proches par administration sous-cutanée, il est évident que le dérivé du type amide est le plus actif lorsqu'on l'administre par la voie orale. 

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   Par conséquent, l'amide fait preuve d'une meilleure absorption par la voie gastro-intestinale, ceci étant dû aux propriétés hydrophiles différentes que possèdent les groupements chimiques liés à l'atome de carbone C-1 des dérivés de la prostaglandine. 



   Une autre propriété pharmacologique intéressante des composés de la formule (1), plus particulièrement les dérivés du type 9-oxo, réside dans leur activité anti-ulcérogène. 



  En fait, les composés en question sont intéressants pour réduire et maîtriser une sécrétion gastrique excessive chez des mammifères. Ainsi, ils réduisent ou éliminent la formation d'ulcères gastro-intestinaux et sont simultanément susceptibles d'accélérer le processus de cicatrisation de n'importe quels ulcères déjà présents dans le tractus gastrointestinal. Par conséquent, les composés de la formule (I) sont également intéressants pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux indésirables provenant de l'administration systémique d'inhibiteurs de la prostaglandine synthétase anti-inflammatoires ou   anti ; D1ogistiques   et peuvent, par conséquent, s'utiliser à cette fin en association à ces derniers.

   Les composés de la formule (I) peuvent, à cette fin, s'administrer par la voie orale, parentérale,   c'est-à-dire   par perfusion ou injection intraveineuse, ou par injection intramusculaire, par inhalation ou par la voie rectale. Lorsqu'on les administre par la voie orale, les composés conformes à l'invention peuvent s'utiliser en une dose qui varie d'environ 1 mg à environ 10 mg, de préférence 5 mg, de 1 à 3 fois par jour. En vue de la perfusion intraveineuse, la dose varie d'approximativement 0, 01 ug à   zig   par kilogramme de poids corporel et par minute. La dose quotidienne totale, tant par injection que par perfusion, est de l'ordre de 0, 1 à 20 mg. Bien évidemment, pour le traitement des états susmentionnés, la dose de traitement exacte dépend de l'anamnèse du patient à traiter. 

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   On a constater que la toxicité des composés de la formule (I) était pratiquement négligeable et que, par conséquent, on pouvait les utiliser en toute sécurité dans le domaine thérapeutique. L'évaluation de la toxicité (en tant que toxicité aiguë d'orientation, c'est-à-dire la LD50) s'est effectuée, par exemple, comme suit : on a traité des souris privées de nourriture pendant 9 heures par l'administration orale unique de doses croissantes, puis on les a encagées et nourries normalement ; on a vérifié la LD50 le 7ème jour après le traitement. Par exemple, la
LD50 de l'amide de l'acide   5c-9a,   11a, 15   (R) -trihydroxy-16 (S) -     fluor-18,   19,   20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque   se révéla être supérieure à 3. 000 mg/kg de poids du corps. 



  Les composés de la formule (IV) bénéficient des mêmes activités pharmacologiques que les composés de la formule (I) et s'administrent aux êtres humains ou aux animaux aux mêmes fins thérapeutiques, aux mêmes doses et par les mêmes modes d'administration. 



   Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention se préparent habituellement par mise en oeuvre des procédés classiques suivants et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement appropriée. Par exemple, les formes à administrer par la voie orale peuvent contenir, en même temps que le composé actif, des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose, cellulose, amidon de mais et fécule de pomme de terre ; des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthylène-glycols, des agents liants, par exemple amidons, gomme arabique, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinylpyrrolidone ; agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates, l'amidon-glycolate de sodium ; des mélanges effervescents ; des colorants, des édulcorants ;

   des agents mouillants, par exemple lécithine, polysorbates, laurylsulfates ; et, en général, des substances atoxiques 

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 et pharmacologiquement inactives utilisées dans les compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple par la mise en oeuvre de procédés de mélange, de granulation, de transformation en comprimés, d'enrobage de sucre ou d'enrobage d'une pellicule, Les dispersions liquides convenant à l'administration par la voie orale peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de sirops, d'émulsions et de suspensions.

   Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule ou excipient, par exemple le saccharose ou le saccharose allié à la glycérine et/ou le mannitol et/ou le sorbitol ; de manière plus particulière, un sirop destiné à être administré à des patients diabétiques ne peut contenir, en tant que   véhicule3   ou excipients, que des produits métabolisables en glucose ou qui ne sont métabolisables en glucose qu'en très faible quantité, tels que le sorbitol. 



   Les suspensions et les émulsions peuvent contenir à titre de véhicule ou d'excipient, par exemple une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions destinées aux injections intramusculaires peuvent contenir en même temps que le composé actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylèneglycol et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions destinées aux injections ou perfusions intraveineuses peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses, salines, isotoniques, stériles. 



   Les suppositoires peuvent contenir en même temps que le composé actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple le beurre de cacao, le poly- éthylène-glycol, un surfactif du type ester d'acide gras 

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 de polyoxyéthylène sorbitan ou la lécithine. 



   Comme on l'a mentionné plus haut, un autre mode d'administration peut consister en une inhalation. A cette fin, les compositions appropriées peuvent comprendre une suspension ou une solution de l'ingrédient actif, de préférence sous la forme d'un sel, tel que le sel de'sodium, dans de   l'eau,   en vue de son administration par l'intermédiaire d'un nébuliseur ou vaporisateur classique. Les compositions peuvent aussi être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquéfié classique, tel que le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoréthane, que l'on peut administrer au départ d'un récipient qui contient les compositions en question sous pression,   c'est-à-dire   un distributeur d'aérosol. 



   Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter un co-solvant, tel que l'éthanol, le dipropylène-glycol, le myristate d'isopropyle et/ou un agent tensio-actif à la composition, afin de suspendre le médicament dans le milieu propulseur et des agents tensio-actifs de ce genre peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment utilisés à cette fin, tels que des agents tensio-actifs non ioniques, par exemple la lécithine. 



  Une autre forme pharmaceutique appropriée peut se présenter, par exemple, sous forme de poudres. Les poudres peuvent s'administrer par l'intermédiaire d'un dispositif insufflateur convenable et, dans ce cas, les poudres à fin calibres des particules de l'ingrédient actif peuvent être mélangées à une matière diluante comme le lactose. 



   La présente invention sera à présent illustrée mais non limitée par les exemples qui suivent. 



   Les abréviations   THP,   DIOX, DMSO, THF, DMF, DIBA,   Et20,   et EtOH se rapportent respectivement aux radicaux tétrahydropyranyle, dioxanyle, au sulfoxyde de diméthyle, au tétrahydrofurane, au diméthylformamide, à l'hydrure de diisobutylaluminium, à   l'éther diéthylique   et à l'alcool 

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 éthylique. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades et les mesures des pouvoirs rotatoires se rapportent à 200C et à une concentration de 1 % en poids du composé dans le solvant spécifique. 



  EXEMPLE 1
On a refroidi une solution dé   5c-9a,   11a, 15 (S)-trihydroxy-18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoate de méthyle (0, 5 g) dans de l'alcool méthylique (10 ml) par une saumure et on a fait barboter du   NH3   sec dans la solution jusqu'à saturation. 



   On a fermé le récipient de réaction et on a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures ; on a ensuite chassé le   NH3   à l'aide de N2 et on a éliminé l'alcool. 



   On a purifié le produit brut par mise en oeuvre d'une technique chromatographique de préparation sur du gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1/1) comme éluant : on a ainsi obtenu 0, 42 g d'amide d'acide 5c-9a, 11a, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexylprost-5-én-13-ynoïque pur ; 
 EMI33.1 
 zand = + 348 ; a7365 = + 86, 1 (C=1 EtOH). 



   En procédant de manière analogue, on a obtenu les amides des acides qui suivent : 

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 EMI34.1 
 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cycl oh exyl-pro st- - 5-en-13-ynoïque LD= + 19, 5 ; 5c-9c < ,llo < , 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- - 5-én-13-ynoïque -- LD= +. 19, 7 ; 5c-9'= < llel5 (R)-trihydroxy-16 (S)-f ! uoro-20-nor-19-cyc) ohexylo'-- - prost-5-en-13-ynoÎque LOSJD= + 8, 8 ; 5c-9cw,, 11, 15R S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexy!-prost-5-n-13-yno!'qie Z. / + 7. 2 ; 5c-9O < , 11o < , 15 (S) -trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- - 5-en-13-ynoïque LD= + 13, 9 ; /-C-VIl/D+ 1319 ; 5c 11c < , 15 (S)-trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl-prost- -5-en-13-yno:que D" 5c-9y l  , 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19, 20-dinor-18- -cyctohexyl-prost-5-en-13-yno !'que. f 112 ;

   5c-90 (, 11o (, 15 (R, S) -trihydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19-cyclohexy!-prost-5-en-13-yno!que.S/= 38, 7 ; e/D= + 3817 ; 5c-9 11c, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyl- - prost-5-en-l3-yno :'qne -D 31 ; 5c-9. 11 < , 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- -17-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno!'que D + 174 ;

   L,-+ 66. 9 (C=l EtOH) ; 365 5c-9oC, llce,, 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 2 0-tr i nor- -17-cycl ohexyl-pros-t-5-én-13-ynoi'que + 10, 2 ; 

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 EMI35.1 
 les N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : 5c-9  < , 11 < = < , 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5l' - en-13-ynolque ; 5c-9' < lle :, 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5I -en-13-ynoique;- 5c-9o (, llo < , lS (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cycl0hexyl-prost-5-en-13-ynoIque ; 5c-911c(,15(R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cycloI hexyl-prost-S-en-13-ynoIque ; 15 (S)-tri hydroxy-19, 2C-di nor-18-cyci ohexyl-pros--- - 5-n-13-ynoique ; 5c-9 (, Il lS (S) -tri hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl opentyl-prost- -S-en-13-ynoique ; 5c-9o lû < , 15 (R)-trihydroxy-16((S)-fluoro-19, 20-dinor-18- - cyclohexyl-prost-5-en-13-yn < Xque ;

   5c-9' < 1115 (R, S)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9 < ', llt. l5 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-5-en-13-yno ! que ; 5c-911c < , 15 (S)-trihydroxy-l8, l9, 20-trinor-l7-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ; Sc-911, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor-l7- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-91115(R.S)-tr:hydroxy-l6(S)-ftuoro-l8, l9. 20-tr : nor- 5c-gt > e - 17-cyclohexyl-prost-S-en-13-ynoiqle ; 

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 EMI36.1 
 les amides des acides qui suivent : 5c-9c < , llc,l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8, l9, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-yncEque/. /= + l81 ; 5c-9c < , ll, 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique LD= + 12, 0 ;

   5c-9c < , ll < = < . l5 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-l6-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynoique L D= + 37 6 ; 5c-9c < , l1 < , l5 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cyclopentyl-pros-5-én-13-ynolque//= + 37, 2 ; 5c-90 ll < K., 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque/.'/o==+ 6. 5 ; 5c-9o (, 11o (, 15 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque L ? YD= a 11. 2 ; 5è-9o (, 11, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-16-methyl-18, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque  /r +7, 7 ; 5c-9 < = < . ll < = < . l5 (R.

   S)-tr : hydroxy-l6 (S)-ftuoro-l6-methy !-l8. 19. 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique LD= + 12, 1 ; 5c-9c < ll < . 15 (R)-trihydroxy-16 (R)-ftuoro-16-méthyl-18, 19, 20- -trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique + 1519 ; 

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 EMI37.1 
 les N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : 5c-9a, 11a, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexylprost-5-én-13-ynoïque L7D= + 29, 6 ; 5c-9', 11, 13 (R)-tri hydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9o < llc < .l5(R.S)-trihydroxy-l6 (S)-F ! uoro-l8, l9. 20-tr : nor- -f7-cyci opentyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c, 911-, 15 (S) -trihydroxY-17, 18, 19, 20-t : tranor-16-cyc10hexyl-prost-S-en-13-ynoïque ; 5c-9(,llo < , 15 (S) -trihydroxY-17, 18, 19, 20-tetranor-l6-cyc ! oe pentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9c < ,lll5 (R)-tri hydroxy-16 (S)-ftuoro-17 ;

   18,l9, 20-tétranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; Sc-9, 11, 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18/ 19, 20--cétranor-l6-cyc ! ohexyl-prost-3-én-l3-ynolque ; 5c-9c=,11 15 (R)-tri hydroxy-l6 (S)-f)uoro-l6-méthyt-18, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9, 11, 15 (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-16-mthyl- - 18, 19, 20-tri nor-li-cyc 1 ohexyl- : prost-5-én-13-yno ïque ; Sc-9 o, ll , 15 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-methyl-1-8, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-l3-ynoique ; les pyrazolidin-amides des acides qui suivent : suc-9 (, ll OC 15 (S)-trihydroxy-l8, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-S-en-13-ynoIque ; 

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 EMI38.1 
 5c-9 < = < , lle l5 (S)-trihydroxy-20-nor-l9-cyclohexyl-prost-5- - en-13-ynolque ;- 5c-9 o11, 15 (S)-tr) hydroxy-20-nor-l9-cyct openty !-prost-5- - en-13-ynolque ;

   Sc-9 15 (R)-tri hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-20-nor-19-cyc 1 ohexyl-prost-5-en-13-yno Ique ; 5c-9' < ,llc < , 15 (R, S)-tr : hydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-n-13-yno laque ; 5c-9 11, 15 (S) -trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- -5-e/n-13-yn o îque ; 5c-9c < , 11, 15 (S) -trihydroxy-19/20-dinor-18-cyclopentyl-prost- - 5-en-13-ynolque ; 5c-9c < ll < 15 (R)-trihydroxy-l6 (S)-f) uoro-l9, 20-dinor-l8- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 0 11l5 (R, S)-tr : hydroxy-16 (R)-f ! uoro-20-nor-19-cyc ! o- . hexyl-prost-5-en-13-yno ique ; '5c-911 l5 (S)-trihydroxy-l8,l9, 20-trinor-l7-cyclohexyl- - prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9c < 5c-9 < \. ll. l5 (S)-tr : hydroxy-l8, l9, 20-trinor-l7-cyclopenty)- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9c. lll5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8, l9. 20-trinor-l7- - cyc ! ohexy !-prost-5-en-l3-yno Ique ;

   5c-9, ll (-15 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8, l9, 20-trinor- - 17-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-yno Ique ; 

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 EMI39.1 
 5c-9 ll 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f ! uoro-18, 19, 2Q-tri nor- - 17-cyct openty)-prost-5-en-l3-ynoT-que ; 5c-911l5(R.S)-tr:hydrxy-l6(S)-ftuoro-l8,l910-tr : nor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c, 9 ! !l < = < , 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclo- " hexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 < , ll < < . 15 (S)-tr : hydroxy-l7, l8, l9, 20-tétranor-l6-cyc) opentyl-prost-5-n-13-yncique ; 5c-9 < . 11 l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluor-o-l7, l8, 19, 20-tetranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13-yno Ique ; 5c-9 < ,11.15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tetrae nor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoue ; 5c-9 llo (, 15 (R) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-16-mtbY-18, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-yno Ique ;

   5c-9, 11, 15 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-16-methyl- - 18, 1920-trinor-17-cyclohexy !-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 1115 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-methy-l8 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-l3-yno Ique ; e les pipéridin-amides des acides qui suivent : 5c-9a, 11a, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost- 5-én-13-ynolque ; 

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 EMI40.1 
 5c-9llc15 (S)-trihydroxy-20-nor-l9-cyclohexyl-prost-5- / - en-13-ynoï que ; 5c-9, 11, lS (S) -trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyJ-prost-5- - en-13-yno ïque ; 5c-9rl1, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cycl0hexyl-prost-5-en-13-yn0lque ; 5c-9 < 11/15 (RS)-tr : hydroxy-l6 (S)-f) uoro-20-nor-l9-cyc) o- / hexyl-prost-5-en-13-yndlque ; 5c-9/ll < l5 (S)-trihydroxy-19, 20-d ! nor-l8-cyclohexyl-prost- - 5-en-13-ynoïque ;

   5c-9'=/ll 15 (S)-tr ! hydroxy-19, 20-dinor-l8-cyclopentyl-prost- - 5-en-13-yno Ique ; 5c-911 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-19, 20-dinor-18- - cycJohexyJ-prost-5-n-13-ynoïque ; 5c-9 < , ll < ., 15 (R, S)-trihydroxy-l6 (R)-fluoro-20-nor-l9-cyct ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-90 ll < Xl5 (S)-tr : hydroxy-l8 l920-tr ! nor-l7-cyc ! ohexy !- - prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9e, 1 < , 15 (S)-trihydroxy-l8, 1920-trinor-17-cyct opentyl- - prost-S-en-13-ynoïque ; - 5c-9c < 11, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17- - cycl ohexyl-prost-5-en-13-yno Ique ; c-9 < ,llc,l5 (RS)-tr:hydroxy-l6 (S)-f 1 uoro-l8, l9, 20-tr i norC-9c., D - 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 5c-911 < . 15 (P)-tr i hydroxy-16 (S)-ftuor o-l8, 19. 2j3-tr : nor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-l3-ynolque ;

   - 5c-9 X 11 < K. l5 (R, S)-tr-rhydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 10-trinor- - 17-cycfopentyl-prost-5-en-13-ynoïque ; 5c, 911 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyctohexy!-prost-5-en-l3-ynolque;.'- 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cyclopentyl-prost-5-e/n-13-ynoique ; 5c-9 11c, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tetranor- - 16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynque ; 5c-911c < :. l5 (R, S)-trihydroxy-16 (Sj-fluoro-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cycl ohexyl-prost-5-én-13-yno lque ; 1D (R)-trihydroxy-16 (S)-f luoro-16-aré-t-hyt-18., 19, 20- -trinor-17-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoîque ; 5c-9o, 1ll, 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl- - 19, 1920-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ;- 5c-9c (, 11, 15 (R) -trihydroxy-16 (R) -fluoro-16-methyl-18, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; les morpholin-amides des acides qui suivent :

   5c-9a, 11a, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost- 5-én-13-ynolque ; 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 5c-9 llo 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- / - en-13-yndrque ; 5-9, 11, 15 (S) -trihydroxy-20-nor-19-cycropentyl-prost-5- - en-13-yndrque ; 5c-9cllc, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-yncTque ; 5c-9 e < 11 < , 15 (R < .

   S)-tr : hydroxy-16 (S)-f ! uoro-20-nor-l9-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9, 11, 15 (S) -trihydroxY-19/20-dinor-18-cyclohexyl-prost- - -en-13-ynoue ; 5c-9/l10 < , 15 (S) -trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl-prost- - 5-en-13-ynoIcpe ; suc-9-, 11, 15 (R) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-19/20-dinor-18- - cycl ohexyl-prost-5-en-13-yno Ique ; 5c-9c < ', ll 15 (R, S)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9. 11l5 (S)-trihydroxy-l8,l9, 20-trinor-l7-cyc ! ohexyl- - prost-5-en-13-ynoIque ; 5c-9, 1115 (S) -trihydroxY-18, 19/20-trinor-lï-cycJopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-911o < (, 15 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8,l9, 20-trinor-17- - cyclohexyJ-prost-5-en-13-ynorqle ; 5c-9c, ll., l5 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8. l9, 20-trinor-- e -17-cycl ohexyl-prost-5-en-13-yno lque ; 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 5c-9 1115 (R)-tr :

   hydroxy-l6 (S)-ftuoro-l8, 19. 2D-tr : nor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-l3-ynolque ; 5c-9c (, llc. l5 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8, l9, 10-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-l3-ynolque ; 5c, 9=, lll5 (S)-tr : hydroxy-. 17 iS, 1920-tetranor-lo-cyc) o- . hexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-911e, 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyc ! o- /. pentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-911. l5 (R)-tr : hydroxy-16 (S)-f ! uoro-17, 18, 19.-20-tetranor - 16-cycl ohexyl-prost-5-en-13- yno1que ; . 5c-9 < =llcl5 (R.

   S)-tr : hydroxy-l6 (S)-ftuoro-17. l3. 19. 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9. 1115 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-16-methyl-l, l9, 20- " - trinor-li-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9c < . ll., 15 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l6-mthyt- - 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynoique ; e 5c-9, 1115 (R)-trihydroxy-l6 (R)-fluoro-l6-methyl-l8, l9, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; et 5c-90(,IKX 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique. 

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  EXEMPLE 2 
 EMI44.1 
 On a agité une solution de tert.-butylate de potassium (2, 325 g) dans du DMSO sec (15 ml), sous atmosphère d'azote sec ; on a ajouté du bromure de N, N-diméthylamide de l'acide triphénylphosphonium pentanoique   (4, 2   g) à la solution tout en procédant à un refroidissement à l'aide d'un bain d'eau. 



  On a maintenu la température du mélange réactionnel endessous de 300C et on a achevé l'addition en l'espace d'environ 15 minutes ; on a ensuite ajouté une solution de 3a, 
 EMI44.2 
 5a-dihydroxy-2p-Z2-bromo-3 (S)-hydroxy-4 (S)-fluoro-5-cyclohexyl-pent-trans-1-ényl7-la-cyclopentane acétaldéhyde-y- lactol-bis-THP-éther (1, 7 g) dans du DMSO sec (15 ml) au mélange ainsi obtenu. 



   La réaction fut achevée en l'espace d'environ 1 heure, puis on a refroidi le mélange à l'eau et on l'a extrait à l'éther diéthylique. On a chassé le solvant et on a purifié le produit brut par chromatographie de préparation sur du gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1) comme éluant : on a ainsi obtenu 1, 650 g de 11, 15-bis-THP-éther du N, N-diméthylamide de l'acide 5c- 9a, 11a, 15   (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18,   19, 20-trinor-17-   cyclohexyl-prost-5-én-13-yno ! que   :   7D   =   +42, 5 (C=1 EtOH).   



   En répétant le même mode opératoire et en utilisant les dérivés de triphénylphosphonium appropriés et les bis-   THP-éther-lactols   convenables, on a obtenu les amides, les N, N-diméthylamides, les pyrazolidinamides, les pipéridinamides et les morpholinamides des acides qui suivent, sous forme des 11, 15-bis-THP-éthers bruts, qui conviennent à la mise en oeuvre des réactions subséquentes et que l'on peut éventuellement purifier par une technique chromatographique : 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 5c-9O < , 11b (, 15 (S) -trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- / - 5-en-13-ynoique ; 5c-911t < l5 (S)-tr : hydroxy-20-nor-19-cyc ! ohexyt-prost-5- - en-13-ynolque ; 5c-9c (., llo < .. 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f luoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ;

   5c-9, 11, lS (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyc10- / hexyl-prost-5-en-13-. ynolque ; 5c-9o < ., llc < ., 15 (S)-trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl- / - prost-5-en-13-. ynolque ; 5c-9e < , llc, l5 (S)-trihydroxy-l9, 20-dinor-18-cyclopenty)- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9 < llo < ., l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-f) uoro-l9, 20-dinor-l8- -cyclohexyl-prost-5-én-13- ynolque ; 5c-9, 11  ,l5 (R.

   S)-trihydroxy-l6 (R)-fluoro-20-nor-19- / - cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoIque ; 5c-9  < , l1eKl5 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-911ol5 (S)-trihydroxy-l8, l9, 20-trinor-17-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9 < , lle, l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8,l9, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5chez llC < , 15 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-tluoro-l8,l9, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9 11c < , 15 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoïque ; Sc-9, ll, lS (R) -trihydroxy-16 (S) -fluor8, 19, 20-trinor-17cyclopentyl-prost-S-e3-ynoïque ; 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 
 EMI46.1 
 5c-9. 11.. l5 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-ttranor-l6-cyclo- hexyl-prost-5-en-13-ynolque ;

   Sc-9 11, l5 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-l6-cyc ! o- pentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-90 (, 110 (, lS (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynolque ; 5c-9c < ., 11bE, l5 (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 < ., llc < , l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l6-methyl-l8, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9 < < , lle, l5 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l6-methyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9, llo (, l5 (R)-trihydroxy-l6 (R)-fluoro-l6-methyl-18, l9, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ;

   et 5c-9a., ll., l5 (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17cyclohexyl-prost-S-en-lS-ynoIque EXEMPLE 3
On a introduit goutte à goutte   1,   5 ml de réactif de Jones dans une solution, refroidie   jusqu'à -250C,   de 11, 15-bis-THP-éther d'amide d'acide   5c-9a, 11a,   15 (R)-trihydroxy- 16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-   yno ! que   (1, 07 g) dans de l'acétone (15 ml). Après l'addition, on a laissé la température s'élever   jusqu'à -80C   et on a agité le mélange réactionnel pendant 20 minutes. On a ensuite dilué le mélange avec du benzène, on l'a lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de (NH4)2SO4 jusqu'à neutralité, on l'a séché et on a évaporé le solvant à 200C sous vide.

   On a dissous le résidu (0, 830 g) dans 30 ml d'acétone et on l'a traité par une solution 1N d'acide oxalique   (5, 5   ml) 

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 pendant 8 heures à 40 C. 



   Après l'achèvement de la réaction, on a évaporé l'acé- tone sous vide de façon à obtenir un résidu qui, par chro- matographie sur du Si 2 en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (35/65) comme éluant, a donné   0, 325   g d'amide d'acide 5c-9-oxo-11a, 15 (R)-dihydroxy-16(S)- fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoïque pur :    [&alpha;]D     = -33,0; [&alpha;]365 = - 199,2 (C=1 EtOH).   



   En procédant de manière analogue, on a obtenu les amides des acides qui suivent :   5c-9-oxo-11@,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- -en-13-ynolque/ -/D=-6, 2 ;   
 EMI47.1 
 5c-9-oxo-ll, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopenty {-prost- -5-en-13-ynoiqueZC < /-76 ; 5c-9-oxo-110 (, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-2nor-19-cyc10hexyl-prost-5-én-13-ynoique ÀC/D=-9, 8 ; 5-9-oxo-ll/15 (R, S) -djhydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ZP/-10, 2 ;

   D 5c-9-oxo-llo (, l5 (S)-dihydroxy-l9, 20-dinor-l8-cyclohexyl- - prost-5-en-13-ynolque Z. / * 6, 9 ; 5c-9-oxo-ll, 15 (S)-dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique -n' 5c-9-oxo-lll3 (R)-dihydroxy-l6 (S)-fluoro-l9, 20-dinor-l8- -cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque/. / * 7, 2 ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R, S) -djhydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoIque L = - 16, 8 ; 5c-9-oxo-11, 15 (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trjnor-17-cyclohexyl- - prost-5-en-13-ynoïque LO= - 11, 6 ; 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 5c-9-oxo-11, lS (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynolque ZPi/=-9. 1 ; -prost-5-/ z% 5c-9-oxo-llc, l5 (R)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - l7-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique Z/=-13,5 ; en 5C-9-oxo-ilo < , 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-f lu or o-18-19-20-tri nor- - 17-cyclohexyl-prost-5- :

   n-13-ynoIque LD= - 10, 2 ; 5c-9-oxo-1115 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- , Ic 1 - 17-cyclopenyl-prost-5-en-13- ynoique LD= - 38, 2 ; 5c-9-oxo-lle < , 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-tri nor- - 17-cyclopentyl-prost5-n-13-ynoïque LD= - 20, 2 ; D-P 5c-9-oxo-llo (, lS (S) -dihydroxY-17, 18, 19, 20-ttranor16-cyclo- . hexyl-prost-S-en-13-ynoique L(/=-12, 8 ; 5c-9-oxo-llcl5 (S)-dihydroxy-17, l8, l9, 2 & -tetranor-l6-cyclopentyl-prost-S-en-13- ynoIque L D= - 13, 1 ;

   Sc-9-oxo-l lel5 (R)-dihydroxy-l6 (S)-fluoro-17, l8. l9, 20-tetranor- -l6-cyclohexyl-prost-5-en-l3-ynoique/.Q'/--42, 4 ; 5c-9-oxo-llc. 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20- - tétranor-16-cyc 1 ohexy !-prost-5-en-13- ynoique7D =-37, 7 5c-9-oxo-ll, 15 (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-16-methyl- -l8, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ZZ- . 5c-9-oxo-llc, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-16-mèthyl- - 18719, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5n-13-ynoique D=-37, 8 ; 5c-9-oxo-llc < , 15 (R, S) -dihydroxY16 (R) -fluoro-16-mthyl- - l8. 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique lul ¯ 35 li 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 
 EMI49.1 
 les N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : Sc-9-oxo-11a, 1S (R) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-18, 19, 20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoïque ;

   Sc-9-oxo-llO 15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- - en-13- ynoïque ; Sc-9-oxo-l1 0 (, 15 ($) -di hydroxy-20-nor-19-cycl opentyl-prost - - S-en-13oïque ; 5c-9-oxo-ll l5 (R)-d : hydroxy-l6 (S)- ! uoro-20-nor-l9-cyc ! o- / hexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-cxo-ll < 15 (R, S) -djhydroxY-16 (S) -fluoro-20-nor-19- -cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque; 5c-9-oxo-1115 (S)-d ! hydroxy-l9, 20-dinor-l8-cyclohexy !- - prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-11 l5 (S)-dihydroxy-l9, 20-dinor-lS-cyclopenty !- - prost-5-en-13-ynolque ; . 5c-9-oxo-l1, 15 (R) -d i hydroxy-16 (S) -f 1 uoro-19, 2 O-d i nor-18- - cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-l10 (, lS (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ;

   Sc-9-oxo-l1, 15 (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llo=l5 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-tr : non-17-cyclopentyl- -prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-lll5 (R)-d ! hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8, l920-tr : nor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; ... 



  5c-9-oxo-ll 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-ftuoro-l8-19-20-T : rinor- -17-cyciohexyl-prost-5-én-13--ynolque; 5c-9-oxo-lle, l5 (R)-d : hydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-tr ! nor- - 17-cyclopentyl-prost-'5-en-13- ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 5c-9-oxo-11o (, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-18, 1, 20-tri nor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llc, l5 (S)-dihydroxy-l7, 18, 19, 20-tétranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-llc, l5 (S)-di hydroxy-17, l8, l9, 20-tetranor-l6-cyctopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; . 5c-9-oxo-ll e < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-17,. 18, 19, 20-tetranor- -16-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; . 5c-9-oxo-l1, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ;

   5c-9-oxo-11 < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-methyl- - l8, l9, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llcl3 (R, S)-d ! hydroxy-l6 (S)-fluoro-l-methyt- - l8, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9-oxo-llcl5 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-16-methyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; les pyrazolidin-amides des acides qui suivent : 5c-9-oxo-110 (, 15 (R)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-18, 19, 20-trinor- ,. 



  - 17-cyct ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 5c-9-oxo-llc 15 (S)-d ! hydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- 11, - en-13- ynoIque-j : 5c-9-oxo-l1c < , 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-. 



  - 5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-lle15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-llO (, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fl uoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1, 15 (S)-dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyf- - prost-S-en-13-ynoIque ; 5c-9-oo-ll < , 15 (S)-dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, lS (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-18- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1, lS (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-ll15 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- , - prost-5-en-13- ynoIque ; 5c-9-oxo-llo < , 15 (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor- ! 7-cyclopentyl- ./ - prost-5-en-13- ynoIque ; 5c-9-oxo-ll l5 (R)-dihydroxy-l6.

   (S)-fluoro-l8, 19, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoIque ; 5c-9-oxo-11a, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18-19-20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; Sc-9-oxo-ll. 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- /' - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 Sc-9-oxo-ll < lS (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- ,, 15 ( - li-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoïque ; 5c-9-oxo-ll < . 15 (S)-dihydroxy-1718, 19, 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; Sc-9-oxo-ll15 (S)-dihydroxy-17, 18. 19, 20-tetranor-l6-cyct opentyl-prost-5-en-13-ynoique ;

   Sc-9-oxo-l1, lS (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20-ttranor- -16-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-lle < , 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- -t e+-ranor-16-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll < , 15 (R)-di hydroxy-l6 (S)-f) uoro-l6-methyl- - l8, 19/20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-mthyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ;

   Sc-9-oxo-l1', 15 (RS)-d : hydroxy-16 (R)-f) uoro-l6-meihyt- - 18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-n-13- ynoique ; les pipéridin-amides des acides qui suivent : 5c-9-oxo-11a, 15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-18, 19, 20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 5c-9-oxo-llc l5 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyL-prost-5- - en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llc < ,, 15 (S)-di hydroxy-20-nor-19-cycl ope nt y l-pro st- , - - 5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll < , 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyct ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-llo (, 15 (R, S) -dihydroxY16 (S) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; '5c-9-oxo-ll, 15 (S) dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl- -prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (S) -dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ;

   . 5c-9-oxo-l1o < , 15 (R) -dihydoxy-16 (S) -fluoro-19, ZO-dinor-18- /. 



  '-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-lle < , 15 (R, S) -dihdroxY-16 (R) -fJuoro-20-nor-19- -cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque;; 5c-9-oxo-llc < 5c-9-oxo-ll < , 15 (S)-dihydroxy-l8 l9/20-trinor-l7-cyclohexyt- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll l5 (S)-dihydroxy-18, 19/20-trinor-17-cyclopentyl- , - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-11, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19/20-trinor- 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoiqùe ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18-1920-trinor- -17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llo, 15 (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-18, 19/20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 
 EMI54.1 
 5c-9-oxo-llb (, lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-tri nor- -17-cycl ope nt y l-prost-5-én-13--ynoique ;

   5c-9-oxo-l1, 15 (S) -dihydroxY-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-llc, 15 (S)-dihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-l3-ynoique ; 5c-9-oxo-l1l < , 15 (R)-dihydr oxy-16 (S),-fluoro-17, 18, 19, 20-t : tranor- -16-cyclohexyl-prost-5-en-13-. ynoique ; 5c-9-oxo-llc, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-1 -cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llo < (, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-methyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-16-m : tyl- - 1, 19, 20-trlnor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-ll < , 15 (R, S)-dihydroxy-l6 (R)-ftuoro-16--methyl- - 18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; les morpholin-amides des acides qui suivent :

   5c-9-oxo-11 (, 15 (R)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoIque ; 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 5c-9-oxo-ll < , 15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- / - en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-l1, 15 ($) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopentßl-prost- - 5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyc10hexyl-prost-5-én-13-ynoîque ; 5c-9-oxo-ll/15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19- -cyci ohexyl-pros-t-5-en-13-ynoîque ; 5c-9-oxo-ll l5 (S)-dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyf- - prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-lle l5 (S)-dihydroxy-l9, 20-dinor-l8-cyc ! opentyl- - prost-5-en-13- ynoique ;

   Sc-9-oxo-l10 (, lS (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-l8- -cyci ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -f'uoro20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-l1Ó (, lS (S) -dihydroy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- , - prost-S-en-13-ynoïque ; 5c-9-oxo-llc, 15 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoïque ; 5c-9-oxo-llc, 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-cxo-l1t15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18-19-20-tri nor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-lll5 (R)-dihydroxy-l6 (S)-fluoro-l8, 19, 20-trinor- /. 



  - 17-cyct openty !-prost-5-en-13- ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 5c-9-oxo-11 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-flu oro-18,l9, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxO-l1, l5 (S)-dihydroxy-17,l8/l9, 20-tetranor-l6-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l10 (, 15 (S) -dihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll, l5 (R)-d : hydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tetranor- - 16-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; $c-9-oxo-l10 (, lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-llC (, 15 (R) -dihdroxy-16 (S) -fluoro-16-methyl- - 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-llc, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ;

   5c-9-oxo-110, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-16-methy\- - 18, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13--ynoique. 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 



  EXEMPLE 4
On a dissous du tert. butylate de potassium (3, 2 g) dans 20 ml de DMSO sec sous atmosphère d'azote et on a ajouté du bromure d'amide d'acide triphénylphosphonium pentanoique (6, 3 g) à la solution sous agitation à l'aide d'un agitateur mangétique. 



   On a maintenu la température en-dessous de 300C à l'aide d'un bain d'eau et on a ajouté une solution de 3a,   5a-dihydroxy-2ss-L-bromo-3   (S, R)-hydroxy-4 (S)-fluoro-4- 
 EMI57.1 
 méthyl-5-cyclopentyl-pent-trans-l-ényiy-1 a-cyclopentane acétaldéhyde-y-lactol-15-triméthylsilyléther (1, 9 g) dans du DMSO (8 ml) au mélange précédemment obtenu. Après l'achèvement de la réaction, on a dilué le mélange à l'eau froide et on l'a ensuite extrait à l'éther diéthylique. On a chassé le solvant et on a purifié le produit brut, obtenu sous forme 15-déprotégée au cours de la réaction de Wittig, par chromatographie, de façon à recueillir 1, 8 g d'amide d'acide 5c- 9a, 11a, 15 (S,R)-trihydroxy-16(S)-fluoro-16-méthyl-18,19, 20- 
 EMI57.2 
 trinor-17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynoIque : 7p = + 14, 95 ;/o7365= + 54, 2 (C=1 EtOH). 



   En procédant de manière analogue, on a obtenu. les amides des acides qui suivent : 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 5c-9-cw,', Il c < .. 15 (S)-trihydroxy-20-n or-19-cycl oh exyl-p rost-' - en-13-ynoique ; - 5c-9=, 11o < , 15 (S) -trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-pros-5- - en-13-ynoïque ; 5c-9 < -ll : 15 (R)-tr ! hydroxy-l6 (S)-f) uoro-20-nor-l9-cyc) ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9=. 15 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyc10hexyl-prost-5-en-13-ynoique ; Sc-9o (, 11o (, 15 (S) -trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- -5-én-13-ynoi-que ; 5c-9c < /llel5 (S)-tr ! hydroxy-l920-d ! nor-l8-cyc) openty)-prost- - 5-en-13-ynolque ; 5c-9 lc < , 15 (R)-tr i hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-19, 20-d i nor-18- - cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9 11l5 (R.

   S)-trihydroxy-l6 (R)--F ! uoro-20-nor-l9-cyctohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9o < ll < 15 (S)-tr i hydroxy-18, 19, 20-tr i nor-17-cyc 1 ohexyl- -prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9c < , 11o < , 15 (S) -trihydroxy-18, 19, 20-trinor-1i-cyclopentylprost-5-én-13-ynoïque ; 5c-9c 1115 (R)-trihydroxy-l6 (S)-f tuor o-l8, 19, 20-trinor-17- -cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9o < , ll 15 (R, S)-tr : hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8, 19, 20-tr i nor- -17-cyci ohexyl-prost-5-én-13-ynoîque ; 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 5c-911 < , 15(R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- -17-C c e - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13- ynoïque ; 5c-9, 11/15 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18/19/10-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c, 9o (, 11o < , lS (S) -trihydroxy-17, 18, 19, 20-ttranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ;

   5c-9 o < llol5 (S)-trihydroxy-l7 l8, 19, 20-tetranor-l6-cyc ! opentyl-prost-5-en-l3-ynoIque ; 5c-9' < , ll < 7l5 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tetranor- - 16-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9. 11 < , 15 (R, S)-tr : hydroxy-16 (S)-fluoro-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cyclohexyJ-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9 < . llX, 15 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l6-methyl-l8, 19, 20- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9o < /lle. l5 (R, S)-tr i hydroxy-îó (S)-f ! uoro-16-méthyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9 (, 11D (, 15 (R) -trihydroxY-16 (R) -fluoro-16-mthyl-8, 19, 20- - trinor-l7-cyclohexyl-prost-5-én-l3-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 les N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : 5c-9 < , 11 < = < , 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- - en-lj-ynoique ;

   5c-9'= < 1115 (S)-trihydroxy-20-nor-l9-cyclopentyl-prost-5- '" - en-13-ynoique ; 5c-9c < , llo < , 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cycl0hexyl-prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9111c (, lS (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyc10hexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9, 110 (, 15 (S) -trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- -5-én-13- ynoique ; 5c-9o < , 11 l5 (S)-trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl-prost- - 5-en-13-ynoique ; 5c-9c < , 11, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-l9, 20-dinor-l8- -cyc!ohexyt-prost-5-en-l3-ynoique ; 5c-9 < , lll5 (R, S)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-20-nor-19-cycloheyl-prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9'= < 1115 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-5-en-13- ynoique, 5c-9 (, 11c < , lS (S) -trihydroxy-18, 19, 20-trinor-lï-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ;

   15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f 1 uoro-18, 19, 20-tri nor-17- -cycl'ohexyl-prost-5-én-13- ynoîque ; Sc-911 l5 (R, S)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-18,19, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoïque ; 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 5c-911cl3 (R)-tri hydroxy-l6 (S)-ftuoro-l8, l9, 20-tri nor- -17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 < = < lll5(RS)-tr{-hydroxy-l6(S)-f!uo.ro-l8,l9. 10-tr ! nor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynoIque ; 5c, 911el5 (S)-trihydroxy-17, l8, l9, 20-tetranor-l6-cyc) ohexyl-prost-S-en-13- ynoIque ; 5c-911o (, l5 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cyc) opentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9e. 11l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l7 ;l8, 19, 20-tétranor- - lé-cyclohexyl-prost-5-èn-13-ynoIque ; 5c-9, 11, 15 (R, S) -trihydroxY-1é (S) -fluoro-17, 18 ; 19, 20-ttranor-lé-cyclohexyl-prost-S-én-13- ynoIque ;

   5c-911l5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-l6-methyt-l8. l9, 2C- - trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; -911. (. l5 (R. S)-tr : hydroxy-l6 (S)-ft uoro-l6-me-t : hyt- . D 0 et - 18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9o (, (R)-trihydroxy-16 (R)-fluoro-16-methyl-1S. 19, 20- - trinor-l7-cyclohexyl-prost-5-en-l3- ynoique ; e 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 les pyrazolidin-amides des acides qui suivent : Sc-9c 11, lS (S) -trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyJ-prost-S- - en-13-ynoique ;

   Sc-9 01., il (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- . 1 - en-13-ynoique ; 5c-9C (, 11o < , lS (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cycl0e hexyl-prost-5-en-l3-ynoique ; 5c-9 < , 11 < , l5 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyc10hexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9, ll < =, 15 (S)-trihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- - S-en-13-ynoique ; 5c-90 (, 11, 15 (S) -trihydroxY-19, 20-dinor-18-cyclopenyl-prost- - 5-én-13-ynoique ;-- 5c-9, 116 (, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-18- -cycl ohexyl-pros-t-5-én-13-ynoique ; 5c-911l5 (RS)-tr ! hydroxy-l6 (R)-ft uoro-20-nor-l9- < =yc ! ohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9, 11, 15 (S) -trihydroxY-18, 19, 20-trinor-li-cyclohexy1- - prost-5-en-13-ynoique ; suc-90 11015 (S)-tr : hydroxy-l8 19. 20-trinor-17-cyc topentyt- - prost-S-en-13-ynoique ;

   5c-9 < , ll. l5 (R)-trihydroxy-i6 (S)-fluoro-l8,l9, 20-trinor-l7- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9, 11o (, 15 (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 5c-9 ll5 (R)-trihydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8,l9, 2Q-trinor- - l7-cyctopentyl-prost-5-én-13-yiYoique ; 5c-9 1Ic15(PS)--crt-hydrxy-16(S)-f!uoro-l8,19. 10-tr ! nor- - 17-cyc t opentyl-prost-5-én-l3-, ynoique ; 5c, 11 < , 1 (S)-trihydroxy-17,l8, 99, 20-tétranor-16-cycl ohexyl-prost-5-é'n-13-ynoique ; 15 (S)-tr i hydroxy-17, 18, 19, 20-t'étranor-16-cycl opentyl-prost-S-n-13- ynoique ; 1-ce e 5c-911. l5 (R)-tri hydroxy-16 (S)-ftuoro-17, 18, 19, 20-tétranor- - 16-cyclohexyl-prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9o < . ll, 15 (R, S)-trIhydroxy-l6 (S)--Ft uoro-17, l8, l9. 20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ;

   5c-9, 11o (, 15 {R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-16-methyl-18, 19, 20- - tr i nor-17-cyc ! ohexy I-pros't :-5-én-13- ynoTque ; t 5c-911 < 15 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-fluoro-lô-me-chy !- -18, 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9, 110 (., 15 (R) -tri hydroxy-16 (R) -fl uoro-16-m6thy.

   J-18, 19/20-Sc-9 W,, 11 ç > , - tri nor-17-cycl ohexyl-prost-5-en-13 ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 les pipéridin-amides des acides qui suivent : 5c-9 < = < llc 15 (S)-trihydroxy-20-nor-l9-cycl ohexyl-prost-5- - en-13-ynoique ;- 5c-9, 11, 15 (S) -trjhydroxy-20-nor-19-cycropentyr-prost-5- - en-13-. ynoique ; ; 5c-9'K/-l1 < 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-èn-13-ynoique ; 5c-9 11 15 (R, S)-tr ! hydroxy-16 (S)-f ! uoro-20-nor-19-cyc i ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ;

   Sc-911 < < 15 (S)-tr : hydroxy-l9/20-d : nor-l8-cyc ! ohexyt-prost- - 5-en-13-ynoique ; 5c-911l5 (S)-tr : hydroxy-l920-d ! nor-lo-cyct opentyt-prost- - 5-n-13-ynoÏque ; 3c-9', 11. 15 (R)-tr : hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l9, 20-d ! nor-l8- -cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9 < , 11, 15 (R, S) -trihydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19-cyc) ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-90 11 < 15 (S)-tr : hydroxy-l8, l9. 20-tr : nor-17-cyc ! ohe < y !- -prost-5-'én-13- ynoique ; Sc-9, 110 (, 15 (S)-trihydroxy-18, 19, 20-trinor-l7-cyc ! opentyl- - prost-5-n-13-ynoique ;. 



  , D e 5c-9cll, 15 (R)-tr : hydroxy-l6 (S)-ftuoro-l8, l9720-tr' ! nor-l7- -cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque; 5c-9o < ., lle 15 (R, S)-tr : hydroxy-16 (S)-fluoro-18, l920-trinorSc-gc > .- - 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 z II, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 2e-trinor- - l7-cyc ! opentyl-prost-5-en-l3-ynoique ; =-911 < K.l5(R.S)-tr: hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8, l9, 10-tr ! nor- - 17-cyc ! opentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c 9. 11', l5 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétrenor-16-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-91% < , 1 1, . e etranor-1 5c-9, 11, 15 (S) -trihydroxY-17, 18, 19, 20-tranor-16-cycl0pentyt-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9, 11, 15 (R)-tri hydroxy-16 (S)-f ! uoro-17l8, 19, 20-tétranor- -16-cyclohexyl-prost-5-e/n-13- ynoique ;

   5c-9, 11, 15 (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18i19, 20-tétranor-16-cyc, l ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5-c-11 t.. e e-L-h bic-9 11 < /l5 (R)-tr ; hydroxy-16 (S)-f ! uoro-16methyL-18, 19, 20- -tri nor-17-cyci ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5 c-9 < > ,,, 11 4 x ,, 15 (R, S)--rihydro' > 'y-16 (S)-fluoro-16-m'éthyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9o (, lll5 (R)-trihydroxy-l6 (R)-fluoro-l6-méthyl-18,l9, 20- -trinor-17-cyclohexyl-prost-5-e/n-13- ynoîque ; 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 les morpholin-amides. des acides qui suivent : 5c-911 < X.,l5(S)-tri hydroxy-2. 0-nor-19-cyclohexyl-prost-5- - en-13-ynoique ;

   SC-9 w', 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-' - en-13-ynoique ; 5c-9cv,, rllw,, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyt-prost-5-en-13-ynoique ; - 5c-9e < ll < l5 (RS)-tr) hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-20-nor-l9-cyct o < hexyl-prost-5-en-13-ynoique ; Sc-9 re 5c-9, 11, 15 (S) -trjhydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prost- - 5-en-13-ynoique ; 5c-9 < /ll,l5 (S)-trihydroxy-19, 20-dinor-l8-cyclopenty)-prost- - 5-n-l3-ynolque ; 5c-9, 11C (, 15 () -trihydroxy-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-18- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-90 (, 11, 15 (R, S) -trihydroxY-16 (R) -fluoro-20-nor-19-cyc10hexyl-prost-5-én-13-ynolque; 5c-9c, 11,l5 (S)-tr ! hydroxy-1819. 20-tr : nor-17-cyct ohexyt- - prost-5-en-13-ynoique ; 3c-911ol5 (S)-trihydrpxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyt-. 



  -. 



  -prost-5-én-13-, ynoique ; 5c-9, 110 (, 15 (R) -trihydroxY-16 (S) -fluoro-18, 19, 2Q-trinor-17- - cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9o llc., l5 (RS)-tr : hydroxy-l6 (S)-fluoro-l8, l9, 20-trinor- - 17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f lu or o-18, 19, 20-trinor- - 17-cyc ! openty !-pros'i :-5-en-l3- ynoique ; 5c-9 o :, llc, 15 (R, S) -tr i hydroxy-16 (S) -f 1 uoro-18, 19,'10-tr i nor- -17-cycl opentyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c, ze Il ilbe,, 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétr an or-16-cycl ohexyl-prost-5-en-l3-ynolque ; . 5c-9cll & < , 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cycl opentyl-prost-5-en-13-ynoique ; 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f lu or o-17, 18, 19, 20-tétranor- '-16-cyc ! ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ;

   5c-9 < =K. 11, 15 (R, S)-tr i hydroxy-16 (S)-uoro-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cycl ohexyl-prost-5-é   n-13-ynoique ; 5c-9.-11-. 15 (R)-tr i hydroxy-16 (S)-f) uoro-l6-méthyl-18, 19, 20- - tr ! nor-17-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; e 3c-9c < , 11,15 (R, S)-tr i hydroxy-16 (S)--F ! uoro-l6-m & thyl- - 18, 19, 20-tri nor-17-cycl oh ex yi -prost-5-n-13- ynoique ;' '5c-9bç, 11o (/lS (R) -trihydroxy-16 (R) -fJuoro-16-méthyJ-18, 19/20- -trinor-17-cyci ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; et le pipérazin-amide de-l'acide 5c-9 (, ll (X, 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f ! uoro-18, 19, 20-tri nor-17- -cyci ohexyl-prost-5-én-13-ynoique. 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 



   EXEMPLE 5
On a porté une solution de   5c-9-oxo-11a,   15 (S)-dihydroxy-
16   (R)-fluoro-18,   19, 20-trinor-17-cycloheptyl-prost-5-én-13-   ynoyl-pipéridin-amide   11,   15-bis   THP-éther (0, 57 g) dans de l'acétone (10 ml), traitée par une solution aqueuse 1N d'acide oxalique (10 ml), au reflux pendant 7 heures. On a chassé l'excès d'acétone sous vide et on a extrait la solution par de l'éther diéthylique. On a concentré l'ex- trait organique et on l'a absorbé sur du gel de silice lavé à l'acide.

   L'élution avec un mélange de benzène et d'éther diéthylique a donné 0, 21 g de pipéridinamide de l'acide 5c-   9-oxo-15   (S)-hydroxy-16 (R)-fluoro-18, 19, 20-trinor-17-cyclo- heptyl-prosta-5, 10-dién-13-ynoïque    :a7=   + 2, 5   (C=1   EtOH). 



   En répétant le même mode opératoire, mais en partant des 9-oxo-11,15-bis-THP-éthers intermédiaires, obtenus par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 3, on a obtenu les amides des acides qui suivent : tc-9-oxo-15   (S)-hydroxy-20-nor-l9-cyclohexyl-prosta-5, 10-     - dien-13-ynolque ;     5c-9-oxo-15   (S)-hydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prosta-5,10-   -dién-13- ynoique   ; 5c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16(S)-fluoro-20-nor-19-cyclohexyl- 
 EMI68.1 
 -prosta-5, 10-di'én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-15 (R, S) -hydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyclohexyl- - prosta-510-d ! en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (S)-hydroxy-19, 20-dinor-18-cyclohexyl-prosta- - 510-dien-13-ynolque ; 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 5c-9-oxo-lS (S)-hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl op entyl-prosta- - 5, 10-di én-13-ynolque ;

   Sc-9-oxo-lS (R) -hydroxy-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-18-cycl0hexyl-prosta-5, 10-di én-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l5 (R, S)-hydroxy-l6 (R)-ftuoro-20-por-l9-cyc ! ohexy !- - prosta-S, lO-dién-13-ynoique ; 5c-9-oxo-15 (S) -nydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-. 



  - 510-d ! en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (S) -hydroxy-18r19, 20-trinor-17-cyclopentyl-prosta- - 1 0-di en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-ftuoro-18, 19, 20-trinor-17-cyc ! ohexyl-prosta-510-di en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (S, ¯g)-hydroxy-16 (S)-f luoro-18, 19, 20-trinor-17- -cycl oh exyl-prosta-5, 10-di'én-13-ynoique ; Sc-9-oxo-is (R) -hydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyl-prosta-S, 10 en-13-ynolque ; Sc-9-oxo-lS (R, S)-hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8l9, 20-trtnor-17- - cycl opentyl-prosta-510-dien-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (S) -hydroxy-1718, 19, 20-tetranor-16-cyclohexyl- - prosta-5fl0-d ! en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-15 (S) -hydroxy-17, 18, 19, 20-ttranor-16-cyclopentyl- - prosta-5, 10-di én-13- ynoique ; - 5c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-17, 18, 19, 20-ttranor-16-. 



  - cyctohexyl-prosta-5, 10-d ! en-13-ynolque ; Sc-9-oxo-15 (R, S) -hydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20-ttranor- -16-cyclohexyl-prosta-5, 10-dien- 13-ynoîque ; 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 
 EMI70.1 
 5c-9-oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S)-fluoro-16-méthyl-18, 9, 20- - tri nor-17-cycl ohexyl-prosta-5, 10-d : en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (R, S) -hydroxy-16 (S) -fluoro-16-methyl-18, 19, 20- ./ - tr ! nor-17-cyctohexyl-prosta-5, 10-d) en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-16-methyl-18, 19, 20- -trinor-17-cyclohexyl-prosta-5, 10-die/n-13- ynoique EXEMPLE 6
A une solution de pipérazinamide d'acide 5c-9a, 11a, 15 (R)-trihydroxy-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclo-   hexyl-prost-5-én-13-ynoIde   (0, 2 g) dans de l'alcool éthylique à 95 % (5 ml), on a ajouté une quantité stoechiométrique de HC1 1N.

   On a évaporé le solvant jusqu'à siccité de façon à obtenir le chlorhydrate du pipérazinamide de l'acide   5c-9&alpha;,11&alpha;,15(R)-trihydroxy-16(S)-fluoro-18,   19, 20-   trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoique,   sous forme de cristaux blancs. 



  EXEMPLE 7
On a dissous du   5c-9&alpha;,11&alpha;,15(R)-trihydroxy-16(S)-     fluoro-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoyl-   N, N-diméthylamide   11, 15-bis-THP-éther   (0, 65 g) dans 10 ml de CC14 sec et 0, 5 ml de pyridine, puis on a introduit goutte à goutte 0, 1 ml de chlorure d'acétyle dans la solution. 



   On a agité la solution pendant environ 2 heures à la température ambiante et on    l, la   neutralisée à l'aide d'une solution à 10 % de NaH2P04 et on l'a extraite à l'éther diéthylique. 



   On a chassé le solvant et on a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice en se servant d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80/20) comme éluant. 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 



   On a recueilli le 5c-9a, 11a, 15   (R) -trihydroxy-16 (S) -     fluor-18,   19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-nonylN, N-diméthylamide 11, 15-bis   THP-éther-9-acétate   pur et on l'a dissous dans un mélange d'acétone (10 ml) et d'acide oxalique 1N (10 ml) et on a agité le tout pendant 6 heures 
 EMI71.1 
 à 40oC. On a dilué la solution avec 10 ml de H20, on a distillé l'acétone et on a extrait le mélange par del'éther diéthylique. 



   On a purifié le produit brut sur du gel de silice en utilisant un mélange d'acétat d'éthyle et de cyclohexane (50/50) comme éluant, de façon à obtenir 0, 320 mg de 5c- 
 EMI71.2 
 9a, 11a, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor-17cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoyl-N, N-diméthylamide-9-acétate   pur ad   = + 76, 2 (c= 1   EtOH).   



   En procédant de manière analogue, on a obtenu les dérivés du type 9-acétate de tous les composés indiqués dans l'exemple 1. 



  EXEMPLES DE COMPOSITION Composition 1 : comprimé (1 mg). 



   On fabrique des comprimés, chacun pesant 80 mg et contenant 1 mg de substance active, comme suit : Composition (pour 100. 000 comprimés) 
 EMI71.3 
 
<tb> 
<tb> Amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 5c-9a, <SEP> 11a, <SEP> 15 <SEP> (R)-trihydroxy-16 <SEP> (S) <SEP> (fluoro-
<tb> 18, <SEP> 19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoïque <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Lactose <SEP> 5000 <SEP> g
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 2720 <SEP> g
<tb> Talc <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 30 <SEP> g
<tb> 
 
On mélange l'amide d'acide   5c-9a, 11a,   15   (R)-trihydroxy-   16 (S)-fluoro-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-   ynoique,   le lactose et la moitié de l'amidon de mais ;

   on force ensuite le passage du mélange à travers un tamis à 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 calibre des mailles de 0, 5 mm. On met de l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On utilise la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On sèche les granules, on les broie sur un tamis à calibre des mailles de 1, 4 mm, puis on ajoute la quantité résiduelle d'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement le tout et on transforme le mélange en comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre d 5 mm. 



  Composition II : gélule (1 mg) 
 EMI72.1 
 
<tb> 
<tb> Amide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 5c-9a, <SEP> 11a, <SEP> 15 <SEP> (R) <SEP> -trihydroxy-16 <SEP> (S) <SEP> -fluoro-
<tb> 18, <SEP> 19, <SEP> 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynoïque <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 89, <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Total <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 
 
On introduit cette composition dans des gélules en gélatine dure en deux pièces.

Claims (9)

  1. REVENDICATIONS 1. Isomères optiquement actifs ou racémiques de dérivés de prostaglandines qui répondent à la formule (I) EMI73.1 dans laquelle chacun des symboles R' et R" représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, aryle ou hétérocyclique, ou bien R'et R", considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétérocyclique ; le symbole----représente une simple ou double liaison où : a) lorsque le symbole--représente une double liaison, R1 désigne un atome d'hydrogène et R2 et Reconsidérés ensemble, forment un groupe oxo ;
    b) lorsque le symbole----représente une simple liaison, R1 désigne un radical hydroxyle, R2 désigne un atome d'hydrogène et R3 désigne un radical hydroxyle ou acyl- oxy, ou bien R2 et Reconsidérés ensemble, forment un groupe oxo ; l'un des symboles R4 et R5 représente un radical hydroxyle, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène ; <Desc/Clms Page number 74> chacun des symboles R6 et Ry représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un atome de fluor ; n est égal à 0, 1, 2, ou 3 ; Rp, représente un groupe cycloalkyle, non substitué ou sub- stitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi a') les halogènes ; b') un radical trihaloalkyle en C1-C6 ;
    c') un radical alkyle en C1-C4 ; d') un radical alcoxy en C1-C4 ; el) un radical phényle et f) un radical phénoxy ; ainsi que les sels de ces composés, acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire.
  2. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que : R'et R''représentât indépendamment des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle en C1-C4, ou bien R' et R", considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridino, pipérazinyle ou morpholino ; le symbole ---- représente une simple liaison, R1 représente le radical hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente le radical hydroxyle ou un groupe acyloxy et R2 et Rus, considérées ensemble, forment un groupe oxo ;
    Rg représente un radical choisi parmi les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, chacun de ces groupes n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi a') les halogènes, b') les radicaux trihaloalkyle en Cl-c6, cl) les radicaux alkyle en C1-C4, d') les radicaux alcoxy, e') le groupe phényle, f) le radical phénoxy ; R4, R5, R6, R7 et n possèdent les significations <Desc/Clms Page number 75> qui leur ont été attribuées dans la revendication 1, ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire.
  3. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que : EMI75.1 R'et R'* représentent, indépendamment, des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle ; ou bien RI et RI'. consi- dérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau pipéridino ou morpholino ; le symbole----représente une simple liaison, R1 représente le radical hydroxyle, R2 représente un atome d'hy- EMI75.2 drogène et R3 représente le radical hydroxyle, ou bien j R2 et Reconsidérés ensemble forment un groupe oxo ; chacun des symboles R6 et Ry représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un atome de fluor ; EMI75.3 R,, Rc et n possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1 ;
    Ra représente le radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire.
  4. 4. Composés choisis dans le groupe formé par : les amides des acides qui suivent : EMI75.4 5c-9-oxo-Ilte ,, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; Sc-9-oxo-ll < 15 (S)-dihydroxy-17, 18, 1920-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-llel5 (S)-dihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll1, 15 (R)-di -dihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20-ttranor- -16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; <Desc/Clms Page number 76> EMI76.1 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tétranor-16-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R)-di hydroxy-16 (S)-ft uoro-16-methyl- - 18, 19, 20-tri nor-17-cyci ohexyl-prost-5-én-1"-ynoique ;
    5c-9-oxo-llO (, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-16-mthyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-llO 15 (R, S)-dihydroxy-16 (R)-fluoro-16-mthyl- . -18, 19, ZO-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoïque ; les morpholin-amides des acides qui suivent : 5c-9-oxo-ll15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- -é1n-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll15 (S)-di hydroxy-20-nor-l9-cycl opentyl-prost- - 5-én-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll & , l5 (R)-d ! hydroxy-16 (S)-f ! uoro-20-nor-19-cyc 1 ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1/lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19- -cyc!ohexyl-prost-5-én-13-ynoique;; 5c-9-oxo-ll < 15 (S)-di hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl ohexyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llc, 15 (S)-d ! hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl opentyl- -prost-5-én-13-ynoique ; 5C-9-oxo-11 z < , 15 (R)-di hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-19, 20-di nor-18- ,.
    - cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll l5 (R, S) -d ; hydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19- - cycl ohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; <Desc/Clms Page number 77> EMI77.1 5c-9-oxo-116 (, 15 (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll < < , 15 lS (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopent yl- - prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llt- (15 (R, S)-di hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-18-19-20-tri nor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, l5 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- 5c-9-oxo-11 te - 17-cyc ! openty !-prost-5-en-l3-ynolque ; 5c-9-oxo-llc, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-f ! uoro-18, 19, 20-tri nor- -17-cycl opentyl-prost-5-e"n-13-ynoique ;
    Sc-9-oxo-llo < , 15 (S)-d : hydroxy-17l8, l9/20-tetranor-l6-cyct ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-11 < , 15 (S)-di hydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cyctopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R)-di hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-17, 18, 19, 20-te/tranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-17, 18, 19, 20- - tetranor-16-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ;
    Sc-9-oxo-l1, lS (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-16-méthyl- - ,, 19, 20-tr i nor-17-cyc ! ohexyt-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll < (, 15 (R, S)-d i hydroxy-16 (S)-f ! uoro-16-méthyl- - l8, 19, 20-tr i nor-17-cyc ! ohexyt-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihßdroxY-16 (R) -fluoro-16-mthyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; <Desc/Clms Page number 78> les N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : 5c-9-oxo-llC 15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- -én-13-ynoïque; 5c-9-oxo-11@,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- -5-én-13-ynoïque; EMI78.1 5c-9-oxo-l1 0 (, 15 (R)-di hydroxy-16 (S)-f lu or o-20-nor-19-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll, lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoique ;
    Sc-9-oxo-l1, lS (S) -dihydroxy-19, 20-djnor-18-cyclohexyl- - prost-5-én-13-ynolque ; c-9-oxo-ll 15 (S) -dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-1115 (R)-d ! hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-19, 20-dinor-18- -cycle cyctohexyl-prost-3-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l10 (, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19- -cycle ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-ll < 15 (S)-dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-S-en-13-ynoique ; 5c-9-oxo-l1OC, lS (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyJ- - prost-5-en-13-ynoique ; . 5c-9-oxo-ll 15 (R)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18, 19, 20-trinor- -17-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-11a, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-18-19-20-trinor- - 17-cyc ! ohexy !-pros :-5-en-13-ynolque ;
    5c-9-oxo-11@, lS (R)-dihydroxy-16(S)-fluoro-18,19,20-trinor- -17-cyclopentyl-prost-5-én-13-ynoïque; <Desc/Clms Page number 79> EMI79.1 5c-9-oxo-l1O < , lS (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19J20-tri nor- -17-cycl opentyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-l1b (, 15 (S) -dihydroxY-17, 18, 19, 20-ttranor16-cyclo-. hexy1-prost-5-en-13- ynoïque ; 5c-9-oxo-llO (, 15 (S) -dihydroxY-17, 18, 19, 20-ttranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-lle < , 15 (R)-d i hydroxy-16 (S)-ftuoro-17, 18, 19, 20-tetranor- -16-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9-oxo-llo (, lS (R, S)-d ! hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-17. l8, 19. 20- -tétranor-16-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-16-methyl- - lS, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-S-n-13- ynoique ;
    5c-9-oxo-l1, 15 (R, S)-dihydroxy-16 (S)-fluoro-16-me-ehyl- - l81920-trinor-17-cyclohexyl-prost-S-en-13-ynoIque ; 5c-9-oxo-l1c < , 15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-16-methyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-é'n-13-ynoîque ; <Desc/Clms Page number 80> EMI80.1 . 5c-9-oxo-l1, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyc/ohexyl-pros-5- - en-13- ynoïque ; 5c-9-oxo-ll, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost- " - 5-en-13- ynoïque ; 5c-9-oxo-llO (, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyc/ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R, S) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-20-nor-19- - cyct ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-llo=, 15 (S)-di hydroxy-19, 20-dinor-18-cyc ! ohexyl- - prost-5-n-13-ynoïque ; - 5c-9-oxo-l1, 15 (S) -dihydroxy-19, 20-dinor-18-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoïque ;
    5c-9-oxo-ll, 15 (R) -dihydroxY-16 (S) -fluoro-19, 20-dinor-18- - cycl ohexyl-prost-5-én-13- ynoïque ; 5c-9-oxo-11 15 (R, S) -dihydroxy-16 (R) -fluoro-20-nor-19- -cycle ohexyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-9-oxo-11 15 (S)-di hydroxy-18, 19, 20-tri nor-17-cyct ohexyl- - prost-3-ert-13-ynolque ; 5c-9-oxo-l1, 15 (S) -dihydroxy-18, 19, 20-trinor-17-cyclopentyl- - prost-5-en-13-ynoïque ; 5c-9-oxo-ll, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19/20-trinor- - 17-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9-oxo-llo (, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluoro-18-19-20-tri nor- - 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoïque ; 5c-9-oxo-l1, 15 (R)-di hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-l8, l9, 20-tr : nor- - 17-cycl opentyl-prost-5-en-13-ynolque ; <Desc/Clms Page number 81> EMI81.1 5c-9, 11, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, 20-trinor- - 17-cycl opentyl-prost-5-en-13-ynolque ;
    5c-9 < llc < , 15 (RrS)-trihydroxy-16 (S)-f lu or o-18, 19, 10-trinor- -. 7-cyc ! opentyl-prost-5-en-13-ynolque ; - 5c, 911c, 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cycl o- . hexyl-prost-5-en-13-ynolque ; Sc-9c, 11, 15 (S)-tr : hydroxy-17, 18, 19, 20-tetranor-16-cyc ! opentyl-prost-5-en-13- ynoique ; 5c-97llT < /15 (R)-tr) hydroxy-l6 (S)-f ! uoro-17/l8, l9, 20-tetranor- -16-cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoîque ; 5c-9c < , 15 (R, S)-tr i hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-17.-18, 19, 20-te/tranor-16-cyc 1 ohexyl-prost-5-én-13- ynoique ; 5c-9o (, 11, 15 (R) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-16-methyf-18, 1, 20-- - tr i nor-17-cyct ohexyt-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-911 (, l5 (R, S)-tr i hydroxy-16 (S)-ftuoro-16-méthy !- - 18, 19, 20-tr i nor-17-cyc 1 ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9 11,15 (R)-tr i hydroxy-l6 (R)-f!uoro-l6-méthyl-l8, 19, 20- - tr i nor-17-cyc 1 ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ;
    . <Desc/Clms Page number 82> EMI82.1 les N, N-diméthyl-amides des acides qui suivent : 5c-9c < , 11 < = < , 15 (S)-trihydroxy-20-nor-19-cycl ohexyl-prost-5- - en-13-ynoique ; 5c-9 < < , lle < 15 (S)-tr : hydroxy-20-nor-19-cycl opentyl-prost-5- - en-13- ynoïque ; - 5c-9o (lle < . 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f) uoro-20-nor-l9-cyc ! ohexy !-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 11 15 (R, S)-trihydroxy-l6 (S)-f ! uoro-20-nor-l9-cyc ! ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-911 l5 (S)-tr i hydroxy-19, 20-di nor-18-cyc 1 ohexyl-prost- - 5-en-13-ynolque ;- 5c-9cll l5 (S)-tr i hydroxy-19, 20-d i nor-18-cyc ! opentyl-prost- - 5-en-13-ynoique ; 5c-9, ll < 15 (R)-tr ! hydroxy-16 (S)-f ! uoro-19, 20-dtnor-18- -cycle ohexyl-prost-S-e-13-ynolque ; . 5c-9o (, 11o (, lS (R, S) -rihydroxY-16 (R) -fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolqùe ;
    5c-9a (, 11, lS (S) -trihydroxy-18, 19, 20-trinor-li-cycJohexyl- - prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9o (, 11 ; 15 (S) -trihydroxy-18, 19, 20-trinor-1i-cyclopentyl- - prost-5-én-13- ynoique ; 5c-911 < . 15 (R)-trLhydroxy-16 (S)-f ! uoro-l8, 19, 20-tri nor-17- - cycl ohexyl-prost-5-en-13-ynoique ; *'* 5c-9, 11, 15 (R, S) -trihydroxY-16 (S) -fJuoro-18, 19, 20-trinor- -17-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; <Desc/Clms Page number 83> EMI83.1 5c-911 < , 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f ! uoro-18, 19, 20-trinor- -17-cycl opentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9, 11, 15 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-18, 19, iO-trinor- -17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c, 9' < , ll, 15 (S)-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cycl ohexyl-prost-5-en-13-. ynolque ; 5c-9., 11o < 15 (S)-tr : hydroxy-17, 18, 19, 20-tétranor-16-cycl opentyl-prost-5-en-13- ynoique ;
    5c-9 11-- < , 15 (R)-tri hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-17, 18,, 19, 20-tetranor- -16-cyclohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; 5c-9= 11. 15 (R, S)-tr i hydroxy-16 (S)-- t uoro-17, 18, 19, 2 0-tetranor-16-cycl-ohexyl-prost-5-én-13-ynoique ; 5c-9 < . llX. 15 (R)-tri hydroxy-16 (S)-f) uoro-l6-methyl-18, 19, 20- - tinor-lï-cycJohexyl-prost-5-n-13-ynoique ; 5c-9o < , 11, 15 (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-16-methyl- -18, 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-é'n-13-yno3 : que ; 5c-9 11 e. 15 (R)-tr ! hydroxy-16 (R)-f) uoro-16-methy !-l8, 19. 20- - tri nor-17-cyc ! ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; <Desc/Clms Page number 84> Sc-9o 11@,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5- - én-13- ynoïque ;
    5c-9@,11@,15(S)-trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- - en-13-ynoïque ; EMI84.1 5c-9 < < 11,15 (R)-tri hydroxy-16 (S)-f ! uoro-20-nor-19-cycl ohexyl-prost-5-én-13-ynolque ; Sc- (R, S) -trihydroxy-16 (S) -fluoro-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9c-,,,,, 11 c. ,, 15 (S)-tri hydroxy-19, 20-di nor-18-cycl ohexyl-prost- - 5-en-13-ynolque ; 5c-9o < l 15 (S)-tr: hydroxy-19,20-d ! nor-l8-cyc ! opentyl-pros- '-5-en-13-ynoique ; 5c-9a < (ll < = < , 13 (R)-tr i hydroxy-16 (S)-f 1 uoro-19, 20-d i nor-l8- - cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoIque. ; 1 5c-9' < , l < 15 (R, S)-tri hydroxy-16 (R)-f ! uoro-20-nor-l9-cycl o- hexyl-prost-5-én-13-ynoïque; 5c-9o 11@,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- - prost-S-en-13- ynoIque ;
    5c-9@,11@,15(S)-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- prost-5-én-13-ynoIque ; EMI84.2 5c-9o < , ll < < , 15 (R)-trihydroxy-16 (S)-f) uoro-18, 19, 20-trinor-17- -cyc!ohexyl-prost-5-en-13-ynolque ; 5c-9 < , ll l3 (R, S)-tr i hydroxy-16 (S)-ftuoro-l8, 19, 20-tr : nor- -17-cyctohexyl-prost-5-en-13-ynolque. <Desc/Clms Page number 85>
  5. 5. Procédé de préparation des composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : a) on fait réagir un dérivé réactif d'un isomère optique ou d'un racémique d'un composé de la formue (II) EMI85.1 dans laquelle lorsque le symbole----représente une double liaison, R'1 désigne un atome d'hydrogène et R2 et R', considérés ensemble, forment un groupe oxo, cependant que lorsque le symbole----représente une simple liaison, R'1 désigne le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, R2 désigne un atome d'hydrogène, R'3 désigne un radical hydroxyle, acyloxy ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire EMI85.2 d'un atome d'oxygène éthéré,
    ou bien R2 et Reconsidérés ensemble, forment un groupe oxo ; l'un des symboles R'4 et RI5 représente le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, cependant que l'autre de ces symboles désigne un atome d'hydrogène et Rr, Ry, n et Ru possèdent les significations qui leur ont été attribuées dansla revendication 1, sur un composé de la formule (III) EMI85.3 <Desc/Clms Page number 86> dans laquelle R'et R"possèdent les significations qui leur ont été attribuées ins la revendication 1, manière à obtenir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (IV) EMI86.1 dans laquelle EMI86.2 Rsp Rttg R13y R 9 Rilt Rt 1 e R', R", R', R , R', R', R'Rg, Ry,
    n et Ra possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et ensuite, lorsque cela se révèle nécessaire, on enlève les radicaux protégeant la fonction hydroxyle ; ou bien b) on fait réagir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (V) EMI86.3 <Desc/Clms Page number 87> EMI87.1 dans laquelle X 1 M représente un groupe-C-=C-ou-CH=C-et X représente EMI87.2 un atome de brome, de chlore ou d'iode ;
    Z représente le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré ; l'un des symboles R'4 et R'5 représente le radical hydroxyle ou un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, cependant que l'autre de ces symboles désigne EMI87.3 un atome d'hydrogène ;
    et R, R, n et Ra possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1, sur un réactif de Wittig contenant un groupe- (CH).- EMI87.4 RI u e - CONRn où R'et R"possèdent les significations qui leur EMI87.5 ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (VI) EMI87.6 dans laquelle EMI87.7 R', R", Z, R' < , R'e, R', Ry, n et Rg possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, qui, lorsque les radicaux 11-et 15-hydroxyle se présentent sous la forme protégée, peut, si on le souhaite, être estérifié de façon à obtenir un dérivé du type 9a-acyloxy d'un composé de la formule (VI) et en ce que l'on enlève ensuite les groupes protecteurs en positions 11 et/ou 15,
    s'ils sont présents, tant dans un composé de la formule (VI) que dans ses dérivés du type acyloxy, de manière à obtenir de la <Desc/Clms Page number 88> sorte un composé de la formule (I) dans laquelle R3 repré- sente le radical hydroxyle ou un groupe acyloxy, R2 désigne un atome d'hydrogène, R1 désigne le radical hydroxyle, le symbole----représente une simple liaison et R', R", R4 , R5 , R6 , R7 , n et Ra possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1, c) on oxyde un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (VII) EMI88.1 dans laquelle Z'représente un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré ;
    l'un des symboles R'4 et R"représente un groupe protecteur lié au noyau par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré, cependant que l'autre de ces symboles désigne un atome d'hydrogène ; et R', R", R Ry, n et Rg possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1, manière à obtenir un isomère optiquement actif ou un racémique d'un composé de la formule (VIII) EMI88.2 <Desc/Clms Page number 89> dans laquelle R', R", Z', R"4, R"5, R6, R7, n et R8 possèdent les significations qui leur ont été attribuées ci-dessus, que l'on soumet, à son tour, à l'élimination des groupes protégeant la fonction éther, de manière à obtenir, en fonction des conditions réactionnelles mises en oeuvre,
    soit un composé de la formule (I) dans laquelle--désigne une simple liaison, R1 désigne le radical hydroxyle, R2 et R3, considérés ensemble forment un radical oxo et RI, R", R,, Rc, R, R, n et Ra possèdent les significations qui leur entêté attribuées dans la revendication 1, ou un composé ce la formule (I) dans laquelle----représente une double liaison, R1 désigne un atome d'hydrogène, R2 et R, considérés ensemble, forment un groupe oxo et R', R", R4, R5, R6, R7, n et Rn possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ;
    et/ou, si on le souhaite, on salifie un composé de la formule (I) ou l'on obtient un composé libre de la formule (I) à partir d'un sel d'un tel composé ; et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) ou un sel d'un tel composé, en un autre composé de la formule (I) ou en un sel de celui-ci ; et/ou, si on le souhaite, on résout un mélange d'isomères en les isomères singuliers.
  6. 6. Isomères optiquement actif ou racémiques des compo- sés de la formule (IV) EMI89.1 <Desc/Clms Page number 90> dans laquelle EMI90.1 R',R",R',Rp,R', R'., R'c, R, Ry, n et Rg possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la e revendication 5, e en ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine et vétérinaire.
  7. 7. Compositions pharmaceutiques contenant un excipient EMI90.2 e a ou véhicule et/ou un diluant appropriés et, à titre de principe actif, au moins un composé de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, ou un sel d'un tel composé pharmaceutiquement acceptable.
  8. 8. Composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, à utiliser en vue du traitement du corps d'un être humain ou d'un animal par chirurgie, thérapie ou diagnose pratiquée sur le corps de l'être humain ou de l'animal concerné.
  9. 9. Composés ou sels de ces composés pharmaceutiquement acceptables suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, ou compositions pharmaceutiques suivant Ha reven- dication 7, à utiliser pour l'administration à des êtres humains ou des animaux, afin d'induire le travail ou d'expulser un foetus mort chez les femelles gravides, pour régler la fertilité chez les femelles, pour réduire ou éliminer la formation d'ulcères gastro-intestinaux, pour accélérer le processus de guérison d'ulcères présents dans les voies gastro-intestinales et pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administration systémique d'inhibiteurs de la prostaglandinesynthétase anti-inflammatoires.
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