BG100564A - Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти - Google Patents

Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти Download PDF

Info

Publication number
BG100564A
BG100564A BG100564A BG10056496A BG100564A BG 100564 A BG100564 A BG 100564A BG 100564 A BG100564 A BG 100564A BG 10056496 A BG10056496 A BG 10056496A BG 100564 A BG100564 A BG 100564A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
thio
pyran
hydroxy
phenyl
isopropylphenyl
Prior art date
Application number
BG100564A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62770B1 (bg
Inventor
John DOMAGALA
Edmund Ellsworth
Elizabeth Lunney
Daniel ORTWINE
Kimberly Para
Josyula Prasad
Tomi Sawyer
Bradley Tait
Original Assignee
Parke, Davis & Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Parke, Davis & Company filed Critical Parke, Davis & Company
Publication of BG100564A publication Critical patent/BG100564A/bg
Publication of BG62770B1 publication Critical patent/BG62770B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Chemical Vapour Deposition (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови трии четиризаместени пирони и близки структури, които ефикасно инхибират нiv аспартиловата протеаза, като блокират нiv инфекцията. Пироновите производни намират приложение при усъвършенстване на терапията за лечение на бактериални и вирусни инфекции и заболявания, включително спин. Изобретението включва и методи за синтез на многофункционални пирони и близки структури.

Description

Област· на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до пи.юиови гирояови ι. χ>сводни, които с а инхибитори на асгшртилови протеази, в частност аслартилови протеази открити в ретровируси вютгчжално вируса на човешката имунна недостатъчност /НЛ/. Предполага се че пироните са полезни като антивирусни агенти· за лечението на инфекция првияена от Н1А, или други ретровирусм използващи аспартилови протеази, и че са полезни гои лечението на заболявалия причинени от ретроввдсите, включително AIDS.
редщеетвуващс състояние на техниката
Сшдрома на придобита имунна не- достатъчност (AIDS1 ) е формулиран през 19Ъ1 г. за да опиве жлшшните прояви на шунката недостгтъниост. Iо-жтенс, етиологичният агент на AIDS бе ше свързан с ретрсвирус, вируса, на човешката шунна недостатъчност /НИ/'» от рода лентжзирус. аи- алко две ж^екционни ра?ноьицности са одент ипцрани, г!\-1 и НД-1. г1ук П]\ се използва. като общ термин описващ различни вериги и мутанти на ввдса на човешката шунна недостатъчност. Подробното изследване на НЛ се изразява в различни подходи за усъ ·ΒΤ,'®βΗ, ^твуване на антивирусно лекарство като се включва. внхиб>ф&не на вирусната ίспартжова протеаза (D. Richman. Control of Virus Diseases ,
45th Symposium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990)) /сг.артилови протеази са открити в :?ного ретровируси.
това ЧИСЛО the feline Immunodeficiency Virus, the Myeloblastosis Associated Virus. HIV, and the Rous Sarcoma Virus /Н. Toh • · · · • ·
et al·* Bstm, 315« 691 (1985); J. Цг, B. «. Dunn* Blochim . Bio plays· Aeta, Is 1048 (1990); C. Casern et al·, J. Biological Ches·* 16¾ ΣΙ7ΙΧ-720 (1993)/. Ш като това се структурно сходни известни ретровирусни поотеази , съеддаениата които иихибират НЛ протеазата ^огат добре да инхьбират други ретровирусни протеази.
НГ асг.артиловате протеаза е отговорна за следпредава телниа процес на вирусните полипротежови предшественици такива £ като pal и gag· (М* Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)). Разцепването не тези поли
г.отеини чрез тази протеаза е стсстпено за узряване не вадеа, докато необходимата протеолжиша акт^ност за полипротешовия ьроцее не .ложе да бъде предадена чрез гостоприемните клетъчни ензши. Воно е, че са намерени тгкива вируси, при които липсва тази протеаза, или че вкжчнет мутация която произвежда дефектна протеаза поради което липсва и^екциа /0. Peng et al·, J· Virol, 63* 2550-2556 (1939) u Ii· Kohl et al·. Proc. Natl. Acad. Sei. OSA, 85* 4689-90 (1987)/. 'ша, беше показано
C че селективен НЛ протеазен шхибитор шхибира Еирус разпростра нен като продукт на цитопатични Цекти кри култури на акутно инжектирани клетки (J. С· Craig et al·, Antiviral Research, 16* 295-305 (1991))· Ью тази причина се вярва, че инхибиране на H3V протееза е жизнеспособен подход при антивирусната терапия.
гяхибиторвте на ЧЛ протеаза са обширно разгледани /виж навршер д, TowmselU et al·, Chiaica Oggi, 9* 6-27 (1991) и T. Meets* J. Entya· Inhibition 6* 65-98 (1992))· Обаче, болшинството от тези инхибитори са пеш иди, поради което неподходящи като лекарства, добре известно е, че пептидните лекарства проявяват фармакологични недостатъци /жлъчно отделяне ,
ниска бионаличнаст и стабилност във физиологичната среда и др./ Яепептвдните инхибитори на HIV протеаза са много важни, докато тези например могат да бъдат много полезни като терапевтични а генти.
Кех 3-227923 защити кумарини с анти-HIV активност.
че, само 4-хидроксикумарина беше специално описан без да се дискутира/ негови?^ механизтм ^действие.
WP 89/07939 защитава осем кумаринови производни като инхибитори на HIV реверсивна транскриптаза с потенциална антиви русна активност.. Тези производни са хексахлоркумарин, 7-ацеток сикумарин и структурите са показани по-долу.
R=H, R*=C1; R=H, R^g-RbRM^
Варфария / 3-Л<^-ацетон итридбензил/-4-хццроксикумарин/ , показан по-долу, беше съобщен от R. Nagorny et al.в aids, 7: 129-130 /19сЗ/ като инхибитор на свободна клетка и на клетка в среда на инфекция.. Обаче, варфарина беше единствения изследван пирон и не бяха точно определени неговите механизми на действие при инхибиране на H1V.
- <
···
Избрани флавони,, структурно различни от пироните от настоящето изобретение, са съобще ни ОТ FaxLrli et al·.. (Bia· chem Biaphys» Res. Comm., I88t 631-637 (1992);) като инхибитори HIV-1 протеаза. 1ези съединения са показани по-долу.
на
3аг
В BS 3206476· са описани няколко пирони,, по-специално заместени-4-хидрокси-Ь-арил-2-пирониг като антихипертензивни енти. Обачеобхватът на заместителите на 3-та позиция на тези хетероциклични съединения е ограничен от халогенни и амино гру пи и алнаноиламинови производни.
В us 3818046 са описани няколко производни на пирона , по-специално 4-хидроксипирони със сяра-съдържащи въглеродни вериги на трета позиция,, като растежни регулатори и антимикробни агенти. Заместването на 6-т& позиция на тези хетероциклични съдинения: е ограничено до метилната група. Пироните, които са показани по-долу, са заместени както следва: R = Ме; М = Н или алкален метал; и R* = Н,5 алкил, фенил„ халофенил„ нитрофенил,фе нил заместен с нисш алкил.,, бензил, фенетил. нафтилметил, халобензил„ бензил заместен с нисш алкил,, нитробензил* пропаргил, алил* циклохексил замедстен с нисш алкил „ тиоалкил съдържащ ние
I
• ·
ша алкилова прупа, нисш алкил:* или адамантил^ и а= 0 до 2.
R=Me
Методът за получаване на пироните показани по-горе е защитен’ bus 3921235.
Същност на изобретението
Настоящето изобретение ае основава в по-голямата си част на неочакваното откритие на изобретателите* че новите три- и чотиризаместени пирони и близки до тях съединения избрани от много широк спектър от съшити молекулни структури* инхибират HTV аспартиловата протеаза като блокират инфекция от HIV. Настоящето изобретение се основава също на проницателността на изобретателите относно механизмът на действие на антивирусните ле карства,, по-специално както показват техните изследвания, връзките структура-активност характеризират ант и-HIV съединенията , които включват пирони.
Предполага се* че изобретените пирони са максимално полезни за развитието на лекуването на инфекции причинени от вируси,, по-специално ретровируси* които се развиват благодарение на активността на аспартиловата протеаза. Един такъв ретровирус е HIV. Като блокиращи агенти на вирус, също се очаква пироните да бъдат много полезни при лечение на заболявания и синдроми свързани е вирусни п&тогенм. Кдш такъв синдром е AIDS.
ипксани са резултатни синтези на биологично активни пирони, като са включени de novo свързани гиронови ядра или модификации на подходящи функционални пирони. Гюказани са нно го работни пожари очертаващи получаването на спешфични пирони. чиито структури съдървагт желаните функционални групи в подходящи геометрични разновидности.
гд следването на специфични пирони като инхибитори на Н1\ аспа стилова протеаза се основава на изучаване на хвдролизата на ундекапептиден ензимен субстрат, описани са стщо изследваниа на пирони като инхибитори не нарастването на вируса и на инжекцията, основаващи се на изучаване на инжекцията на Н9 клетъчни линии чрез НЛ-1.... верига. Наблюдават се пораXxlu зителни ензи-ни жхибпрания, при нанооларни нива, със съответни анти-НЛ активности.
Настоялите изобретатели очакват получаването на фармацевтично полезни антивирусни състави включвайки едж или повече от изобретение пирони и близки съеджения и фармацевтично приемлив носител. 1е съдо очакват използването не тези състави, самостоятелни или в ко-бжапия с други антивирусни средсягва при лечението на шф екпии и заболявания пршинени от ретроьируси, включително aids.
Настоящето изобретение се отнася до съединения, или техни фармацевтично приемливи соли, с формула 1. показана подо-пу.
, ... ·. .: . 'J:- ’·; :;1'. χ rS H^W2Al(CH2)mW3R3
R3W1(CH2)mW(CH2)nA/^Y'^Z ·
1·
където
X e OR1,, NHR1, SR1. С02Д4 или CE^OR1 кодето R1 e r4 или COR4 където R4e както е определен по-долу;
т е кислород или сяра;, ζ е кислород или сяра&
А и А^ са независимо един от друг химическа връзка , несубституиран или субституиран фенил„ нафтил, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен,, циклоалкил, или кондензирана заместена пръстенна система от 8 до 10 атоми, или неиноУпраизводно къ-
Вг, дето заместителите са един или повече^избрани от Р, CI, : OR4, n(B-412, СО^4, con(r<)2, OC^GEL£, с=н където В е независимо избран от водород, заместен незаместен алкил. циклоалкил, алкилциклоалкил или фенил
2 дето заместителите са един или повече от СО«Д , con(в. )2, F,. 0R% SR , n(r )2, , ON, фенил,, нафтил. хетероциклична група или CPg където Е е независимо избран от алкил, циклоили къалкил. или водород;
Е5 е водород.
алкил. циклоалкил, алкилциклоалкил, фе· нил„ или заместени производни където заместителите са един <t) Λ. ГЧ или повече избрани от С0<^? ,, con(r )2 . , F. ОЕ*, фенил, ·· ···· наетия» С₽·» OR*, ша1» ж* , или CH.OR* където R* е както е определен по-горе;
R^ е независимо избран от водород, /СН^И или /СНг/рА където р е цяло число от 0 до < и R^ и А са както е определено
по-горе;
¥ * V*, и w3 са независимо един от друг, хк-жеска връз ка, кислород, nr3, С/Вс/2, 10, СРг=О2, С=»С, CR2^, €/« BR5/NR5b s(o)p , cA(r3)2, sOgSR3, COg, nr3cov^r3 и scoter3 където ge 0 или 1, a V е кислород, сяра, nr3 , или CHR*;
v;2 е кислород, si3 , s(o)p · sOgi®3 , -OCO,m3cofgA и ncov^m3 където ge 0 или 1 и V e 0,3,03 или CHR^;
m и а независимо едно от друго са цяло число от 0 до при условието, че когато И и Н * са хетероатоми или когато r с \\ ъ са хетероатоми, а е цяло число от < до 4; и сто следващото условие, че RV(CH2)mw(CH2)nA не мове да бъде метил или етил.
Предпочитани съеджения от настоящето изобретение са тези от формула 1 показани по-горе където хидроксилни, аино, или хццрокси’етилова. група;
кислород;
кислород или сяра;
·, и VV са независимо избрани един от друг от кислород, IJr3, NCOV^R3 · СРМЗГ, SOgSB3· сяра, ИЛИ и W* е избран от групата състоящата се от 0, ка3, s» и NCOV^ където V е кислород, nr3, или (HR* където R* е независимо избран от водород, /СНе/рИ^ или /СНг/рА където р е цяло число от 0 до 1, е 0 или 1, и А е независимо избран от фенил, нафтил, 5- или 6-членен хетеронижтл е едж или два хе*
J тероатоми* кондензирана гюъстенна система с от 8 до 10 атоми, циклопентип, циклохексил или заместени производни където заместителите са един или повече измежду Р, CI, Br* 0R4, COrft4, C0B(R4)2 , ft4, OCHgJ, или (XHeCHrO където R4 е незави сжо избран от водород, права или разклонена алкилова група е 1 до 5 атоми, циклоалжилна група с ί до ό въглеродни атоми, (Н^циклоалкилова хрупа е 4 до 8 въглеродни атоми* фенил, или
Г *' заместено производно чиито за еетители са COrft*, Р, OR , фе<
ф нил, или О- където R* е водород» ?-етмж* -етил, юобутил, tбутил, или циклоалкил съдържащ ί до 6 въглеродни атоми, ктдето А^ е както е определен преди това| и
Е е водород, летия, етил, пропил, циклопропил, хццроксия, карбоксил, или хццпоксшетил.
Еоч1редпсчитани съединения от настоящето изобретение са тези от формула 1 показани по-горе където
X е хидроксилна група>
е кислород!
у е кислород!
V О, и и W* са независимо избрани от кислород, сяра, sojnA ж3 ♦ «ги и И* е и, § · или ж3 · където Г
р е цяло число от 0 до к, ίτ е водород, метил, етил, изопропиг, изобутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилетил, пиклохек-
бутил или ^-бутил; А е фенил, 1,2- или 4-гиридия, 1,4- или 5тиазолия* юрфодннил, 1 или 1-фурил, пиклопентил, циклехексил, индонил, или заместено производно където заместителите са един или повече измееду 1·, CI, ву, (Ж4, ft4, COjR4 или ОСНгО, където w
А е както е определен преди Tosaj и
Й^ е водород, метил, етил, или хдцрсжси четиц
Някои от наи-предпочитаните стединения от настоящето изо брететие са включени по-надолу:
<-//циклохексвлтж>/фенилгет>1Л/-4-хидрокси-б-фенил-5Н«41ираа-1-онъ
4-хдцх>кси-а-/ //к-’едоксНенил/тио/ф енил-ет нл/-6-фенин<Н-сирая-<*он| ф ю-/ю-е*гоксибензоия/ -6-/ с-етоксифенил/-ί Н-пиран-к ,4/ЗН/
-дион;
б-/4-//к,5-диетил-4-изоксазолил/етокси/денил/-4-хицрожси • W/ к-ф енилетил/ти·/ -Х-ii 1фан- 2-онъ
4-хид роке М ·/ < -м ет ин-1-/ q ен илт ио/бут ил/ -б-ден ил- ГН-п иран-к-онъ
4-Х1.Д-ХКС и-с-/ / М енилетил/тио/-б-/4-/4€нилсул^ инил/фениж/-2<-п ир&н-к-отц
4-хидрожс и-б-д енил-^-/4 етил/Ашипг *ет ил/тио/чет ил/-1Нв^ан-к-он| ф б-/г,Ь-диетилфенип/-4-хи11Р<)кси-1~-//к-фенилетил/тио/-<Я •П^>Ш-к-СН>
4-хвдроксв-б-/ пвран-к-он>
3- / к-далохексиж-1-/ денилтио/етил/-4-хидровси-6-ф€ниж1Н-п^)ан-к-он>
4- хид.хкси-Ь-/3-метокси-4-/денилетокси/^енил/-к-//фенилетип/ т но/-кН-пирин- к-он;
Ф-хедрож;и4:*//2-оеюо-2*фенилет иж/тио/ -б-фенил-кНпиран~к~он;
4-хид !юкси-ь-ф шил<-/фетилД енилт ио/мет ил/-кН-пиран-1 • · • · · · • · • · · * • · · · • · · · ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · ··· • · • · ·
-он;
1~/бис/ л-нафтеленил' !етиа/ам1мо/-4-хвдрокси-6-< енил-ГНпирав4-он&
4- хжрокеи-6-4енил-с-//4енжлет ил/т ио/-2Н-Шфая-*-он ;
/S /-1 93-дихедро· в -/ 4-хадокеи-1-оксо-б-4 енил-ГН-пиран -3-ид/ -л-/с енижлетил/ -ΣΗ-изошдол-л-апетамиц ;
5- /1, 1-ди :етилеткл/- N· -/4-хвдрокси-1—с-фенил-^^иран-3-иа/- н« -/фенил <етил/карба вд ;
4-хедрокс»-с·/ / £-^еноксиетид/тио/ -6-фенид-*Н-пнфан-<-он; /Е/-4-хвдр<жси-6-<енил-1-//&4ениа-1М1ропенед/тш/-1Н -пирая-л-сн*
4-хедровс й-1 -Qенокси-б-ф енил-2Н-пиран-2-он ;
естер на1-оксо~ь-фенил-€-//феикглетил/тио/-^!-пирая-4-ил-1’- етил«бутанова киселина;
6- / ί ,4-дихлорфен ил/ -4-χηκλ кси-ί-Ζ/ς енил»летил/тио/ -2НВ1фан-2-©н;
6·/ 3-хлорфенил/-4-хвдрокс и-ί-/ Д енилтет ил/т ио/~1Н~г:иран •к-он;
естер на #.-оксс-6-(1енил-<-//денил-етил/тио/-кН-Г]фан-4 •ил проганова киселина*
4-хвдроксж-6-/0^етвлфен®/-€-/Де1Ежетма/т®/-Ш-пиран-<-он;
4-хид<юкс и-о·/ ί-хццроисифснил/ -ί-/Д енилиетиа/ тио/ -кНпиран-л-он*
4-хид.юкс и-6·/ 1-ф ен клет W -< -ΖΛ енилмет ил/т ио/-<Н-пиран
-<-он*
4-хадрокси-Ь-/4-хнц;лкс1^ет^-£-//*Ченилети11/тио/-*Н
-Ифан-1-он* i
4-хвдрокси-J-/ / л-ф«нилетил/тио/-6-/4-/фенилметокси/фенил/-*Н-411фан-л-он|
4-хвдрокси-6-/4~/ #-ф€нилетокси/фенил/-€-// 2-фенилетил/ тио/ -ЯН-пиран-л-он^
4-хедрокси-о-/ £-/ к-фенилетокси/фенил/-<-// 2-фенилетил/ тио/-кН-пиран-2-он;
4-хедрокси-6-/ д-хвдроксифенил/-2-/ /фенилметил/тио/-2Нпиран-2-он^
4-хидрокси-б-/ 2-ме*гоксифен м/ - W/фенияметил/тио/- ΣΗпиран-2-он;
6-/ С-хролфенил/-4-хьщрокси-€-//2-фенилетил/тио/-1НШфаи-2-он|
4-хцдрокси-б-/ 4-метокси-г-метилфенин/-г-//фенилметил/ тио/-2Н-Пфан-2-он;
6-/ ^-хлор-4-метоксН«нил/-4-хвдрокси-<-//ф«нилметил/ тио/-1Н-пиран-2-он j
4-хидрокси-2-// 2-фенилетил/тио/-6-/ 2-/фенилметокси/ фенил/-2Н-Пфан-л-он^
4-хидрокси-ъ-//2-/ 4-метоксифетил/етил/тио/-6-фенил-кНПйран-2-он;
С*//цшц10хексилме’гил/тио/-4-хвдрокси-6-фений-лН-П1фан -2-оя|
4-:
кси-с-//фенижетил/тио/-6-/£-/$рифлуорметил/ фенил/-АН-пиран-й-он|
4-хидрокси-<-//2-фенилетил/тио/~6-/€-/трифлуорметил/ фенид/-2Н-пмр&н-2-онг
6-/ λ гъ-дихвдро-1,4-бензодиоксин-6-ил/-4-хвдрокси-с//фетижетил/тио/-лН-пиран-1-он;
4-хидрокси-с-// л-фенилетил/ тио/-6-/ З-метил-4-/ ί>
пирвдж1ишетокси/фени21/-кН-п^ан-л-он ;
/ 4-/ 4-хцдрокси-*-оксо-<-// к-4енилетил/т1ю/-Ш-пиран-6ил/фенокси/оцетна сикелина^ етилов естер на /4-/4-хидрокси-<-оксо-с-//1-фенмлетил/ тио/-2Н-п>фан-6-ий/фенокси/оцетна киселинар
4-хцдрокси-Ь~/4-4еноксифенил/-г-//л-фенилетил/тио/-Шпиран-3-сн j
4-хццрокси-с-//л-фенмлетил/тио/-6-/4-/ ί-пирвдинилметок. си/фенш/-2Н-пиран-2~он ;
4-хедрокси-З-/ / л-фенилетил/тио/-6-/4-/ г-пирвдичилметок си/фшил/-2Н-пиран-2-он;
4-х:
ЧцГ» кси-6-/ 4-/ 1-метоксифенил/метокси/фенил/-с-//2фш1®етил/«йо/-1Н-пиран-*-он>
4“Хьщрогхи-3-Д-яафяаденил/фениотю/метил/-6-фенил-кНп1фан-1-он1
4-хвдрокси-г-/ / 2-нафт»яенилтио/фенилметил/-6-фенил-к^1пиран-*-он|
4-хвдрокси-с-/ / <-фшилетия/тио/-6-/4-/фенилтио/фенил/ -аМиран-1-он;
δ-/1, <-бензодиоксол-Ь-ил/-4-хццрокси-<-//фенилметил/ тио/-лН-пиран-<-он;
6-/ < ,&-дшетиафениж/-4-хвдрокси-<-//фенилметил/ тио/-<Н -пиран-2-oHj
4-хцдро кси-6-/ 2~нафталетил/-€-//фенижетил/тио/- £Нпиран-^-он}
4-хц1фокси-б-/4-хвдроксифенил/-£-//фенилметил/тио/-1Нпмран-2-он|
6~/к~хлорфенил/-4~хвдрокси-€-//фенилметил/тио/-1Нпиран-2-он>
4-хидрокси-6-/ *-/ <-метилбутил/4енил/-г-//фенилметил/ тио/-1Н-пиран-<-он;
б-/ < ,5-джетилфенил/-4-/хвдроксиметил/-<-//фе?ш1метил/ т ио/-1Н-пир£н-г.-он ;
/ 4-/4^хцдрокси-Ь-/х1щроксиметил/-л-оиео-с-// <-фенмлетил/ т ио/-1Н-пир£Н-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
6- / ί ,5-дшетилфенил/-4-хццрокси-&-метил-с-/ к-фенил-1//фенишлетил/тио/етил/-1Н-шфан-г-он;
4-хвдрскси-6-/4-/1-метоксифеновси/фенил/-с-/фенмл//фенижетил/тио/метил/-<Н-Шфан-1-он;
/ 4-/ е-/ л-циклопент ил-ί-/фенилметокси/ етил/ -4-х;здрокси1-оксо-лН-пиран-б-ил/фенокси/оцетяа киселина;
4-хадрскси-б-/ <-//1-метилетокси/метил/-г.-тиазолил/-коксо-£-/2-фенкЯ“1-//фенилметик/тио/етил/-2Н-пиранг2-он;
4-/4-хидрокси-с-/ 1-/1-Х1здрокси-2-фенилетил/-с-метилфенил/-л-оксс-1Н-п1фан-6-ил/бензенпропажва киселина;
6- / с,5-диметилфенш/-4-хидрокси-с-/ 1-хидрокси-к-метил
- 1-/фенилметгл/пропил/-£Н-пиран-1-он;
6-/ ί—^луор—4—/ г-пир идинилмето кси/ фенил/-4-хццрокси-2/г-метил-1-//ф«1илметш1/тио/бутил/-кН-пиран-<-он;
/ Я-/хвдроксимет ил/ -4-/4-хвдрокси-с-/1-/ 1-м етил ето кси/
- 2-/фенилтио/етил/-2-оксо-Ж-пиран-б-ил/ф®нокси/оцетна киселина;
/4-/4-хвдрокси-г-/г-метил-к-/фенилтио/бутил/-1-оксо<Н-тиошф8Я-б-ил/фенокси/оце«на киселина;
4-хвдрокси-б-//4-метоксифенил/метил/-г-// 1-/фенилметил/бут ил/тш/-кН-пиран-к-он;
/1-хидрокси-^-/4-хадрокси-<-оксо-с-/1-/фетилметилен/ пентил/-Ж-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
• ·· • · · • ·· • · ·· • · · · • · • * • · · · • · · е • · • · · · //5-/ 2-оксо-4-хвдрокси-2-//2-мВт FЛ-l-4eнилбJrτил/τиo/2H-π ^ан-б-ил/- 2-п фицинил/окси/оцетна киселина;
4-х идрокс и-6-/ 5-/4 енокс и 'етил/-2-фуранил/ -2-/ 2-фенил-
1-//фенил.тст ил/т ио/ет wi/-lH-n иран- 2-о н;
/4-/4-хццроЕси- 2-оксо-2-/ 2-4енил-1-//фенил-кзетил/ам1н но/етил/-2Н-гиран-6-ил/4енокс17оцетна киселина;
4-х цдрокси-2-/ 2-4ен ил-1-/ ς енил/ф енил-лст ил/av ино/ етил/ -6-/ 4-/ с-п ирид инилте т окс и/ 4 ен ил/ - 2 Е-п иран- 2-он ;
/ /4-/ 4-хидрокс и-2 —скс о-2 -//ς енишет ил/т ио/-2Н-пирая-6
- ил/ гиклохекскл/окс и/оцетна киселина ;
цис-6-/1,5-ди 'ет1Лфен1А1/-4-хидрокси-2-/2-': етил-1-/ 2,3 -дих вдрв- 1-хцпрокс и-1Н-щцен- 2-ил/тио/бут ил/~ кН-пиран- 2-он ;
4-хддрокси-£-// к-изопропилфенил/т ио/-б-ф енил-2Н-пираи -2-ohj
4-хицроЕСИ-2>///2-метилпропил/фенш/тио/-6-фенил-2Не иран-2-он;
£-//2-гдклоп1:оп1Л'етил/4ен1л/тио/-6-/*>*-диимй;ре-414хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хвдроес и-8-// 2-изогрогилфенил/тио/-6-/ 2,2-дихицро-1,
4-бензодиоксин-6-ил/-^-пиран-2-он/· ;
! 2»5-д иизопроп илфения/ т ио/-4-х цдрокс и-б-/ /2-фенил/ фенил/-2Н-п иран- 2-он ;
6-/4-/ 2-фуршилметокс и/фенил/ -4-х вдрокс и-2 -/ 2 чл етил-1 -/ /фенил? ί етил/т но/ бут ил/ - 2Н-п иран-2-он ;
6-/4-/циклохексилметокс^ф енил/-4-хццрокси1 2-// 2-фенил е т ил/ т ио/ - 2Н-п иран- 2-он ;
4-хид рокс и-2 -// 2-ф енилет ил/т ио/-б-/4-/(? енилсулс снил/ фенип/-2Н-пиран-2-он;
4-хвдрокси-2-//2-ф енилет ид/тио/-б-/4-бензоилокси/-2Н• · • · • · · · · • · · · · ···· • «· ···· . ···· ·· · ··.
·· ·· ·· ··· ·· «·
П1фаи-1«он|
4-хидг)окси-<-/7Г-сенилетил/тио/-6-/4-/¾ енилсудинил/фе н Μ/·«Η-πΐφβΗ·Λ·ο н;
4-хицрокси-<-// енилетил/тж>/-6-/4-пиридинил/-кЯ-.пиран-1-ои|
W1,4-оиеДенилтио/бутил/-4-хи^скеи-6-фенил-1Н-пирен •Ьон|
4-хцц рокс и-бДенил-<-Д енилденишетиж/т ио/мет иж/-ЙНпираи-i-oHj
4-хидрокси-ю-///?-4летожсяфениж/тио/фенижметиж/-6Дениж< кН-пиран-£-он|
4-хицрожсйК·/ светил- 1-Денилт vjq/ бут ил/-бДенил-ГНΠ1φβΗ-Σ·ΟΗ|
W I-цижлохежсил-1-/¾енилт ио/ет иж/ -4-хццрокс и-6-фенилШ-пфан-<-он|
4-хвдроке и-6-/ £-¾ еножс Д енил/ -с -/ / ίД енилет ил/т ио/- ΣΗпиран-2-он>
4-Х1Шрокси-6-А-етокс1М-Денилметокс^фенил/-£-//£ς енилетил/тио/-кН-пиран-1-он;
6~/ <, 5-д иF ет илфениж/ -4-хвдроксйД */ / 2Д енилет ил/т ио/ <Н-пиран-1-он>
4-хицрокси-г-///г-’летоксифенияЛ'етил/ти0/-6Денил-1Нпирая-«-он;
4-х ццрокс и-<-/4-ет ил-1-Д енилт ио/ пент ил/ -6Д енил- ΣΗщфа»-1-он|
4-хвдрожси*6Д енил-i -/ //3-/¾ енилметожс иД енилД ет ил/ тио/*«Н-пиран*£-он$
3-//1, З-бензол юксол-Ь-иллет ил/тио/-4*хидрокси-6Денил • · · ··· ··· • · · · ···· · ···· • · ··· · · β ···· · • · · · ·· · ··· • · ·· · · ··· ·· ··
-<Н-пиран-1-<лц
4-хщлж и->/ // 1-ехокси4бяи2/мб« ил/тио/ -6-феннл- 1Нп)^ая*Х-он|
4-хадексм-4-///£- че5о4енил/яетил/тда/-6-4ени8-<.Ч-п1!- ран-1-CHj
4-хадрскси-i -/// ο- οι йЛфенилА.етил/тио/-б-фенил-;н*пирЬН-1-СК|
4-зщдрожс и-W//4-< οι ^4 ен ж/м ет мн/тш>/-б-фенмж-кН-пираи-Аон;
6-/1«1*-614-О‘'1вл/-3-ия-4-хц1^ксн-€-//Менилетил/тио/4-хадрсксм-4-///4-ш50кс<еио/метил/т^/-б-(ениж-^п^жи-1-сн^
А/ Аиш.4охексо-1-/циклохексилтио/ ет w-4-xmi#KCiHA ς ен ве-<Н-»;^)ьн-1-он >
А/1-// * рй-д>1’€Тилибно/тио/-€-ето0утил/-4-хицроже»6-ςеиил-i. -Пирин Асш| ο-/1-Ζιο.οοχ с1к;мжтш/-Х-цмждапропвдат1Я/-4-хмооксж-6ф 4внил-А~к<жн-Аоя;
А/ 1-/Z X >о-д* хлор, енмл/тио/-Х -яет обут ил/ -4-хицрожеиб-фенш-Х -пирин Аси
А/ 1-цжлехежсотио/-2,Х-дм .етмл^тж/-4«хццрокс1^4·н ил- ХН-пмран- Ася;
еи*юв eciep не /4-/4*хшфохси*1-сжо-о-//ХИшо€Тил/ тио/-ХН-1*иран*о-ил/-*-·:еюфен<шс17оцб5на киселина}
6-/ 1»5-ди· етм-4-//ди. ето/ХД-ди етоетил/соо/окси/ <енил/-4-хжроксн-А//ф ил/тио/-Г!-пиргш-; -он|
4-хидрокси-А// Аченшкд ив/тш/-6-/4-/4н1ирицин1Я· етелем/
L
МИММММК:
t феНЖ/- кС-ШфОН-к-ОН;
Г-/ 1-/ци{Лопен5 илтио/-£- :етилбутил/-4-хццрокси-6-фенмл -кН-Шфан-к-он;
/4-/4-ходрокси-к~оксо-<// £-ф енилетил/тис/-1Н-П1фан-Ь-ил/ -1-сетилфенокси оцетна киселина;
1-/ 1-/цжохекс!Лт ио/-1-/вдаопен1 ил/ етил/-4-хцдроксиb-фенил-14-п иран-к-он;
4-хьд. окс и-б—/ 4-х вдро кс и-1 ,Ь-д и летилфен ил/-с-/ /фенилмет ил/тио/-кН-п иран- 1-он ;
4-хид ро кс и-б-ф ен ик-1 -/ // С-/ к-ф ен клет окс и/фенил/ ” ет ил/ т ио/ - <Н-п ира н- 1-о н;
4г-хидрокс и-о-/ 4-/ к-ф енилет жил/фенил/-2-// 1-ф енилетил/ т ио/- кП-пирен- 1-о н ;
4-хнцрокс и-6 -/ 4-/ к-ф ен плет ил/ф ен ил/ -Σ -/ / к-ф ен илет ил/ т ио/ - ГЛ-п ираи- 1-с н ;
ί-//цикло леке илт ио/ф енижет ил/ -4-хвдрокс и-б-ф енил- 2Нпиран-к-с:’;
4-х1щрокс и-<-//фенижлеи ил/ТИ0/-6-/с-/трифлуор летокси/ ф енил/-Р-гиран- 1-он;
г-//циклолекси2петил/тю/-4«хид1)Окси-6-д.енил-кН-п1фан -1-он;
4-хвд?екси-1-// к-dен илетил/тио/-б-/б- етил-4-/с-пфид ин ил ’вт окс и/ф енил/ -211-п иран- 2-он ;
6-/ 1 .З-дихидро-1.4-бенаодиоксш-б-ил/-4-хвдрокси-1//ф енижет ил/тио/-^-П1фан-1-сн;
4-хидрокси-1-/7 к-фенилетил/тио/-6-/2-/трифлуор етил/ фенил/ - IH-п кран- 1-он;
4-хццро кс и-ί -/ /ф ениж ет ил/ тмо/-б-/ 5-/триф луор ет ил/ ф енил/-кН-Шфан-1-он;
• · • · · · • · · ·
4-хедрожси-с-//фенш1етил/тио/-6-/х:>с,4-тршетокс1фенил/ -1Н-Шфан-*-он;
N -/4-/4-хвдрокси-1~оксо-<-/ / 2-фен ьлетьл/тио/-£Н-пиранб-ил/фенил/бензенсулфонамвд ;
6-/4-//<,б-дилетид-4-изоксазолил/метокси/фенил/-4-хицрокси-с-// <-ф ен ил ет ил/т ио/- Ш-пиран- к-он ;
£-//1далохексилт№/фенилметж/-4-х1щрокси-6-/а-метил-4/8-П1фвдшюшетокби/фенмл/-Ш-тфан-£-он;
метилов естер на к-///4-хидрокси-*-оксо-6-фенил-кН-пиран-^ил/тио/метил/-бензоена киселина;
г-/1-/циклохексилтио/-с-метилбутил/-6-/ <, Σ-дих одро-1 .4 -бензодюксж-6-ил/4-хвдрокси-кН-пиран-2-он;
метилов естер на 1-//4-/4-хидрокси-1-оксо-а-//1-фенилетил/тио/-1Н-Пфан-6-ил/фенокси/метил-бензоена киселина;
4-хцдроке и-с-/ / ί,-ц ен илет ил/т ио/ -6-/ 4-/ 1Н-т етразол-5ил?е5окси/феенил/-*Н-пиран-А-он;
4-хвдрокси-б-/ с-метил-4-/ 2-П1фицинилметокси/фенил/-с· // <-фенилетил/тио/-жН-пиран-1-он;
© <-/ 1-циклопропил-1-//ц еншг*етил/тио/етил/-4-хвдроксиЬ-ф енил- аН-п иран-1-он ;
4-хвдрокси-с-/1-//<-етоксифенил/тж/-£-<етилбутил/-6
-фенмл-лН-пиран-1-он ;
4-хвдрокси-с-/1-//фенилметил/тио/-^-метилбутия/-6-$ен ил-1Н-Пфан- <-он ;
метилов естер на 4-//4-хидрокси-к«оксо<-//<-фенилетил/ тио/-кН-1шран-6-ил/фенокси/метил/бензоена киселина;
метилов естер на ;--//4-/4-хидрокси-1-оксо-^-/7«-фжилетил/тий/-^Нч1иран-б-ил/фенокси/метил/бензоена киселина;
б-/4-//£>4-дихлорфенил/метокси/фенил/-4-ходрокси-3·· ···· // 1-фенилетил/тио/-1Н-Ш1ран-к-он;
метилов естер на ί -<-ия/тио/метил/бенао
-и-оксо-б-феямл-кй-шфан
метилов естер на ^///^-л^дрокси-к-оксо-б-фенил-Ж-педан -^-ия/тио/метил/бснаоена киселина;, б-/ с «б-б ие/ ^фятрифдуорметиа/фш W-4-хедрокси-б-//фенилметил/тио/-*Н-11]фан -2-он;
ί-/1-7циклохексилтио/-с-метиябутия/-4-хадрокси-6-фенилмН-пиран- £-он;
/4-/ 4-хедрокси-2-оксо-б->/7 1-феш1летил/т>ю/-кН-пиран-б-ия/ феноксм/ацет онитрил ь
6-фенил-4-хедрокси-с-/7ци1фопропилметид/тж)/-2Нчаиран-<
-он;
6-/£-хлррфенид/-4-хвдрокси-б~//4-фенадбутия/т1ю/-«Н-пиран-л-он;
4-хидрс кси-й-/ / 1-хедрокси-^-фенилетил/тво/-6-фенил-Жпиран-1-сн«
6-фе1шл-4-хвдрокси-мЧйет1ш-с-/фениатмо/-Ш-П1фаи-2-он> /4-/4-хццрскси-л-оксо-е-/фенилтио/-лН-п^)ан-б-мя/фенокси/оцетна киселина;
/4-/4-хидрокс и-b-метил- 2-оксо-£>/фенилт ио/- £тл-пиран-бвя/фенокси/оцетна киселина;
4-х идрокс И-С-//Фенил?: етил/т ио/-6-/ с-п ир единия/- кН-пир&н -1-он;
6-/< ,6-ди”етил-4~пиригиН1’л/-4-хидрокси-<-//^ енилиетия/ т ио/ - лН- Опиран- 1-о н;
4-хедро кси-.-/ /фенилметил/тио/-б-/ £-тиенил/-кН-педан-к
-он;
4-хидрокси-<-//2-изопропилфени1/тио/-б-/1-/к-метилпро-
a пил/цик-^опевдик/-лИ-пиран-л-он j
4^хвд^акси-3-/7 А-^ог;рс11Плфен1зл/тио/-6-/1-/ с-^етил бутил/ цижжопеш ил/- 1Н-пиран-2-сн;
<-Х1ррокси-С-//1-*1^ииропи2фени1/1ио/-6-/1-/4-!.ет>лпснтил/ цжлопсн'/ ий/-Ш-Шфан-2-он^
4-хедрскси-а-/ / 1-изопроп1У4€Нил/ти)/-б-/1-/4енилм етил/ циклопеш w-Ш-пиран-- 1-он ;
4-хццрокс и-2 -// 2-ксОпрсп ъщ. енин/т ио/-6-/1-/ 2-ς енилетиа/ циклопенй ил/-1П~п иран-1-он j
4-хйдрокси-1-/71-изопрсшилфенил/тйо/-б*/1-/2-фенш1иропив/ циклопент ил/-Ш-киран-1-он;
4-^11дрокси-€-//А-^юпроп1лфенид/тио/-6-/1-/1- етилгфопия/ циклопропил/-2И-Пфан±2-он:,
4-хццроксм-с-//<^изопропилфенил/тио/-6-/ 1-/3-метилбутжж/
ЦИКЛОПрОПкЛ/- Ш-Л 1φΰΗ-<-ΟΗ|
4-λΐρροκοΗ-Σ-/ / ί- изопропилфеник/тио/-6-/ 1-/4-етилпентил/ циоопром/-Ш-пиран-1-он|
4*Х1дрсксн-1-/ / к-шс1.ро1илфен1л/тио/-6-/1-/4ениллетил/
С ЦИКЛОПрСПИЛ7-Ш-Е1фаН-1-СН|
4-хадокси-а-/ / £-изопропилфенмв/ тис/-6-/1-/ к-фенилетид/ циклопрсг. wi/'-lb-LipaH- 1-он ;
4-х>цфожси-с-// л-изопропнлфенил/ тю/-б-/ Я-Д-феншшропиж/ хдакопрошш/- ^Н-пиран±2-он^
4-хвдокси-б-/ ί-хццроксифенил/-2-/ / к-изопропилфенил/ тио/-IH-гпран-ί-онi
4-λΐν,ри кс и-ί -/ / ί-iisonpo п илф енил/ т ио/ -6-/ п ир ад ин-4- ил/1Н-п1фак-;-сн;
4-хвдрокси-с-/7 2-изоГ|ропид енил/т1ю/-б-/11ирвдж-к-ил/ лН-п1фан-2-он^
4-х1дроксн- е-// к-изспрспилфенвл/тио/-6-/4-нж роф енил/2Н-пирак-ь-он;
0-74-флуорфен1л/»4-Х1дрокси-£-//2-изопропилфенил/тио/2Н-пираи-1-он;
4-х41р)0кси-€-//к“Пх30прспикфенил/тио/-6-/1-метилфенил/· t Н-п ϊφ ан- а -о н;
4-Х1'рокеи-с-//1-изопропилф енил/тио/-6-/1-метоксифенил/-И1-П1риН-л-он;
б-f ί -хлорфенил/-4-хгдрокси- €-/ / к-изопропилфенш/тио/2Н-пирап-2-си;, е-:адрокси-2-//А-изопропилфенил/тио/-6-/4-/ нем -диметида^шо/фенъл/ -ХН-п край-1 -сн;
4-хьдрокси- (-/ / 1-изопропвлфенил/тио/-6-/ Г-трифлуормет млфенид/ - 2Γ-Ι1 нрал-ι - '-он;
4-хндрожс и-1-//к-изопропилфенил/тио/-6-/4-/1-нафтален ишет илс ix и/ф ен нл/- 1Н-пиран-1-он;
4-хидрокси-€-/ / 2-изопропилфенил/тио/-6-/ 4-/ '-/орфолин -4-ил/ етс кс 17 < еннл/ - III-п ирси- *.-он;
4-хцдр01хн< -// 2-изспрог.1ффенил/тио/-6-/ <-/ Х-/морфолин -4- ил/ е юдеи/ фент/-2Н-пиран-2~ои;
6-/4г-бензююкси-€-Мбтоксифенид/-4-хвдровси-€-//£-изопропилфенил/ т ио/ - £ϊ-пиран- 2-с н ;
6-/4-беНЗИЛОКСИ-£-ХЛОрфШИЛ/-4-ХВДрОКСЕ-€-//^-ИЗОПрОпилфен w тио/- ΓΙ-пиран- *-си;
4-/4-хидрскси- 2-оксо - *. -/ / 2-изог.ропилф енил/т ио/-1Н-пиран-6-ил/-k-метилфенокси-сцетна киселина;
4-и идрокси-б-/ 4-/ 1-хвдрокеиетоксу/фенил/-с-·// 2-изопро пилфенил/тко/-ЕН-пврая-*-он;
1-/ £-/ 4-хидрокси-Ь-/ / <-изопропилфенил/т1ю/-6-оксо-6Н- • ·
• · · • · · · · < r п ^ан-л-ил/фенокси/ацетамцц;
4-хцк.рокси-?-//<-изоп опилфенил/тио/-6-/4-/к ,г-пираздометокси/фенил/-<Н-пиран-<-он;
4-хид;х>кси-е-//к-изопропилф.енил/тио/-6-/4-/пирид»н-сижетскси/о ен ил/-дН-ппрен-* -он;
4-хидгокси-е-//к-и?опропилф>енил/тио/-б-/4-/пирццин-2щм етокси/ - с-м етилфен ил/ - ' Η-п иран- ί -о н ;
4-хидро кси-е -/ / 1-изопропилфенил/тио/ -6-/ 4-/пирццин-4ижетокси/Ф енил/ - Ш-пиран- ί -о н;
е-// ^-циклопропилфенил/тио/ -4-хмдрокси-6-/4-/п1фццинс-илметокси/С ечил/- <Н-пирг ч-^-он;
4-хидрокс!·’-'-/ /1,5-д ииз.о пропил^ енил/тно/-6-/4-/пиг)идж • e-илмето кси/ фенил/ -И!-п иран- < -он ;
4-хидрокси-е-/ / <-изопропилфенил/тио/-6-/ 4-/ Σ -/тиоморфолин-4-ил/ е* ока /с' енил/-2Н-пиран-1-он;
4-хидрокси-е-//«-юопропилфенил/тио/-6-/4-/<-/пиперазин -1-ил/ етокп /4 еяил/ -£Н-пмран-2-он;
4-хидрокси- е-// к~изоттролштфенил/гио/-б-/4-/ 1-/метилпипераз ин-1-ил/етокси/фенил/-Ш-пиран-1-он;
4-хцц?ОКси-е-//<-изопропилфенил/тио/-6-/4-/'-/1,1-диоксотиоморфо лин-4-ил/ етокси/ф енил/-кН-пиран-к-он;
4-хидро кс и -<—//*- изо про пилс енил/т ио / -6-/ 1-р ечи л-циклопентил/-лН-пи'?ан-к-он;
4-хид;юкси- <-// 2-изопропилфенил/тио/-6-/4-фенил-пиперидмн-4-ил/ - ΣΗ-π ιφεπ-λ-ΟΗ;
естер на изопентанова киселина й-оксо-6-фенил-е-//£-изопропилфенил/тио/ -<Н-пиран-1-он-4-ил;
естер на гропсновг киселина <-оксо-6-фенил-е-//<-изопропилфенил/тио/- Ш-пиран-2-он-4-ил;
·· «··· • · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· ·· • · • · · · • · · • · · естер на фенилопетна киселина 2-оксо-6-фенил-2-//2-изопропилфенил/т ио/ -2Н-пиран-1-он-4-ил ;
4-хвдрокси-1 -// 1-изогропил-Ь- 'етглф енил/ т КО/-6-б€ЧИЛ-пщзвн-2-он;
4-хидрокси-<-/! 1-Егогрог пл-4- ет илс енил/т ио/ -б-фенил- '4 -пиран-1-он;
4-ХЕдрокем-с-// 1-изогропил-6-метилфенил/т ио/-6-С енгл-14 -пиран-1-он;
2-//4-хлор-1-изопропклфеяил/тио/-4-хи!трокси-6-^ енил- 24П1фан-1-он/ ;
4-хццрокси-<-//4-хицрокси- 2-изогропшйеяшг/тно/-6-й еттгл -1Н-пиран-1-он;
2-/ / 2-циклопрспвлфенил/тю/-4-уидрокси-б-с еягл-24-пиран -1-ОН;
2-/ / 2 » 5-д ииз опре п илф ен ил/т ио/ -4-хид рокс и-6-d ен ил- Гт-п иран-2-он;
4-хвдро кси-б-ф енил-1-// Г-третичен-бут12п* енил/тио/-Г4«пиран-1-он;
1- / / Г-1’.икло проп гл- 5- иго проп илф енил/тио/ -4-хипг окс и-б-фен ил-lH-n фвн- 2-сн;
2- // 2-циклопенд ил- 5-кзог рои илфенил/тио/И-х илрокс и-6-фенил-1Н-пиран-1-он;
2-//2-ижлсхе1:сгл-5-1'зопропмс’еяил/тио/-4-х1Д1^окси-6-<ен ил- 2Н-п ирая- 1-он;
4-хццрокс и-б-; енил-1-/' / l-τρετ ^чен-бут ил-5-иг огрог илфенип/ т ио/ - IH-п иран- 1-он;
2-/72 t5-^n-ipeTiHeH-6yTi^ ении/тио/-4-хипрокси-6ч) енил2Н-п ирая-1-он;
2-// 1-пиклопснт илф енгл/т^-4-уил рокси-б-ф енил-24-ри5с,н.
• ·· · ·· ···· • · · · ···· · -. & · · • · е·· · ·· · ♦« * · • · · · ·· · ·*· ·· ·· ·· ··· ·· ··
Ϊ5
1-ohj €-//<-циклохексилфенил/тио/-4-хидрокси-б-фенил-Ш-П|?)ан
-1-он|
4-//4-хадрокс и-^-оксо-о-фенил-Ш-пиран-^-ил/ тио/-*-хвдроксишдан;
4-хидрокси-<-/ / к-изопропил-4-/морфолвн-4-ил*'етил/фенил/ т ио/-6-ф.енил-Гн~п иран-м-он }
4-хицрокс и-i -/ /6-изопропия-жцан-Ь-ил/ т ио/-41-фенил-ШΠφβΗ-Σ-он;
4-хид:-окси-г-//4-. , изопропил-бензо /1,2/диоксол&-ил/тио/-6-ф енил- Ш-п иран-1-он ;
с-// <-третия ен-бут ил-4-тийморфолж-4-ил?ет илфенив/тио/
-4-хвдрокси-6-сенил-Ш-41иран-к-он;
4- хвдрокси-6-/4-/шфвдмя-1-ижетожси/фенвл/-3-// 2-трети- ч ен-бутилфенил/ тио /-Ш-п ирен- *-он $
3·/// ШцИЖЛСПрОПЬЛ-5-ЮОПрОПИЛ/феНИЛ/ТИО/-4-ХВДрОКСИ-6
-/4-/я ф ицин-ί -илметокс и/ден ик/-Ш-пиран- ί-он ;
5- /// Шциклопент ил-Ь-изопроп ил/фения/т»/-4-х идрокси-6
-/4-/пирияин-^-и^етокси/сечил/-Ш-п1фан-*-он;
£-///*-1шклсхексил-Ь-изопропил/фенил/тио/-4-хццроЕеи-6
-/4-/п ирид ш-с —ют* етокс и/фен ил/-* Н-пиран- *-он ;
4-хи!дрокси-6-/4-/пирвдин-£-ютлетокс и/ф енил/-с-// *-трет шен-бут ил- 5-изоттооп илфения/тио /- Ш-пира н- *-он ;
W/ ί ,5-ди-трет ияен-бут илф енил/т ио/-4-хцдрокс И-6-/4/п ир вд №-<· —ил* ’ ет окс и/с ен ил/ - Ш-п иран- Σ-он | €-//<-циклопентилфенил/тио/-4-хедрокси-6-/4-/пирицин<
-жжетокс и/ф енил/-Ш-п ира .»-> <-он;
£-// Шциклохекеифенил/тио/-4-хддрожси-6-/4-/пирвд1®-скитлетокси/с енил/-Ш-п иран- <-он;
·· ···· ·· ···· • · · ··· ··· • · ♦ * · ··· · « ··· • ♦ · · · · · · ··» » · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· £6
4-хидрокеи-6-/4*/пирвдш-€-№гетокси/4енил/-с-//6-третжен-0утилмнцан-5-ил/тио/-лН-пиран-2>он>
4-хедрокси-с-// <-изопропил-4-?гопаол№-4-ил 'етил-d енил/ т ио/-6-/4-/пирвдин-£-ш1’(етокси/Сен?л/-Ж-пиран-*-ои/ | естер на оцетна киселина с-/7д-изопропил<енил/тио/-2оксо-6-/4-/пирид ин<-шгтетокс и/<енил/-2Н-пиран-4-ил ;
естер на изобутанова киселина с-//«-изопропиМенил/ тио/-2-оксо-6-/4-/пиридин-г-ихетокси/4 ения/-<н-пиоан-4-ил ;
естер на 2,2-дше»илпрописнова киселвда £-//5-изопроп илфения/т ио/-*-о ксо-б-/4-/п 1фицин-<-илчетокс и/бенил/-Ж-п ирая*4*ил|
4-хипрокеи-с-//1-изопоопилденил/сулцонил/-6-/4-/пирид ин-с-ижетоке Wc енил/- Ж-пирен-к-оя ι
4-хидрокси-1-/ж-1й011ропиябензоил/«б-/4-/п|фВД1М-<-илм етокси/п енил- Ж-п ир&н- <-он;
ί-// ί-третичен-бут ил4 енил/сул< онгл/-4-хидоожси-6-фен ил-Ж-пиоач- 1-он |
6·/ 1-бенз илпропил/—4—хвдроксм—с—// *-изо προπκιςенил/ сулфон ил/- Г4-г иран- <-он ;
6-/ Х-беянзилпропил/-4-хиц.юкси-<-//<-изопропил^ енил/ т ио/- Ж-п иран- '-он j
6-/ 1-бензилпропил/-ί-// ^-τpeτ№eи·бyτιffl¢eнил/τиo/-4xидpoκcи-^H-πиpaw-^-oнι
Н-/2-//6-/1-бензилпрспил/-4-хадрокеи-<-оксо-Ж-п иран
-£-.ил/тис/*2-изопроп илц енил/ бензенсулсонамид >
6-/ 1-пиклопрсш ил *ет ил— к-/тетрахидро-п иран-ъ-ил/ет ил/
-4*хццрокс и-< ·// ί-ияспропилфенил/т и>/-Ж-пиран- к-он>
4-хидрокси-£·/ Г-юопропил-(1енокеи/-6-/4-/пирип1и?-£* илчетокс и/ф енил/ - Ж-пира н- ί-он >
• · · · • · · • · · · · • · · · · • · · • · · ·
4-ХВДрОКСИ-З-/ i-ИЗОПрОП ИЛ-феН0КСИ/-6Ц еНИЛ-<Н-ПИр&Н-г-ОН|
3-/ Г-трет ииен- бут ¥Л~§ е^кс¥7-4^у^оусу^--/4--/т^у~1т--с·ижетоксиД енил/-ГП-П5фан-3-сн;
3-/ *-тре: ен-бут ъл-Ь- ♦ t т иМ ено ке и/ -4-х вдроке и*6-/4- /г.доадин-З-ул ^етоксиД енил/-2ц-Е*рен-л-он· j
6·/ Х-бензилгропил/ -4-хццрокс и-ί -/ 2-изопропг< енокс vj - Р!~ п>рен-2-он;
б-/ 1-бен*змлпропо/-3-/ 2-трет инен-бут ии(* енокс jtf-4-хигрокси-2Н-П1ран-Г-он;
с-бенз глокс »4-х ицрокс И-6-/4-/ r· jp ил ш-3 · ин'етокс и/ι· ен ил/
-2Н-П1ф8Н-Г-ОН;
метилов естер на 2-/4-х5щрокси-2-оксо-6-/4-/пиригш-3-ил* м ет окс и/ 4 еяил/- 3”-п >ран-3-млокс и’ ет ил/ бензоена кисел да?;
етилов естер на 2-///6-/ 1-бен8илпропил/-4-хи?рокси-Г-оксо-<Н-П1фаа-3-вл/окси/ «етил/ бензоена киселина;
6-/ Х-бензилпр опия/ -4-х ицрокс е-3 -/ 1—< енилбу токс и/ - Г!-п мран-2-он;
б-/1*бензиг>ропвл/-Г-/циклопропия4енияак1мно/-4->жрсксйС 2Н-пфан-1-с:1;
»-/ 3-//6-/ 1-б€нзетропия/*4-Х|^фокси-г-оксо-Г1?-гг9ан-.с ил/циклогрсг иле?/ ино/ζ снил/беязенсулфонекид;
3-/циклопроп ия$ енилаи ино/-4-хидро:кс и-6-/п хфиции-З-дае- токс и/ -21 >г. jpa и- 2-од;
3-/5 ис-г,иклопентилмет ил-&''ИИо/-4-хндрокс и-6-/п ирицин-Г - илн етокс w - -п ^ран- 2-он ;
с*/цтогент-1дметил/цикл<>про1’кжет юг/ино/-4-хклрокси6*/бдокцй>3 -жетожс м/ - 2¾ <ен-£-он;
6-/1-WJionpcn ижет ил- 2-/т страх ицро-r spaw-3-ил/ вг ил/ -3 / цижлоЕроь илф ен ишп-* ино/ -4-хдуро кс и- ί4 -пипан- 2-он;
• · · · · · ··· • · · · ···· · ···· • · ··· · · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· · · · · ··· · · ··
2В циклопропанкарбоксилна киселина цикло пентил^т ил-/4-хвдрокс и-м-оксо-6-/ /п ир вд ин-ί -ил* ♦ ет окс и/ς ен ил/-«Н-п иран-г- ил/ам вд ;
циклопешснкарбоксилна киселина пжлопентилметвд-/4-хвдрокс и- «-оксо-6-/4-/п грвд eh-г - вд··.· етокс и/с. енил/-кН-п иран-ί- -вд/ам вд ;
К-циклспеятижетил- -/4-хвдпокси-!г-оксо-б-/4-/ттирвдин-с· илметокси/ч енил/- «Н-п ир&н-с-нл/циклопентансу ле онамвд;
£-/шжлопрсп ил^енилметвд/-4-хвдрокси-б-/4-/п ирвдин-2-илметокс и/ фенил/ - «Я-а иран- «-он ;
N-/ Г-/ циклопрсп ил/4-х вдрокс й- «-ОКСО-0-/4-/П ири д ин-Ь* илметоксмД енил/-«Н-пирвн-с-ил/ч етил/фенил/ беизенеулфонамвд;
4-хигрокси-Ф·/ 1-с енилпропил/-6-/4-/п иридин-г-игнетокси/
V енмд/-сН-глф ш- I.·
6-/1,1-ди 'етил-г -фенилпр оп ил/-4-хвдрокс и-г-// «-изопропилд.енмл/т ио/ - 1Н-п 1фан- 1-он;
5-/ с-/п иклогрог ил/б-/1,1-л жетвд-с-$енилпропил/-4-хвдрожс и- «-оксо-«Н-п ир© н-г-ил/мет ил/4 енвд/ бензенсул^ онам вд ;
^/2-/циклопропвд/4-хвдро»си*^-оксо-6*/1-/ «Н енилетил/ циклопентил/-1и-гвден -i-вд/етвд/ς енил/-бензенсулдонамвд;
г -/ииклогроп кл< енилметвд/-6-/1,1-димет ил-< -е енилпропил/
-4-хвдрокс и- Я’~г в(ран- «-он ;
х-/ г -/ /6-/ 1-беиз или иклопроп вдВ-4-х вдоокс »- «-оксо-«Н-пирая-€-ил/’двдлсиропул?-етил/<ения/-бензенсул^ онамвд;
6-/ 1-бспз вдгрсп1^/-4-хвдрокси-г-/ f-вдобутил-Ь-изопропил* фен ил/- Н-п н-«-он;
б-/1-беи2ДПфОПгл/-4-хвд^о^и-г-/й-5'етия-б«б,7,8-тетрахвдро-нЕс и лен- 1-вд/ - «Н-п иран-к-он;
Γ-/Σ-.· рклопрспг,т6-допрел ил(?еиия/-4-хВД/ЮКСИ-6-/4/п ир вд ин-ί - ил - етокс и/ς енил/- Н-п >фан- «-он;
к9 с·/1. «б-диизопропилфенил/ *4-х:уфожев-6-/4-/пирвдин-3-или®в «ожс^фенил/ - Р-п ирен- ί -он ;
б-/беттзо/1,2/-диоксол-5-кл/-4-Х1щрокси-2-//Ж-пзогрог плфе* НИЛ/ТИО/-хН*П1фаП-3-ОН|
4-х>дрокси^2-//3-изопропилфС1!кв/тио/*6-/ 1-/фенилметия/цм1г· л обу тмл/-Р—гиран-:-он;
4-хидрскс н-к-// З-изопрогилй .енил/тио/*б*/1-/ кЧ енилетил/ ЦИКЛО бут мл/- Ш-П ире н- Г-он;
Ф 4-хпдрскс к-с*/ / ί-изогроп кл< енил/тио/*б·/ 1-/с-с енилгрог «в/ цикло бу1 ι-л/ - Ш -и жа и- ί -он;
4>х^цоо кс ::-<-//к-юоггрспгаг-5н'летилфенил/'по/-в-/1-бенз жЦИЖЛОПрОПКЛ/ - Г’-П 1ф‘£Н- 1-он;
4-хадрокс и-3 -//к-юсгропмх-Ь-у ет тлф енил/т w/-6-/1-/ ί-φ енил етмд/гиклопрсг ил/ - Р-пирон- 3-он ;
4-хгдрокс к-3-// Г-изс грспл-б^ет илф€них/тго/-6·/1-Ζ свенил пропил/ циклогроп мл/ -Р -пиран-З-он |
4- к иду ο кс и- Р/71- из о г.рсг ил* 5*л ет глф ен ил/ т но/ -6-/1 -бенз ни цижлоб” т мл/-Р-гиран-Рон;
С 4-жд окск-3*//Г-кгопропил*Ь-· етил; енил/тио/-6-/1-/ Менил етия/циклобу ткл/- к'-п^>£н-к-он j
4-хд:роксх-3-// 2-изоттсггл- 5-· тфи®’ ениг/Фмо/-6·*/1-/3-^ ония ПРОПИЛ/ ЦИКЛОбЗ' ТГЛ/ - Р-Ι' И?гЛ1- ί -он |
4-хнд£хкс и-3 -// Г-к^спрог ил- 5-· έτγβ? сншг/тио/-6-Л-бензияЦИКЛОПОНТкЛ/-Σ' ’-I йр&Н-3-он;
4-адрокси-3-//3-когрог:л-б- •етк~ф€нил/ФЯ)/-б-/ 1-/3-сенил €ТИЛ/ЦИ^О!!вЕТ гл/-3!!-пиран-3*он |
4-х'д.’Скс11< -//З-йзог.рогил-б-· 'еФйтфен1’Л/тю/-б*/1-/?-*Сеняя проп ил/ цикли пентил/ - Р-п иран-3 -он $ • · · · ···· · ···· • · ···· · · «·· · · ···· · · · · · · ·· · · · · ··· ·· ··
a)
6-/ 1>1-джетил-е-жснклпрспил/-4-хедрокс;и-1-// Х-изоироиил ф енил/тио/ -1.; -гшран-к -он ;
υ-/1 «1*ди< ет ил· к-ж сн млетия/-4-хцц рокс и-ί-// к-мзовропмл^НУ/Ί из/—кп—кирии—к—сн;
4*хвдрикс»-€-/ / к-изо.пропмфениз!/ тю/-б-/ 1-мсткл-1-ф онияет W -кМ-КкфиИ- λ-ин ;
Ь-/1,1-дметил·! -фен1Лмропил/-4-х>щрскс1-1-1-/7 к-изопропижфенил/тш/-кН-пцрйн-1-он;
Co-/ 1-бснз ия-1-етилироп ил/ -4»хадрокси·! -/ ί к-и: сироп илф ения/
Т ИО/ -Л1-1ШраН-к-0Н ;
6-/ 1-ьтил»1-ф енилпроп ил/-4*хжрокс»-1-/ / к-изопроп илфенил/
ТИО/—км-КМ^иН- «-СН ;
й -/ к-/циклопропия/5·/1,1-ди етил-ί·φ€Η№ροηил/*4-хвдрок· еи-к-оксс-км-гшран-1-ид/,ет ид/ж«яил/ бснзенсулфоиакед;
й -/ 1-/циклопропил/ ο-/1,1-диметил-к-ж енметил/ -4-хвдрокси
♦.к-оксо-кл-шфан-1-нк/ -«ет ил/ ^екия/ 5е.чзенсу лфснал ед ;
к -/' 2-/ циклонрок мл/ 4-хедрокс и-ό-/1··.: ет ил· 1-ж ε нм ет м/ -кожсо-кН-амрья-Ф-ил/ .^ет мд/фенил/ иензенсулфонамвд;
С N ·/1-/ циклопроп м/ б-/1,1-диет ил-ί -ж енмирокм/ -4-хццрокс и
-к-оксо-кН-пиран-1-ил/4етил/ф енил/бензенсулжон^ВДI β ·/ ί-/ циклопрсш вл/ б-/ 1-ет вл-1-/ ς ен мм ет м/ι ροπ вл/ -ζ>
хвдрокси-1-иКСО-дИ-нкран-с*ил/метил/женил/бе11зснсулжоНсимид;
М ·/ ί ·/ цикло пропил/ 6-/ 1-ет м- 1-фениллроп ил/ -4-хидрокс ик*ожсо-йЛ -киран-Ф-ил/ м ет вл/ ς еяид/ беязенсу .¾ он«м ι ед ;
М-/с-/1щклогфОпил/4-х>дрокси-1-оксо-6-/1-/ к-фенилетил/ цмклопент вл/ - li ί-пиран-с-ил/м ет ил/ 4 ен ил/ бензенсулф. онам ед ;
Η -/2-//6-/ 1-бензмщхлопентм/-4-хедроксм-к-оксс-*.н-пиран-2-ил/цикло г^роп виме тил/женил/ бензенсу лфона^вд ;
• · · · • · • · · · • · • * . .
• ·· • « · • ·· • · ·· • · · · #-/3-/цикло προ пил/ ^-хвд-окси-к-оксо-б-/ 1-/ЗД снилпропад/ циклопянтия/ -«1-п1фан-3-ил/метил/ фенил/ бензенсулфонам ед ;
#-/3-/цикаокропад/4-ходрокси-к-оксс-б-/1-/ 3-феиадетад/ цикло бутни/ - мН-шфан-З-ил/мет ад/фенил/ банзенсу лф онамвд ;
#-/ 3-//6-/ 1-оензадциклобутад/-4-хадрокси-к-оксо-к1:-пйраи-3-ил/ циклопропад/м ет ад/ фенил/ оензенсулфояе-Авд ;
#-/ 3-/ циклопропад/ 4-хадрокс И“ k -оксо -ϋ-/1-/ 3-¾ еишшроп ил/ цикло бут ил/' -кл-пиран-З-ил/метил/ Ф ohwi/ бензеису лфонс ад *
С у·/ ЗДциклопропил/'4-х адрокси-к-оксо-6-/1-/ Σ Деиилетад/ циклопропид/-*Н*шфан*2-ил/'«еа ад/ ς енил/бензенсулф онал ад ъ #-/3-//6-/ i-бензидциилопропил/ -4-хадрокси-к-сксо- кН-пиран*3-ил/дикло11ропи®летад/фенад/оензенсулфон£шиц>
#-/ 3—/ цикли при и ад/ 4-хвдрокс и- к-оксо-6-/1-/ Зд енилпропил/ циклопроп ад/-кн-п иран-3-ил/м еи ад/ф енил/ бензенсу л^она :ид j.
3-/циклопроиилфенилм ет ад/ -6-/1,Д-ц ш ет ад-с -¾ енилпроп ад/ -4-хцдрокси-кП-ииран-к-он |
3-/ циклоироп илф ен иж ет ил/ -6-/1. 1-д и. ет ил- к Д ен илет ил/ -4£ ХВДрОКСИ-кН-ПИраН-к-OHl
3-/цикло ii роиилф енилм ет ад/ -4-хвдр окс и-6-/1 -мет ад- l-ς ен илетил/-кн-пиран-к-он
3—/ цмжлопроп илфенилмет ад/ -6-/1 Д-д иет ил Д Д ен ил п роп ад/ -4-хвдрокс и-кН-пмран-к-он | □-/ 1-оенз ил-1-ет илгроп ад/ -3 -/цикло пропиД енадл етад/-4хвдрокси-кН-пиран-к-он и
3-/циклопропилф€надмет ад/-6-/1-етад-1Д енадироьад/-4- х едро кс и- кН-п ире.н- к-он.
·· ···· ·· «··· ·· ·· ·· · · · · · · · • · · · ·«·· » » ··· • · *·· · ·· * · · · · • · · · ·· · ··· • 9 · · ♦ · · · · · · ··
Г Г ν<·
Подробно описание на изобретението терминът ’’алкил > обикновенно представен чрез К, означава прав или разклонен въглеводороден радикал с от 1 до 12 въглеродни атоми,. освен ако не е определен по друг начин , и включва, например, метил ,етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, вторжен оут-ил, изобутил» третжен Оутил» д-рентил» а-хексил, пхептид, п-октил, д-нонил, n-децил, ундецил, и додецил, Алкил ната група мсже да съдтр&а едно или повече места с ненаситени w двоини или тронни втглерод-въглеродни връзки,, Алкидната група е незаместена или заместена с от 1 до в заместители избрани от алкил, алкокси, тиоалкокси^есички както са орределни тук, хвдрокси, тюл, нитро, халоген,. а/ино, кормил, карбоксил, нитрил, -NH-CO-R , -co-NH- , -ЮгН, арил, или хетероарял където алкил /Е/, арил, и хетероарил са определени в това изложение.
терминът циклоалкил”, също представен чрез ’Т”, означава въглеводороден пръстен които издържа от 2 до 12 въглеродни атоми, освен ако не е определен по друг· начин, Η^πρπ.-χρ, циклопропил, цижлобут-мл, циклонентил, циклохексил, и адамьнтил. Къ· дето е възможно, циклоалкиловата група може да съдържа една двоша връзки. Пикло&лкиловата група .може да бъде незаместена или заместена с от 1 до с заместителя избрани от алкил, алкокси, тюалкокси както е дефиниран тук, хццрокси, тиол, нитро, ха логен, а ино» ф.ораил» карбоксил, нитрил, -вн-Со-н , -00-HHR, -СОгК, -CUE, арил, или хетероерил където алкил /Н/, арил, и хетероарил са определени в това изложение.
термините ’а^коксц' и тиоалкокси са 0-алкил или Sалкил както са определени по-горе при алкил,
Терминът алкилциклоалкил означава циклоалкил прикрепен
I
S3 ш алкидна верига където термините циклоалкил и алкил са определени по-горе.
“терминът спироцикъл се отнася за карбацикличен или хетероциклшен пръстен чиито краища се срещат при един въглерод в пръстена или веригата.. йржери на такива спироцикли са пръстен
А в следните структури:
А <
Терминът *арик* означава ароматен радикал, които е фенилова група, бензилова група, нафтилова група, бифенилова група, пиренилова група, антраценилова група, флуаренилова група или кондензиран пръстен получен от които и да са две групи: фенилова, нафтилова, и 5- или 6.-членен пръстен съдържащ от 0 до 3 хе® тероатоми. избрани от хинолони, изохинолони, индоли, щцани, бензофурани,, бензотивфени, бензоксазоли, Свензотиазоли, бензизоксазоли. кумарини. бензкмкдазоли и други подобни, незаместени или заместени с Д до 3 заместители избрани ат алкил както е определен по-горе, алкокси както е определен по-горе, тиоалжокси както както е определен по-горе, хидрокси, тиол. нитро, халоген, амино,, формил, карбокаи, нитрил.. -nrcor , -conhr , -CO^R, -COR. арил,, или хетероарил където алкил /И/, арил. и хетероарил са определени както по>горе.
1ермините ’’хетероарил“ и хетероцикъл . обикновенно • · ·· · ·** »·- r • · · ·*··· · « « Г • · ··· · ·· · · ft. « • · · · ·· ·t « » • · · · · · ··· ·· ·· 11 #
c.4 представени чрез А, означават гръстенен радикал съдържаш хетероетсг, конто е Σ- или Σ-тиенил, 1-или Σ-ф.уранил, или 8пиролил, £-, 4- или 5-игил/ волил, 8-, 4-, или 5-пирззолил,
4-, или 5-тиазолил, ί.-, 4-, рути 5-изотигзолил, ί-, 4-, или 5сксазолил, Σ-, 4-, или 5-иза.ксазслпл, Σ- или 5- 1,1,4-триазолил, 4- или 5- Ι,Σ,Σ-трпазолил, тетразолиж, Σ-, или 4-гиридкнии, ο-, 4-, или б-пирицазжил, Σ-пиразинил, I-, 4-, или 5п^итипинил, Σ-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8«хинолинил, 1-, Σ-,
4- , 5-, 6-, 7-, или 8-изохжолинил, С-, Σ-, 4-, 5-, 6-, или 7индслиг, Σ-, Σ-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензо/ /тиенил, или *-, 4-,
5- , 6-, или 7-бензот’сезолил, ί-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензштстазо- лил, I-, С-, 6-, или 7-бензотиазолил, 1- или к-пиперезинил,
1-, Σ-, или 4-морфолинил, ί-, Σ-, или 4-тиоморфолинил, 1-, Σ-, или Σ-пиролидшил, г- или Σ-тетрахцпрофуранил, 1-, Σ-, «>, 4-, Ь-, ϋ-, 7- или б-тетрахщгрохинолинил, и други подобни, всеки от ксито може па бъде незаместен или заместен с 1 до ί заместителя избрани от алкил както е определен по-горе, арил, както е определен го-горе, алкокси, както е определен го-горе, тиоалкокси, както е определен по-горе, хидрокси, тиол, нитро, халоген, бур*ил, амино, карбоксил, нитрил, -nhcor , -COrR, -СОЙ, където алкила е опоеделен по-горе или фенил.
’’Халоген“ е флуор, хлор, бром или йод.
някои от съединенията с фортлула 1 са способни да образуват фармацевтично приемливи с киселина и/или основе соли. Ьсички тези форми са вътре в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливи с добавяне на киселина соли на съединенията с формула 1 включват соли получени от нетокI
:.5 ешни неорганични киселини такива като солна, азотна, do cd орна, сярна., бромоводородна, подово,городча, £луороролорсуча, госс^оис те и други подобни, както и солите получени. ст нетокс-тти органични кисел гни, такива капо ал.1^гт,ти моно- и рикярбенови киселини, фенил-земестенп алкенови киселини, хидрокси алканоБи киселини, алкандионови киселини, гмхгттни киселини, али^атии и ароматни сул^онови киселини и т.н. Такива соли вклгчват сулфат, пиросулфат, бмсулсат, сулфит, бисулфит, нитеат, фоссат, г«опохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метебоейат, пирофосфа-т, хлорад, бро^ид, иопдтт, агелгт, трифлуорацетат, пропионат, иаприлат.изобугират, огсалат, малонст, сукпич&ти на суберинат, себецат, фумарст, малеат, манделат, беизоат, хлорбензег-т, мстнлбензоат, динте ообшзсат·,. фдалат, бензенсулфонат, толуснсулфочат, фенилапете-.т, цитчт, жктат, мвлегт, тартарат, меттнеулфонат, и други подобни. Стщо очаквани се соли на аминокиселини такива като аргичат и подобни г гликочат, галактуронат /«иж например Berge, ε.Μ., et ~1., rharaaceuticol Salts, Journal of Pharmaceutic·?! feienee, 66: I-I3 (1977).
(ома rc.w-епа c добавяне на киселина на основите съединения се получава чрес контактуване на свободната основна форма е достатъчно количество на. лелачата киселина. за да се получи солта по кочвечп он; гни- ’чгги.
Фармагем-жно грпемлнвк, получени с добавяне че. основа, соли се образоват с метали или амини, такива като алкални и алкалоземни метали или органични амини, Грк-'ери на метали, използвани като катиони са натрии, калии, магнезий, калпщи и други подобни, Тримери на подходящи амини са м,г» -дибечзплетилендиаммн, хлорпрокаин, холин, дметаноламин, дициклохексиламин, < · · • · · β · · · . · • · · · · · ··· ·· · · етилендиамин, Н-метилглукамин, и прокаии /виж например Berge,
S.M., et al., Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66t I-I9 (1977).
Юлучените чрез добавяне тк основа, соли на споменатите кисели съединения се получават чпез контактуване на свободната кисела форма с достатъчно количество на желаната основа за да се получи солта по конвенционалния начин.
Известно е, че съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват в неразтворими форми както и оазтворши форми, включително хидратирани форми. Наи-обгцо, разтворимите форми, включително хццратираии форми, са еквивалентни на непазтворилите форми и са предвидени да бъдат включени в обхвата на настоящето изобретение.
известно е. че съединенията от настоящето изобретение притежават един или повече конфигурационни центрове и всеки център може да съществува в r(d) или s(l)конфигурация. Настоящето изобретение включва всички енантиомерни и епилерни форми 0 както и техните подходящи смеси.
Съединенията от настоящето изобретение ”огат да се получават и прилагат в широко разнообразие на орални и парентерални до зов и форми. 'Гака, съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани чрез инжектиране, което е интравенозно, интрамускулно, интоадер^ално, подкожно, вътредуоденално, или интраперитонеално,. Също, съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат поилагани чрез шхалипане, напр»»еп, интраназално..допълнително, съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани трансдепиално. Очевидно е за специалиста от обе ластта, че следните дозови форми могат дъ съдържат ка?то активи. :
• ·
с?
компонент както стединение е дормула 1, така и съответна сармассфв цевтично приемлива на съединение с формула 1 , вместо самото съе динение с формула 1.
.а получаване на фармацевтични състави от съединенията от настоящето изобретение, използваните фармацевтично приемливи носители ΌΓδτ да бъдат както твърди, така и течни вещества. Гре парати които са твърди вещества са под дормата на прахове, таблетки» пклкли, желатинови капсули, нишестени капсули, супозитории, в диспергиращи гранули. 1върд носител ;.оже да зъд^ една или повече субстанции които могат също да действуват като разредители, ароматизатори, свързващи вещества, консерванти, таблетни разгадали агенти или инкапсул^ащ материал.
Г граховете, носителят е финно раздробено т^ъгдо вещество което ε в с ес с димно раздробения активен ко.лпонент.
Гои таблетките, активнеият компонент се слесва с носителят ,притека е ащ необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и се уплътнява в желаната форма и размер.
са предпочитане, праховете и таблетките съдържат от пет или десет до около седемдесет процента активно съединение. Годходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектш. декстрин, нинесте, желатин, чнжпт, метилцелулоза, натриева карбоксиметющелулоза, ниско ίοπιμ восък, косяво коаве масло, и други подобни. Терминът ’прегерет” е предназначен да включва формулдоовката на шшв: компонент с ичкапсулмрещия материал като носител, при условие че капсула в която активният компонент с или без други но смел а.;, е обграден от носителя които е присъединен към него. Ιο подобен начин са включени нишестени капсули и таблетки със ntxapn:
• · • · · i
ιε обвивка, Таблетки, прахове, кспсули, 11'У?1'Ли, нишестени ЬхГ-сули, к таблетки със захарна обвивка мотат д,<. -Лфф. фГФччгчк ьттс твърди дооирсьхчни ^оркп, тодходкли за срал: но приложение.
<а приготвяне на cyi-огитории, нискс топих постк, такъв като смес на 1-лив,ерцци ^а мастни киселини или каеньо краве чело, наи-напред се pat τοΒΗΐίί. и манм-нат кс-.гиснсчг се ргегергира равномерно като се разбърква., (лед това тегна та. хстепенна смес се излива в подходящи по учз ,ор фор^и, оставя се де се охлади след което се втвърдява.
вечните лекарствени сорми вклкчват· разтвори, суспензии, и емулсии, кавржер вода или водни разтвори на. псоппхен гликол.
е
За пар ятерадно н;х.ьктир<гпе течните препарати могат да бъддт под формата на виден разтвор на полиетилен гликол.
Подходящи ьедни разтвори за ot.-j.ho грило5е-тпе επί ps бъдат приготвени чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне ка пидходяад оцветители, ьро/стизаторп, стабилизато
ри и сгъстители, адо е необходимо,
Ьодлодящн зццни суспензии за орално приложение югат да бъдат
компонент във вода с вискозен материал, такъв като естестпен или синтетичен алеи, с-.оли, •хтил.пелулозг, натгъева карбоксиметилцелулоза, и други добре везна ти диспергиращи агенти.
хлодеми са също твърди лекарствени серли, за които е предвидено непосредствено преди изполъпене, па се проз-тппт * в течни лекарствени форми за орелно приложение, Ίβκι^ε течми форми вклкчпат разтвори, суспензии и емулсии.
могат да съдържат, в допълнение към активния ко тонент, оцветители, ароматизатори, стабилизатори, буфери, изкуствени и
Ww е» > * Г ' • · • « · · • ·
естествени подсладители, дискерганти, сгъстители, разтворители и други подобни.
Предпочита се фармацевтичниа препарат да е в единична дозова форша. при такава форма препаратът е разделен на отделни дози съдържащи подходящи количества от активния компонент. Дцнодозоьите форми могат да бъдат приготвени опаковани, опаковката съдържаща отделни количества от препарата е такава като опаковани таблетки, капсули и прахове или ампули. Също единжнат а дозова форма може да бъде капсули, таблетка, нишестена капсула, .31 и таблетка със захарна обвивка, като всяка една от тях в подходящ брои може да бъде вотделна опаковка.
Количеството на активния компонент в единичната доза на лекарството мете да sapi^a мида бъде нагласено от 0.1 mg до 100 mg , за предпочитане О.ЬдкДО 100 mg в зависимост от отделното приложение и ефективност на активния компонент. Съставът може, ако е необходимо, също да съдържа други съвместили терапевт жни агенти.
При терапевтично използване като антагонисти на ретровирусна протеаза, като агенти за лечение на «{фекции причинени от ретрсзируси, включително О , или като агенти за лечение на заболявания дължащи се на дхвз » използваните във фармацевтичния :етсд съединения от това изобретение се прилагат при начална доза от около 0.01 до около 100 mg/Xg дневно. Предпочита сс дневната доза да е в обхвата от около 0.01 ag до около 10 ag/jcg · дозите могат да варират в заьксшост от нуждите на пациента, строгостта на условията на лечение и използваното съединение. определянето ян точната доза за всеки отделен случаи е без проблеми за специалиста от областта. Найобщо лечението се започва с по-малки дози които се по-малки от
:♦··· • · • ··· • · · · <F оптималната доза на съединението. След това дозата се увеличава докато се достигнат възможностите на оптималния ефект. За удобство,. ако е необходими„ общата дневна доза може да бъде разделе на и прилагана на части през целия ден.
0бщи начини за синтез на пиронови производни
Схема I, показана по-долу* илюстрира получаването на 6заместени-с-заместени пирони.
О
СХЕМА 1
L Вам
2.TMS-C1
OSM«3
ОН
I
Ш
Кетон ] се обработва с подходяща основа, такава като литиевдиизопропиламвд или литиев бис/триметилсилил/амцц* при -78°С до -4b°C* в етер или разтвор на ТН₽ и* когато депротонизацията
О завърши* се охлажда е хлортриметилсилан ZPMS-C1 /* _ -78 С до
0°С„ се получава силиловия енолен етер II. Алтернативно* съединение J се обработва с триметилсилилтрифлуорметансулфонат ZPMSсе
- οτί / и триетиламин при 0°С в разтвор на дихлорметан*. · трансформира в междинно съединение II. .
·♦ ···· ·· ···· ·· ·· • · 9 · » - ·· » • · · · · ··· ·9 9··
9 9999 99 9·9 99
9 9 9 9 9 · · 9· • · · · · · · · ♦ ·· · *
Z Z ΟΙ кат и сс нвсъолклло в-ic.jоетеяие, реактивните сунквиовални гр^.ви г.р; сют
ХИ IJ-iCCi· id C сСаКЦИи Iii- * 0
. реакционните егдпяп
огат да «бъдат ен
п.юлзнгт 3<,.-.- ;ичи гр;
yr. и, кс;ло пра· вят pt-cd?BEHwifc ijv--1 квзжнсляи групи значително шертш сгряло
ГО U in
Organic «j lithe si а, Й cd.,
T. V«, fire on and ?,
Wiley
I T;9l/ пи такив^ КсЮ с.-.ьд.Вс.щиде
0'«и Г~ сд *Σ Τ'ί*'·’
Г-.· собносъ:
WIHB,
Γ>
нАлус;н. цсъ лян;
етоксии odijiiui.t -дуюисвп
Τρτ!ΧΧ0ρ· еюксин. I хжла /7СДС/, β -йодсе* оксж&рбонилна; арилогхжар· боя идни ГД) пи, 1., каза ксто бе.нзилоксжарбсншяа, ρ зьлоксика оиилна, /€’юлси1хгх гиляа; триалккляи силило? в гру ги, Т~ I.
като »?ри !съилсилилова в^ -бутдаи •стьт.сглилсвг (TBPPS)
Я Г.упи ТСИЛПО Ь-.ТО ТНЩИЛСВС, 1€трсхцпрсгиол силова, винилонсишРбо-”/лова, о-ипърос-ешлсулфенигова, ги; снглСос·' ши· лова, р-ъолуенс;лСзнплсвс , и бе гг-лова, всички -'сгат да бъдат използвани. напъната'група но: е да бтде отпепене ;след ’штр шване по спгъешата реакция, чрез прогедури игвестни на специалиста от областта. Чаприпер, ГОС групата може да бтде сцепена чрез ацвдолиза, трит яловата група чрез хццрогенолиза ·· ···· ·· ···· • · '· · • * ft · · · чрез обработване с флуорщцни иони. и ТСЕС чрез обработване с цинк.
Алтернативен начин за фмнкционализиране на пирони е скициран на схема П.
СХЕМА II
Π
IV so2 sr2
-—.,.----->
он
I.
R,
Енолния етер на триметилсилила П взашо действува с малонилов дихлорвд в сух разтворител такъв като етер или ТНР при ниска температура,, за предпочитане -78°С до -35°С, за да се получи пирон IV,, които се превръща в сярно производно V като се използва подходящо заместен р-толуентиосулфонат. както е описано в us 3931135 /1976/. Алтернативно, тиотозилатни реагенти се получават както е описано от М. G. Ranasinghe and. Р. L.
Fuchs in Syn. Comm. 18(5 ): 227 (1988). Необходимите тиоли могат да бъдат получени от съответния фенол чрез прегрупирането на Newman-Kwart /виж .например„ Н. Kwant and Н. Omura, J.
»
JM. S. Newman and F. W ·· ···· • ·· • · · • ·· • · ·· ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · «* • · · · · · « ·· · •· •· ·· ···
Amer· Chem· Soc. 93: 7250 (1971);
Stetzel, Org.· Synth. Coll.. VI: 824 (1988); M. Sc. Newman andi Hl·. A. Karnes, J. Org· Chem. 31: 3980 (1966) иди от СЪответния иодобензен чрез нуклеофилно изместване с тиокарбамид в присъствието, на никелов катализатор (к. T'akagi, Chem. Letters, 1307 (1985))/.
Синтеза на пирони такива като VIII е показана по-долу в: схема ТИ. Тук, заместителят Bq на структурата VII може да бъде арил, алкил, или заместен алкил.
'VhjWF'*'
СХЕМА
III
O |i *5 *3
VI
O ;!
<« •«
R6 RS R3 оа * I i:
I ’ xoa
l.NaH
2-RLi >
ОН RK A.
vn vm
Заместен jS-кетоестер VI се депротонира c един еквивалент хццрвд» в подходящ разтворител, например етер или THF. Втори еквивалент на силна основа, например алкиллитии, такъв като п бутиллитии или литиев диизопропиламцц, се добавя към малонатния от подходяща основа, например метален хццрцц, такъв като натриев разтвор за да се получи дианион, които след това взаимодеиствува с подходящ ацилиращ агент, например амцц, при 0QC до 25° С дионов естер VII. След това съединение VII може да се циклизира до пирон VIII по различни начини, например като се използва силна киселина такава като
или ch^so^h чрез загряване на реакцион ната смес във високо кипящ разтворител такъв, като ксилен, или чрез използване на малка количество основа, за предпочитане пречеща основа като 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен. Ако Rq=H, тогава пирон VIII може да бъде произведен, както е показано в схема ΙΊ по-горе.
Схема IV описва получаването на О-ацил пиронови аналози.
СХЕМА IV
ОН
|.
Baser CICR?*
OCR7
IX
Пиронът, например VIII, се обработва с подходяща основа, например метален хцдрвд, такъв като натриев хидрвд» или алкоксвд, в подходящ разтв орител, напршер ΪΉΡ, диоксан или етер, и полученият анион реагира с ацилов хлорид или друг ацилиращ агент за да се получи желаното ацилово производно IX.
Схема V, показана по-долу, илювтрира получаването на
-няколко з-алкил пиронови производни.
• ·
Междинното съединение пирон VIII в алкохолна среда* такава като етанол,, Ge комбинира е подходящ алдехид и подходящ нуклеофил, такъв като HSRg или в присъствието на смес от киселина* такава като оцетна киселина* и основа* такава като пиперццин. Получената смес се загрява при 60°С до 90°С за да се получи пирон X* които е самото предпочитано съединение. Алтернативно, за случая когато т =s „ X може да бъде редуцирано чрез редукционно разтваряне на метала* например чрез използване на натрии в течен амоняк,, или чрез редукция прилагайки Ренеи никелова система в разтворител,такъв кати ацетон* за да се получат желаните галкил пирони XI.
Схема VI обобщава синтезата на обикновения 2-амино пирони.
4S
СХЕМА VI • · • · · · • · · · • · • · · ·
OH
Ό
OH
Λ vm
2. RhCO, Η
2. NaCNBH,
NHCR11
1. Rt0CHO.D№,
HOAC /
HNO3.HOAC piperidm«,HQAc
Нитриранета на пирон VIII ое осъществява с азотна киселина,, за предпочитане димяща азотна киселина в кисел разтвор, например,, както е описано в us 5206476 /1965/. Редукцията на нитропирон XII а калаи и киселина довежда до аминопирон XIITV Междинното съединение XIII маже да се усъвършенствува до варианта производни. Наприлерг XIII може да се обработи с подходящ заместен7 алдехвд в присъствието на редуциращ агент „ такъв като натриев борохццрвд или,; за предпочитане „ натриев цианобор хидрвд* за да се получат N- алкилираяи аналози XIV. Ацилирането на съединение ΧΠΙ можя да бтде осъществено по един от след ните няколоко начини: 1. Чрез обработване с натриев хцпрвд,. последвано от свързване със смес от подходяща карбоциклена киселина,, N-метилморфолин„ и подходящ кондензиращ агент· такъв
като 1-/3-дшетиламинопрапил/-3-етилкарбодиимвд.* при подходяща температура* напржер -З^С - OQCj 2. Чрез взаимодействие е подходящ кисел хлорщц или друг ацилиращ агент в присъствието на основа* такава като триетиламин, и 4-диметиламинопирвдин; или 3. Чрез депратонизациа с натриев хвдрвд* последвана от взаимодействие с подходящ кисел хлорвд в присъствието на излишък от амин, обикновено триетиламин, при повишени температури, например 40 - 60°С.. Карбамиди такива като XII могат да бтдат получени от аминопирон ХШ чрез взаимодействие с подходящ изоцианат и основа* например N -метивмарфолин* в инертен разтворител* такъв като етилов ацетат..
Схема VII очертава алтернативен начин за получаване на С—6 зшестени аналози..
б-метидпирон XVII се обработва с 2 еквивалента силна основа* например натриев амвд в течен амоняк или литиев диизо·· ···· ·· ···· ·· ·· ······ ··· • · · ····· ····· • · ··· · ·· ···· · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ·· пропиламвд в разтвор на THF, последвано от охлаждане посредством една голяма група електрофили, например, алкил халвди, ацилиращи агенти, и т.н., след което се достига до пирон XVIII /виж, МЛ1. Wachter and I.M. Harris, Tetrahedron 86: 1685(1970)). Алтернативно , алилно бромиране на XVII при свободни радикалови условия,, например, използвайки N -бромеукцинимвд (HBS) в присъствието на свободен радикалов инициатор и светлина, позволяват мелдинно съединение ΣΪΧ шо-натаък да бъде превърнато в амин XX каКТО е описано В Jones et al··, Tetrahedron Letters, 30: 3217 /1989/ „ да бъде превърната в алкохол XXI както е описано в R. Bacardit et al·., J. Heterocyclic Chemi· 19: 157 (1982), И задължително да бъде трансформирана да сулфцд XXII както е описана В R· Bacardit et al·., J. Heterocgrclic Chem. Й6: 1205(1989). Амина и хццраксизаместителите на структури XX и XXI могат ионататък да бъдат произведени като се използват стандартни реакции ат нивото на техниката, например, чрез алкилиране, ацилиране.
Синтезата на няколко 4-заместени пиронови производни е показана на схема VIII по-долу.
та νιιι
A..·.
RuSNa^.
XXIV
мада
150рмСО
ΝΒ>ΜΛΗ
/0« ^yV3 xxvn
Na ί· I' *
XXVLLL
ННг ίνγΑγΛ ,^ΑΑο
ΣΣΙΧ
Πίφοπ VIII се активира, например чрез тозил^ане, до XXIII като Ge използва р-толуенсулфонил хлорид (TsCi) в пиридин. След това тозилатът взаим©действува с подходящ серен нуклеофил /ВИЖ А.М. Bitteneourt et al·., Teteaixedroa, 27: 1043 (1971)) за да ее получи сулфид XXIV. По подобен начин, пирон VIII се превръща в 4-бромов аналог XXV* като се използва бромиращ агент, такъв като фоефориет трибромид/диметилформамцд (DMB). Изместването на брома от XXV с азцд, последвано от редукция /напршер,, за предпочитане хццрогенизация върху паладиев/триарилфосфинов. катализатор в подходящ разтворител/ дава 4-амино производно XXIX.. По-нататък функционал взирането на аминовата ^верига на XXIX ее осъществява както е описано по-горе в схема VI.
f
5СГ
Алтернативно, 4-бромпирон XIV може да взаимодеиствува с паладиев триарилфосфинов катализатор и метанол в атмосфера на въглероден окис за да ое получи естер XXVI. По-натаък естерът може да се хидролизира до съответната карбоксилна киселина, например в разтвор на киселина при 0-25°С, или да се редуцира до алкохол /XXVII/, като се използва хвдрццен реагент, такъв като литиево алуминиев хидрид в ТНР или етерен разтвор при 0°С-
Схема IX илюстрира получаването на 2Н-т.иопиран-2-он производни.
СХЕМА IX
ЕЮгСЧ
СН ii Λ.
R6 SH
XXX
1. он·
2. PhNOg/quinotone^
XXXII
Подходящо заместен J3 -меркапто акрилат, например XXX, кондензира сжелания малонилов дихлорид в инертен разтворител, например толуен, при температура между 0°С и температурата на кипене на реагиращия разтворител, за да се получи тиопиран-2-он XXXIV ТиопиронХХЦ може да бъде превърнат в производно XXXII при подходящи услови, например, чрез алкална хидролиза, последвана • · <· • · • · bl последвана от декарбоксидиране /виж наприлер, ]?. к. Splinter and Н. Arold, J. irakt. СНеш., 33s >-4,142-о/ · 1иопирони XXXI1 /H.j « 11/ иокл да бъдат превърнати в техните заместени производни, като се използват процедурите на схеки 11, X и \I
ΠΙ'ΡΟΗ® в за превръщане на аналоговите производни.
Подходящо защитени пирони, например ΧΠΙ, както и техни аналози съдържащи сяра вместо кислород на 1-ва возециа на пиронопия Пръстен, чаат да бъдат осернени, напршер ьароснидната група на втора позиция на хетероциклшниа пръстен може да бъде заменена с тиикербонилна група /С = 0 С - s /, като се използва стандартна група ст начини за модифициране, например използвайки серен реагент такъв като реагент на hawesson при подходящи реакционни условия /виж. iWatsh. Chain., 115: 769 (1984) and Chem. Rev. 34s 17 (1984)).
Общи процедури за получаване на функционални пирони
Метод а: Сштез чрез взаимодействие на силил енедни етери е х-заместени естери на пропандионова. диселша
X) Получаване на три гт насинил енолни етери Към разтвор на подходящ кетон /10 , 1 еквивалент/ в сух тетрахидрофуран /100 ^/ ври 7'6% се добавя литиев хекса етилдисклазид /11 mflinT , 1*1 еквиваленти/. гсадцнонлзта с ес се разбърква ври -75° С за 1 час и при -5ЬС€ за 0.5 ча<х~. \ршетив хлорсилана, след това, се добави на капки при -’/А, и подучената смес се разбърква в продължение на 1 час при -76°С и в продължение на 0.0 часа ври 0%. .·. секционната с ес се разбърква при -78°С е продължение на 1 час и при и°С в продължение на 0.5 часа. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на наемен разтвор на нат• · f
• · рисв бикарбонат се грс 'ньа c твор на □Lie .f.''.*v4a.'i и ’-'Орска шава над : ι <
t I
1*- :.
центр^....
tc.' ι.леао налм'ане и изолираното вещество ecTGOw π
Суров тр*.
оината с получен к<
ϋ) ι он,-.
на ί-за ч
..Α'Ί J.X 1 . . ' '—- ние я/. 1 л-с ι ое ог .о.дгг '<4j L
w : 1 О Сд»_ . л “ 1 & *1 ри етилскйиленоло.“ ите етег-ι i c дл
, i Т · С- V С1.’. С.'Г i i. - ордн ччгО-СГГ и Н'Л оПО,
ι 7. IJ1 Ό гм'1 ЕЛОВ еаС-г-ч етер /11 airaol» ^·~ (ЖГР
дл х м G· 1 л 1.0 < НО ГО—iupt·, Lt И 0 J i'H Op,': e 0 >:L· J. K
С7< 7 а L^CLcb, д«.сио»?с· r есе ина, /10 , j · -
; V- с <с сс зо грзве. - L;/ 150θ( c гдедтиг HTtJlHi
Ги.з 11,..,-3 с>акхд.сН'Тс·ти е ι с, грез ι дпе. ί a. hod;
tc сс лл:.,/ Ci r-C ; r,'· . n>'XT.· ’’ Ί V ГД·' r.· T G 'J 4·' · — x · - X '» > - C- X u- j/ j -, 1' w r '<v д
пречиства го <.тсгреусп.
стилов енсл.л/ол.с _г о^·
V.' ο;
а ен р... <5 —
co 113(¾ -
-YQ се г.он-
ϊ Сь су -- *-х
х' / е .стз с.неф
x./lU е ο - и
ти/,
ь У ч ч/д'. е (: j ер
' СН'·'· ме t НТ,
Ό Х οι. ύ скан
,. х •а кри-
:Т'1Т ех
А. С 10-3 5/
р Πί· Τ V·. ! ч* 'Л Ух
/
Ί С г gHC като се :
, -т - » . -г г- *· - . - .-·»♦·, — ~ ·.< — С Γ’» Г
-сУ ί. НкТ е > ириНИ С .UJJ.f’ f'.·— '
Сулчен-лдг.не яа б-с.;д.л-4-хилосвси-<ц • i...
Г-о”
1р1гхтилс1д;хищ снслен етер /19 osol » j ек:1!· ент/, както с срило ренУ, се постенн ъ )е.гчГльп етилов егег и се онл> нуо -οι-7ðà но ~40°С.
Къ' него сс ::с' i
• · • · · ·
етапна температура и сс
b'.zTPKBC ГВИ те*’пер''Т¥п?.' т'^^·· всвестло сс с глчру^г v се воден етер.
ii) Сул^снгднр... .е .-ч. .>-t. vJa-Н“. y,i ::ювсг-От-гл?л ч-оч
6—Ьр aJk-’H-'J 1..Д. Ci.C —x! icp‘~<H r.;O JJ.j чfcij iiktg е сгг.сгно по-г one /1, Р'Г
ИВО1 , * ^Κ?1.ο.. «4;'ί.Τ/ CO 1'7 3Ί' ’.< вя '? CTt’OJT, FT,: ТОЗ /'. Т а? ТЕ ОТ) се
досадя
i.
rsl , 1.04 екв it алепта/ или ίί к* * А’ iiCJic пи, г.сслсд.·; пс от годхоляг’ тгосул?очат
/X, ί ί i^iuwX υ-j.
ивалента/. Г секционната смес се загрява ча
I.Xv м.;ттон?' —·trap «г Tf)’ττ.'Τ’Γ' *' ^ · ‘ · χ- ·'--·-·· * - л · лява се е ' ii jtj.
C γτ1€·Τ3Τ,
След пипер/
Ht
CVCCr. ГЯ ГТЮГУКТ CO ГГТТ’УСТ‘Я?
xpoMUiorpLv еди /с кл ни .гел-1 '0 до 400 лсшс/ κετο се грползва г0· хелаиия гродукт.
и:
, -”S f 'Λ
...
.ле че. /о-архя-4-уидролсу-1-овео-Ш-пуран-с-ул/ арйЛТНОИСиг ни
Нтм 6-ир1Л-А->;^и>скси-*|1-г иран-£-оч / Г. 16 r-mol ; 1 ек=ув?лечт/ в 10 nil етилов г-лксхол, се добавят подходящ алдехид /?.г7гоо1 , 1.1 еквивалента/» подисляд тиол /Ь.62 таю1 , *.6 екеквелечта/, пюерицш / 8.50 -1 / и оцет’!·:, п селгне /0.50п»1 /. Реакнконната с ес г.рес^сяза ι:ρκ £^°С *4 часа. г.тилоруят алкохол се изцерява, изри еллге сс с 1 у yci и ут гукат а се грегретвя хро· матографски /силуигел-леС лс 400 меша/ за да се получи c5-60f от желания гдедукт.
I «*НИ. ' ** • · • · етод D : Получаване на 6-арил-5-алкиламшо-4-хцдрокси-2Н· пиран-2-они.
I 6-ар уЛ-^х^дрокси-2-нитро-Ц1-пирзн-2-он използван ил. ^етод беше- адаптиран от процедурата описана в
У 220647c за шлр пране и редукциа. Ктм суспунзяя на 6-арил4-л>дрокс1>2н-пкран-2-он / 2.61- ^οχ/ в оцетна киселина /2.77 п1 / при стаена температура се дооавя димяща азотна киселина /0.222 т1 /. След разиъръъане в продължение на Ь мшути, реаицьониате о..ес се охлажда до ис€ и продуктът се филтрува. продуктът се пречиства чрез рекристализацм от кипяща оцетна киселша. 1а ЙЖ ^g50 <х-ТРА> 7.02 (в,1Н), 7.65 (в,ЗН)> 7.99 (а, 211).
ii ) 2-амино-6-арил-4-х1щрокси-2Н-пиран-2-он
Къл суспензия на и-арША-ъ-хццрокси-С-ншро-кп-пиран-к-он /10.5 ,, 1 еквивалент/ в оцетна киселина /15 / и конmmol центрирана но/1.24 т/ се добавя гранулиран калаи /20.6
1.Х еквивалента/. След това тази смес се загрява на mmol обратен хладник и получената смес се хомогенизира. Реакционната саес се загрява кг» обратен хладник ь продължение на 7 *гикути и след тоьк се охлажда в ледена баня. Добавя се концентрирана 'r Ljp за да ее утаи 2-а.шо-б-арил-^хццракси2Н-пврсп-2-~н хидрахлорад, които се събира и изсушава.
ХН NMR (250 МНа, ίλ,ο) 6.74 (в, IH), 7.53 (m, ЗН), 7.84 (ш, 2ϋ).
) ί-КЛКИЛс МИ1О-5-£:рИЛ-4-Х^окси-Ш-пкр&н»2-сни Към разтвор на 2-а'!Шо-6-ар>л-4-хвдрокск-2Н-пиран-2он хвдрохлоруд/2 . 1 еквивалент/ в ди гетилформамвд съдържащ mmol
I • · ·
• ·
0 оцетна киселина /20ml / се добавя алдехид /2.1 до 4.2 mmol , 1.05-2.1 еквивалента/ последвано от натриев пианоборхвдриц /2.1 до 4.2 mmol » 1.05-2.1 еквивалента/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 мжути, охлажда се е вода и се концентрира гюд вакуум, i/аслообразната утайка се разрежда с 100 ml етилов ацетат, промива се с вода, след това е наситен натриев хлорвд и се изсушава над безводен магнезиев сулфат.
След изпаряване на разтворителите под вакуум суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел-220 до 400 меша/ или рекристализация за да се получи желания продукт.
г етсд Ь: 2-ацидамшо-6-арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-они. Следващите процедури се използват за амвдиране на 2-амино-6арил-4-хадрокси-2Н-пиран-2-они-.
а/Ктм разтвор на 2-амжо-6-арил-4-хедрокси-2Н-пиран-2-он хвдрохлорцц ¢0.64 mmol , 1.0 еквивалент/ в /10 mi / се добавя 60 % натриев хццрвд /0.92 пшю! »1.1 еквивалента/ последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 20 минути. Б разделителна колба, към подходяща карбоксилна киселдаа /l.^mmoi » 2 еквивалента/ в ΊΗΡ /20 mi / при -20°С се добавя N -метил морфолин /0.92 ШЯЮ1 , 1*1 еквивалента/ последване от 1-/2-дилетиламинопропил/-2-етилкарбодижиц хидрохлорид /0.92 ято! » 1.1 еквивалента/. Реакционната смес се разбърква при -20°С в продължение на 1 час. 1ози разтвор се добавя към горния 2-амжо-0-арил-4-ходрокси-2Н-пиран-2-он последвано от повече $ -/етил мор^олин /0.916 ШШО1» 1.1 еквивалента/, реакционната смес се разбърза при стрина температура цяла нощ. реакционната смес се охлажда чрез добавяне на солна луга и се разрежда с етилов ацетат. Органичният слои се промива гюследоI i
• · « · • · * · ···· · · • · · · · • · 9 · ···· · · ··· • · · « · · 0 0 ···· ♦ • * · · · · · ··· • · ·· ·· · · · ο Ο 0 9 вателно е 1 в НС1 , вода, наситен натриев хлорид, и след това се изсушава над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт су пречиства чрез колонна хроматография /силикагел-ЗЗСдо vOO меша/ за да се получи хилавия продукт.
Ъ) Мм суспензия на З-амино-б-арад-Ф-хцдрокси-Ж-шран-к-он, монохидрохлорвд /О.ЬЗдцаох , 1.С еквивалент/ в метилен хлорид С /6 ml / се добавя триетиламин /3.3 aaol , 4.0 еквивалента/ последвано от каталитшно количество 4-дшетадш4инопфида 0.05 mmol * 0.1 еквивалента/ и подходящ киселинен хлорид /0.93 mmol »1.1 еквивалента/. Реакционната с ес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа, геакционната смес се охлажда с 1 р солна кисел να а и след това се разрежда с метилен хлорид. Органжният слои се промива с вода и наситен натриев хлорид, и след се изсушава над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт рекристализфа от кадяща оцетна киселина.
с с/Ктм разтвор на 3-амжо-с~арн1Л-^-хцдрокси-311-пиран-£~сн μόхццрохлорид /0.63 пттоХ » χ·θ еквивалент/ в тетрахидрофуран /6П1 / при ОсС се добавя 60 > натриев хццрцд /Ο.ύΟ^^ι ,
1.1 еквивалента/'· Ьолучената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 мшути. към реакционната смес се добавя съответния киселинен хлорид /Ο^όΟ^οΐ , x.i еквивалента/. Реакционната смес се загрява при 60°С в продължение на 1 час и цяла нощ ври стайна температура, реакционната с сс се охлажда el# солна киселина и се разрежда с етилов ацетат. органичният i
i в
999999
99
99
9·
9 99
99 9 • · · и · « • 9· • 99 · 9
9 99
99
999 9 • ·· • ·· · · • · ·9 •· •· · · слои ее промива с наситен натриев хлорад, изсушава се над без
ВОДанЧЮ гН С :Т-С»
KyyMt Суу‘>.
ItT v‘aca^xHokxjjC. C‘i се тю луч и чист· xipOp-Q
МвЮД Ir» Чь.^С.Нч> ЯС- ^'.ι**ζα— ххУДрСKCk*a / O«*tap ΒΙΙ·*^*Ά У^ЦрОКС И·* *~ΟΚΟϋ— а Γ:·*Π ЕрсЦЧ·*С**ИЛ/ ИЛТ ИО СА’СИ
43Bifl ίΐί'Ι^ίΐΜ С ViJ лтС- а!д/ гл tz д Орд С-* Ф tzl’ii/ /?*“/ ila'.l'S»; j JX'OXCC *· А''-'' / C W
CX jlljvJ .11 Ifli 1C X1 θ β νίχ/νίΌ;! 1> TIC- CiilHj/1! *4. чд *X 0 ГХ«1 кХ
3£идк>С*11бо С G'xаЛиЛ / ад/ ι 9 CG / ζ'χ*ΛдСCIcH а-оксо-лл-лирхЛ— <-нл/ арилтионстан /1.0 >. 1 еквивалент/
И ПО.чу ’ ί С че. ‘. е* Оу 01- Οιι<3 И., х С с* о < · Грч* ίχ>с - ЦЯмНсх
C«^CC^[ci CG i Г,сл IipCvj UcXxl** ’ * омивс с горен етанол.
Филтратът се кснисптрира г.сд вакуум за да се иолу.и чист продукт.
Метод 4: Получаване на а-ацилокси естери на ч-ххдрскси-П-аркл / или арилалкил/1 иш—v—apia·—1—пнран—он.
4—хидрокси—. — «рил/ или арилагнил/тио-о—арил— *й—пирон -З-о / ί uuol, еквивалент/ се до 0°С. Към тази смес бавно се добавя натриев хидрид / <. 2 iajaol
1.1 екв ин в л са ί а/ и ιслучената смес се разбърква. при стайна те^шература . 1С.
ния кисел хлорид /и х , 3. еквивалента/ и реакционната смес
Uj се разбърква цяла нощ гц-и стайна температура. ; саКх-ионна’.· а смес се оллх да с наситен разтвор на натриев хлорид и се разрелде· с 103 ш!
етилов аиьтат. събраният органичен елс разтвор на ·ίθΤ.ρχίίΤϋ бикараонат, модели вода, т> · е1 суровият iiвсдукт се иречистаа чрез колонна хроматография /силикегел-*<0 до ФУ меша/ като се използва 10 7 етилов аиетат в безводен натриев f
Аимм хексан като елкенти за да ее получи енолен >стер с добиви
70-85%,
Получаване на изходни материали
Примери В-Е: Получаване на пропвдионови киселини
Следващата поредица От междинни съединения са синтезирани съгласно процедурата описана в Comptus rendus 255: 2611 (1962).
Пример А
Диетилов естер на //фенилметил/тио/*пропавдионова киселина:
т.к. lfiO-16i°C / 6 ma Hgj ΣΗ KHR (250 ΜΗ», DMS0-d6) .IQ (t, 6H), 5.95 (s, 2H), 4.15 (q, 4H), 4.44 (s, IH), 7.51 (m, 5H).
Пример E
Диметилов естер на //2-нафталежилметил/тио/-пропацционова киселина: Суровият продукт се пречиства хроматографски чрез силикагел /силикагел 230*400 меша/. ХН HMR (850 МН», DMSO-dgj cf4“ С 5.65 (в, 6Н), 4.10 (a, 2Н), 4.55 (s, IH), 7.51 (m, 5Н), 7.87 (m, 4Н).
Пример С
Диетилов естер на //3-сденилпропил/тио/-пропавдионова киселина:
т.к. 1ВЬ-190°С /1 mm Hgj ХН HMR (400 МН», DMSO-dg) Al.I7 (t, 6Н), 1.82 (m, 2Н), 2.65 (<b 4Н), 4.14 (q, 4Н), 4.62 (s, IH), 7.25 (m, 5H).
Пример d j\ метилов естер на //2-нафталейил/тио/-провацционова киселина:
Суровият продукт се пречиства хроматографски чрез силикагел ·· ····
Ь9 /силикагел ί20-400 меша/. ΊΗ NMR (250MHs. DMSO-dg)/^t.09 (t, 6Н), 4.12 (¾. 4H)t 5.27 (s, IH), 7.58 (m, 3H), 7.90 (m, 3H), 8.80 (s, IH).
Пршер ь
Диетилов естер на //«-фенилетил/тио/-пропандионова киеелша: T.K.: 160-16SPc / 1 mm Hg.
XH NMR (400 MHs), DMSO-dg) ΛIД9 (t, 6H), 2.89 (m, IH.), 4.16 (q, 4H), 4.68 (8, IH), 7.25 (m, 5H).
Гржери Р-Ь; Получаване на р-толуентиосулфонати
Следващите р-толуентиосуДонати се синтезират съгласно процедурата описана в qs с9с1«г5 /1976/.
Пршер ₽ «-феноксиетил р-толуентиосул^онат: да® {4,00 мн», DMSO-dg) <^2.41 (·, 5Н), 5.41 (t, 2Я), 4.В (t, 2Н), 6.85 (d, 2Н), 6.94 (t, IH), 7.27 (t, 2Н), 7.48 (d, 2Н), 7.85 (d, 2H).
Пршер 6 ί-фенил-к-пропенил р-толуентиосулфонат; ςη nmr (400 MHs, DMSO -dg) Д 2.32 (s, 3H), 3.93 (d, 2H), 6.00'Xdt. IH), 6.58 (d. IH) 7.29 (m, 5H). 7.38 (d. 2H), 7.81 (d, 2H).
Пршер H окс ифения/етил р-толуентиосулфонат: IH Nr® (400
DMSO-dg) 2.43 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.83 (t, IH). 6.93 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.21 (t, IH),
7.49 (d, 2H). 7.81 (d, 2H).
Пршер I . 4-фенилбутил р-толуентиосудщонат: Ιβ (400 МНя^ рмзо-dg)
I
1.55 (m, 4H), 2.45 (a, 5H), 2.50 (t, 2H), 5.03 (t, 2H),
7.12 (d, IH), 7.18 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.45 (d, 2H),
7.80 (d, 2H).
Прилер J
Ш/Адетокс вменил/етил/ р-толуентиосулфонат: *H НЖ (400 MHz, DMSO-dg) /^2.45 (а, ЗН), 2.79 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.73 (s, 5H), 6.75 (ш, 5H), 7.19 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
* Пржер K
Ш/4-метоксифенип/етил р-толуентиосулфонат: JH NMR (400 MHz, DMSO-dg) <^2.50 (а, 3H), 2.76 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.71 (a, 3H), 6.83 (t, 211), 7.03 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.82 (d, 2H).
При мер ъ
А/Ахлорфенил/етип. р-толуентиосулфонат: JH НЖ (400 MHz, DMSO-dg) ^2.45 (а, ЗН), 2.86 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
Пржер |ί *'и” т /4-/фенилметокс^фенил/метил р-толуентиосулфонат: Н НЖ (400 MHz, DMSO-dg)^2.41 (а, ЗН), 4.28 (a, 2Н), 5,06 (а, 2Н), 6.87 (d, 2Н), 7.15 (d, 2H), 7.57 (m, 7H), 7.72 (d, 2H).
Гржер н
6-/ Ахлорфенил/ -4-хвдрокси- Ш-п иран- Аон
Суспензия от 60 % NaH /0.790 g, 19.7 mmol/ в IHP /50 ml / под азотна атмосфера се охлажда до 0°С и се обработва е етилов ацетоацетат /А51щ1 , 19.7 mmol /. След това полученият разтвор се обработва с n-BuLi /ll.iml , 19.7 mmol / и се разбърква в продължение на <0 минути при 0°С за да се получи оранжев разявор които се обработва с разлвор на i-хлор- N W-й • · · · метокси-N-метилбензамвд /2.50, g, 15.15 гашо! / в ТН₽ /5.0 ®А/. Сместа се обтавя да се затопли до ©температурата ва околната среда като се разбърква в продължение на 14 часа преди да се охлади е 1.0 N НС1. Продуктът се екстрахира е етилацетат /2 х 50 ml/, слоевете се събират, изсушават с NagSO^ t и разтворителят се отделя под вакуум. След това утайката се обработва с концентрирана HgSO^/lO ml/ и получената смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура преди да се разреди с вода това продуктът се екстрахира с етилацетат /2 х 100 ml/ докато със сигурност ее съберат всдани твърди вещества. След това слоевете ее събират и разреждат с ацетон за да се получи хомогенен разтвор които ее изсушава
След това разтворителят се отделя под вакуум и полученото твърдо вещество рекристализира от аиетон-хексан за да се получи заглавното съединение /1.22 g , т.т. 154-156 °C/. ΣΗ NMR (400 Mila, DMSO-dg)^ 11.957 (bz, IH), 7.889 (t, IH, J - I .5 Hz), 7.859-7.815 (m, IH), 7.598 - 7.524 (m, 2H), 7.876 (d, IH, J « 2 Hz), 5.450 (d, IH, J - ί Hz).
w Пршер 0
6-/4-хлорф ен ил/-4-хадро кс и-Ж-пиран-l-он.
заглавното съединение /1.56 g, т.т. 147-249°С / се получава по обикновен начин както е демонстрирано получаването в пршер N като се използват следните про дукти: 60 % най /0.904 g , 11.6 mmol /» ΊΗ₽ /50 ml/» етилацетацетат /2.00 g , 12.6 mmol /, литиев диизопропииамин в ΊΗ₽ ® 29.8 mi, 24 mmol /, 4-хлор- nметокси- н -метилбензамцц /2.72 g , 22.6 mmol /, 90 % HgSO* /<0 ml/· ΣΗ NMR (500 MHz, DMSO-dg)’ 11.950 (ba, IH), 7.878 (d, DI, J -9 Hz), 7.584 (d, IH, J « 9 Hz), 6.811 (d, IH, J « 2 Hz), 5.409 (d, IH, J * 2 Hz) .
Пршер Ρ /L иклопроп илмет ид/-р-толуент иосу лфонат .
Him разтвор на метилциклопропил бромед /4.00 gt 29.6 mmoy в етанол /<0,0 ml/ се добавя калиев тиотозилат /10.0 g, 44.4 mmol/ и сместа се загрява до 90°С в продължение на 10 часа.
След това сместа се охлажда в смес /1:1/ от вода /50 ml/ и диетилов етер /50.0 ml /, Слоевете се отделят и органичният слои се промива е морска вода /50.0 ml/. След това органичният слои се изсушава с MgSO* и ее концентрира под вакуум за да се получи заглавното съединение като твърдо вещество /5.1 g , τ.τ.4δ<&%/, IH NMR (400 MHz, GDCl^r- 7.8X6 (d, 2Н, J = 8.8 Hz),
7.508 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.945 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 2.451 (s,5H,), I.OIO-O.955 (m, IH), 0.592 - 0.545 (m, 2H), 0.2360.197 (m, 2H).
Ьример Q
Гетил-/4-/1-оксоетил/фенокси/ацетат.
Смес от 4-хедроксипропиофенон /10.0 g, 60.24 mmol/, CsCO^ /21.6 g , 66.2 mmol/ , и ацетон /150.0 ml / под азотна атмосфера се обработва с метилбромацетат /7.16 ml > 78.1 mmol/ и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. След това сместа се оставя да се охлади до температурата на околната среда, разрееда се е вода /150 ml/ и се .екстрахира с CHrCIj /1 х 200ml /, Органичните слоеве се събират, изсушават с натриев сулфат, и разтворителят се отделя под вакуум за да се получи заглавното съединение /11.75 g , т.т. 64-66°C/. *н нж
0(400 МНж, DMSO-d6)c 9.55 (d, 2Н, J - 8.9 Hz), 7.040 (d, 2Н, J « 8.9 HaQ, 4.920 (s, 2H), 5j7I5 (s, 5H), 2.981 (q, 2H, J = ΊΛ Hz), I.07I (t, 5H, J «7.2 Hz). ,
I • · • · · · • ·
Получаване на специфични пиронови производни
Гршер 1
6-/ 2-хлорфенин/-4-хедрокси-2-//ф енилметид/т ио/-жН-пиран-2-он. Пато се следва метод А, разтвор на 2*-хлорадетофенон /1.50 g ,
11.6 mmol / в ТИР /10.0 ml / се охлажда до -78°С /азотна атмосфера/ и се обработва е 1.0 м разтвор на литиев хексаметилдисилазвд /12.5 ml * 12.5 mmol / в ΊΗ₽. Разтворът се затопля до
Λ
ОС,. оставя се да се разбърква в продължение на 15 минути, след това се обработва с трииетмсилилхлорцц /1.47ml , 11.6 mmol /,
След това реакционната смес се оставя да се разбърква в продължение на 0.5 часа /температура на околната среда/ и последевателне се охлажда в смес от диетилов етер /50 ml / и наситен воден разтвор на NaHCOj /20 ml /. Слоевете се разделят и органичният слои се прилива със смес 1:1 от морска вода:наситен разтвор на /20 ml Д След това етерния разтвор се из-
сушава с натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Полученият .силил енолен етер след това се прехвърля в колба стдъртжаща диетил-2-/тиобензил/пропан-1,2-диоат /1.6< g , 5.80 часа, и след това се оставя де се охлади до стайна температура и се разрежда с диетилов етер /20щ1 / и се екстрахира с
това водният слои се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 0 и след това се екстрахира с етилов ацетат /2 х 100 mi /· Органшйите слоеве се събират, изсушават с натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. След това получената утайка се хромато-
за да се получи твърдо вещество което рекристализира от ацетон/ хексани за да се получи 0.426 g /т.т. 126-127°С/ от заглавното t
съединение. N1® (400 ΜΗ», DMS0-dg)*'v 11.950 (bst I Η), 7.814 (s, I Η), 7.761 (d, I H, J = 7.5 Ha), 7.616 - 7.534 (m, 2 H), 7.271 - 7.185 (m, 5 H), 6.811 (s, I H), 4.023 (S, 2 H).
Пример 2
6-/ 2-хлорф ен ИЛ/-4-Х едро kg и-3 -/ / фенилм ет ил/тю/ - ЗН-п иран- 2-о н. Заглавното съединение /0.210 g , т.т. 99-101°С/ се получава по метод А като се използват Г^-хлорацетофенон /1.50 ml , 11.6 mmol , 1.87 М калиев хексаметилдисилазвд /6.80 ml · 12.7 mmol /, триметилсижилхлорид /1.47 ml , 11.6 mmol /, 1H₽ /10.0 ml /, диетил 2-/тиобензил/пропан -1,3-диоат /1.3g » 4.63^^/. ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg) 12Д53 (Ъз, I Н), 7.639 (t, 2 Н,
J = 9 Н»), 7.572 - 7.477 (m, 2 Н), 7.276 - 7.206 (т, 5 И), 6.558 (s, I Н), 4.029 (е, 2 Н).
Пример 8
6-/ 3 ,4-дихлорфенил/—4-хвдро кси-3-//фенилметил/т ио/-2Н-пиран-
2-он. Заглавното ci единение /O.EOlg , т.т. 18Ь-186°С/ се получава по метод А като се използват 3’, 4*-дихлорацетофенон /1.5 g , 7.9вш1о1 /, 1.0 М литиев хексаметилдисилилазвд /8.7 ml , 8.69 mmol /» триметилсилилхлорид /1.0^ , 7.9^^ /,
ТН₽ /10.0 mi /, диетил к-/тиобензил/про пан-1,3-диоат /0.89g ,
3.2 mmol /.¾ NMR (400 MHz, HMSO-dg) z 4 12.000 (bs, I H), 8.018 (s, I H), 7.784 (s, 2 H), 7.256 - 7Л79 (m, 5 H), 6.839 (s, I Η), 4.017 (s, 2 H).
Пример 4
4-хедрокси-6-/3-метоксифенил/-3-//фенилметил/тио/- Ш-пиран-
1-он. Заглавното съединение /0.400g , т.т. 14б-1<^°С / се получава по метод А като се използват 3*-метоксиацетофенон /1.5 ml » Ю.9 mmol А к^иев хексаметилдисилилазвд /6.41^ , 12.0 mmol/» триметилсилилхлоред /1.¾ , 10.9 /,ТН₽ • · · · • · • · · · • · /10.0 ml /, диетил 2 --/тиобензил/проган-1,2-диоат /1.22^ t
4.26 mmol/. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) /Г 11.880 (bs, I H),7.445 (t, I H, J « 8 Hz), 7.370 (d, I H, J * 8 Hz), 7.286 - 7.094 (m, 6 H), 7ДО9 (m, I H), 6.770 (s, I H), 4.020 (s, 2 Η), 3.831 (s,
H)
Пример 5
4-хвдрокси-З-//фенилм етил/тио/-6-/ 2 ,4,5-тр жетоксифенил/- 2Нп иран-2-он. Заглавното съединение /0.285g , т.т. 156-157°С/ се получава по метод А като се използват 2*, 4’, 5*-тржетокси ацетофенон /2.0 g ,9.5 mmoy, калиев хексаметилдисилилазвд /5.6 ml, 10.45 mmol/, тржетилсилилхлорид /1.2 пй, 9.5^°1/, ΊΉΡ /15ш1/, диетил 2-/тиобензил/пропан-1,2-диоат /1.07 g ,
2.80 mmol /. ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) A 11.778 (bs, I H), 7.265 - 7.I8X (m, 5 H), 7.054 (s, 2 H), 6.792 (s, I H), 3.997 (s, 2 Η), 3.861 (s, 6 H), 3.727 (s, 3 H).
Пример 6
6-/ 2-хлорфенил/-4-хвдрокси-2-//2-4енилетил/тио/-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение /0.128 g , т.т. 125-127° С/ се получава по метод В като се използват 6-/2-хлорфенил/-4-хццрокси-2Н-пиран-2-он /0.250 g , 1.10 mmol/» фенетил-р-толуентиосулфонат /0.42 g, 1.4б mmol/t триетиламин /0.25 ml, 2.5 mmol/, етанол /5.0 ml/.1! NMR (400 MHz, CDCl^) 7.838 (t, I H, J - I,J Hz), 7.7Ю (d, I H, J - 8 Hz), 7.530 (bs, I H), 7.475-7.392 (m, 2 H),
7.308 - 7.260 (m, 2 H), 7.207 - 7.171 (m, 3 H), 6.604 (s, I H), 3.125 (t, 2 H, J - 7 Hz), 2.897 (t, 2 H, J « 7 Hz).
Iip^ep 7
6-/4-хлорфенил/-4-хвдрокси-2-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение /0.242 g , т.т. 161-16 2°С/ се получава • · · · tf ···· , · · ·.···· · ···· ·· · · · · ·· ··· · · ···.··· · · · ·· ·· ·· ·♦· ·· ·· по метод В като се използват 6-/4-хлорфенил/-4-4-хццрокси-Я1пиран-2-он70.250 g ,1.12 mmol/, фенетил-р-толуентиосулфонат /0.Σ90 g ,1.25 mmol/, триетиламин /0.21 ml, 2.24 mmol /, етанол /10.0ml /, JH NMR (400 МНж, DMSO-d6) Λ12.085 (bs, I H), 7 £27 (d, 2H, J »9 Ha), 7.605 (d, 2H, J »9 Ha), 7.259 7.142 (m, 5 H), 6.850 (s, I Η), 5.017 (t, 2.fl, J «7.5 Ha), 2.785 (t, 2 H, J * 7.5 Ha).
Пример 8
4-хцдрокси-6-фенил-В-//фенилм ет ил/тио/ -1Н-пмран-2-он; Заглавно то съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил -1-/триметилсилилокси/.етилен /1.00 g ,5.19 mmol/ и диетилов естер на //фенилметил/тио/-пропандионова киселина/0.977 g ,
2.46 mmol 7. т.т. 155 - 160°С; IH NMR (250 MHz, DMS0-dg) A 4.00 (s, 2Н), 6.74(s,IH), 7.25 (m, 5Н), 7.55(m,5H),7.78(m,2H).
Пример 9
4-хидрокси-6-4енил-2-//фенилметил/а1^ияо/-1Н-пир&н-2-он: Заглав. но то съединение се получава по метод D като се използват 2амино-Ф-хиХрокси-б-фенил-Ж-пфан-к-он хидрохлорид /0.500 g , а. 08 mmol /,1% оцетна киселина в диметилформамид /20 ml/, бензалдехцц /0.222 ml , 2.29 mmol/» натриев цианоборхидрид /0.144 g ,2.29 mmol/· т.т., разлагане 205°С, ХН NMR (250 MHZ, DMSO-d^) ^4.57 (s,2 Н), 6.56 (a, I Н), 7.27 (а, 5 Н), 7.45 (m, 5 Н), 7.67 (in, 2 Н).
Пример 10
К -/1,1-диметилетил/-jj’ -/4-хвдрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-
2-ил/-и’ -/фенилметил/карбамид: Към суспензия на 4-хццрокси-6фенил-2-/фенилметил/амино-2Н-пиран-2-он, шнохвдрохлорвд//0.152 mmol / Б етилов ацетат /10 / се добавя н -метилморфолин /2.0 mi/ и терциерен бутилов изоцианат /2.0 ml /· Реакционната i
смее се оставя да се разбърква в продължение на 2.5 часа и след това се охлажда чрез разреждане с етилов ацетат. Органичният слои се промива с 5 лшонена киселина и наситен натриев хлорид и се изсушава върху безводен магнезиев сулфат. След из-
паряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел-220 до 400 меша/ като се използва 5 % метанол в дихлорметан като елюенти.
ΧΗ NMR (250 MHz, DlSO-άθ) Y 1.24 (a, 9Η), 4.47 (dd, 2Н), 5.45 (bs, IH), 7.23 (m, 5H), 7.51 (m, 3H), 7.75 (m, 2H).
Гршер 11
4-хцдрокси-2-// 2-нафталежетил/тио/-б-фенил-2Н-пиран-2-он:.
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1-4енил-1-/тржетилсилилокси/етилен /0.475 g , 2.46 mmol / и дилетилов естер на //2-недталенметил/тио/пропандионова киселина /0.500 g , 1.64 mmol/. т.т., разлагане > 250°С; IH NMR (250 MHz, DMSO-d6), Λ 4.06 (s, 2H), 6.47 (a, IH), 7.46 (m, 6H>,
7.73 (m, 6H).
Грилер 12
4-хидрокси-S/Z2-нафталентио/-б-ф.енил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/трилетилсилилокси/етилен /1.22, 6.90 mmol/ и диетилов естер на //2-нафталенил/тио/-пропандионава киселина /2.00 g, 0.29 mmol /. т.т.,разлагане 246°С; хн НЖ (250 MHz, DMSO-d6) П‘б.95 (al), 7.33 (ш, ЗН), 7.56 (m, 4Н), 7.85 (m, 5Н).
Гршер 12
4-хцдрокси-З-/ /¾ енилмет ил/тио/-6-/ 2 »4,6-т ршет илфен ил/-2Н-п иран-2-он: Заглавното съединение се получава по матод А, като се използват 2*,4>,6>-тршетилацетофенон /1.86 g, 11.5 mmob литиев бис/тршетилсилил/амвд /2.11 12.65 mmol/» « · • · · · • · · · хлортршетилсилан /1,60 ml , 11.65 mmol/, THF /137 ml / и диетилов естер нгГ //фенилметил/тио/пропандионова киселжа /3.95 g, 10.4 mmol/ Т.Т. 134-1S5°(4 ΣΗ NMR (250 ИНв, DM&J-dg) 7 2.II (в, 6H), 2.26 (в, ЗН), 3.98 (в, 2Н), 6.03 (s, IH), 6.96 (в, 2Н),
7.25 (m, 5Н). 11.85 (be, IH).
Еример 14
4-хвдрокеи-6-/4-/ 3-/4-морфолиню1/ет окси/фенил/-£-//фенишетиж/ тио/-ЗН-пиран-3-он: Заглавното съединение се получава по метод Г А като се използват 4»-/3-/4-морфолинил/етокси/ацетоденон /1.31 g , 5.39 mmol /, литиев бис/триметилсилил/амвд /0.973 g, 5.81 mmol /, хлортриметилсилан /0.738 mi , 5.81 mmol / » /58щ1 /, и диетилов естер на //денилметил/тио/пропандионова киселина /1.35 g , 4.80 mmol/, т.т., разлагане 307°С; хн nmr (250 MHz,
А
DMSO-dg) ’ 2.54 (в, 2Н), 6.89 (m, 4Н), 2.83 (t, 2Н), 3.55 (m,
4Н), 3.96 (в, 2Н), 4.22 (t, 2Н), 6.58 (в, IH), 7.08 (d, 2Н), 7.23 (m, 5Н), 7.73 (d, 2Н).
Пршер 15
4-хидрокси-б-/З-нафталенил/-3-//¾ енидаетил/тио/-ЗН-пиран-З-он:
* - Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват
3- ацетил нафтален /1.97 g , 11.6 /, литиев бис/тржетилси- лил/алвд /3.13 g , 13.76 j^ol /, хлортрим.етилсилан /1.61 ,
13.76 mmol/» ml / · и диетилов естер на //dенил*ίетил/ • тио/-пропандионова киселина /3.90 g , 10.5 /. т.т.·, разлагане 303 С; *н NMR (250 MHz, DMSO-dg) ' 4.04 (s, 2Н), 6.89 (в,
IH), 7.23 (m, 5Н), 7.61 (m, 2Н), 7.84 (d, 2Н), 8.05 (m, ЗН),
8.43 (е, IH), 11.95 (bs, IH).
Ершер 16
4- хидрокси-6-фенил-3-//фенилтио/метил/-ЗН-пиран-3-он: Заглавното съединение се получава по метод € като се изполдват 4-хидрок- t
,«,··· ······ · · ·· ,, · ··· · ·· ·· · *········· * « ···· ······· ·..··..· ·..·...· ..’·..· си-6-фениЕ-2Н-пиран-2-он /1.00 g , 5.21 mmol /, етанол /10 ай/, параформалдехвд /0.175 g, 5.60 mmol / , тиофенол /1.40 ml , 12.8 mmol /, пипер ад ин /0.5 ml /, оцетна киселина /0.5 ml /. т.т.» разлагане Ш°С; JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) Чч 3.98 (а, 2Н), 6.73 (a, IH), 7.17 (m, IH), 7.30 (m, 2Н), 7.37 (m, 2Н),
7.54 (т, ЗН), 7.77 (т, 2Н), 12.05 (ba, IH).
Пример 17
4-х ццрокс и-6-/4-х цдроксифенил/-2 —/ /ц ен илметил/ т ио/- 2Н-пиран-
2-он: заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4*-хвдрокеиацетофенон /0.722 g , 5.21 mmol /, литиев /
бис/тржетилсилил/амцц /1.95 g , 11.6 mmol/, хлортриметилсилан /1.48 п-д » 11.6 mmol /, ϋΗΡ /116 mi /, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.54 mmol/, т.т.,разлагане 204°С; хн кмд (250 MHz, DMSO-dg) Г* 3.96 (а, 2Н), 6.55 (в, IH), 6.88 (d, 2Н), 7;39 (m, 5Н), 7.63 (d, 2Н),
10.28 (а, IH), 11.75 (bs, IH).
Грилер 18
4-х идро кс И-6-/4-М етоксиф ен ил/ -2-//ф.енилм етил/ тио/-2Н-пиран- 2 -он: заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-ме^оксиацетофенон /0.797 g , 5.21 mmol/» литиев бис/триметилсилил/амвд /0.977 g , 5.84 mmol/» хлортршетилсилан /0.741 тТ , 5.84 тппг /, 1 HP /58 ^/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандионова киселина. /1.00 g , ί.54ίβίηοχ т.т.» разлагане 187 С; 1Н (400 ?Hz, DMSO-dg) 3.83 (а, ЗН), 3.98 (a, 2Н), 6.62 (а, IH), 7.06 (ш, 2Н), 7.22 (m, 5Н),
7.73 (ш,2Н), 11.76 (ba, IH).
Пример 19
4-хидрокси-6-/4-метилфенил/-2-//¾ енилметил/тио/-2Н-пиран-2-он:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*метилацетофенон /0.712 g, 5.21 mmol/, литиев бие /триметилсидид/а^цц /0.977 g , 5.84 mmol/, хлортриметилсилан /0.741 ml, 5.84 mmol/» ГЯР /58 mV, и деиетилов естер на //фенилметил/ти)/-пропандионова· киселина /1.00 g , 2.54 mmol/. т.т.,разлагане 20^Cj JH NMR (400 MHz, DMSO-d6)
2.57 (s, ЗН), 5.99 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.26 (m, 7H),
7.68 (m, 2H), 11.85 (bs, IH).
Пример 20
2-/ бис/ф ен илмет ил/ам ино /-4-х вдрокс и-б-ф енил- 2Н-пиран- 2-он:
Заглавното съединение се получава по метод d като се използват 2-а.!ино-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пкран-2-он хидрохлорид /0.150 g, 0.626 mmol/» 1 оцетна киселина в дидетилформалид /7 щх /, бензалдехид /0.122 щь 1.22 mmol/» натриев цишоборхвдрвд /0.082 g, 1.21 mmol/. т.т. 12О-12Е?С; ςη КЖ (400 Йи, DMSO-dg) 4.26 (s, 4Н), 6.44 (s, IH), 7.24 (m, 6H), 7.44 (m, 7H), 7.69 (m, 2H).
Ержер 21
4-хцдрокси-6-фенил-2-// 2-фенилет ил/тио/- Ш-пиран- 2-он:
Заглавното съединение се получава по метод Е като се използват 4-хвдрокси-б-фенил-2Н-пиран-2-он /0.500 »» 2.65 mmpl А етанол /7 щ/, 1 r разтвор на натриев хвдроксвд /2.65 ^/, 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат В 0.770 g, 2.05 mmai/· τ·τ· 121-124 С; NMR. (400 MHz, DMSO-dg)
2.73 (t, 2Н), 2.99 (t, 2Н), 6.80 (з, IH), 7.24 (m, 5Н),
7.54 (ш, ЗН), 7.80 (m, 2Н).
Пример 22
4-хддрокси-6-фенил-Е-/72-пропил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се изпол71 зва 1-4енил-1-/триметилс1Лилокси/етилен /0.91« g , 4.6c mmol и дистилов естер на //ЗЦенилпропил/тио/пропандионова киселина 2 1.00 g, 3.6« nmol /. Т.Т. 114-116°С; IH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.74 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 6.32 (m, IH), 7.16 3H), 7.25 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 11.95 (bs, IH).
Ершер «3
4-x идро кс и-с -/ / «-q ено кс иет ил / т ио / -6-4 ен ил- «Н-п иран-1 -он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хидрокси-6*4енил-«Н-пирзн-«-он /0.500 g , «.65 mmol/, етанол /7 ml /, 1 М разтвор на натриев хвдроксвд /«.65 ml ,
6.65 mmol /,. 6-4еноксиетил-р-толуентиосул4онат /0.816 g ,
6.65 mmcl /. Т.Т. 14б-14^С; ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg)
3.12 (t, 2H), 4.II (t, 2H), 6.81 (s, IH), 6.88 (m, 3H),
7.24 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 12.04 (bs, IH).
Тример «4.
4-хвдрокс и-6-/ «-мет илф ен ил/ -3-/ /4енилм ет ил/тио/- «Н-пиран6-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 6*-метилац®го <енон /0.716 g , 5.61 mmol /, литиев бис/триметилсилил/амид /0.977 g , 5.84 mmol /, хлортри'етилсилан /0.741 mi 5.84 ^ol /, jTTF /58 ml /, и диетилсв естер на /Денил^етмл/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.54 ДШЮ1 /. NMR (400 MHe, DMSO-dg) ά 2.34 (s, ЗН), 4.01 (s, 2Н), 6.32 (s, IH), 7.32 (m, 9H).
Гри-ер «5
4-x вдрокс и-6-/ 6-4 ен ил ет ил/ -8-//4 енилм ет ил/т ио/- «Н-пиран-«он; Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-фенетилацето4енон /0.786 g , 5.31 moi /, литиев бис/триметилсилил/алвд /0.977 g , 5.84 /, хлортрже-.... ..
. 72 тилсилан /0.741 по. ,. 5.84ramol /» ТТФ /58ml /, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандионова киселина Zl.OOg , 2.54 mmol /· τ·τ· 164-1б6°С> хн NMR (400 MHz, DMSO-dg) 2.75 (t, ЗН), 2.85 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.92 (3, IH), 7.23 (m, 9H),
11.69 (bs, IH).
Пример 26
4-x идрокси-6-/ Ахццро кс иф ен ил/-А//ф енилмет ил/т ио/-2Н-пирая-
2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се изг ползват €*-хвдроксиацетофенон/0.722-g , 5.31 mmol/» литиев бис /триметилсилил/амцц /1.95g , И.6 mmol /» хлортриметилсилан /1.48 , 11.6 т01 /, ΉΨ /Иб П11 /1 к диетилов естер на /Аенилметил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.54 mmol/, т.т.,разлагане 185°(; IH ζ400 jjMSO-dg) '' 4.00 (s, 2H),
6.66 (з, IH), 6.92 (m, IH), 7.21 (m, 7H), 7.32 (m, IH).
Пример 27
4-хвдрокс и-6-/4-хццрокеид енил/-2-//фенил ет ил/тио/-2Н-пиран-
2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се
използват 4*-хвдроксиацетофенон /0.688 , 5.06 omoi/, литиев бис/тршетилсилил/амад /1.84 ,г, 11.1 1ашо1/, хлортрилетилсилан ¢1.41 11.1 mmol/» ΊΗΡ /111 га1/, и диетилов естер на // 2-м*енилетил/тио/пропамдионова mmol7, NXR (400 MHz, DXSO-dg) 2Н), 6.62 (β, IH), 6.69 (dd, 2H), киселина /1.00 g, 2.27
2.78 (t, 2Ιί), 2.95 (t,
7.21 (m, 5H), 7.65 (d, 2H),
10.22 (s, IH), 11.05 (bs, IE).
Тример 28
4-хидрокс и-6-ф енил-2 -/2-/ф енил-2-пропенил/т ио /- Ш-пиран- Аон, /Е/-: Заглавното съединение се получава по метод Е като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0.500 3, 2.65 mmol /, етанол /7. ml/,. 1 N разтвор на натриев хвдроксцц /1.65 ml /, £-фенил-1-пропенил-р-тслуентиссулфонат /0.508 2 , 1.65 mmol /. т. ,Т. 122-12б°С1 ХН WR (400 ?®z, DMSO-dg) A 3.57 (d, 2H), 6.24 (di, 2H), 6.76 (s, IH), 7.24 (m, 5H), 7.51 (m, 3H),
7.78 (m, 2H).
Гршер 19
4-x идрокс и- 2 -/ / 1-q енвлет ил/ т ио/ -6-/ 4-/ фенилметокс и/Ф ен ил/ - Жпиран-1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като ζ* се използват 4*-бензилоксй_цетофенон /1.14 g , 5.06 mmol /, литиев бие/тршетилсилил/а’вд /0.920 g, 5.56 mmol /, хлортржетилсилан /0.705 ml , 5.56 mmol /, Ίττ₽ /57ml /, и диетилов естер на //1-у енилетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 3.17 mmol /. Т.Т. 129-141°€* ХН НЖ (400 MHz, DMSO-dg) 2.77 (t.
2H), 2.98 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 7.26 (m, 7H),
7.43 (m, 5H), 7.76 (d, 2H).
Гршер 20
4-хидрокси-6-/4-/1-^енилетокси/С енил-2-//1-сенилет ил/тио/-1Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като ’w се използва 4·-/1-^енилетокси/ацетоненон /1.11 g , 5.06 mmol литиев бие/трилетилсилил/алвд /0.920 g , 5.56 mmol /, хлортриметилсилан /0.705 ml > 5.56 mmol ί» ΊΐΤ₽ /57ml /, и диетилов естер на /71-4енилетил/тио/пропсНдионова киселина /1.00 g , 2.27 mmol /. Т.Т. 102-106°ί$ ΣΗ НЖ (400 MHz, DMSO-d^) ? 2.76 (t, 2H),
2.97 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.67 (s, IH), 7j2I (m, I2H), 7.73 (d, 211).
Грилер 21
4—хидрокси-2-// l-фенишетил/тио/-6-/4-/2-3 енилпропокси/4 енил/2Н-пиран-1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-/2-фенилпропокси/ацетофенон /1.18g , 5.06
I mmol /, литиев бис/триметилсилил/амид /0.920 g , 5.56 mmol/, хлортриметилсилан /0.705 ml , 5.56 шао1 /, IHP /57 ml /, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропавдионова киселина /1.00 g, С.с7 mmol /. т.т. 129-142°С; ХН ΝΤΦ. (400 Mils, DiiSO-dg) Д 2.04 (m, 2Н), 2.34 (m, 4Н), 2.98 (t, 2Я), 4.40 (t, 2Η), 6.68 (s, IH), 7.18 (m, I2H), 7.75 (d, 2H), 11.86 (bs, IH).
Пример 2-2
4-xедрокси-β-/2-хвдрсксифенм/-2-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват к^хздроксиацетофенон /0.722 g ,5.21 mmol/, литиев бис /триметилсилил/амед /1.95 g , 11.6 moi /, хлортриавтилсилан /1.48 га1» И.6 mmol /, IEP/116 mi/, и диетилов естер на //фенедметил/тио/пропавдионова киселина /1.00 g, 2.54 Шшо1 /· т.т., разлагане 189^8; 1д ШФ (400 в so-d6) А 4.01 (s, 2Н),
6.97 (s, IH), 7.25 (a, 7Н), 7.71 $d, IH), 10.75 (в, IH),
II.85 (bs, IH).
Пример 22
4.хвдрокси-6-/с-/2-фенилетокси/фв1.ил/-W/ 2-фенил-етил/тио/-
С 2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 2’-/2-фенилет'овси/-ацетофенон/0.226 3, 1.40 mmol /» литиев бис/триметилсилил/амвд/0.257 g , 1.54 mmol /, хлортриметилсилан /0.195^ , 1.54^01/,1^ /15 ml/· и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/-пропандмонова киселина /0.417 g. , 1.40 mol /, т.т . 104-106°Ci 1ц nar (400 МНа, DMSO—d^) 2.75 (t, 2H), 2.97 (t, 2Н), 5.04 (t, 2Н), 4.25 (t, 2Н), 6.79(s, IH), 7.25 £m, I4H), 11.95 (bs, IH).
Пример 24
4-хвдрокси-6-фенил-3-/фенил/феништио/метил/-2Н-пиран-2-он, /4/./-: Заглавното съединение се получава по метод Е като се ί
използват 4-хедрокси-6-денш1-2Н-пиран-2-он /1.00 g , 5.81 mmol /, етанол /lOg /, бензалдехад /0.59£ml , 5.84mmol /, тиофенол /1.0 ml , 18.8 mmol/, пипервдин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/, т.т., разлагане .> ΙκΟθΟ;1!! NMR (400 MHz, MSO-ύθ) 7
5.80 (в, I H), 6.70 (в, I H), 7.25 (m, 8H), 7.54 (m, 4 H), 7.74 (m, 2H).
Пример 8Ь
4-x едрокси-2-Z / 2-/ 2-метоксифенил/ етил/тио/-6-фенил- 2Н-пиран- 2он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он/0.560 g , 2.65 mmol/, етанол /7ml/, 1н разтвор на натриев хвдроксвд /2.65 ml/,
2-/2-метоксифенил/етил р-толуентиосулфонат /0.856g , 2.65 mmo У Т.Т. 114-1150^¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) Д.74 (t, 2 Η), 2.94 (t, 2 Η), 3.75 (a, I H), 6.85 (m, 3 H), 7Д5 (m, 2 H), 7.54 (m, 3 H), 7.82 (m, 2 H).
Пример 86
4-хвдроксиО-фенил-8-/74-фенилбутил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пмран-2-он /0.500 g , 2.65 mmol/, етанол /7а1/, 1 н разтвор на натриев хвдроксвд /2.65ml/» 4-фенилбутил-р-толуентизсулфонат /0.851 g , 2.55юо1 /.т.т. 108-105°(;1н NMR (400 MHz, DMSO-dg) J* 1.47 (m, 2 Η), 1.66 (m, 2 Η), 2.54 (t, 2 Η), 2.77 (t, 2 Η), 6.80 (s, I H), 7Д7 (m, 5 Η), 7.53 (m, 3 Η), 7.81 (m, 2 Η).
Пример 87
4-хццрокси-8-/7 2-/ 8-метоксифенил/ етил/тио/ -6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хадрокси-б-фенил-2Н-пиран-2-он /0.500 g, 2.65 шао1/, етанол /7^/, 1ц разтвор на натриев хедроксвд /2.65^/, • · • · · · • · · ·
2- /3-метокси4енш/етид-р-тсл^'ентиосулцонат /0.856 g , 2.65 mmol)
Т.т. Ти NMR (400 MHz, DMSO-dg) 2.75 (t, 2 H), 3.01 (t, 2 H)¥ 3.34 (s, 3 H), 6.75 (s, I H), 7.16 (t, I H), 7.54 (m,
H), 7.30 (m, 2 H).
Е рил ep 38
4-хвдрокси-З-// 2-/4-ме1 окс14.енил/етил/тио/-6-фенил-2Н-пиран- Γόη: Заглавното съендиненне се получава по метод Е като се използват? 4-хедр'СКси-6-^енил-2Н-П5фан-2-он /0.500 g , 2.65 mmol/, етанол /7 mi/, 1 n разтвор на натриев хедпоксод /2.65 ml/, 2/4-метоксифенил/етил-р-тслуентиосулфонат /0.856 g , 2.65 вшю1/. ТЛ. 144-145°С; тн nmr (400 ffis, IMSO-dg) $ 2.71 (t, 2 Н),2.96 (t, 2 Н^, 3.66 (в, З Н), 6.77 (в, I Н), 6.80 (d, 2 Н), 7.12 (d, 2 И), 7.54 (ш, 3 Н), 7.30 (ш, 2 Н).
Гршер 39
3- // 2-/3-хлор<енил/етил/т ио/-4*хвдрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он:
Заглавното с; единение се получава по метод В като се използват 4-хвдрокси-6-ф.енил-2Н-П1фан-2-он /0.500 g , 2.65 ^01 /, етанол /7 m1 /, 1 разтвор на натриев хидроксид /2.65 mi/, 2/2-хлорфенил/етил-р-толуентиосулфонат /0.868 g , 2.65 mmol/. Т.Т.133-134°С* 1Н 1№ (400 KHz, BHSO-dg) g 2.79 (t, 2 Η), 3 .02 (t, 2 Η), 6.77 (в, I Η), 7.25 (m, 4 Η), 7.55 (m, 3 Η), 7.81 (m, 2 Η). *
Грилер 40
Ф-ходрокси-б-сгенил-З-/ 2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по 'етсд ₽ като се използват RaneyNickel 7Grace етанол //Р ml /, 4-хвдрокси-б-фенил-З/ *-ф.енил-1-/фен?лтио/^’ип7-2П-пиран-2-он ^°,Аг5 1~06,даоо1)
Т.Т.>255°<3; ХН N1-21 .(400 Ш2. DMSO. dg) 2,65 (dd, 2H), 2.71 (dd, 2H), 6.68 (a, IH), 7.23 (m, 3H), ·· ···· ·· ······ ·· ·· · ······ • · · · · ·«· · · ··· ·· · · · · ······» ···· · · · · · · ·· ·· ····· ··
7?
7.52 (m, ЗЯ), 7.76 (щ, 2Н), 11.85 (bs, III).
Г.ример 41.
4-хвдрокс и-6-ф ен ил-З-/ 2 -ф ен илпроп ил/ - 2Н-п иран- 2-он: Заглавно то съединение се получава по еюд ₽ като се използват Raney Nickel / Згасе 3100/, етанол /15 ml /, 4-хцдрокси-б-фенил-с/3-фенил-1-/фенилтио/проп1л/-2Е-Пфан-2-он /0.150g , К.362 mmol /. Т.Т. 195-196 °t; ХН NMR (400 MHz, IMSO-dg) ;Λ 1.73 (и, 2H), 2.40 (t, 2Н), 2.60 (t, 2Н), б .63 (s, IH), 7.23 (m, 5Н),
7.52 (m, ЗН), 7.74 (m, 2П).
Гри/ер 42
6-/2 ,6-дж е т илфен ил/ -4-хадр екс и- с-/ /ф ен >шет ил/ т ио/ - 2Н-п иран- 2 -сн: Заглавното· съединение се получава по метод А като се изпод зват 2 *,6 •-диметил зцетофенон /0.785g , 5.clmmol /, литиев бис /тржетилсилил/ амад /0.977g , 5.84 mmol /, хлортримет илсилан /0.741ml , & 5.84пшо1 /, 1П₽ /58ml /» и диетилов естер на //фенилнетил/тио/пропандионова киселина /l.OOg , 3.54mmol /. Т.Т. 340-143 °C; Ζη NMR (400 MHz, DKSO-dg) 2.15 (s, 6H),
3.99 (s, 2H), 6.12 (s, III), 7.22 (m, 8H). '
Гржер 4c
4-хидрокси-б-/ 2-хвдрокс и-с -мет ш-4-Ζς енилметокси/q енил/-с-// 2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4,-бензилокси-2’-хидрокси-2 метилацетофенон /1.29g , 5.C6maoi /, литиев бис/тржетилсилил/ амцц /2.llg , 12.6mmoi /, хлортржетилсилан /1.60ш1 » 1<.б mmol / » *Н₽ /127га1 /, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/ пропандионова киселина /1.00g , c.37mwoi /. т.т. 147-148 °C; ХН ЯЖ (400 MHz, DHSO-dg) 2.14 (я, ЗН), 2.77 (t, 2Н), 2.98 (t, 2H), 5.17 (s, 2Н), 5.29 (з, IH), 5.79 (d, IH), 7.30 (m, I3H), 9.36 (s, IH), 11.35 (bs, IH). .
ММ
Пример 44
4-хцдрокси-2-//д-фенилетил/тио/-6-/2-/фенилметокси/фенил/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 2’-бензилоксиацетофенон /1.14g , 5.06 nmol /, литиев бис/триметилсидил/ амвд /0.920 g , 5.56 nmol / , хлортриметилсидан /0.705 и1 , 5.56mmol /, IHF /57ml /, и диетилов естер на //к-фенилетил/тио/пропаедионова киселина /1.00 g , 2.27mmol /. Т.Т. 126-127%¾¾ NMR (400 MHz, DMsO-dg) $ 2.78
С (t, 2 Η), 3.01 (t, 2 Η), 5.20 (s, 2 Η), 6.81 (s, I H), 7.22 (m, 6 H), 7.41 (m, 7 H).
Гримep 45
4-хвдро кси-б-/ -4-/ 2-нафталенилметокси/фенил/-2-// 2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-/2-нафталенилметокси/ ацетофенон/1.29 g , 5.06mmol /» литиев бис/триметилсилип/амед /0.920g , 5.56 mmol /, хлортриметилсилан /0.705ml , 5.56 mmol /» THF /57 mi /, и диетилов естер на /72-фенилетил/тио/пропавдионова киселина /l.OOg , 2.27mmol /. Т.Т. 152-154%¾¾ NMR (400 MHz, DMSO(2 ' ' dg) Я 2.77 (t, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.68 $s, IH),
7.21 (m, 7 H), 7.54 (m, 2 H), 7.60 (d, I H), 7.96 (m, 4 H).
Пример 46 6-/2-хлор-4-метоксифенил/-4-хццрокси-2-//фенил-метил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 2’-хлор-4*-метокси ацетофенон /0.979g , 5.21 mmol ί τ литиев бис /тримстилсилил/амцц /0.977g , 5.84raraoi/, хлортриметил силен /0.741^ , 5.84^,^1 /» ТНР /^θηΐ / » и диетилов естер на /7фенилметил/-тио/пропандионова киселина /1.00g , ^•b^mmol /· ΐ’.τ.» разлагане 171%¾¾ m (400 DMSQ-d6)£
3.93 (a, 3 H), 3.99 (a, 2 H), 6.68 (s, I H), 7.32 (m, 6 H), ·· ···· ·· -··
7.77 (d, I H), 7.83 (d, I H).
Грим ep 4?
4- хвдокси-Ь-фенил- <-//фенилметил/ сулфонил/-2Н-пиран-1-он: Това съединение се получава чрез окисляване на 4-хвдрокси-6фепил-<-//фенилметил/тио/ -1Н-пиран-<-он /1 шю1 , <10 пд/с оксон / с miaoi * 1.99 g/ при стайна температура в 10 ml метанол и 10 довода. След разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 4 часа, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с ЕО ^дихлорметан. Органичният слои се изсушава над безводен магнезиев сулфат. Разтворителите се изпаряват. Утайката от твърдо вещество се пречиства чрез tic· ^30WfJH добив: 90 Z. т.т. 1&*-15<°С; хн цж (400 MHz, CDCl^) fll.34 (s, I Η), 7.8 (m> 2 Η), 7.5 (m, 3 Η), 7.37 (m, 3 Ή), 7.27 (m, 2 fi), 6.37 (s, I H), 6.23 (s, I K), 4.75 (в, I H), 4.34 U, 2 a); IR (Or) 3421, 3059, 1726, 1698, 1559,1497, I25O, 957, 770, 689 cm1; MS (CI) m/e 343 (6.8), 327 (15.54), 278 (15.99), 219 (40.99), 91 (100).
Пример 48
4-хвдрокси-б-/ е-метилфсн! л/ - Σ-Ζ/ф енилмет ил/т ио/- Ш-пиран- <-он:
Това съединение се получава чрез кондензация на диетилов естер на //фенил?:етил/тио/-пр£ландиочоБа киселина /1 g, Σ.54 шо/ с съответния триметилсилш енолен етер на _ Σ’-метил ацетофенон /7.09 лиран mmol
1.46 / както е описано в общата процедура А. Изоβ добив: 65 т.т. 1<7-1с8°С; >щ2, шзо-dg) ί
II .9 (brs, 1 Η), 7.6 (m, 2 Η), 7 4)9 (t, I H), 7.55 (d, I H),
7.25 (d, 4 H), 7.2 (m, I H), 6.7 (s, I H), 4.0 (s, 2 Η), 2.5θ (s, 3 H)j IR (Or) 5030, 2585, 1617, 1536, 1402, ΣΙ00, 737,
696 em”^j MS (CI) m/e 525 (6$), 291 (2), 233 (4), H9 (9), (100).
: ·· - * - ’ - - ч · ·· ···· ·· «··· ·· ·· ······ · · · • · · * · ··· · ···· • · ···« · · ··♦ · · ······ · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··
Пример 49 естер на
2-оксо-6-4.енил-с-//фенилмег1М/тио/-2Н-пиран-4-ил пропанова киселина: Това съединение се получава чрез обработване на натриева сол на 4-х1Дрокси-б-(хен1л-с-//фенЕЛ>Аетил/тио/-2Н-плран-2он /21 mg , 1 mmol / с пропионилов хлорвд /2.4 mmol , 222 mg/ както е описано е общата процедура Ц, Изолиран добив 72 ТН НЖ (400 Жи, DX0-d6) 7.77 (е., 2Н), 7.5Т.Ш (3), 7.22 (и,
4Н), 7.17 К IH), 6.7 (s, IH), 3.98,(s, 2Н), 2.19 (q, 2Н), 0.96 (t, ЗН); IR (КВг) 3430, 3027, 2923, 1772, 1731, 1617, 1528 , 1494, 1453, 1525, 1153, 1087, 1045, 979, 873, 767. 702 скГ1; KS (01) ш/е 366 (4), 311 (79), 189 (26), 105 (20), 91 (100).
Пример· ЬО
4-х едрокс и-6—/ 2-мет ил-4-/ фенилмст илокси/ф снил/-2-//ί-ф енилет ил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Свършва се кондензация на диетилов естер на /Денилетил/тио/гфопандионова киселина /1.06 s , 2.6 mmol/ с триметилсилил енолен етер на 2*нлетокси-4*-бензилоксиацетофенон /2.24 g, 7.2 mox / както е описано в обща процедура А. Изолиран добев: 78 <, т.т. 147-148 °C; 1ц цж (400 мп&, n?isod—6) 7.63 (m, 211), 7 .11—7 .53 (m, UH), 6.68 (s, IH), 5.22 (s, Hi), 2.98 (t, 211), 2.77 (t, 2H), 2.27 (s, 3H); IR (KBr) 5432?, 3030, 2922, 1717, 1626, 1503, 1408, 1262, 1140, 1024, 696 exa j US (01) m/e 145 (2.12), 5553.34, 309 (3.81), 189 (8.33), I56 (14.78), 137 (IS.19), 105 (04.34)9 91 (IOu); Изчислено: 72.95; 11, 5.44; Налерено: 0, 72.25J H, 5.43.
Пример 51
4-х едро кс и-6—/ 4-х едрокс и- 2 -мет илф ен ил/ -2 -/ 2-ф ен клет ил/т ио/- ΣΗ ·· ···· ·· ···· ·· ·· ······ ··· • · · · · · · ft ····· • ft ft · · · · · · · · · · • · · · ft· · · · · ·· ·♦ ·· ··· ·· ··
-пп.ран-£-он : Лова съединение се получава чрез кондензация на диетилов естер на//фенилетнл/тио/пропандионсва киселжа /lg , / стс с1отеетния тржетилсилил енолен етер на 4’хидрокси-Р-метил агетесенен /1.9/g , ^θωπωΐ / както е описано в общата процедура. А. Изолиран добив: 51 %, т.т. 85-87 °C, *Н HMR (:00 ЙН2Ц DMSO-dS) Λ 11.89 (brs, IH), 9.97 (s, III),
7.55 (d, IH), 7.23 (m, 5K), 5.72 (s, 211), 6.33 (s, IH), 3.0 (t, -211), 2.78 (t, 2H), 2.34 (s, ЗН); IR (KSr) 3300, 2926, 1672, 1604, 1541, 1244, 1194, 1120, 698 cm1 J HS (01) m/e 355 (36), 250 (27), 105 (93), 91 (зо), 35 (100); Изчислено:C, 67.73;
K, 5.12; Намерено: с, 37.53; Н, 5.40.
Пржер 51
4-хццрокси-6-/4-метокси-с-чет илфенил/-<-//фенижетил/тио/- 1Нпиран-2-он: 1ова съединение се получава чрез кондензация на ✓
диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандионова киселина /1 , ί със съответния тржетияеилиленолов етер на 4*-метокси mmol
-с*-метилацетофенон както е описано в обща процедура А. Изолиран добив: 68%, т.т. 159-106 С; Ijj к·,^ (доо MHz, CDC13) ^7.67 (dd, IH), 2.61 (s, IH), 7.2 (m, 5H), 6.8 (d, IH), 6.38 (p, IH), 3.96 (s, 2H), 3.89 (s, 3H$, 3.25 (s, 3H); IR (KBr) 5432, 2945, 1613, 1507, 1402, 1262, 1142, 1030, 812, 704 cm1; MS (Cl) m/e 3 55 (78.3), 263 (19.6), 235 (II.8), 149 (12.7), 91 (100$;Изчислено: Cf 57.73. Η, 5.12;Ншерено: c, 67.35;
II, 5.17./
Пржер 5c естер на ί-оксо-б-фенил-с-//фенилметиж/тио/-1Н-пиран-4-ил оцетна киселина: 1ова съединение се получава чрез обработване на i
·· · · · · · « « • · · · · ··« · · ··.
············ · • · · · · · · · · · • · · · ····· ···· натриева cos на 4-хцдрокси-6-фенил-3-//фенилметил/тио/-ЗН-п^ран -3-он /310 , 1.00 ramol / с ацетилов хлорид /133mg , 3.4 юо! / .дакто е описано в обща процедура С. Изолиран добад: 73%, ХН Ш® (400 7Hz, DMSO-d6) 7.81 (m, 2Н), 7.53 (m, ЗН), .7.22 (m, 4Н), 7.16 (a, IH), 3.99 (s, 2H), 1.92 (s, 3H).
Тример 54 естер на 3-оксо-6-дснил-ЗИ-шран-4-ил-1-н£4талетжарбовксилна киселина: 1ова съединение се получава по .метод fc като се използват /, W
1-надтоил (250 MHz,
DMSO-d6)# 6.54 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.65 (m, 6H), 7.9(5 (ra, 2H), 8.13 (d, IH), 3.34 (d, IH), S.50 (d, III).
4-хвдрокси-й-4енад-ЗП-пцран-3-он /0.^50 g ,. l.<3mmol /15 al /, 60 X натриев ..хццкрд /0.585g , 1.46 mmol /, хлорид /C.378g , 1.46 mmol/'· т.т. 135.5-1351 N?®
Пршер 55
3,8*—тюб.ис/4-хидрокси-б-фенил—ЗН—пиран—3—он/· Това съединение се синтезира тю следния начин: Л-хцдрокстьб-денад-ЗН-птран-З-он /0.350 g 1.53 mmol / се добавя постепенно към тионил хлорид /0.585 al 7. Оставя се реакционната смес да се разбърква пяла нощ при стайна температура. Нереагиралият тионилхлорцц се отделя код вакуум
и утайката реиркстализира от кипящ метанол. т.т. А
Г31 (250 ’Шй, d-TPA) J 7.03 (8,..211), 7.56 (a,
6Н), 7.39 (m, 4Н).
Григор 56 ί,ί *-дитадбие/4*хидрокси-6-ф€ний-ЗН-Шфи1-5-он/: Серен монохлортд /0.105 mi ». 1.5kmniol / се разтварят в бензен /1 /, и
J3 *icf- ХСсдТ-Ilx И ДфО към суспензия на 4-хгдрокси-бфенил-ЗН-пиран-3-он /0.500 g , 3.65 дццох / в бензен /?Ώχ / докато суспензията се загрява ко обратен хладник. Загряването. на обратен хладник продължава 1.5 часа. реакционната cr.ec се ·· ···· ·· ···· ·· ·· ······ ··· • · · ·♦.··♦ · · · · · • · ···· ······· • · · · · · · ··· • · ·· f · · · · «а a· охлаяда с няколко капки вода, и светлия червеникаво кафяв продукт се събира чрез филтруване. Твърдото вешество рекристализира от кипяша опетна кисел да а. т.т,, разлагане > <80° (; тн иж (250 MH®, DMS0-d6) ’А 6.77 (s, 2Н), 7.52 (m, 6Н), 7.81 (m, 4Н).
Пршер 57
2-бензоил-4-хидрокси-6-фенил-6Н-пиран-«-он: Към разтвор на, етилов бензоилацетат /150 g, 0.88 mmol / в 1,6-дихлорбензен /150 ml/ се добавят следи от натриев бикарбонат. Реакционната смес се загрява на обратен хлодник. (тбира се дестилат от етанол /приблизително 60 mi /. Реакционната смес се охлажда до 0 °C, Добавя се етер /100 ml / за да се предизвика кристализация. Реакционната смес се поставя вхладилник за през цялата нощ. Полученото твърдо вепество се събира и промива с етер: т.т. 171-172 0С; ΣΗ NMR (250 '·Ήζ, DMSO-d6):' 6.91 (s, IH), 7759 (m, 6H), 7.87 (m, 4H).
Гршер 58
N -/4-хидоокс и- 6-оксо-b-G ен ил-6Н-п иран-6-ил/бензенаиетам цд: по метод'Е
Заглавното съединение се получава^като се използват 8-а^ино4-хидрокси-Ь-фенил-бН-пиран-б-он хидрохлорид /0.150 g, 0.666 mmol/, метилен хлорид /6mj/, триетиламин /0.248 , 6,50 mmol/» катализатор 4-диметилалинопиридин, сенацетилов хлорид /0.106 g , 0.666жто1/. т.т., разлагане 618 °C; 1Н NMR (250 MHz, DMSO-d5) ! 3.69 (s, 2Н), 6.85 (s, IH), 7.29 (т, 4Н),
7.53 (т, ЗН), 7.83 (т, 2Н), 9.40 (bs, IH).
Пршер 59 естер на 6-оксо-6-4енил-6Н-пиран-4-ил-6-нас;таленкарбоксилна киселина: Заглавното съединение се получава по нетор G като се използват 4-хидрокси-б-фенил-бН-пиран-б-он /0.600^,0.835 mmol/» метилен хлорид /8т1 /» триетиламин /0.248^ , «.50 ί
л-ιοί /» катализатор 4-диметила'шопирвдин, 2-нафтоил хлорвд /0.175 g, 0.918 owl /. т.т. 142.5-144 °C; ZE Liz (250 Жа, /б.51 (s, I Е), 7.51 (т, 3 Я), 7.72 (ш, 3 И), 8.80 (щ, 7 Н), 8.39 (Ъз, I Я).
Тншер-бО
2-/ б ис/ 2-наф тален ил i ет ил / а’: шо/- 4-ά едро кс и-6-ф, ен ил- 2тт-п иран2—он · V a главното съединение се получава по етод р като се използват г-а;'ино-4~х1-дрскси-б-сенил-2Я-лиран-2-он хвдрохлорад /0.250 g, 1.04 mmol/» ΐ ? оцетна киселина в двдеъилформаивд /10 к1/, 2-нЦталдехвд /0.407 3, 2.60 щио1/» натриев пианоборхвдрвд /0.164- g, 2.60 ^,χ/. т.т. , разлагане 209; ,¾. жа (250 Fliz, DH30-d6) ρ 4 Лб (s, 4 Н), 6.38 (s, I Н), 7.44 (т, ЗЯ), 7.77 (т, Ι3Π).
Гршер 61 и -/ 4-х едро кси- 2 -о к со-б-ф ен ил- 2Н-п иран- 2- ил/ - 2-наф т аленацетамид: Заглавното съединение се получава по метод д като, се използват г-еино /0.200 >·, 0.82 о /й й·*} ,П Г) ί . v t r tai..» -»- mmol/* А-нафта
т.т., разлагане
Н), 6.84 (s,
I н), 3.17 (d, •4-дедрокск-б-ф енед-2Н-педан- ί-οκ хидрохлорвд mmol/» -тт₽ /° ml/» 60 ? натриев хедрвд 8 mmol/» хлорвд ¢0.080 0.918 гил оцетна киселина /0.170 $ 0.918 ^θρ/, <27 °C; 1Н Ел1К (250 MHz, DMSO-dg) -/ 4 Д7 (s, I Η), 7.5-1 (.a, 6 Е), 7.33 (m, 4 Η), 7.93 (d, I и), 9.58 (s, I E).
Гредер. 62 й-/4-хедрокси-2-оксо-б-фен ил-2Н-п иран-2-ил/-2-чаф аталенкарбоксамвд: заглавното съединение се получава пс хтод Ь като се използват 8-аа-вдо-4-хедфокси-5-фенил-2Ч-пкран-2-он хндрохлорвд /0.150 £ 0.626 ицлох/» ΊΗΡ /6 ^χ/, 60 % натриев хедРВД /0.028 0.688 жао1/, 2-наф.тоил хлорвд /0.121 g, • · ·· · · • · • ·
• ·
0.688 mrnol/. т.т., разлагане 119 °C; ΣΗ NMR (250 MHz, DMSO-dg) P 6.92 (з, I H), 7.61 (m, 5 H), 7.97 (m, 6 TU, 8.62 (s, I H), .61 (s,TH). Гржер 62
N -/4-xицрокси-2-oксо-6-фенил- 2н-пирвн-2-ил/беиезенпрспанамцц:
Заглавното съединение се получава по метод Е като се изпорзваг 2-ам№О-4-Укдрокси-6-феяил-29~пирен-2-он хидрохлорид /0.150 g, 0.626 гйпо.1/, Ά₽ /6 nl/,.60 натриев хццрпд /0.028 ml, 0.688 mmol/, хидроцтгчдл хлоркл /0.121 g , '0.688 mmol 7. т.т. 191192 °( ; *ц пир (250 Жй, DMSO-drJ 2.65 (t, 2 Н), 2.39 (Ъ, 2 Н), ’Чий*'
6.86 (s, I H)t 7.26 (m, 5 И), 7.53 (т, 3 Н), 7.84 (m, 2 Н), .23 (s, Т Н) .
Тример 64
6-/1,2-бенз идиоксол-5- ИЛ/-4-У идро кс и-2-/ /ф ен илн ет ил/т ио/- 2Нпира.н-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 2>,4,“/?'етилеидиокси/ацетофенон /0.871 g , 5.21 mmol·/, литиев бис/тржетилсил-ил/амвд /0.977 g , 5.84 mmol/, хлортринетилсилан /0.741 -·ι , 5.84 13Ώ10ι/, Ττ-Φ. /58 ml/, и диетилов естер на /Денилнетил/тио/пропандионова киселина /1.00
V « , '2.54 vnmoi'Z. т.т.» излагане 170 VC; хн НЖ (400 MHz, DMSO. d0) ?3.93 (s, 2 Η), 5.13 (s, 2 Η), 6 .61 (з, I Η), 7.05 (d, 2H),
7.27 (m, 7 Η).
Гри”ер 65
6-/4-/бензо ило кс и/фенил/-4-хидрокси-2-/ /фенил?/ етил/тио/-Шпиран-2-он: Заглавното съединение с.е получава по ”етод А като се използват 4»-бензо1Локсиацето(}.енон /*1.27 т, 5.21 што1/, литиев бис/тоилетил-силил/а'ид /0.977 «. , 5.84 пило/, хлортринетил-силан /0.741 а1 , 5.84 mmoj/, 5τη₽ /58-щ/, и диетилов естер на //фениидетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g,
2.54 тао1/. т.т.,разлагане 205 °C; дий (400 MHz,DMSO-d6) •и ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ♦ ·· · · · • · · · · ···· · ···· • · · · · * ·· ···· · • · · · · · · · · · •· · · ·· ··· ·· «·
4.01 (s, 2Н), 6.75 (е, ΐπ), 7.21 (m, IH), 7.25 (d, 4H), 7.47 (d, ZH), 7.6? (t, 2H), 7.77 (t, IH), 7.90 (d, 211), 3.16 (<i, 2H).
Тример 66
2-/пиклохексил/ф енилт ио /v ет ил/-4-хед,Р0КС и-6-q енил- Ж-пиран- 2он; Заглавното съединение се получава пс метод С като се използват 4-Х1АДрокеи-6-феио-'21Т-пир^:Н-2-он /1.00 р , 5.21 -mmol/, етанол /10ml ίциклохексая-карбоксалдехвд /0.707 ml , 5.84 mmol/, тиофенол ./1.40ml , '12.8 mmol /,'пипервдин /0.5 ml /t оцетна киселина /0.5 ml/. т.т. 87-90:°C; ΙΌ. (400 MHz,'
Ν
DNOO-d,)'· 1.46 (η, 5Я), 1.61 (m, 4H), 2.15 (m, IH), 2.51 (d, IH), 4.26 (d, TH), 5.55 (s, IH), 7.16 (t, IH), 7.27 (t, 2H),
7.37 (d, 24), 7.52 (m, 511), 7.74 (m, 2H), 11.80 (bs, IH).
Прилер 67
4-хццрокси-2-// 2-фенилет1'Л/тио/-6-/4-/ς енилтио/-ф енил/-2>Т-пцран2-он: Заглавното съедшепне се получава по метод А като се използват 4*-/фен1оттио/аг£Тофенон /1.15 $., 5.06 nmol /, литиев бис/триметжсилйл/анед /О.°сО s ,5.55 mncl /, хлортриметглсилан /0.705 ml» 5.5θ mmol /» /55 ml/, к диетилов естер ка //1-фенилетил/тис/пропендиочова киселина /1.00 g , 3.27 mmol /. т.т.120121 °C; 1Н гя (400 Γ.Πζ, D T-0-dg)' 2.75 (t, 2Н), 2.98 (t, 2Н),
6.72 (s, IH), 7.24 (m, ТЕ), Ί .45 (η, 5Η), 7.74 (4, 2Η).
Грим ep 68
4-х идро кс и-6-/4-//2 - л е ο ? с ιφ «н йя/м е τ ο кс и/фен ил / - 2-// 2-ά ен ил е τ ил/ тйо/-2тт-пиран-2-оп: Заглавното съединение се получава по метод А . като се използват /М/Г-^сповс^енед/мечовси/фенглапетофенон /1.29 g, 5.06 ππηοΐ /, литиев бие/тршетилсипин/амвд /0.920 g ,
5.56 щщо]/, хлортриметилсилан /0.705 ml · 5.56 Χ-1ΊΟ1 /, ТН₽ • · · · • · · · • ·
Г' /56 mi /, и дистилов естер не //2-фснилетил/тио/пропандиочова »;.сгг-:;. /1.00s , £,£.ет'! /. т.т. lf£-110°Ci 1н к:® θ'» ’JIz, nxso-d.) 7 2.77 (t, 2 ч), 2.98 (t, 2 И), 3.85 (s, 3 H), w
5.14 (st 2 H), 6.68 (s, I H)s 6.97 (t, I H), 7.0S (d, I H),
7.20 (m, 7 H), 7.53 (t, Τ И), 7.W (d, I II), 7.76 (d, 2 II),
11.85 (bs, I H).
4-x идроксЕ-6-/4-//2-’'етсксгфеч1Л/4етокс17-8-м€1 илфеяил/-8 //2~фстплецл/11^/~2Н~пир1Л1-1~си: Заглавното съединение се получава пс '/етод А като се използват 4г-//2-метоисифеяил/?.:етокс и/-8 М етила петоф енон /1.86 д 5 „06 nnol·/, литиев бис/триметилсилил/амцд /0.080 g , 5.56 nmol/, хлсртри-летилсмлан ,/0.705 ml, 5.56 mol/ , ηττΡ /56 ml / и диетилов естер на /72феиилечил/тио/прогк.ндиоиова киселина /1.00g , 8,27 >ло1·/.
т.т», разлагане 170 °C· ХН .ΤΊ (4 00 ?®z, DMSO-d^ ) 4* 2 .25
(с, 3 Н), 2.77 (t, 2 Н), 2.97 (t. г H). > 3.84 (в, 3 H); 5.17
(г., 2 Н), 6 .67 (е, I п), S .98 (t, τ <>r. TV \ ux> 7.70 (d, I K), 7.27
(та, 6 И) 7.41 (t, Τ П), 7.4 (d, I H), 7.65 (m, 2 Η), II .31
' (bo, I Н).
Гри/ер 70
6>/} ил ецшс ен W-4-χινιρο кси-8-//ф езилглет ил/-т ио/-IH-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по ^етс-д Λ като се използват като се използват- 1,,5,-дитетилацетосенон /0.785g,
5.81 шаоУ, литиев бгс/дтикметилсилил/амвд 0.077 g , 5.64 ml т’по1хлортрит;етплсил1-н /0.741 nl , 5.84 mmol /, THF /584 и диетилов естер па //сет-тил'С1 ил/тио/пропачдионоьс кисел ша /1.00 ,s , €.54 s-uol/. т.т., разлагане 170 °C; ЯМЛ (400 МНи, ЖО-dg) S 2.33 (в, 6 Н), 3.99 (в, 2 Н), 6 £7 (в, I Н),
7.21 (т, 6 Н), 7 39 (в, 2 Н).
·· ···· ·· ···· ·· «, · · · ♦·· · « · ♦· · ♦···· · , · « , ·· · · ♦ · ·«··,·, • · · · · · · · · · · · · ····· ·· *·
Пржер 71
4-x едро кс и-6-/ 4-ф енокс и! ен ил/ -3-/ / 3-фен илет ед/ т ио/ - ЗН-пир знк-он: Заглавното съединение се получава, по метод А като се използват 4*-феноксиацето4ено»/71.07s , be06iamol /t литиев бис /трилетилсилид/амвд /0,930 5 , 5.56^°!· /, хлортржетилсилан /0.705е11 , 5,56iumol / ih₽ /56ш1 /, и диетилов естер на //3фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.00S , З.З?1®®03· 7. т.т„ 137-128 °C; ХН НШ (400 14Hz, Daso-dg) 2.77 (t, 2Н),
2.99 (t, 211), 6.72 (s, IH), 7.18 (m, IOH), 7.46 (t, 2H), 7.82 (d, 211).
Цржер 7 k
4-xедрокси-6-фенил-З-/ / / 4~/ фенилметокс и/ς енил/мет ин/тио/-ЗНпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хедрокси,-6-4енед-ЗН-пиран-2-он /0.500 g, 3.65 mmol/, етанол /7 ml/, IN разтвор на натриев хвдроксвд /3.65 ml /\ /4-/феньлметодс и/фенил/метил-р-толуентиосулфонат /1.01 g , 3.65 mmol/. Т.Т. 185-186 °Сф ХН (400MHz, DMSO-dg)
Λ , (! 3.94 (s, 2Н>, 5.03 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 6.89 (d, 2H),
7.18 (d, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.46 (m, 5H), 7.80 (m, 5H).
Ержер 73
4-хедрокси-З-// З-фенилетил/ тио/-6-/4-/ З-пирвдинипметокси/Д енил/-Ш-П1фан-3-он: Заглавното съединение се получава по метод А като ее използват 4*-/З-пирвдинилметокси/ацетоденон /1.14 g, 5.06 mmol/» литиев бис/тржетилсилил/швд /0.930 g ,5.56 mmol/, хлортриметилсилан /0.705 ml, 5,56 mmol /, ΊΗΡ /56 тУ , и диетилов естер на //З-денилетил/тио/-пропандионова киселина /1.00 2.37 mmol /. т.т.» разлагане хн вж (400 ° А,
- MHs, DMSO-dg) 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), • •••·· · · · ··· ···«······ • ♦ ··· · · · ···· · ······ · · · · • · · · · · ·· · · · ··
6.68 (s, IH), 7.22 (m, 7H), 7.36 (m, IH), 7.53 (d, IH), 7.77 (d, 2H), 7.85 (t, IH), 8.60 (d, 2H), 11.88 (bs, IH).
Пример 74 етилов естер на
4-/4-хедрокси-А-оксо-8-// 2-феншетш/тио/-£Н-пиран-6-ил/фенокси оцетна киселина; Към метанолен разтвор на /8 ml/ на 4хцдрокси-6-/ 4-х едро кс и! енил/-8-// 2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-£♦ он /0.500 g , if47 mmol / се добавя цезиев карбонат /Q.955 g,
2.94 mmol /. Реакционната смес се разбърква в продължение на
V часа и след това се концентрира под вакуум. След това, се добавя диметилформамвд /15 mi/ и утайката отново ее концентрира под вакуум до сухо. След това твърдото вещество се разрежда с дшетилформамвд /8 mi/ и се добавя брометилацетат /0.491 mi , 2.94 mmol /. След това суспензията се разбърква в продължение на 8 часа. Реакционната смес се охлажда чрез разреждане с етилов ацетат /100 ml /. Органичният слои се про мива последователно с 1к HCI, вода, наситен натриев хлврцц; изсушава се над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване
W на разтворителите под вакуум, суровият продукт· се пречиства чрез пламъчна колонна хроматография / зю -880 до 400 меша/ като се използват последователно 15 етилов ацетат/хексани до 50 % етилов ацетат/хексани и до 80 % етилов 'ацетат/80 1 хексан и/4G метилен хлорвдк т.т. 169-171 °C; иж (уоо MHz, ЖЗО-dg) 1.20 (t, ЗН1, 2.75 (t, 211), 2.96 (t, 211),
4.16 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.06 (d, 2H),
7.19 (m, 5H), 7.73 (d, 2H), XI785 (be, IH).
Пример 75
4-хьдрокси-8-/ 2-нафталенил/ф енилт ю/метил/-6-фенил-£Н-пиран-
2-он: Саглавното съединение се получава по метод С като се
I изролзват Ф-хццрокси-б-денил-ЗН-пиран-З-он /1.00 g, b. clmmo^, етанол /10 /, 2-нафталдехцц /0.912g , 5.84 mmol /, тиофенол /1.40 ml * 13.8 mmol /, пипервдин /0.5 ml /, оцетна киселина /0.5®!/. т.т. 98-101Ο€·, XH Μ (400 МНв,'DMSO-dg) '? 5.$6 (β, IH), 6.73 (s, IHJ, 7.18 (t, IH), 7.56 (m, 4H), 7.52 (m, 5H),
7.88 (m, 3H), 8.07 (s, IH).
Пример 76
4-хедрокси- 3-// Г-нафталенилтий/фенилметип/-б-фенил- 2Н-пиран-
2-он: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g, 5.31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехвд /0.593 ml/, 5.84 гатоУ,
2-нафталентиол /2.21 gl , 13.8mmol /, пипервдин /0,5 ml/, оцетна киселина /0.5ml/, т.т., разлагане 200°С* ХН NMR (400 МНв, DMSO-d6) М 5.9 (s, IH), 6.71 (а, IH), 7.20 (m, 5Н), 7.44 (т, 7Н), 7.75 (т, ЗН),, 7.82 (т, 2Н). ,
Пример 77
4-/4-хидрокси-Г-оксо-3-//2-денилетил/тио/-2Н-пираи-6-ил/феноксиоцетна киселжа: Към тетрахедрофуранов разтвор /10 ml / на етилов естер на 4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/ -2Н- пиран-6-ил/феноксиоцетна киселина /0.939 mmol / ве добавя 1N разтвор на натриев хвдроксвд /2.34mmol/.Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа и след това а охлажда чрез добавяне на вода ί 10 ml/» последвано от подкиселяване с концентрирана солна киселина до pH 2. След това водният слои се екстрахира два пъти с етилов ацетат / 100ml/ Събраните органични екстракти след това се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушава върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хромато• · · · • · · • · графия /силикагел - 220 до 400 меша/ като се използва като елюент метиленхлорид,/метанол/оцетна киселина в съотношение 94/5/1. Т.Т. 182-182°Ci *н NMR (400 MHz, DMSCML·) Т 2 .76 (t, 2 Η), 2.97 (t, 2 Η), 4.78 (s, 2 Η), 6.67 (s, I H), 7,96 (d, 2 H), 7.21 (m, 5 H), 7.75 (d, 2 H).
Пример 78
4-хвдрокс и- 2-/ / 2-q енил етил/ т ю/-6-/4-/2-пед един илметокс и/ фенил/ -Ш-пиран-х-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4’-/2-пирвдинилметокси/ацетофенон/1.14 3, 5.06 mmol /, литиев бис/триметилсилил/амед /0.920 s , 5.56 mmol /„ хлортриметилсилан /0.705 ml» 5.56 mmol /, ТИР /56^/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропавдионова киселина /1.00 g 2.37 mmol/. т.т. 178-179°Ci хн NKR (4 90 MHz, DMS3dg) J 2.76 (t, 2 H), 2.98 (t, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 6.69 (з, I H)
7.21 (m, 7 H), 7.45 (q, I H), 7.77 (d, 2 H), 7 .91 (d, I E>, 0.57 (bs, I H), 8.70 (bs, IH).
Пример 79
6-/4-/циклохексилметокси/фенил/-4-хвдрокси-2>// 2-фенилетил/тио/
4. -2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-/циклохексилметокси/ацетофенон /2.50 „ ,
10.77 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амвд / 2.70 , 16.16 mmol /, хлортриметилсилан /2.05 их , 16.16 mmol/» 1НР’/107 и1/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропадионова киселина /1.00 g , 3.2? mmol/· ».». 120-132°^1^ NKR (4 00 MHz, DMSOdg) f 1.15 (m, 5 Η), 1.81 (m, 6 H), 2.77 (t, 2 H), 2.97 (t,2 IT),
5.85 (d, 2 П), 6.67 (s, I H), 7.21 (m, 5 H), 7.45 (q, I H),
7.74 (d, 2H).
Пример 80
4я-х едро кси- 3-// 2-фенилетил/тио/-6-/ 4-/ фенил сулфо нил/фенил/-2Н- .
п иран-2-о н: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-/фенилсул4онил/ацетофенон /2.50 е , 9.9>aol/f литиев бис/трййетилсилил^амвд /1.41s , 14.42mmol / , хлортриметилсилан /l.Slial , 14.42 mmol /, π;ΐ₽ /93^1 /, и диетилов естер на //1-4енилетил/тио/пропандионовс киселина /1.00 g ,
1.17 mmol/. Т.Т. 194-195 °C > ^Н йЖ (400 mHz, DMSO-dg) 0 2.76 (t, 2Я), 3.01 (t, 2ix), 6.8? (s, IH), 7.19 (m, 5H), 7.68 (m, 3H), 8.04 (m, oil), 12.05 (bs, la),
Пршер 81
4-хидрокс и-1-Z/l-ф енилет w/т ио/ -б-/4-бензо илокс и/4енйл/-1Ппиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4’-бензо илоксиацетофенон /2.50 g , 10.41 mmol / , литиев бисфтржетилсилил/амвд /1.61 g, 15.62mmol /, хлортриметилсилан /1.98 ml > 15.62mmol /. ИФ /100 mi 7, и диетилов естер на //к-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g ,
1.*7 шти! /· т.т. 164-166 ХН (400 Ши, IKlsO-dg) <
2.78 (t, 2Н), 5.01 (Ъ, 2xl), 6.81 (s. In), 7.21 (ш, 5Я), 7.49 (d, 2Н), 7.65 (t, 211), 7.77 (t, IH), 7.92 (d, 211), 12.00
W (bs, iii).
Гфшер 82
4-x идро кс и-1-/ /1-4 енилет ил / т ио/ -6-/ 4-/ q ен илс j л ф ин ил/ 4 ен ил / - III -пиран-1-он: Заглавното съединение се получава по .метод м като'се използват 4*-/фенилсулфинил/ацотофенон ί 2.50 g , 10.24 mmni / , литиев бис/ ι-ршетилсилил/ амед / 2.57 g , 15.16 ^^,4 / , хлортриметилсилан/1.94^1 , 15.16^^ / , 1 iip ί 100 inl /, и /1.00 g ,
DMS0-d6 ) . (m, 5H), диетилов естер на //1-4енилетWTW’-Проиацционоьа киселина *,*-4 mmol /· -Т.Т. J./1—1/« С» (400 ННв·
А
2.7b (t, 2Н), 5.01 (t, 21х), 6.83 (a, 1Н), 7.19
7.54 (ш, ЗН), 7.75 (d, 2Д), /.86 (d, 2Н), 7.95 (d.
X
2Н), 12.05 (bs, IH).
Upил ep 8c
4-хцдрокс и-с-/ / 2-фенилет ил/т ио/ -5-/4-пирвд шил/ -2Н-пиран- 2-он:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
4-ацетилпфцдш /2.50 g , 20.5c mmol/, литиев бис/триметилси-
лил/амвд /5.1? g , с0.94 mmol /, хлортриметилсилан /с.92 mi , c0.94mmol /, /200 ml/, и диетилов естер на /72-денилетил/тио/-пропандионова киселина /1.00 g , с.с?Што1 /. т.т. разлагане 149-152 °C; % кж. (чоо p.iS(ML6) А.уз 3,04 (t, 211), 6.98 (s, III), 7.20 (m, 5Я), 7.74 (d, 2И), 8.74 (d, 2H).
Пример 84 c—/1,4-бие/ ф ен илтио/ бут ил/ -4-х одрокс и-6-ф енил-2Н -пир ан- 2-он, /4/-/: Заглавното съединение се получава по метод 0 като се използват 4-хидрокси-бЦенм-2Н-пирая-2-он /l.OOg , 5.cl mmol /, етанол /10mi /, циклопропил карбоксалдехвд /0.4cOmi , 5.84 mmol/, тиофенол / 1.40ml » 13.8:nmoi /» пипервдин /0.5 ml /, оцетнз киселина /0.5и1 /. т.т. 75-77 °C; 1ц ща (4ϋο
W Ши, D.'&O-dg) 5.9 is, IH), 6.71 (s, IH), 7.20 (ш, 5Н), 7.44 (m, 7Н), 7.75 (т, ЗН), 7.62 (т, 2Н) ;
Пример 85
4-ходрокси-6—с-/фенид/ /фенилиетил/ тио/мет ил/ -20-иирин- 2-он, /4/5^-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-ходрокси-6-фенил-2Я-пиран-2-он /1.00^ ,
5. clmmol /, етанол /10^ /, бензалдехвд /С.оОс , 5.84 mmol /1 бензилмеркаптан /1.52ml , 12.8ΜΛ1<? ι /, пиперодш /0.5 mi /, оцетни киселина /0.5^ /. т.т. 159-101 °C; % гх
NMR. (400 mHz, Ц*рО-Н^); 5.70 (dd, 211), 5.29 (s, III), 6.65
Xs, IH), 7.25 (m, 811), 7.50 (ш, 5Я), 7.7> (a, 2H), 11,96 (bs, I Η).
Пршер 86
4-x вдрокс и-< -/ / / к-м ет окс иф ен ил / тио/ф ен илм ет ил/ -6Ц ен ил- Ш -г иран — *-он, /+/-/ Заглавното съединение се получава по 'етод С като се използват 4-хидрокси-6-6енил-*И-пиран-3-он /1.00 ; , 5.31 mmol /, етанол /10щ1 /» бен?алдехид /0.593πί , 5.84Γ^ύ1 /,
2-метокситиофенол /1.93ml , 18.8ЛСТО1 /» пиперидш /0.5,а1 /, оцетна киселина /0.5 /. т.т. 165-170 °С·;^ (400 гла
(т, 2 Η), 12.13 (bs, I Н).
Пржер 87
4тХиДрокси-3-/3-метил-1-/фенилтио/бутил/-6-ф.енил-*Н-пиран-*-оч, / ч/—/ Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4^хидрокси-6-фенил-*Н-пиран-к-он /1.00 , , 5.31 mmol /9 етанол /Юл1 /, изовалерианов алдехид /0.6*6 , 5.84 mmol /9 тио фенол/1.40и3 , 13.8 mmol /, пипередин /0.5 1й /, оцетна киселина /0.5^ /. т.т. 154-156°CiI H -н,3 ацетон -¾) °·3θ (4,3 н), о.93 (а, з и), 1.33 (Л1,к), 1.30 (m, I Н), 2.32 (т, IH), 4.82 (dd, 2 И), 6.?? (0, пт), 7.24 (т, 3 Н), 7.82 (т, 2 Η), 10.49 (bs, I П).
Пример 88
3-/ ^-циклохексил-!-/фенилтио/ етил/ -4-хвдрокси-6-фенил-*Н-пиоан —к—он, /+/-/ Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хвдрокси-б-фенил-кН-пиран-к-он /1.00г ,5.31 mmol 19 етанол /10 /, циклохексилметил карбоксалдехид /0*7a)ml » Ь’Ь4тто1 /» тиофенил /1.40^ , 13.8 /, пи· п-ервдин /0.¾^ 9 оцетна киселина /0.5г<1 /. т.т., разлагане
i
τ , ’V.
Η ΝΈ (400 MHz, ацетон -d6) 0.91 (d, ЗН), 1.25 (m, 5H),
1.73 (m, 5H), 2.58 (ra, IH), 4.33 (dd, IH), 6.69 (s, IH),
7.22 jm, 3H), 7.48 (m, 5H), 7.82 (m, 2H).
Пржер 89
4-хедрокси-6-; с-аенокси4енил/-с-//1-фенилетил/тио7-Ж-пиран-1 -он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват Р-деноксиацетофенон /l.OOg , 9.43пшю1 /, литиев бис/трилетилсплил/амвд /l.<6g , 14.15mmoi /, хлортрилетилсиζ* лан /1.79щ1 * 14.15minol /» ЗНР /100га1 /, и диетилов естер на //1-¾енилетил/тио/-пропандионова киселина /l.OOg , c.lTraol/. Т.Т. 114-115 UC; ΧΗ NMR (ДОО Шж, DMSO-dg) ; 2.76 (t, 2Н),
2.99 (t, 2Н), 6.76 (в, IH), 7.09 (m, 7Н), 7.34 (s, IH), 7.44 (t, 2Н), 7.56 (m, 2Н).
Пржер 90 4-хвдрокси-Ь-/3-метокси-4-/фенил1летокси/ф енил/ -3-// 1-ф енилетил /тио/-1П-пиран-1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4’-бензилокси-3>-метоксиапетофенон /l.OOg , 7.81 шга01/, литиев бис/триметилсилил/амвд /1.96g , W 11.71^01 / » хлортриметилсилан /1.48^ , 11.71^^ /, 1Н₽ /80щх/, и диетилов естер на //1-денилетил/тио/пропандионова киселина /1.00g , 1.87^1/. т.т. 114-115 °C; lH (д00
MHz, DMSO-d6) 2.77 (t, 2Н), 2.98 (t, 2Н), 3.86 (s, IH), 6.75 (в, IH), 7.21 $m, 7H), 7.40 (m, 6H).
Пржер 91
6-/ 1 ,,5-дж етилфенил/-4-хвдрокси-1-/7 1-ф енилетил/т ио/-Ж-п иран-
1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват €’,Ь»-ди’етилацетофенон /1.75g , 11.81^^/, литиев диизопропилалвд 11,8,9 , 17.71^^ /, хлортржетилсилан /1.15 mi , irc.7<mm0l 1 » -1ψ /· и диетилов естер на //1-фенил етил/тио/-пропандионова киселжа /1.00& , 3.87 mmol /. т.т. 155-157 °C;. Ти HML (4cQ Miz, D/toO-dg) Λ 2.34 (s; 6Н), 2.77 ft, 211),, 2.99 (t, 211), 6.72 (s, ih), 7.21 (m, oil), 7.41 (s, 2H), 8.74 . (d, 2H) .
Тример 9«
4-ходроксн- <-/ / / З-мет-мкс^енил/тл ет ил/т ио/-б-фенил- «Н-пиран-6 -он: Заглавното съединение се получава ixo метод Т като се използват 4-Хкдрокси-б-фенил-бН-пиран-6-он /1.00 g , 3.31 mmol/ , етанол /15 ml/* 1 К разтвор на натриев ходроксвд /5.81 ml/ , /8-/летомси/ченил/й.етил р-толуентиосул^онат /6.1« g ,
б.9О Т.Т. 1ί4- Ί' ’ Ο. I • ko С; ii д.-к V ( νυΰ mHz, DHoO-dg)
5.63 (в, i'D, 3.99 (з, 2xi j, .5 . / 5 (a, 2 xi), o .65 (a, 211), Ϊ .16
(t, I '1) , 7.55 (т, 511), 7.79 (m, 2ii).
Тример 98
4-хццрокс и-8-/4-мет ил-1-/ денилт ио/ г. ент ил/-6а^ енил-бН-пиран- 6 -он, /·}/-/ Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидродси-б-(хени)1-«Н-1хиран-«-он /1.00 g ,
5.81 arnol/» ет&нол /10 ?ι|ι /, 4-”етидшентпнал /0.584 ϊαχ, 5.84 mmol /♦ т йоден ол /1.40 щ., 18.8 aftui /, пипер един /С.5 а1/ · оцетна киселина /0.5 /. т.т. 144-145 °C; ςη кин (400 aHz.
х
DMSO-dg) 0.30 (d, 3tl), 0.31 (d, 5H), 1.07 (m, In), 1.18 (in, IH), 1.49 (m, IH), 1.39 (m, lb), 2.19 (m, IH), 4.51 (dd, IH),
6.68 (s, IH), 1.1'9 (t, IH), 7.29 (t, 2H), 7.55 (d, 2k), Ϊ.53 (m, 3χΐ), 7./6 (a, «.ix) *
Гршер 94 4-хццрокеЕ-6-4.енил-8-///2-/фе1ПЛ!,етокс14/4енил/1йет ил/ тдо/-«Нпиран-6-Oxi: Заглавното съединение се получава по метод ΐ като се използват 4—хидрокси—u— qejiwi— «is—Тиран— «—он /л.оО g , J5.81 moi/, етанол /15 ш1/, 1 разтвор на натриев ивдроксвд dm* ’fc.
/5.31т1/, /3-/бензоксил/фенил/метил р-толуентиосулфонат /2.65 g , 6.90 mmol/. T.T. 140-141 °C; XH N® (400 MHz, DMSO-dg) ·1
3.98 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6?75 (s, IH)r 6 .83 (m, 2H), 0.91 (m, IH), 7.28 (t, IH), 7.34 <m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.80 (m,2H).
I p и/ep 95
3- /71,3-бензодиоксол-5-ил метил/тио^-4-хццрокси-6-фенил-2Н-пиpεκ-ί-он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хвдрокси-6-денил- Ш-пиран-2-он /1.00 g, 5.31 mmof , етанол /15 ml/, 1и разтвор на натриев хццрокеид /5.21 дц./,
1,3-бензс)Диоксол-5-ил метил р-толуентиосулфонат /2.22 g ,
6.90 mmol/,. Т.Т. 162-164 °C; 1Я МЖ (400 MHz, DMSO-dg) :
3.92 (s, 2Н), 5.95 (s, 2Н), 6.75 (m, 4Н), 7.53 (m, ЗН), 7.79 (m, 2Н).
Гржер 96
4- хвдрожси-З-/// 2-метоксрденил/метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод Е като се използват 4-хвдрокс и-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0.500 g, 2.65 пппо/» етанол /7ml/» 1ц разтвор на натриев хидроксид /2.65^/, //2-метоксифенилбметил/ р-толуентиосулдонат /0.816 g , 2.65 ПШЮ1 /.т.т. 152-153 С; хн КЖ (400 MHz, DMSO-dg) 3.73 (s, ЗН), 3.95 (s, 2Н), 6.7Х (s, IH), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.17 (t, IH), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 2H).
Пример 97
4-x вдрokcи-З -/ // 2-мет илфенил/ тио/-6-¾ енмл-2Н-пиран-2-он: 3аглавното съедшение се получава по м£тод Е като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2н-пиран-2-он /1.00 , , 5.31 етанол /15 шу, 1К разтвор на натриев хидроксид /5.21 гд^, //2-метил • · · ♦ · ·» • · · · · · · ·· · • · · · ·· · · · »· • · · · · ·· ·· ··· ·· ·· фенил/метил/ р-толуентиосулфонат /1.55 g, 5.51 mmol/. т.т.176178 °Cъ ТН NMR (400 ?llzt PMSO-dgJJ4- 2.42 (s, ЗН), 3.99 (s,2H)t
6.74 (s, Hi), 7.09 (ш, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 2H).
Грилер 98
4-хвдзокси-З-///3-*летилфенил/метил/т1Ю/-6-фенил-кН-пфан-к-он: Заглавното саедшение се получава по. метод- В като ее използв ат 4-хидрокег-б-фенил-ЗЕ-пиран-5-он /l.OOg , 5.31 mmol/» етанол /15 ml/, In разтвор на натриев хвдроксид /5.31 mi/, //З-метил фенил/метил/ р-толуентиосулдоиат /1.55g , 5.31 mmol, т.т. 159-140 °C; па (400 :«Ша, 1жзо-аб)7 2.23 (а, ЗН), з.9б (в, 211), 6.74 (s, IH), 7.07 (m, 4Н), 7.54 (т, ЗН), 7.79(ш, 2й).
Грилер 99
4-х идрокси-5 -/ / /4-ме тилфен ил/мет ил/ т ио/-6-фенил-кН-п иран-к-он: Заглавното съединение се получава по метод £ като ее използват 4-хгдрокси-б-фенил-кН-пиран-к-он /l.OOg, 5.31 mmol/· етанол / 15ml/» 1 i: разтвор на натриев хидроксид /5.51 mi/» //4-метик фенил/метил/ р-толуентиосулфонат /1.55g , Ь.51щто1/. т.т. 164-165 С4 N1® (дой MHz, BMSO-dg).'· 2.23 (в, ЗН), 3.96 (в, 2Н), 6.74 (а, IH), 7.06 (d, 2Н), 7.14 (d, 2Н), 7.53 (т, ЗН), 7.79 (т, 2Н).
Грилер 100
6-/ 1,,1*-бифенид/-3-ил-4-хцдрокси-5-/7 к-деньлетил/ тио/-кН-п иран -к-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3*-фенилацетофенон /k.00g , ΙΟ.ΙΙ^θχ/, тржетилси* лилитриртат Ικ.Η^θχ /, триетиламин /5.84^, к0.4Цшпох /, метилен хлорид /кб^х/, и диетилов естер на //кфенилетил/тио/пропандионова киселина/1.00 g , 3.37 ^θχ /.
• · • · • · · · · · · • · · · · ··· · · ··· • · · · · · ··*···· • ♦ · ♦ ·· · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··
т.т. 93-94°С; ΣΗ NMR (400 MHz, BMSO-dg) / 2.79 (t, 2 11), 3 .01 (t, 2 H), 6.92 (s, I H), 7.21 (m, 5 H), 7.42 (t, I H), 7.52 (t,
H). 7.64 (t, I H), 7.75 (d, 2 H), 7.82 (β, I H).
Пример 101
4-хедрокси-^-/ / /4-мет окс ифен ил/м ет ил/т ио/ -6-фенил- 2Н-пиран- 2он: Заглавното съединение се получава по метод L· като се използват 4-хедрскси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 в· ,5.31 mmol /» етанол /15 mi /, 1 н разтвор на натриев хвдроксвд /5.31 , //4^-метоксифенил/метил/ р-толуентиосулфонат /2.21 g , 6.90 mmol /, Т.т. 108-170GC; ΣΗ NMR (400 MHz, DMSQ-d6) ί 3.96 (s,
Η), 3.95 (a, 2 Η), 6.73 (s, I H), 6.81 (d, 2 H), 7.17 (d,2H), 7.53 5m, 3 H), 7.79 (m, 2 H).
Пример 102
3-/ 2-циклохексил-1-/циклохексилтио/ ет’ил/-4-хъщрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он, /ч/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хвдокси-<)-ашил-2Н-пиргя-2-он /1.00 т , 5.31 mmol/? етанол /10 mi/r циклохексилметил карбоксалдехид /0.735 g , 5.64 mmol/» циклохексилмеркаптан ^1.60 g, 13.6 mmoi /, пипервдин /0,5 ml/, оцетна киселина 0.5 ml/· т.т., разлагане 22О°С; Ац nmr (400-MHz, DMSO-dg) A 0.86 (m, 2 Η), 1.18 (m, 9H), I>6 (m, 1Ш), 2.03 (m, 2 H),
2.58 5m, 2 H), 4.25 (m, I H), 6.68 (a, I B), 7.53 (m, 3 H),
7.75 (m, 2 H).
Пример 103
3-/1-//2,6-диметилфенил/тио/-3-метилбутил/*4-хвдрокси-6-фенил -2Н-пиран-2-он, /ч/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват ъ-хидрокси-б-фенил-ЗН-пгфан-З-он /1.00 г , 5.31 mmo!/» етанол /10 ш1/» изовалерианов алдехид /0.62m^ , 5.84mniol /, 2,6-джетилтисфенол /1.90g , 12.8 mmol / 9 пипередин /O.bal /, оцетна киселжа /0.5ml /. т.т.
166-157 °C; ХН ЕЖ (400 KHz, DRSO-dg) i’0.78 (d, ЗН), 0.83 (d, ЗН), 1.42 (m, Ill), 1.47 (m, IK), 2.46 (m, Ill), 2.51 (s, 6H), 4.3 7 (m, IH), 5.51 (s, IH), 7.70 (m, 3H), 7.52 (m, 3H),
7.74 (m, 2H).
Грилер 104 / 8-/ 1-/циююхексилтио/- 2-циклопрог1илетил/-4~хвдрокси-6-фенш12Н-пиран-20он, / +/-/: Заглавното съединение се получава по метод U като се използват 4-Х1дрокси-6*-фенил-2П-пиран-2-он /1.0¾ , 5.8Ь;до1 /, етанол /10п1 /, циклопропилметил карбоксалдехцц /0.67g , 5.84mmol /, циклохексилмеркаптан. /1.68, ml , lE.tanmoi /, пипер един /0.5а1 /, оцетна киселина /0.5 ml /. Т.Т. 69-71 °8; ХН 1ГК (400 illlz, DKSO-dg) ο -0.02 (m, IH), 0.05 (m, IH), 0.34 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.22 (m, 5H),
1.52 (m, IH), 1.57 (¾ ЗН·), 1.84 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 4.21 (t, IH), 5.59 (s, IK), 7.52 (m, 3H), 7.75 $m, 2K).
Тример 105
2-/1-// 2,6-дихлорфенед/ тио/-2-кет илйу тил/ -4-хидрокси-б-фенил -2К-пиран-2-он, /-»/-/; Заглавното съединение се получава по метод С като- се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00g т 5.21 mmol /» отанол /IQii /, изовалерианов алдехвд •/Ο.θβηΐ , 5.84,-301 /, 2,6-дихдортиофенол /2.74g , IT .8 mmol /, шъсредед /ϋ.ί&Ι /» оцетна киселина /Ο.^χ /. т.т. 158-162 С; 1ц уж (400 и2, Dftgo-dg) 0-.83 (d, ЗН), 0.87 (d, 311), 1.49 (m, IH), 1.74 (m, IK), 2.39 (m, IH), 4.68 (m, ··· · ·· ···· • · · · · · • · · · · · ·
101
IH), 6.769 (s, IH), 7.49 (m, 5H), 7.74 (m, 3H).
Прилер 106 А/1-/циклохексилтио/-2,2-дшетилбутил/-4-хццрокси-6-$енил-2Нпиран-Аон, /4/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-Пфан-2-он /l.OOg ,
S.Xlmmol /» етанол /10mi /, 2,2-дшетилбутанал /0.72щ1 ,5.84 mmol/, циклохексил? теркаптан /1.86 mi , 12.8mmol/, пиперидин /0.5ml/, оцетна киселина /0.5ml/. т.т. > 225 °C} хн м® (400
Р
МН», DMSO-dg) ' 0.85 (s, 9Н), 1.25 (m, 5Н), 1.65 (m, 7Н), 4.30 (m, IH), 6.69 (s, IH), 7.54 (т, ЗН), 7Л5 (т, 2Н).
Прилер 107 етилов естер на /4-/4-хидрокси-Аоксо-2-//2-<енилетил/тио/-2Нпиран-6~ил/-Алечилфенокси/ оцетна киселжа: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват етил /4-ацетилАлетилфенокси/ацетат /2.00 g , 8.47 mmol/» трилетил силилтрифлат /€.9<mi , лО. mmol Z♦ триетиламин /4.7 < » ^*θθπιπ»1 /♦ метилен хлорид Z2<miZ,. и диетилов естер на /ΖΣ-φβΗΜβΤίϋΐ/τΗοΖ пропандионова киселина /1.00g , 2.27^^/. т.т. 154-156 °C } ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg)6 1.22 (t, ЗН), 2.26 (а, ЗН), 2.77 (t, 2Н), 2.97 (t, 2Н), 4.17 (t, 2Н), 4.91 (s, 2Н), 6.66 (s,
IH), 6.99 (d, IH), 7.21 (m, 5H), 7.61 (m, 2H).
Прилер 108 6-/2,Адилетил-4-//джетил/1,1-джетия:етил/силил/окси/феншг/-4 -хидрокси-2-//фенижетил/тио/--лН-пиран-Аон: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват с*,5*-дилетил S
4»-/7дилетил/1>1-дилетилетил/силил/окси/ацетофенон /1.50 g ,
5.59 mmol''· три^тилсилигередлат /1.54 „д, 6.47.,^/, три етиламж /1.50 ш1> 10.% ящ0/. метилен хлорвд /Ii и ·· ···· ·· ···· ·· ·· «····· · · · • · · · ···· · · ··· • · · · · · ·· ···· · ···· · · · ··· ·· ·· ····· ·· ·· *· -Τ'
ΙΟΣ диетилов. естер на //фенижетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.54 mmol/, т.т. 127-129 °C; ХН NMR (400 Жа»0Ж0ά6)ί>0.2Ι (a, 6Н), 0.99 (a, 9Н), 2.22 (s, 6Н), 5.96 (а, 2Н),
6.54 (s, IH)., 6.99 (d, IH), 7.21 (m, 5й), 7.44 (m, 2Н).
Пример 109
4-х вдрокси-3-//2-фенилет ил/тио/-6/4-/ 4-пиридин ишметокси/фенил/ -жН-пиран-2-он: Заглавното съединение ее получава по метод А като се използват 4*-/4-П1фидинил1йетокси/ацетофенон /2.00 g ,
8.81 mmol/, триметилсилилтрифлат /2.04 ml, 10.57 mmol/, три етиламин /2.45 ml, 17.61 mmol/» метилен хлорид /12 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.27 mmol /. т.т. ,разМагане 212 °Cj ХН NMR (400 >Ш,0М80d6| Л12.75 (t, 2Н), 2.88 (t, 2Н), 5.29 (в, 2Н), 6.48 (s, IH),
7.18 (m, 5Н), 7.45 (d, 2Н), 7.74 (d, 2Н), 8.90 (d, 2Н).
Пример 110
3-/1-/ циклопеятилт ио/-Зчлетилбутил/-4-хццрокси-6-ф енил-2Н-п иран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хцдрокси-6-денил-2Н-пиран-2-он /1.00 g ,
5.21 mmol/» етанол /10 ml /, изовалерианов алдехид /0.62 ml , 5.84 mmol/» циклопентилмеркаптан /1.43 ml, 11.8 mmol/, пипередин 705ai » оцетна киселина /0.5 ml/, т.т. 146-149 °С; ZH fS.
NMR (400 MHz, DiiSO-dg) <? 0.85 (d, 2H), 0.87 (d, 2H), 1752 (m, IH), 1.54 (m, 7H), 1.85 (m, IH), 2.00 (m, 2H), 5.04 (m, IH),
4.20 (dd, IH), 6.69 (a, IH), 7.55 (m, 5H), 7.76 (m, 2H),
11.69 (bs, IH).
Epmep 111 / 4-/4-хццрокси- 2-оксо-З// 2-фенилетил/т ио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенркси оцетна киселина: Към тетрахцдрофуранов /Юпо. /······ ······ ·· ·· • · · · · · · · · «»· · ····· ····· «············ >······ · · · ·· ·· ····· · ·' · ·
103 разтвор на етилов естер на /4-/4-ХЕДрокси-2-оксо-3//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-6-ил/2-?летилфенокси/-, оцетна киселина/0.20 g , 0.45mmol /, се добавя 1 N разтвор на натриев хидроксид /1.13 ml , 1.13mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа и след това се охлажда чрез добавяне на вода /10т1 / последвано от подкисляване с концентрирана солна киселина до pH 2. След това водният слои се екстрахира с етилов ацетат два пъти е по 100ml . Събраните органични екстракти след това се . промиват е наситен воден разтвор на натриев хлорид; изсушава се върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтво- . рит елите псд вакуум» суровият продукт се пречиства чрез колонна хро?/стография /силикагел- 230 до 400 меша/, използвайки като . . елкент метилен хлорвд/метанол/оцетна киселина в съотношение 94/5/1. т.т., разлагане 210 °C; ХН № (400 MHz, DMSO-dg)^ 2.26 (а, ЗН), 2.78 (t, 2Н), 2.98 (t, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 6.67 (s, IH), 6.97 (d, 2Н), 7.21 (m, 5H), 7.61 (d/2H).
Пример 112
2-/1-/цмклохексилт ио/-2-циклопент плетил/-4-х едрокси-б-фенилШ-пиран-2-он, /ч/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4*хвдрокси-6-(|енил-2Н-Пфан-2-он /1.00 g , 5.31 mmol/» етанол /10mi /, циклопентилметилкарбоксалдехцц /0.65g , 5.84 mmol/» циклохексилмеркаптан /1.68 mi, 13.8^01/, пипервдин /0.5 , оцетна киселиса /0.5 щд/.
Т.Т. 157-160 °C* ΣΗ NMR (400 МНж, DMSO-dg)<? 1.44 (m, I8H), 2.01 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.60 (m, IH), 4.16 (m, IH), 6.68 (в, IH), 7.53 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 11.66 (bs, IH).
Гршер 113
104
4-х цдрокс и—6-/ 4-x вдро кс и-3 , бцшет илфен ил/ - 3-/ /фен илмет ил/ т ио/ *Н-пиран-3-он: К*шЛН₽ /10ml/ разтвор на 6-/3*5-диметил-4/ /джет ил/ 1 *1-дим ет ил ет ил/ е ил ил/ окс 1#фенил/-4-хидрокс и-3-/ /фенил?летил/тио/-ЗНч1фан-3-он при 0 °C се добавя ЗН HCI /9.0 ml/. Реакционната смес се, разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура. Реакционната смес се охлажда чрез изливане върху етилов ацетат и промиване последрвателно с вода и наситен разтвор на натриев хлорвд* изсушаване върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез плжмъкова колонна храматографья//8102- *50 до ОО меша/ като се използва 50 % етилов ацетат/хексани. т.т. 174-176 °С^ хн nmr (250 :4Hz, dmscu dg)^2.2I (a, 6H), 2.60 (m, IH), 5.96 (е, 2H), 6.52 (a, IH)*
7.23 (а, 5H), 7.38 (в, 2H), 9.06 (a* IH).
Гршер 114
4-x вдрокс и-6-ς. ен ил-3-//Ч 3-/ З-4 ен илетокс и/ф ен ил/мет ил/т ио/- ЗНпиран-3-он: Заглавното съедщение се получава по метод В като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-3-он /1.00 g ,5.31 mmol/» етанол /15щ1/» Гк разтвор на натриев хццроксцц /5.31 ml /» /5-/*-/фенилетокси/фенил/метил р-толуентиосулфонат /3.11 g » 5.31 mmol/, т.т. 85-90 °C; ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-
2.96 (t, 2H), 3.96 (а, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.77 (m, 4H),
7.19 (m» 5H), 7.53 (m, 3H), 7.77 (m, 2H).
Пржер 115
4-x ццрокс И-6-/4-/ 3-фенилет ил/ф ен ил/ -3-/ / 3-фенилет ил/т ио/ -ЗН-
3-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се изполдват 4*-/3-фенетинил/ацетофенон /1.50 g , 6.81 mmol /, тржетилсилилтрудлат /1.Е7 mi, 8.17 mmol/» триетиламин /1.89 -.ml’ ^.63 / , метилен хлорад /17 mi/» и диетилов естер
105 на //3-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g, 2.37 mmol /. Т.Т. 181-183 °Cv ХН НЖ (400 MHz, DMSO-dg) 2.78 (t, 2Н), 3.02 (t, 2Н), 6.85 (в, IH), 7.21 (m, 5Н), 7.45 (ш, ЗН),
7.59 (d, 2Н), 7.86 (d, 2Н).
Пршер 116
4-хцдрокси-6-/4-/ <-фенилетил/фенил/-3-// 3-фенилетил/тио8-Шк-он; Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-/3-фенетил/ацетофенон /1.50 g , 6.68 mmoV, триметилсилилтрифлат /1.55 ml, 8.Ок mmol/, триетиламин /1.86 ml, 13.36mmol/» метилен хлорид /17т1 /, и диетилов естер на //3фенилетил/тио/пропандионова киселина /l.OOg , 2.27 mmol/, Т.Т. 133-132 °Съ ХН NMR (400 ТШ, DMSO-dgH 2.77 (t, 2Н),
2.93 (m, 4Н), 2.99 (t, 2Н), 6.75 (в, IH), 7.26 (m, 5Н), 7.38 (d, 2Н), 7.71 (d, 2Н), ·
Пример 117
3-//циклохексилтио/<енилметил/-4-хидрокси-6-фенил-ЗН-пиран-кон, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод 0 като се използват 4-хвдрокси-6-фенил-2Н-пиран-3-он /1.00 g, 5.31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехед /0,593 ml, 5.84 mmol/, циклохексилмеркаптан 81.68 ml, 13.8 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселща /0.5 ml /. т.т. 189-191 °С> *н NMR (400 MHz, (m, 5H), 1.52 (m, IH), I.9I (m, 2H), 2.58 (m.
2H), 5.37 (s, IH), 6.70 (в, IH), 7.17 (t, IH), 7.^53 (m, 5H),
7.74 (m, 2H), 11.96 (Ъв, IH).
Up «ί ep 118
4-x цдрокс и-3-//фенилмет ил/т ио/-6-/ 2-/трифлуорметокс и/-ЗН-п иран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като ее използват 2’трифлуорметоксиацетофенон /2 g , 14.7 mmol/, литияв бис/триметилсилиламвд /3.45 g, 14.7 ramolZ, хлортршеt • · · · · ·
106 тилсилан /2.47g , 14.7 mmol/ и диетилов естер на //фенижетил/ тио/пропандионова киселина /1.00 g * 2.54mmol/, т.т. 128-122 °C; Хн NMR (400 MHz, DMSO-dg) 4.03 (s, 2Н), 6.81 (s, IH),
7.2 (m, 2Н), 7.28 (т, ЗН), 7.56 (dd, IH), 7.69 (t, IH), 7.75 (в, IH), 7.86 (d, IH); IR (KBr) 2963, 1651, 1550, 1394, 1369, 1395, 1263, 1098; 1024, 800 cm1; MS (Gl)l m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), XI9 (Ю); дналигично изчислено за с^о^^о: ο, 55.34; н, 3.67; - Ншерено « с» ς* 54.94; Η, 4.03.
Пржер 119
3- //циклохексижетмл/тю/-4-хидрокси*6-фенил-2Н-пиран- 2-он: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват
4- хвд?оКси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0.5 g, 2.66 mmol /, етанол /7 ml/, 1н разтвор на натриев хвдроксвд /2.66 ml /, циклохексижетил-р-толуентиосулфонат /0.756 g , 2.66 mmol/. τ. τ. 141-143 °C; ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg)' 0.92 (m, 2H), 1Д4 (m, ЗН), 1.19 (m, IH), 1.61 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 6.78 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.81 (m, 2H); IR (KBr) 3106, C 2922, 1651, 1547, 1396, 1099, 766 cm1; MS (Cl) m/e 317 (M ♦
H, 16), 279 (83), 242 (77), 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 97 (100).
Ержер 120
4-хцдрокси-2-//2-фен илетил/ т ио/-6-/3-метил-4-/ 2 -π ир ццшилметокси/фенил/-21-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват З^четил-Ф^/а-пирццинишлетокси/ацетофенон /2.0 g , 8.29 mmol/> литиев бис/тржетилсилиламид /1.53 g » 9.13 mmol/» хлортржетилсилан /1.54 g , 9.13 mmol / и диетилов естер на /2-/фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.37 mmol /. т.т. 149-151 °C; JH NMR (400 MHz, • · · · • ·
1Θ7.
DMSO- <%)^2 .25 (s, ЗН), 2.78 (t, 2И), 2.97 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.22 (m, 6H), 7.44 (dd, IH), 7.67 (s + d, 2H), 7.92 (d, IH), 8158 (bra, IH), 8.72 ( bre, IH); IR (KBr) 34JO| 2926, 1713» 1626, 1505, 1263, 1136, 1028, 808, 705 cm11 MS (Cl) t m/e 446 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105 (100);
Аналитшно изчислено за σ26Η23°4δΛ * с, 70·09» н» 5.20; Ν, 3.14; намерено s C, 70.31; H, 5.27; Ж, 2.95.
Пример 121 ,
6-/л,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/-4-хвдрокси-3-//фенилмет^/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1,4-бензодиоксш-б-ил метил кетон /2.5g , 14.25mmol /»литиев бис/тржетилсилиламод /2.35g , 14.2Ьщао1 /» хлортрил етилсилен /2.47g , 14.2&што1/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандйонове. киселина /l.OOg, 8.55mmol/. Т.Т. 192-193 °C; *Н NMR. (400 MHz, DMSO-dg)^
3.99 (в, 2Н), 4.17 (m, 4Н), 6.8 (s, IH), 7.0 (d, IH), 7.2 (m, IH), 2.28 (m, 7H); IR (KBr) 3435, 2-924, 1649, 1624, 1508, V 1288, 1066, 698 cm“1; MS (Cl); m/e 369 (M+H), 277 (12), 233 (12), 163 (9), 107 (IO), 91 C 76); Аналитшно изчислено за C20HI6°5SI 8 σ» θ5·21»“ н» 4.38;намерено . σ> 64.80; Η, 4.17.
Пршер 123
4-х вдрокс и-8 -/ /3-фен илет ил/т ио/ -6-/ 3-/тр ιφ-лу орметил/фенил/ - 2НП1фан-2-он: Заглавното съеди нение се получава по метод А като се използват съответния тршетилсилилов енолен етер /4.5 щшод/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.83 g4.55 mmol/· т.т. И7-118 NMR (400 MHz, DMSOd6) f 2Л (t, 2 H). 3.03 (t, 2 H), 6.94 (в, I H), 7.2 (m, 5H),
108
7.8 (t, IH), 7.94 (t, IH), 8.08 (a, IH), 8.14 (d, IH)/ IR (Otr) 3435, 3026, 2924, 1720, 1635, 1543, 1327, II7I, 1130, 696 cm“1; MS (CL): m/e 393 (M+H, 100), 373 ($), 288 (58), 256 (20), 224 (II), 105 (60); Аналитшно изчислено за °2Λ5δΙ^Ρ3^2 0 * °» 58.53'; Η, 4.18; Нжерено t е, 59.28;
Η, 3.8I<
Пржер lie
4-x ццрокси-3-//фен илмет ил/ тио/-6-/ 3-/тр иф луормет ил/ф ен ил/- 1Н -пиран-1-он; Заглавното съединение се получава по метод А като се използват съответния тржетилсилил енолен етер ¢9.8 пнао! / и диетилов естер на //фенижетил/тио/пропавдионова киселжа 71.76 g , 9.88 mmol. т.т. 151-153 °C; ХН ™ (400 МНа, DMSO-dg)/4,3.97 (a, 2Н), 6.53 (в, Ш)», 7.25 (m, 5Н), 7.61 (t, IH), 7.75 (d, IH), 8.03 (d, IH), 8.08 (a, IH)/ IR (KBr) 3434, 32441 1678, 1628, 1535, 1522, 1435, 1341, 1316, 1192, 1132, 936, 706 cm“1; MS (d) m/e 379 (M+H), 257 (I), 91 (100);Аналитично изчислено за ci^i30jsiF3 1 σ· 6Ο·51; Η, 3.4б;НамеРено « С, 6053; Η» 3.57;
4. Пржер 114
4-хвдрокси -с-/£фенилметии/тиз/-6-/1,3,4-триметоксифенип/-Ж -пфан-1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1\3%4*-тржетохсиацетофенон /1.5 g , 7.13 mmol/» литиев бис/тржетилсилил/амвд /1.4с g , 8.56 mmol/, хлортржетилсилен /1*8 α1» 10.67 mmol/ и диетилов естер на //фенижлетил/тио/пропацдионова киселина /1.00. g, 3.54 mmol/* Пржер 115 к -/4-/4-хвдрокси-1-оксо-с-//1-фенилетиЛ/тио/-ЗН-П1ран-6ид/4енил/-бенезенсулфонамвд: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват съответния бен< зенсулфондацц /3.0
109 g , 10.91 mmol/t литиев бис ^тржетилсилииемвд /2.65 g , 21.82 mmol /^хлортршетилсилан /2.68 ml, 21.82 mmol/ и диетилов естер на //фенилетиж/тио/пропавдионова киселина /1.00 g , 3.37 mmol/. Т.Т· 89-91 NMR (400 MHz, DMSO_-d6) J 2.78 (t, 2 H), 3 .OJ (t, 2 H), 6.86 (s, I H), 7.25 (m, 6 H), 7.72 (t, 3 H), 7.86 (m, 5 H); IR (Or) 3443, 3335, 1725, 1632, 1543, 1383, II7I, 912, 729, 581, 552 cm”1; Аналитично изчислено за C25fl2IMlS205* Η20ι C, 60.35; H, 4.66; N, 2.81; намерено x 0, 60.13; H, 4.47;
CN, 3.23.
Пример 126
6-/4-// 3,5-д иметил-4-изоксазолил/метокси/ фенил/ -4-хцдрокси-З//2Ценилетип/тио/-И1-пиран-2-онх Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4^3»5-диметил-4-изоксазолид/ацетофенон /1.65g , 6. 74 mmol/, литиев бис/тржетилсилил амвд /1.13g , 6.74mmol/, хлортриметилсилан /1.14ml ,
6.74 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропацдионова киселина /1.00g , 3.37 mmol/, т.т. 152-154°С;ςη nmr (400 MHz, ШЗО-dg) d 2.22 (в, 3 н), 2.31 (s, 3 Η), 2.78 (t, 2 Η),
V 2.99 (t, 2 Η), 5.03 (s, 2 Η), 6.69 (в, I Η), 7.17 (d, 3 Η),
7.25 (m, 4 Η), 7.78 (d, 2 H); (Or) 2936, 2979, 1640, IJIO, 1406, 1182, 988, 820, 764pm1; MS (Cl) m/e 450 (M+H), 341 (10), 236 (9)· 112 (76), 105 (loo); Аналитично изчислено за C25H23NI°5SIs с» 66·80? Η· 5.16; Ν, 3.12; намерено s cf 66.42; Η, 5.20; Ν, 2.74.
Пример 127 /-,/-/ 3-//циклохексилтио/фенилметил/-4-хидрокси-6-/З-метил-4/ ;--пирвдинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хвдрокси-6J3-метил-4-/*-пирвдвдилметокси/фенил/-2Н-пиран-£-он /0.5 g _ ί
• · · · • ·
110
1.62 mmol/, бензалдехид /0.189 з , 1.78 mmol/* циклохексилмеркаптан /0.489 g , 4.212 mmol/* пипер адин /0.5 ml /, оцетна киселина /0.5 ml/. Т.Т. 84-87°С /Н /,· IR (КВг) 3059, 2930, 2853, 1676, 1601, 1449, 1260, 1134, 700 опГ1; MS (Cl) m/e 446 ¢2), 331 (·), 226 (61), 205 (24), 135 (44).
Пример 128 метилов естер на 2-///4-хидрокси-2-оксо-б-фенил-2Н-пиран-2-ил/ тио/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /2.0 g, 10.62 mmol/, /2-/карбометокси/фенил/метил р-толуентиосулфонат /2.57 g , 10.62 mmo/, 1 N NaCH /10.62 ml/, етанол /20 ml/, т.т. 122-122°C; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) J* 3.81 (s, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 6.67 (s, I H), 7.25 (d, I H), 7.31 (t,IH)
7.44 (t, I H), 7.44 (m, 3 H), 7.53 (d, I H), 7.99 (m, 3 H); IR (Or) 3005, 2951, 1721, 1653, 1543, 1400, 1267, 1078, 966, 766, 711, 520 cm*1; MS (Cl) m/e 397 (M+29, 4), 369 ((M+H),40), 337 (♦), 191 (26), 149 (Ю0), 105 (14).
Пример 129
2-/1-/циклохексилтио/-2-метилбутил/-6-/ 2 ,2-дихвдро-1,4-бензодиокс№-6-мл/4-хцдрокси-2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси6-/1,4-бензодиоксин-б-ил/-2Н-пфан-2-он/1.0 g ,4.06 mmol/, изовалерианов алдехид /0.25 g , 4.06 mol/ , циклохексилмеркаптан /0.944 g, 8.12 mmol/, пипер ад ин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/. Т.Т. 161-1620^ ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) S 0.85 (d, 3 Η), 0.88 (d, 3 И), 1.2 (m, 5 Η), 1.39 (m, I H), 1.53 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 Η), I.8I (brm, I H), 2.04 (m, 2 H),
4.2 (α, I H), 4.32 (brq, 4 H), 6.53 (s, I H), 6.99 (d, I H), w
111
7.2 (d, I H), 7.25 (dd, I H); IR (KBr) 1099, 2930, 2353, 1649, 1564, 1510, 1397, 1514, 1289, 1260, 1140, 1069, 391, 771, 608
-I , cm ·
Прждр 130 метилов естер на 2-//4-/4-хидрокси-2-оксо-2-//2-фенилетил/тио/ -ГН-пиран-б-ил/фенокси/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по ме^од А като се използват 2-///4ацетил/фенокси/метил/бензоена киселина-метилов естер /2.0 s , 7.04 mmol/, триметилсиаилтрифлуорметилсулфонат /1.57 g , 7.04 mqpl /, триетиламин /1.42 g , 14.08 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.04 g, 2.52 mmol /. Т.Т. 161-1620^¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) ί 2.78 (t, 2 Η),
2.97 (t, 2 И), 3.81 (s, 3 Η), 5.5 (s, 2 Η), 6.69 (в, I Η), 7.14 (m, 3 Η), 7.25 (ш, 4 Η), 7.5 (m, 2 Η), 7.78 (m, 2 Η), 7.78 (d, 2 Η), 7.94 (d. I H),; IR (KBr) 3028, 2949, 2909, 2675, 1715, 1638, 1510, 1402, 1291, 1267, II8I, 1030, 828, 747 am*1,* MS (Gl) m/e 489 (M+H, 51), 384 (3), 353 (I), 149 (Ю0), 135 (47), Ю5 (33).
Грим ep 121
4-хедрокси- 2-/72-фенилетил/тио/-б-/4-/ 1Н-тетразол-5-илметокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение ее получаваено чрез използване на пршер 142 /0.5 g , 1.22 mmol/ и триметилкалаен азвд /0.542 g, 2.64 mmol/, толуен /10 ml / и етанол / 10 ml/ се загряват на обратен хладник в продължение на 24 часа. Разтворителите се изпаряват, утайката се обработва с 1N HCI и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, .утайката се поставя в метанол, след това разтворителите се изпаряват и полученото твърдо вещество се промива с етилов
r Κ ацетат за да се получи чисто съединение, т.т. 195-196 °C /разлагане/NMB. (400 МНж, DMSOdg) о 2.78 (t, 2 Η), 2.99 (t, 3 Η), 5.6 (s, 2 Η), 6.72 (s, IH), 7.22 (m, 7 H), 7.81 (d, 2 H); IR (KBr) 3121, 3028, 1657, 1549, 1512, 1410, 1256, 1186, 1059, 831, 696 cm’1; MS (Cl) m/e 423 (M+H, 8), 341 (3)., 137 (II), 105 (100).
Пржер 16«
4-x вдрок c и-6-/ 3-?л ет ил-4-/ / i-пир цц ин ил/м ет окс и/ф ен ил/ - 8-/ / «-фенилетил/тио/-6Н-пиран-«-он; Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-/6-пиридйнилметокси/-8-?летилацетофенон /6.0 g ,8.69 mmol /, тржетилсилилтрифлуорметилсулфонат /1.84g , 8.69 mmol /, триетиламин /1.68g , 16.58 mmol ί , и дметилов естер на //6-фенилетии/тио/пропандионова киселжа /1.66g , 4.15nmol /. т.т. 75-77 NMR (400 MHz,
DMSO-dgli 2,32 (s, 3 H), 2.78 (t, 3 H), 2.97 (t, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 6.67 (s, I H), 7.14-7.29 (m, 4 H), 7.38 (m, I H),
7.56 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.86 (t, 2 H), 8.61 (d, I H);
IR (KM 3063, 2924, 1719, 1603, 1505, 1267, 1138, 1039, 760 cm’1; MS (Cl) m/e 446 (M+H, 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100); Аналитично изчислено за
C26H2304NISIt C, 70.09; H, 5.2; N, 3.4; намерено : c, 70.68; H, 5.28; N, 3.14.
Пример 183 ί-/6-циклопропил-1-//фенил?летил/тио/етил/-4-хидрокси-6-фенил6Н-пиран-«-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси-6-фенил-6Н-пиран-«-он /1.5g ,7.98 вшо1/> ί-циклопропилметилкарбоксалдехид /0.67 g > ^.^θηπηοΐ/» бензилмеркаптан /1.98 g , 15.96mmol ./, пипер вдин /0.5mi/, оцетна киселина /O.&mi/. т.®. 59-61°C;
113
NMR (400 MHz, DMS0-ds) J -0.97 (m, 2 H), 0.28 (m, 2 H), 0.58 (m, I Η), 1.61 (m, I H), 2.01 (m, I H), 3.72 (ABXq, 2 H)
4.22 (¢, I H), 6.67 (s, I H), 7.18 (t, I H), 7.25 (d,2 H),
7.31 (t, 2 H), 7 .53 (m, 3 H), 7.75 U, 2 H)j IR (Or)3061,
2919, 2631, 1649, 1564, 1404, 1267, 766, 691 ca1; MS(Cl) m/e 255 ((M—SBzl), 19), 201 (5), 147 (2); Аналитично изчислено за C23H2203SI: C, 72.99; Η, 5.86; намерено ί С, 72.31; Η, 6.08.
t
Пример 134
4-х вдрокси-3-/1-//к-мето ксифенил/тио/-5-метилбут ил/-6-фенилкН-п1ран-к-он /-+/—/: Заглавното съединение се получава по метод 0 като се използват 4-хидрокси-6-фенил-кН-пиран*к-сн /1.5 g , 7.98 mmol/, изовалериановаддехид /0.69 g , 7.98 mmol /, к-метокситиофенол /к.14 g, 15.96 mmol/, пиперццин /1.0 ml/, оцетна киселина /1.0 ml/ и етанол /15 ml/, т.т. 75-78°С; ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg) S 0.86 (d, 3 Η), 0.89 (d, 3 Η), 1.53 (m, I H), 1.69 (m, I H), 2.19 (nr, I H), 3.64 (s,3H)
4.69 (q, I H), 6.64 (s, I H), 6.89 (t, I H), 6.94 (d, I H),
7.17 (t, I H), 7.33 (d, I H)., 7-53 (m, 3 H), 7.78 (m, 2 H);
IR (Or) 3063, 2955, 2635, 1649, 1564, 1406,.1242, 1026, 768, 750, 691 cm1; MS (Cl) m/e 257 ((M-SPh(OMe), II), 201 (3), 169 (ί), 141 (88); Аналитично изчислено за C23H24O4SI: C, 69.67; Η, 6.10; намерено i с, 69.63; Η, 5.92.
Пример 135
4-хвдрокси-З-/ 1-//фенилм етил/тио/-3-метилбутил/-б-фенил-1Нпиран-к-он /ч/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси-б-фенил-ЗН-пиран-к-он /1.5 g,
7.98 mmol» изовалериановалдехид /0.69 g, 7.98 mmol/»
114 бензижеркаптан /1.96 g , 15.96 mmol/, пипер един /1.0 ml /, оцетна киселина /1.0ml /. т.т. 152-155 °С;1н т (400 MHz, DMSO-dg)i 0.64 (d, 3 Η), 0.81 (d, 3 H), I;25 (m, I H), 1.53 (m, I H), 2.04 (m, I H), 3.69 (ABXq, 2 H), 4.22 (q, I H); IR (Or) 3086, 2955, 1651, 1566, 1497, 1404, I3II, 1127, 912, 766, (8).
Пример 126 метилов естер на 4-/!A^i4-хвдрокси-2-оксо- 2-// 2-фенйл/тио/2Н-пиран-6-ил/фенокси/метил/бензоена киселина: Заглавното стеметилов естер на диненив се получава по метод А като се използват'* 4-///4-ацетил/фенокс1$метил/бензоена киселина /2.0 g , 7,04 mmol /, литиев хексаметидцисилазвд /2.26 g , 14.08 mmol/, хлортршетилсилан /2.28 g , 14.08 mmol / и диетилов естер на //2-фенилет·ил/тио/пропандионова киселина /1.0 g , 2.05 mmol/, т.т. 107-158 °С;ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg) λ 2.78 (t, 2 Η), 2.97 (t, 2 Η), 3.86 (s, 2 Η), 5.31 (s, 2 Η), 6.67 (s, I И), 7Л7 (q, 4 H), 7.25 (m, 3 H), 7.61 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 8.0 (d, 2 H); IR (KBr) 3023, 2936, 2581, 1632, 15Ю, 1404, 1258,
1184, Ю98, 1009; 818, 718 can“1; MS (Cl) m/e 517 (M+29, 7),
489 (M+H, 55), 384 (19), 149 (40), 105 (100).
Пример 127
Метилов естер на 2-//4-/4-хидрокси-2-оксо-8-//2-фенилетил/ тиа/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/метил/-бензоена киселина: Заглавното ci единение се получава по метод А като се използват метилов естер на 2-///4-ацетил/фенокси/метик/бензоена киселина /2..0 г , 7.04 mrnol/> литиевхексаметилдисилазан /2.26 g , 14.08 mmol/, хлортржетилсилан /2.28 g, 14.08 mmol / * и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропацционова
115 киселина /1.0 g , 1.05 mmol/, т.т. 147- 149°C;IH NMR (400 MHz, DMSO-dg) ί 2.78 (t, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.69 (s, I H), 7.2 (m, 7 H), 7.58 (t, I H), 7.75 (m, 3 Η1» 7.78 (d, I H), 7.94 (d, I H), 8.08 (s, I H); IR (KBr) 3081, 2950, 1726, 1632, .1609, 1512, 1406, 1345, 1406, 1290, 1209, 1098, 1004, 820, 748, 696 cm’1; MS (Cl) m/e 489 (M+N.48) 384 (16),341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (II), 105 (100).
Пример 118
6/4-/ ,4-дихлорфенилметокси/фенил/-4-хвдрокси-1-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-//2,4-дихлорфенил/метокси/ацетофенон /2.0 g , 6.80 mmol/, литиевхексаметилдисилазцц /2.26 g , 11.61 mmol /, хлортриметилсиаан /2.1 g, 11.61 mmol / и диетилов естер· на //2-фенилетил/тио/ пропандионова киселина/1.0 g , 2.<ramoi/. Т.Т. Ιόδ-ΙδΟθε^Η NMR (400 MHz, DMSO^dg) g 2.78 (t, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.69 (s, I H), 7.17 (m, 8 H), 7.47 (dd, I H), 7.69 (d, I H), 7.78 (d, I H)j IR (KBr) 3054, 2602, 1713, I6II, 1512, 1399, 1291, 1179, 1109, 1042, 818, 754 cm’1; MS (Cl) m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (I), 161 (20), 159 (87), 105 (100).
Пример 119 кетилов естер на с-///4-хидрекси-2-оксо-б-фенил-2Н-пиран-1-ил/ тио/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод Ь като се използват 4-хидрокси-б-фенил-2Н-пиран-
2-он /2.0 3 ,ν 10.61 mmol / > /1-/карбометокси/фенил/метил р-толуентиосулфонат /1.57g , 10.61 mmol/» NaOH /ΙΟ.θ^ιηΐ/» етанол /20mi /. т.т. 170-171оС;тн nmr (400 MHz, DMSO-d6) S
3.78 (в, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 6.72 (s, I H), 7.42 (t, I H),
116
7.55 (m, 4 Η), 7.78 (m, 5 Η), 7.85 (s, I H)j IR (KBr) 5108, 2947,1716, 1644, 1549, 1400, 1502, 1100, 770, 713, 523 стГГ| MS (01) m/e 369 (M+H, 7), 337 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (II) 85 (100).
Пример 140 ьетилов естер на 4-///4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пирзн-2-ил/ тио/метил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод В като се използват 4-хвдрокси«6-фенил-2Н-пиран-2-он /2.0 10.63 лппоУ, /4-/карбометокси/фенил/метил р-толуентиосулфонат /3.5? g , 10.63 пнпоУ» NaOH /10.62 mi/, етанол /20 ^/. т.т. 215-216°С; NMR (400 MHz, DMSO-dg) |
3.81 (s, 3 Η), 4.06 (s, 2 Η), 6 (69, J«s Hz, I H), 7.39 (d,2H)
7.67 (m, 3 H), 7.81 (m, 2 H), 7.86 (d, 2 H)j IR (Or) 3110, 5038, 1717, 1644, 1547, 1402, 1279, 1105, 720, 526 cm”1; MS (Cl) m/e 369 (M+H, 22), 235 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119 (20), 105 (21), 85 (28).
Пример 141
6-/ 2-,5-бис/ трифлуорметил/фенил/-4-хидрокси-2-//фенилмет ил/тио/ -2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват триметилсилилов етер на 2’ ,5’-трифлуорметилацетофенон /2.16 х » mmol ! /получен като се използват 3,
5-джрифлуорметилацетофенон /15 gt 58.55mol/ итриметилсилилтриметилсулфонат /13.01 , 58.55 тшо1/ и триетиламин /11.84g , 117.10 ^θχ/ и се дестилират/» и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандионсва киселина/1.0 g, 3.55^^/.
т.т. Ъ0-8к°С;.1й (400 свс15) ξ 4.0 (s, 2 Η), 6.61 (s,
ΓΗ), 7.22 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 7.97 (в, I H), 8.25 (s, 2 H); IR (Or) 3090, 1726, 1682, 1638, 1649, 1530, 1385,
9 99 9 9 9 99 9
9 9 ·· ·
9999 99999 • · · · · · · · · • · · · · ·
9 9 9 9 9 99 9
117
1281, 1182, 1138, 902, 700 αοΓ1 j 243 (Cl) m/e 475 (M+29, 3),
447 (M+H, 21), 213 (I), 149 (2), 91 (100).
Пример 141
2-/1*/циклохексилтио/-8-метилбутил/-4-хцдрокси-6-фенил-2Н-пи-
ран-2-он /ч/-/:
Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хедрокси-6-фенил-2Н-П1фан-2-он /1.5 % 7.98 mmoy, изовалерианов алдехид /0.76 g , 8.78 пнаоу, циклохексилмеркаптан /2.04 S , 17.56 павоу, риперидш /1.0 m3/, оцетна киселина /1.0 тУ и етанол /20 шУ. т.т. 210-212%}¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) е 0.89 (t, 6 Η), 1.36 (m, 6 Η), 1.44 (m, I H), 1.56 (M, 2 H), 1.69 (m, 2 Η), 1.81 (m, I H), 2.08 (m, 2 H), 2.61 Corm, I H), 4.22 (m, I H), 6.67 (s, I H)j 7.(3 (m, 3 H),
7.78 (a, 2H)j IH (Or) 31 06 , 2928, 2851, 1659, 1568, 1404, 1125, 766, 569 cm“1; MS (Cl) m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147 (3), 105 (28), 83 (100).
Пример 148 /zu/4-хидрокси-2-0ксо-А//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-б-ил/фенокси/ ацетонитрил:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват подходящият ацетофенон /3.0 g, 17.12 mmol/, тржетилсилилтрмфлуорметилсулфонат /3.8 g , 17.12 mmol/, триетиламж /3.46 g ,
34.24 m.aol/ и диетилов естер на /2-/фенилетил/тио/пропандионова киселина /2.53 g , 8.56 mmol/, т.т. 137-159%; хн НЖ (400 MHz, DMSO-d6) S 2.92 (t, 2 Η), 3 .II (t, 2 Η), 4.86 (s, 2 Η),
6.56 (s, 2 Η), 7.08 (d, 2 Η), 7.19 (t, 3 Η), 7.3 (m, 3 Η), 7.8 (d, 2 Π)| IB (Or) 2993, 2577, 1634, 15Ю, 1404, 1342, 1302, 1226, 1188, 1098, 1051, 833, 717, 505 cm“1; MS (Cl) m/e 380 (100), 275 ¢60), 205 (3), IC5 (94).
.. ...
118
Пример 144
4-хвдрокси- <-//к-изопропилф енил/ тио/-6-фенил- Ш-п иран-1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1-фенил-1-/1риметилсилилокси/етилен /1.14 g , 6.45 mmol/, к диетилов естер на /1-изопропилфенил/тко пропандионова киселина /1.0 g , 5.13 1111201/.¾ 10® (400 ИНs, DMSO-dg) £ 1.25 (d, 6Н),
3.42 (m, I II), 6.89 (a, I H), 6.92 (dd, I H), 7.06 (t, I H),
7.13 (t, I H), 7.28 (d, I H), 7.56 (m, 3 H), 7.85 (m, 2 H); IR (Or) 3117, 2962, 1661, 1551, 1506, 1365, HOI, 760 om1; MS (01) m/e 339 (100), 305 ( 4), 219 ( 25), 189 (II), 147 (9). 105 (9). Аналитично изчислено за C20HI803SIt C, 70.98; Η, 5.36;
намерено. G. 70.82; Η, 5.24.
Пршер 145
3-//циклопропилмет ил/т ио/-4-хидрокси-6-фенил- Ш-пиран- 2-он: Заглавното съединение /0.053 3 , т;т. 135-137°0/ се получава по метод В като се използват 4-хидрокси-6-фенил-Ш-пиран -1-он /O.lbOg , 1.33 nmoi/ , циклопропилметил-р-толуентиасулфонат /0.585 g ,, 1.161 raraoi/, триетиламин /0.158 g, 1.46 mmol/» натриев бикарбонат /0.110 g , 1.33 mmol/> етанол /10.00 ml/.IH Ш (250 ИНй, СНС15) S 7.994,- 7.726 (m, 2 Η), 7.6,83 - 7.406 (m, 3 Η), 6.665 (s, I H), 2.724— 2.694 (d, 2H, J =7.3 Hz)» I.O63 — 0.905 (m, I Η)» 0.603 — О.рЗЗ (m, 2 H), 0.270 - 0.208 (m, 2 H).
k
Пример 146
6- / 3-хлорфенил/-4-хвдрокси- 3-//4-фенилбутил/тио/- 1Н-пиран-
1-он:
Заглавното съединение /0.014 , т.т. 113-114 С/ се получава • · · ·
119 по метод В като се използват 6-/<-хлорфенил/-4?-хицрокси-2Н-пиран-2-он /0.250 g, l»13amol /, 4-фенилбутил-р-толуентиосулфонат /0.<Я£ , 1.93mmol /, триетиламин /0.115g , l.l&aol/, натриев бикарбонат /C.094g ,1.13 mol/, етанол /b.Onl /. Η NMR (400 MHz, 01)0¾) ? 7.848-7 .359 (m, I H), 7.729 (m, I II), 7.479-7.392 (m, 2 H), 7.276-7.259 (m, 2 Η), 7.174-7.137 (m,3H) 6.651 (s, I H), 2.831-2.794 (t, 2 H), 2.633-2.596 (t, 2 H), 1.747-1.689 (m, 2 H), 1.649-1.591 (m, 2 H).
*** Пример 147
4-хвдрокси-З-//2-оксо-2-фенилетил/тио/-6-фенил-2И-пиран-2-он.
Разтвор на ч-хидрокси-£-мсркапто-6-фенил-2-пирон /0.175,
0.840 mmol, получен както вк,р. Harris, J.E. Dunbar, U.S.
с 818 046/ в ОНЛД. /3.0 ml/' под азотна атмосфера се обработва с триетиламин /0.12 mi, 0.84 mmol/ последвано от бромацето фенон /0-.167 0.840 mmol/. Сместа се оставя да се разбърква в продължение на 30 минути при температура на околната среда, след това разтворителят се отделя под вакуум. Утайката се раз\ir рееда с диетилов етер и се екстрахира с наситен разтвор на
Па go /8 х 50 ml /. Сяед това видните слоеве се събират,
5“ . ~ подкисляват се с концентрирана солна киселина и екстрахират е CHXIr /8 х 100 ml/. Органичните слоеве се събират, изсушават о Na SO » 11 Разтворителят се отделя под вакуум за да се по2 4 лучи заглавното съединение / 0.066 g , т.т. 1б4-166°С/ което се изсушава под вакуум. 1Н ^qq ъща, СВС15) д 9.900 (bs, I н), 7.970 (d, 2 Н, J « 7.1 Hz), 7.310 (d, 2 Н, J « 8 Hz), 7.615 (t, I Н, J » 4 Hz), 7.505-7.443 (m, 5 H), 61619 (s,IH), 4.534 (s, 2 II).
······ « · · • · · · · · · · · · · · · • · ···· ···*··· ······· · · ft • · ft ft · · · ft ft ft ft · ·
110
Пример 148 4-хвдокси-1-//1-фенилетан-1-ол/тио/-6-фенмл-1Н-пиран-1-он. te разбъркан разтвор на 4-хидрокси-1-//1-оксо-1-фенилетил/ тио/-6-фенил-1Н-пиран-1-он/0»011 g , 0.060 nmol/ в ТИР /1.0 ml/ охладен до 0°С / азотна атмо-сфера/ се добавя чрез впръскване 1,0 й. разтвор на вн^ ,dhs /0.05 ml» 0.05 mmol'. Сместа се оставя да се разбърква в продължение на 1 час, след това се охлажда със смес от 4n HCI : МеОН. в съотношение 1 : 1. След това сместа се екстрахира с диетилов етер. Слоевете се събират, изсушават с па<-зоА к разтворителят се отделя под вакуум за да се получи заглавното съединение /0.015g / като масло.(200 MHz, CD01,) 0 7.373-7.777 (m, 4 Η), 7.516-7.159 (m, 6 Η), 6.667 (s, I H), 4.320-4.755 (dd, I H, J = 9.8 Hz, 9.2 Hz), 3.212-31127 (dd, I H, J =19.8 Hz, 3.2 Hz), 2.920 (dd, I H,
9.8 Hz, 19 .8 Hz).
Пример 149 4-хидрокси-Ь-метил-6-фенид-1-/фенилтио/-1Н-пиран-1-он, Разтвор на пропиофенон /1.50^ » И· ‘' mmol/ в tH<CIc /40.0 тд/ се охлажда до 0°С /азотна атмосфера/ и се обработва с триетиламин /1.14 ,,1Г 11.6 то1 / посладан от тржетилсилилтрифлат /1.60 ml , 11.5 mmol/. След това разтворът се затопля до температурата на околната среда, оставя се да се разбърква в продължение на 15 минути, след което се охлажда в смес от диетилов етер /50т1 / и наситен воден разтвор на КаНССГ /10 ml /. Слоевете се отделят и органичният слои се промива със смес от луга и наситен разтвор на Nalicc^ /Ю mi / в съотношение 1 : 1, Етерният· разтвор се изсушава с Na^o^ и разтворителят· се отделя под вакуум. След това полученият силилов енолен етер се прехвърля в колба съдържаща диетия-1-/тиофенил/пропан-1,1-диоат
121 /1.00 g , с.76п1ио1 /, сместа се загрява до 140 °C в продължение на 16 часа» след това се оставя да се охлади до стайна темп ература като се разрежда с диетиловетер и се екстрахира с наситен разтвор на NaCO^ /2 χ 20 ®1 /. Родните слоеве се събират, промиват с диетилов* етер /2 х 75ш1 /, след което вншвтелн® се f' подкислява^т с концентрирана солна киселина. Сместа се екстрахира с СНХТг /2 х 200ml /, органичните слоеве се събират, изсушават с » и разтворителят се отделя под вакуум за да ее получи заглавното съединение /0.250 g , т.т. 166-169^0/. ХН га (4ОО I41zt DMSO-dg) 6.309-6.285 (m, 2Н), 6.227-6.211 ίιη ЗН), 5.983 (t, 2К, J = 8Hz), 5.862 (d, ЗН, J « 8 Hz), 0.705 (s, 3H).
Пример 150 /4-/4-Х1дрокси-2-оксо-2-/фенилтио/-2Н-пиран-6-ил/0енокси/оцетна киселина.
разтвор на метил-/4-/1-оксоетил/фенокси/-ацетат /2.50 g , 10.86mmol / в (-.HrCL AB.Oml / се охлажда до 0 °C $азотна атмосфера# и се обработва с триетиламин /2.02 al , 21.7ашо1/ последван от трилетилсилилтрифлат /2.52ш1 , lP.Owol/. След това разтворът се затопля де. температурата, на околната среда, оставя се да се разбърква в продължение на 15 минути: и се охлажда в смес от диетилов етер /50 ml/ и наситен воден разтвор на NaHCJO;. /*0я1 /. Слоевете се отделят и органичният ✓
слои се промива със смес 1 : 1 на луга : наситен разтвор на НаНСО^ /Шт1/. Етерният разтвор се изсушава сКа^БО^и разтворителят се отделя под вакуум. Полученият силил енолен етер се прехвърля в колба съдържаща диетил 2-/тиоф)енил/пропан -1,2-дизат /0.97 g , 2.б:гШю1/. Сместа се загрява до 140°С в продължение на 16 часа и се оставя да се охлади до стайна
И,-))) • · · · ♦ < • · ’ • ·· •· • ·· • · ♦ · • · · · • · • · · · • · · · ·
Ш.
температура след което се подлага на хроматографско пречиства не /зю? -230 до ОО меша, 100 % СН<С1. до 2.0 % ГеОН/СН.СТ< / за да се получи твърдо вещество с примеси, което се разрежда с диетилов етер /20 ml/ и се екстрахира с наситен разтвор на Па20х /2 х 20 ml /. Събраните водни екстракти се промиват с диетилов етер /3 х 100 ml/ и след това се подкисляват с концентрирана НС] до pH 0. Сместа се екстрахира с етилов ацетат / 2 х 100 ml/, органичните слоеве се събират, изсушават се с Яа280д и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи заглавното съединение /0.695 g , т.т. 186-188°С/. ХН NMR (300 MHz, DMSO-dg) Λ 13.175 (bs, I Η), 12.425 (bs, I H), 7.809 (d, 2 Η, ύ » 9 Hz), 7.298-7.247 (m, 2 Η), 7.149 - 7.004 (m, 5 H), 6.785 (s, I H), 4.804 (s, 2 H).
Грим ep 151 \ · /4-/4-хедрокси-5-метил-2-оксо-2-/фенилтио/-2Н-пиран~6-ил/фенокси/-оцетна киселина. Заглавното съединение /0.691 g , т.т. 194-197° С/ се получава по подходящ начин, както е показано при получаването на /4*/4-хидрокси-2-оксо-2-/фенилтио/2Н-пиран-6-ил/фе:юкси/-оцетна киселина, като се използват следните продукти: метил-/ 4-/ i-оксоетил/фенокси/ -ацетат /2.00 g , 8.81 mmol /, триетиламин /2.68 mi, 26.4 mmol /, триметйлсилилтрифлат /2.28 Ш1 ,12.2 mmol /» дихлорметан /20.0 ,ηΐ /, диетил 2-/тизфенил/пропан-1Ф2-диоат /1.24 g , t.00 mmol /. ·τΗ ОЖ (400 MHz, DMSO^dg) 7 7.585 (d, 2 H,J » 9 Hz), 7.325 6 7.286 (m, 2 Η), 7.178 (d, 3 H, J *7.5 Hz), 7 . 063 (d, 2 H, J «9 Ha), 4.784 (s, 2 H), ,2.042 (s, 3 H).
Пример 152 4ьх?дрокси-с-фенокси-о-фенил-2Н-ппран-2-он. Ь реактор под налягане се внасят 2-феноксипропановадикиселина - диетилов • · ···· ·· ···· • · · · · · · · ····· • · · · · · ····«·· • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··
Ike естер 8.11 g 70.022 тао1 / и 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен 12.2bg /0.064 mol /. р реактора се създава налягане с Ν2 ДО 600 psi. Сместа се загрява при 100 С в продължение на 8 часа, след това допълнително в продължение на 63,5 часа при 147-154°
С. Реакторът се охлажда до стайна температура и промива с етилов ацетат. Суровината чрез пламъчна хроматография /хексан/ етилов ацетат 1/1 / се превръща в частично очистен продукт, които след това се ^лашира върху силикагел използвайки като елюенти хексан/етилов ацетат в съотношение от 95/5 до 40/60. Полученото твърдо вещество рекристализира от диетилов етер и етилов ацетат за да се получи 1.64 g /18 %/ от заглавното съединение /т.т. = 215-219°С/. ю® (400 MHz, DMS<%d6) ·*
6.90 (з, I И), 6.95 (dd, 2 Н), 7.02 (t, I Н), 7.28-7.55 (га, 2 Н), 7.52-7.56 (т, 3 Н), 7.80-7.856 (m, 2 Н), 12.0 (Ъз,1Н).
Пример 152 4-хидрокси-3~//фенилметил/тко/-6-/ 2-пир вдинил/-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава чрез, кондензация на триметилсилил енолен етер на З-аиетил пирццина и диетилов естер на //денилметил/тио/пропаедионова киселина, последвана от същата процедура описана е метод А; т.т. 183-184°С. nmr (dmso -dg) 4.02 (s, 2 Η), 6.85 (е, I Е), 7.20 (m, I Η), 7.26 (d, 4 Е), 7.55 (m, I H), 8,16 (тц I F), 8.69 (m, I H), 8.98 (d,IH) Пример 154
6-/2,б-диметил-4-п ирвдинил/-4-хедрокси-3-//фенилметил/тио/-2Нпиран-2-он. Заглавното съединение се получава чрез кондензация на триметилсилил енолен етер на 4-ацетил-2,б-диметилпиридия и диетиловия естер на //фенилметил/тио/пропандионова киселина, последвана от същата, процедура описана в метод А;
·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ··· · · · • · · * · ··· · · ··· • 9 9 9 · 9 ·· ···· ·
9 9 9 9 9 9 · · ·
99 99 999 99 99
114
т.т. 88-90°С. NMR (DMSO-dg) r 2.55 (s, 6 11), 4 .02 (а, 2 Η),
6.85 (a, I Η), 7.16-7.28 (m, 5 Η), 7.40 (s, 2 Η),
Пример 155
4-х вдрокс и- 3-/ / фенилметил/ тио/-6-/ 8-тиенил/-2Н-Шфан-1-он. Заглавното съединение се получава чрез кондензация на тршетил. силил енолен етер на 8-ацетилтиофен и диетиловия естер на //фе нилметил/тио/пропандионова киселина като се следва същата процедура описана в метод А; т.т. 150-151°С. iimr (DMSO-dg) ό 3.98 (a, 2 Η), 6.58 (s, I Η), 7.24 (in,·5 Η), 7.48 (m, I H), 7.72 (m, I H), 8.13 (d, I H).
Тример 156
8-//1,6-дшетилфенвд/м€твд/тдо/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-
2-он: Заглавното съединение се получава по метод Е като се използват ^-хидрокси-б-фенил-ТЯ-пиран-З-он /1.00 g , 5.cl mol/» етанол /llfci /» ^N р^твор на натриев хвдроксвд /5.81 ml/» /1,6-диметилфенил/метил р-толуентиосулфонат /1.62 g , 5.81 mmol /· τ·τ· NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 2.34 (6H,
a), 4.OI (a, 2 H), 6.81 (m,2 H), 7.03 (m, 3 H), 7.53 (m, 3 H), i * 7.82 (m, 2 H).
Пример 157
4-хвдрокси-6-фенвд-8-/ / / 8-фсно ксифекил/м ет ил/ т ио/ - 2Н-пиран- 2 -он: Заглавното съединение се получава по метод Е като се използват 4-хвдрокси-5-фенил-л11-пьфан-8-он /1.00 g , 5.81^01/, бтанол /15 д^/, 1 е разтвор на натриев хвдроксвд /5.81 га1/, /8-феноксифения/метил р-толуентиосулфонат /1.96g , 5.31 miaoiZ Т.Т. 181-138 °Сф 1Н йж (400 MHz, DMS0-d6) ? 3.97 (s,2H), 6.73 (в, IH), 6.87 (m, 4Н), 7.03 (m, 2Н), 7.27 (ш, ЗН), 7.53 (т, ЗН)
7.78 <т» 2Н).
135
Прилер 158
5-/1-/ /циклих ек е илмет ил/т ио / - 5-мет илбут ил/-4-хвдрокс и-6-фенил -ЗН-пиран-З-он, /4/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хццрокси-6-фенил-ЗЯ-П1фан-3-он /1.00 g , 5.31 mmol /, етанол /10 ml/, изовалерианов алдехвд /0.463 ml , 5.84 mmol/, циклохексижетилтиол /1.79 g , 15.8 mmol /, пивервдин /0.5 ml/, оцетна киселина /С.5 ml /. т.т. , 14ϋ-148°0^Η NMR (400 MHz, DMSCu^) д 0.58 (d, 6 Η), I .II (m, 5H), 1.57 (ш, 8H), 2.07 (m, IH), 2.28 (dd, IH), 2.38 (dd, IH), 4.17 (dd, IH), 6.69 (s, IH), 7.54 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), II .71 (bs, IH) .
Пример 159 £-/1-//циклохексилметил/тио/д.енил?летид/-4-хвдрокси-6-фенил-ЗН -пиран-1-он, /ч/-/: Заглавното съединение се получава по метод 0 като се използват 4-хвдрокси-6-фенид-ЗН-П1фан-3-он /1.00 g , 5.31 mmol/, етанол /iQoi /♦ бензалдехид /0.593 щх, 5.84amol/» ц иклохекс илмет илтиол /1.79 g , 15.8 ЩИО1/, пипер идин /0.5ml/» оцетна киселина /О.^х /. т.т. 158-141°С|хн
NMR (400 MHz, J)MSO-d6) J 0.89 (m, 2H), 1.21 (m, ЗН), 1.42 (m, IH), 1.61 (m, 3H),. 1.75 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 5.30 (s, IH),
6.71 (в, IH), 7.26 (t, IH), 7.28 (t, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.74 (m, 2H).
Пример 160
4-худрокси-б-/ 4-/к-хвдроксиетокси/фенил/-3-/ / 3-фенилетил/тио/ -кН-пиран-З-он: Към тетрахидрофуранов /7 / разтвор на етилов естер на /4-/4*хццрокси-к-оксо-8//к-ф.енилетил/тио/-кНпиран-6-ил/-фенокси/оцетна киселина /0.50 g / се добавя Σ.0 3 разтвор на литиев борхццрвд /0.5т1 , 1.00 ^θχ / Реакционната смес се разбърква цяла нощ. След това реакционна*
УШ 1 .Λ· • · · · · · · · · · · · • · · ·· • · · · · · · • · · · ·« • · · · ·· • · · · · · · · · • · · · · • · · · • · • · · · . 126 та смес се охлажда чрез добиване на 1N· солна киселина /2.00 ml/ и се разрежда с етилов ацетат /50 ml/. Органичният слои се отделя и промива с наситен разтвор на натриев хлор ад и изсушава над безводен магнезиев сулфат, (лед изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт ее пречиства чрез колапяа хроматография /силикагел- 220 до 400 меша/ като се използва 50 % етилов ацетат/хексани до 100 % етилов ацетат като ежент. т.т. 122-125 °C; ХН NMR (400 Mte, DMSO-dg)
2.77 (t, 2Н), 2.97 (t,2H), 3.37 (m, 2Н), 4.07 (t, 2H), 4.92 (bs, IH), 6.58 (d, 211) .
(е, 111),.7.09 (d, 2H), 7.19 (и, 511), 7.75
Пржер 161 / 2-/4-/идрокси-2-сксс-3-// 2-фенилетил/тио/-«Н eiwioB естер нг
-пир&н-б-ил/фанокси/'оцетнс киселжа: Заглавието съединение се получава по метод А като се използват етило /2-адетилфенокси/ ацетат /2.00 s 9.00 mmol/, трилетилсилилтрифлат /4.12 ml,
21.62 mmol/ ,· триетилаиш /5.01 ml , 26.00 mmol /, метилен хлорид /22 mi /, и диетилов естер на //2-фечилетил/тио/пропан дионова Клселжна /1.00 _g, 2.27 mol /. т.т. 116-119 °C; ΣΗ . ρ.
NMR (400 MHa, DHSO-dg)' 1.22 (t,3E), 2.77 (t, 2И), 3.05 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 6.30 (s, IH), 7.20 (m, 7H), 7.44 (m, 2H).
Грим ep 162
4-x идрокс и-6-/ 4—// 5~? ’ €т ил-2-фенил-4- изоксезо лип/метокс и/с енил/ -2-//2-фенилетил/тио/-Ш-пиран12-он: Заглавното съединение се получава по ?летод А като се използват 4*-//5-метил-3-фенил-4изоксаол/метокси/ацетоденон /«.00 g, 6.51 mmol/, тршетилсилил трифлат /1.51 mi 7.81 шш01» триетиламин /1.81 ш1, 12.02 mmol/» метилен хлорид /16 Ж1/, и диетилов естер на //2-фенияетъл/тио/пропандионова киселина /1.00 g, 2.27 mol/. Т.Т.
• · · · · · a · • · · ·
126-128 °C; ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) A 2.54 (s, 3H), 2.77 (t, 2H),‘2.98 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.21 (m, 7H),
7.49 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.77 (d, 2H).
Гфжер 163
6-/ 3 ,5-д ш ет илфен ил/ -4-х вдр окс и-3 -/ ф ен ил т ио/ - ΣΗ-п иран- 2-о н: Заглавното съединение се подучава по метод А като се използват 3*,5’-джетилацетофенон /1.43 g , 9.70 mmol /, тршетилсиДил трифлат / 2.24 ml, 11.64 mmol / , триетиламин /2.70 ml , 19.40 mmol /, метилен хлорвд /24 ml/, и диетилов естер на /фенилтио/ -пропандионова киселина /1.00 g , 7.46 mmol/, т.т. 210-211¾¾ ί*ν ΣΗ NMR (400 MHz, ВМЗОмЦ) ' 2.35 (s, 6H), 6.83 (s, IH), 7.12 (m; 3H), 7.21 (s, IH), 7.27 (t, 2H), 7.46 (s, 2H).
Dp ш ep 164
3-/1-/ циклоп ент илт ио/ - 2-цикл опропилет ил/ -4-х вдро кс и-6-ф ен ил2Н-пиран-2~он, /</—/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хвдрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g , 5.31 mmol/, етанол /10 mi/, циклопропилметилкарбоксалдехвд /0.892 g , 10.62 то1 /» циклопевтилтиол /1.43 mi,
12.8 mmol /» пипервдин /0.5 mi/, оцетна киселина /0.5 ml /. т.т. 75-80 °С4 тн NMR (400 MHz, DMSO-dg) 0.04 (m, 2H), 0.07 (m, 2H), 0.66 (m, IH), 1.53 (m, 7H), 1.94 (m, 3H), 3.19 (tt, IH), 4.21 (dd, IH), 6.71 (a, IH), 7.54 (m, 3H), 7.76 (m; 2H).
Тример 165
Ь//3-/4-хвдрокси-2-оксо-3-//2-фенилетвд/тио/-2Н-пиран-6-ил/ фенил/-4-¾етил-бензенсулфонамид: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3,-/р-толуенсулфонамвд/ ацетофенон /1.38 g, 5.06 гаш1/» тршетилеилил трифлат /2.34 , 12.41 пцдох /, триетиламин /2.82 ml, 20.24 mmol/, метиI ·· · · ·· ·· «··« · · ·· • · · · · · · · · • · · · ··»· , · · ··· ············ ······ · ··· ·· ·· ····· ····
1Ш лен хлорид /16 ml/, и дметилов естер на //6-фенилетпл/тио/пропандионова киселина/1. COg , 3.cVmmol /. т.т. 18-135 NMR (4ΟΟ MHz, DMSO-dgl/S 2.32 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.09 (t, 2II), 6.68 (s, IH), 7.19 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 7.53 (s, IH),
7.67 (d, IH), 10.50 (в, IH), 12.03 (bs, IH).
Пршер 166
8-/циклопент ил/циклопент илт ио/мет ил/ -4-х вдрокс и-6-фенил-6Н-п иран-б-он, /+/-/: Заглавното съедмнение се получава по метод С като се използват 4-х вдрокс и-6-фенил-Ш-п иран-6-он /1.00 g ,
5.31 mmol /» етанол /10т1/, циклопентанкарбоксаддехвд /0.760 g , 7.96 таю1/, циклопентилтиол /1.43ml , 13.8mmol/, пиперидш /0.5т1/, оцетна киселина /0.5ш1/. т.т. 139-146 °C; -ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg)1· 1.03 (m, IH), 1.64 (m, I5H), 2.64 (m, IH), 3.00 (m, IH), 3.84 (d, IH), 6.69 (s, IH), 7.52 (m* 3H),
7.76 (щ, 2H), 11.55 (bs, IH).
Пршер 167
6-/1,1 *-б ифен-3- ил/-4-хвдрокс и-г -/ / б-изопроп илф енил/т ио/ - Шпкран-ί-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват г*-фенилацетофенон /0.946 g , 4.83 mmol/» тршетилсилил трифлат /1.16 т1» 5.79^01 /, триетиламин /1.84 ml; » 9.66 mmol /, метилен хлорид /17т1/, и диетилов естер на//6-изопропилденил/тио/-ппопандионова киселина/1.00 5 , ~«**mmol/· τ·τ· 198-195 °C; ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg)
1.25 (d, 6H), 3.43 (m, IH), 6.95 (d, IH), 7.02 (s, IH), 7.06 t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.51 (t,2H),
7.66 (t, IH), 7.75 (d, 2H), 7.85 (t, 2H), 8.07 (s, IH).
Пршер 168
4-хцдрокси-б-фенил-З-// 6-пропилфенил/тио/-Ш-пиран-6-он:
129
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1-фенил-1-/тржетилсилилоке и/етилен /0.990 ml, 4.83 amol / и диетилов естер на //2-пропилфенил/тио/пропандионова киселина /1.00 g , 2.22 mmol/, т.т. 158-160 °C; XH NMR (400 MHz, D S0-
Ли.' d6K 0.972 (t, ЗН), 1.64 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 6.87 (s, IH)· 6.92 (si, IH), 7.06 (m, 2H), 7.16 (m, IH), 7.55 (m, 3H), 7.85 (m, 2H).
Пример 169
6-/ 3 ,5-димет илф ен ил/ -4-хццрокс и-2-/ / 2-изопроп илф ен ил/ -т ио/ 2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използва 2*,5*-джетилапетоф.енон /0.714 & 4.83mmol/, триметилсилил трифлат /1.12 ml , 5.79 mmol/ , триетиламин /1.34 ml , 9*66 mmol/, метилен хлоред /17ml/, и диетилов естер на //2- изопропилфенил/тио/пропандионова киселина /1.00g , 2.22 mmol /· Т.т. 154-185 °C; ZH NMR (400 ΜΗζ, ΰ ώθ-dg) ' 1.24 (d, 6Η), 2.35 (s, 6Н), 3.40 (m, IH), 6.90 (d, III), 7.05 (t, IH), 7.И (dt, 2П), 7.20 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.45 (s, 2H).
Ф*»- Пржер 170
4-хидрокс И-6-/4-Х едрокс щ енил/ -2-/ / 2-изопропилфен ил/тио/- 2Н -пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-хвдровсиацето(|енон /0.657 g , 4.83 mmol/, трилетилсилил трифлат /2.05 пд, 10.62 ивпоУ» триетидамш /2.69 т3, 19.22 mmol/» метилен хлорид /20 и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропевдионова киселина/1.00 g , г.22 mmol/· т.т. ^50°C^ /разлагане/; хц n.MR (400 MHz, DMSO-dA ζ·24 (4, 6Η), 3.40 (m, IH), 6.70 (s, IH), 6.90 (t, 3H), 7.05 (t, IH), 7.Ю (t, IH), 7.M (d, IH), 7.70 (d, _ 2H). ,
I • · · · · · · · · · « · • · · · ·· • · · · · · · ·' • · · · · ·· • · · · · ·· •· ·· ·· ···
120
Гржер 171
1-// к-Уциклопропилметил/фенил/! ио/-4-хвдрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/тржетилсилидокси/етилен /0.990ml ,4.81 mmol /, и диетилов естер на//2-/циклопропилметия/фенил/тио/ пропандионова киселина/1.00g , l.lOmmol/. т.т» 165-167 °С^ ZH NMR (4ОО MHz, B.-ISO-dg) ’ 0.25 (dd, 2H), 0.52 (dd, 2H), 1.21 (m, IH), 2.50 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.05 (m, 2H)* 7.32 (m, IH), 7.56 (m, 3H-), 7.86 (m, 2H).
4»*Гршер 172.
4-хидрокс и-1-// 2- изопроп илфенил/ т ио/ -6-/ 4-/пир вд ин-1-илметокси/фенил/-2Н-П1фан-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4*-/пирвд.ин-1-№летокси/ацетофенон /1.09g , 4.81 mol /, триметилсилид тр^лат /1.12ш1 , 5.79 mmol /, триетиламж / 1.14ml , 9.66mmol/ » метилен хлорид/17 ш1/ и диетилов естер на /72-изопропилфенил/тио/-пропандионова киселина /l.OOg , 2.22mmol /. Т.Т. 225 °C¾ NMR (400 MHz,
A - '
DMSO-dg) ' 1.23 (d, 6H), 3.41 (m, IH), 5.26 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.08 (dt, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.29 (d, IH),
7.45 (dd, IH), 7.82 (d, 2H), 7.91 (d, IH), 8.56 (d, IH), 8.71 (s, IH).
Гршер 171
4-/ 4-хидрокс и- 5-/ / 2-изопроп илфен ил/ тио/ -6-оксо-6Н-пиран-2- ил/' фенокси оцетна киселина-етилов естер: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват етилов $4-ацетил-фенокси ацетат /2.14g , 9.67^1 /, триметилсилил тр^лат /4.48^1 , 21.20лш1о1 /» триетиламин /12.91^1 , ЗЗ.бщщох/, метилен хлорцп /20ш1 /,. и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/Вропан дионова киселина Z2.00g , 6.45^01/. т.т. 194-196 °C;
181 ΧΗ HMR (400'MHz, DMS0_dg) 1.57 (m, 9H), 3.41 (m, IH), 4.81 (q, 2H), 4.39 (s, 2H$, 6.75 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.05 (m,4H),·
7.26 (d, IH), 7.79 (d, 2H).
Пример 174
4-/ 4-хццрокси- 5-// 2-изопропилф енил/тио/-6-оксо-6Ч-пиран- Аил/
-фенокси оцетна киселина: Ктд т страх идроф уранов /10т1 / разтвор на етилов естер на 4-/4^хидрокси-5-//2-изопропилфенил/ тио/—6-оксо—бН-пиран- 2-ил/фенокси оцетна киселина /0.319g ,
0.75 mmol /се добавя 1 N разтвор на натриев хидроксвд /1.80 ml 9 1.81 mmol /. Реакционната смее се разбърква в продължение на 1.5 часа и след това се добавя водя /10т1 / последвано от подкисляване с концентрирана солна киселина до ртТ 2. След това водният слои се екстрахира два пъти с етилов ацетат /100 ml /· Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушават върху безводен магнезиев сулфат, (лед изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел -230 до 400 меша/ използвайки като елюент метилен хлорвд/метанол/оцетна киселжа в съотношение 94/5/1. т.т. 217 °C /разлагане/; *н KKR (400 ΜΗζ, ρ^Ο-άθ) ' 1.25 (d, 6Н), 3.42 (m, IK), 4.79 (в, 2Н), 6.75 (в, IH), 6.90 (d, IH), 7.06 (n,4H),
7.26 (d, IH), 7.79 (d, 2И).
ПРшер 175
4-хидрокси-З-// 2-изопропилфенил/тио/-6-/4-метоксифенил/- Шпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4»-метоксиацетофенон 7 2.26 г, 15.1 тто1/» триметилсилмл трифлат /3.5 шх, 18.1 171ШОх/, триетиламин /4.26 mi,
80,6 дцдох/, метилен хлорид /30 mj/, и диетилов естер на /7<изопропилд.енил/тио/пропандионова киселина /3.11 g , 10.0 -nmol/· ι
132
Т.Т. °Сф Ih H’®· (400 MHz, DMSO-dg)^· 1.25 (d, 6H),
3.40 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.10 (m, 4H),7.27 (m, IH), 7.81 (d, 2H), 12.38 (brs, IH).
Прилер 176
4-хвдрокси-З-// 1-изопропилДенил/тио/-6-/4нчетилфен ия/-Ж-пиран-1-он:
Заглавното съединение се получава по метод А като ее'използват 4*-метилацетофенон / 2.02ml , 15.1 mol/, тржетилсилил трифлат /1.5 ml , 18.1 mmol/, триетиламда /4.26ml » 10.6 mmol /, метилен хлорвд /10ml /, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропандионова киселина /l.llg » 10.0 mmol /.т.т.191191 °C ф ХН NMR (400 MHz, DMSO-dg) ·’ 1.25 (d, 6Н), 2.39 (s,>H),
3.41 (m, IH), 6.84 (в, IH), 6.92 (m, IH), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 7.75 (d, 2H).
Гржер 177
6-/ 1,4-дихлорфенил/-4-хццрокси-С-// 2-изопропилфенил/тио/- 2Hпиран-2-он:
Заглавното съединение се получава по метод А като'се използват 1 *,4*-дихлорацетофенон /2.46 g , 11.8 mmol/, тржетилсилил трифлат /1.0ш1 , 15.4 mmol /, триетиламин /3.6ш1 , 16.о mol / , метилен хлорид /^θ ml/». и диетилов естер на //1-изопропилфенил/тио/пропандионова киселжа /4.0g , 11.8 mmol/. т.т.204 -107 °С| ΣΗ NMR (400 MHz, ODCl^y·1 1.33 (d, 6H), 3.55 (m, IH),
6.71 (s, IH'), 7.00 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.3ϋ (m, IH), 7.56 (d, IH), 7.69 (m, IH), 7.74 (br, IH), 7.98 (s, IH).
Грилер 178
6-/ 4-хлорфенил/ -4-хвдро кс и-1-/ /1-изопроп илфенил/ т ио/- 1Н-п иран
-2-он:
Заглавното съединение се получава по метод а като се използ4 * ват 4’-хлорацетофеяон /2.82 ? , 15.1^01 /, трилетилсилил трифлат /2.5 mi ,-18.1 mwlA триетиламин /4.26 п1 , 20.6* шшо! /» метиленхлорид /80 их / , и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/ пропаадионова киселина /2.11 г , 10.0 /.
Т.Т. 148-151 С;*н Ш® (400 MHz, DMSO-d^) ^1.25 (d, Six), 3.41 (m, IH)., 6.86 (s, IH), 6.92 (a, IH), 7.03 (щ, 2H), 7.27 (m,IH), f 7.62 (m, 2H), 7.36 (m, 2H);
Тример 179
Етилов естер на 4-/4-хвдокси-5-//£-изоггоопилфенил/тио/-6-оксо-6Н-пирен-2-ил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава пс метод А като се използват 4-ацетилбензоат /2.92 1У,
15.1 mmol/» триметилсилил трифлат /2.5 т1 , 18.1 /, трйеткламмн /4.26 ш1 , 80.6 ;nwl /, метиленхлорид /20 т1 /, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/1Тропандионова киселина /<.11 g , 10.0 .^qx /· Т.Т. <01—к;'.: С; (400
MHz, BKSO-d5) .Vi.25 (d, 6H), 1.55 (t, 3H), 3.42 (m, IH), 4.35 (q, 2H), 5.94 (m, IH), 7.00 (s,IH), 7.10 (m, 2H), 7.23 (m, IH),
7.99 (η, 211), 8.II (m, 2H).
Гржер 180
4-хедрокси-б-/ с-хцдроксиф енил-2-// 2-изопропилфенил/тио/- 2Нпиран-2-он:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 2’-хвдроксиацетофенон /2.06 ^ , 15.1waol /, тршетилсилил трифлат /7.0 ш1 , 26.2 што1 /, триетиламия /8.52а1 , 61.1 mmol / > метиленхлорид /20ώ1 /, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропандионова киселина/8.11 , 10.0 /.
т.т. 201-204оС;1н м (250 DMSO-dg) / 1.25 (d,6H), 5.41 • · · ·
• ·
Гржер 181
4-хвдрокси- ί-/./ 2-изспропилфенил/а и.о/- Ценилетил-1-ен/пмран-2-сн:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват транс-4-4енил-2-бутен-2-он /2.25 g , 15.1 nmol /, триметилсмлил - трифлат 73.5 ml, 18.1 mmol /, триетиламин /4.26 π,χ , 20.61Шао1 /* метиленхлоред /<0ш1/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/ тио/ прспацционова киселина /3.llg , 10.0 лп»о1/, т.т. 190192°CiIH NMR (400 Ши, DMSiKcV) ? 1.25 (d, ЗН), 5.40 (in, IH), 6.44(8, IH), 6.89 (m, HI), 7.10 (m, 5H), 7.27 (a, IH), 7.4^ (m, 4H), 7.71 (d, 2H),
Пример 182
6-/1,1*-бифен-4-ил/-4-хидрокси-<-/72-изопропилфенил/тио/-2Нп иран- 2-о н:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-ацетилбифенил /2.06 g , 15.1 όο! / , триметилсилил трифлат /3.5 ml , 18.1 mmol /, триетиламин /4.26 ml, <0.6 mmol/, метиленхлорид /<0ml /, и диетилов eciep на //2-изопропилфенил/тио/ пропавдионова киселина /3.11g , 10.0 mmol / т.т.202-206° ХН NMR (250 MHz, DKSJ-cp - 1,2b (d, GH), 5.43 (и, IH), 3.94 (m, 2a), 7.Ю (m, 2H); 7.28 (n, IH), 7 .(1 (m, 3H), 7.77 (m, 2H)
7.91 (q, 4H).
Пример 183
6-/1,1 ’-бий енил-2-ил/-4-х ццрокси- ί-//нас/т&лен-2-ип/т ио/- 2Н-пиран-2.-он:Заглавното съединение се получава по метод А като се използват З^-фенилацетофенон /2 g ,40.20 mmol/, триметилсиI
185 лил трифлат /2.27 g , 10. 20 mmol/, триетиламин /2.06 g , 20.40 mmol /,-метилен хлорид /*0 ml/, и диетилов естер на /2-/нафтален-2-ил/тио/-пропандионова киселина /1.62 g ,5.1 mmol/.
Т.Т, 182-185 °Съ ХН NMR (4 Ό ИНа, DMSO-dg) ? 7.07 (з,1Н), 7.33 (dd, IH), 7.39-7.58 (m, 5Я), 7.66 (s,IIl), 7.69 (d, IH); 7.78 (d, IH), 7.81-7.92 (m, 6H), 8 .II (в, III)F
Epwep 184 * 4-хвдокеи~с-//нафтален-1-ил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Sarw» лавното съединение се получава по метод А като се използват
1-фенил-1-/тржетилсилилокси7 етилен /1.95^ , 10.14 гашо1/> и диеъилоь естер на /71-яадтил/тио/пропандионова киселина /1.61
7.69 (d, ΪΗ), 7.83 (m, 2Н), 7.94 (d,IH), 8 „28 (d, IH).
Гррмер 185
6-/1,1 *-бифенил-с-ил/-3-// 2-/пиклопропттетил/фенил/тио/-4хвдрокси-Ш-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват Z’-фенил ацетофенон /2 g , 10.20 mmol /» ϊφπ^τилсилил трифлат /2.27 g , 10.20^^ /, триетиламин /2.06 , *θ·4θπιιηοΐ/» метиленхлорид /2.0 т1/, и дистилое есаер на //2-/циклопропилметил/фенил/тио/ пропандионова киселина /1.14 g , 5.1ΙΠΏΟι/. т.т. 88%¾¾ NKR ζ400 MHz, DMSO-dg) ? 0.25 (d, 2H), 0.53 (dd,2H), 1.14 (m, IH),2.67 (d, 211), 3.94 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7 .II (m, 2K), 7.33 (m,IH) 7.44 (d,IH), 7.53 (t, 2H), 7.57 (t, IH), 7.75 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.03 (s, IH).
Пржер 186 >-//2-/циклопропилметил/фенил/тио/-6-/Z,5-диметилфенил/-4I
136 хцдрокси-Ш-пиран-Шон: Заглавното съединение се получава по метод А. като се използват Σ ,3*-дитотип апетоденон /1 g ,13.51 mmol /» тржетплсилик трифлат /3 g , 13.1 mmol /» тоиетилалин /1.73 g , 17.01 mmoi/, метилен хлорид /Ют1Д» и диетилов естер на //1-/пиклопропилметил/фенил/тио/пропандионова киселина /1.18 g , 8.76 mmol/. Т.Т. 168°(Д ХН N ® (400 MHz, DMSO-dg)
0.28 (d, 2Н), 0.39 (dd, 2Н), Ι.Γ5 (m, IH), 2.56 (s, 6H),
2.67 (d, 2H), 6.35 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.II (m, 2H), 7.22 £ (s, IH), 7.33 (m, IH), 7.47 (s, 2H).
Прииер 187
6-/1,1Мифенил-3-ил/-4-хидрокси-3-// 1-изобутилфенил/тио/-1Нпиран-1-он: Заглавното съединение се .получава по метод А като се използват 3»-<енилапетофенон /lgt l^.^mmoi’/» триметилсилил трифлет /1.J7 g , 10.10Ито1 / »триетиламш/1.06 g ,10.40 mmol /» метплен хлорид /Ют1/» и диетилов естер на //1-изобутилф енил/тио/пропандионова. киселина /1.14g , 5.1 mmol /. т.т. 187-188 °C; хн NMR (400 MHz, D.’SO-dg) 0.83 (d, 6H),
1.78 (та, IH), 2.4 (d, 2H), 7.03 (s, IH), 7.08 4H), 7.44 (t, IH), 7.53 (t, 2H), 7.67 (t, IH), 7.75 (a, IH), 7.78 (s,
IH), 7.86 (m, 2H), 8.08 (s, IH).
Гржер 188
4-x цдро кс и-с-/ /1- изо бу T илф ен ил/ т ио / -6Ц енил- 1Н -п иран- 1-о н:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1-фен1Л-1-/три.!етилсилююкси/етрлен /1.96 g , 10. 101шаох/ и диетилсв естер на //1-изобутилфенил/тио/пропандионова киселина / 1.о4 g »5.1 mriol/ .Т.Т. 195 С » хн N1® (400 ΜΗζ, 0-dg) * 0.83 (d, 6H), 1.64 (m, IH), 2.39 (d, 2H), 6.89 (a, IH),
7.06 (е, 4H), 7.56 (ш, 3H), 7.86 (m, 2H).
• · · · · • · · ··· · · · • · · ♦ ···· · · ··· • · ·«· · ······ · • · ♦ · · · · , · · « ·· · · · · ··· ·· · ·
127
Гржер 189
4-хвдрокси-З-// 2-изопропилфенпл/тю/ -6-/4*/пирвдин-2-ил/фенил/
-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава като се използват диетилов естер на /1 -/изопропилфенил/тио/- пропандионова киселина /14 , 2.22 mmol/, тр им етил силил трифлат /1.18
S ,5.21 mmol/, триетиламин /0.98 & , 9.66^°^ / и 2-/пиридин -3-ил/ацетофенон /0.955 , 4.82гдш°1 / както е описано по метод
А. Т.Т. 145-147°ЙКЬ· (400 МНи, DMSO-dg) J 1.25 (d, 6Н),
3.4 (m, .IH), 6.89 (a, IH), 6.92 (d, IH),. 7.06 (ш, 2H), 7.25 (d, IH), 7.53 (m, IH), 7.69 (t, IH), 7.89 (d, 21i), 8.14 (s,lH)
8,22 (d, IH), 8 .61 (brs, 1И), 6.97 (brs, IH) .
Пример 190
4-хвдрскси-Е-/ /l-изопропилфенил/тио/ -6-/ 2-метилфенил/-Ш-пиран -2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват ί’-метилацетофшон /0.87 4,6.46 mmol/* триметилi силил трифлат /1.44 g , 6.46 mmol /, триетиламин /0.652 5 , 6.46mmal /, метиленхлоред /20ml /, и диетилов естер на //2-изо* пропилфенилЛ тио/пропацдионова киселина /1.04,2.23цшо1/ Т.Т. 161-1620^¾ ШЖ (400 ьш, DKSO-dg) 5 X .25 (d, оН), 2.39 (а, ЗН), 3.42 (m, IH), 6.86 (s, IH), 6^2 (d, III), 7.07 (t,IH)
7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.^9 (d, IH), 7.4 (t, IH), 7.64 (d, IH), 7.57 (s, IH).
Пример 191
4-хедрокси-З-/ 2-изопропилфенокси/-6-фенм-2Н-Шфан-2~он: Заглавното съединение се получава тю метод А като co използват 1-ф€нил-1-тржетилсилилокси/'етилен /2.62 g , 12.6 mmol/ и диетилов естер на 2-/изопропил/феновси пропандионова киселина /2.0 g , б.Ь mmol /.¾ НйВ (250 KHz, DMSCMLg) С I.25(d,6H), i
• ·
138
3.44 (m, IH), 6.67 (d, IH), 5.89 (s,
IH), 7.0 (t, IH), 7.09 (t, IH), 7.29 (d, IH), 7.53 (η, 3H), 7.83 (та, 2Я).
Тример 1°2
6-/ 3-хлорфенил/-4-хцдроЕси-3-// 2-взопропилфенил/тио/-1Н-пиоан -2-он: За главното съединение се получава по метод като се използват с*-хлорацетофенон /3 3,. 19.41 mol/ , триметилсилил трифлат /4.31 g , 19.41 mmol/, триетиламин /3.92 g , 38.82 mmol./, метиленхлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/-пропандионова киселина /3.0 g , 9.71 mol д Изолиран добив: 70 %, т.т. 177-178°С^ JH NMR (400 Mils, λ 9.28 (d, 6Η), 3.42 (m, IH), 6.92 (d, IH), 6.94 (a,HI), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.56 (t, IH), 7.63 (t, IH), 7.83 (d, IH), 7.89 (s, ГН).
... При?’ep 193
6-/ 3 ,5-д ихлорфенил/-4-x вдрокси- 3--// 2-изопроп илфенил/ тю/ - 2Нпиран-2-сн: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3,5-дихлорацетофенон /2 з, 10.58 тапоЗ/, триметиясилил трифлат /2.35 .§ , 10.58 mol/, триетиламин /2.14 S , 21.16 тплоУ» метиленхлорид /20 кЗ/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропацциояова киселина /1.64 8 , 5.29 тто/. йз°);иран добив: 707, т.т. 168-169°(; ’’’Н NKR (4-00 MF.», DMSW-) - 1.25 (d, 6Н), 3.42 (m, IH), 6.92 (d, IH), 7,.91 ο (s,IH), 7.05 (t, IH), 7.13 (t, ΙΠ), 7.28 (d, IH), 7.85 (in, IH), 7.38 (та, 2H).
Пример 194
3-/ / 2 ,.6-д имет ил£ енил/ т ио/ -4-хццро кси-6-фен ил- 2Н-пиран-2-о н: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.95 g, 10,14 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • - · · ··· ··· • · · · ···· · ···· • · · · · · · * ···· · • · ♦ · · · · · · · • · ·· · · ··· ·· ··
и диетилов еспер на //Ι,ό-Β,Η^τπΛίεΗπχ/ΤΗο/πηοπεΗπκορτοΒ? киселина /2.0g » 6.8 mmol /. Т.Т. 248-24$· °C; ТЯ NMR (40С MHz,DMSO —dg ) с. ·4 ί s, όίΐ), 6115 ζ3, 14ί), 1 ·0ο (ί', 3ίι/, / · > 9 (ш, 2Η), 7.73 ( ·, 2H).
Гример 195
4-χ едрокси-i -/' / 2-ме τ илс ен ил/ т ио/ -6-¾ ен гл- 2Н-п едан- 2-он: с аг лавнот о съединение се получава по метод А κετο се използват
1-^нил-1-/тршетилсилилокси/етилен /1.95 g , 10.14 mmol/ и
Сдиешсв есаер на //*-кеч илу.енил/тио/поопанд конова· киселина л г /'Τ’* ’ * Ο Т / 1.4cg , о.иIщ.?ю1 /· 5.т. 219-211 ί; ii (400 ««-На, DMSu -d6) 5*2.47 (s, ЗВ)» 6.82 (s, Iii), 6.86 (d, Ih), 7.04 (m, 2H),
7.17 (d, III), 7.56 (m, 34), 7.36 (m, 211).
Гример 196
2-/2 »6-дихлорс енил/тио/-4-х1шрокси-6-женил-2?-педан-2-он:
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-оенил-1-/тржеа илсвлилокси/етилен /1.72 3 , 8.92mmol/ и диетилов естер на //2,6-дихлорженил/тио/пропандюнова киселина/1.5», 4.46^01/. Т.Т. 264-265 °C; Σπ (400 Miz, С .0480-^)^6.75 (s, IH), 7.51 (t, IH), 7.49 (d, 2Н), 7.56 (m,
ЗН), 7.74 (m, ЙН). Грнлер 199 етилов есаер на 4-/5-/1-пиклогентилтио-З-метилбутил/-4-хидрокси-6-оксо-бН-п1юан-2-1л/бензсснь киселина /ч/-/: Заглавното съединение се получава. по метод С като се използват 4-хидрокс и-6-/ 4 *-кар б етокс ен ил/ - 2и-г иоан- 2-он /1.50 , , 5.77 щцо!/.
/•'•Д17 е 5 7? -moi/ ι/вдлопентилтиол ' етанол /15 *д/, ibobi^epMcfe лдехвд\/Г1.18 g , 11.о4жиО1 /, пиперепш /Ι.θ^χ/» опетни кисел ш а ί 1.0 ^χ /. т.т. 174-176°С ♦ ΣΗ · ;Ζ (/500 λΗζ, ЖЗО-зЦ) 1.05-0.72 (m, 10H), I.31-1.14 (m, 71'), 2.13-1.81 (n, 9H), ?.94 (t, IH), 4.22 (m, la), 4.36 (1,2H),6.8(s,IH),7.9O(d,IH),7.97(q,IH), J.I5 (ш, 2Л).
• · • · · · • · · · • · •· •· •· • ·
140
Пршер 198
5-///бекзадт но/в адин-5 - ад/\<ст ад/-4-хадрокси-и-ф ен ад- Г^-пираи -I-он /ч/-/: 5 ат лая но т о съединение се получава по к-етед С като се използват4-хидроксп-6-Шнад-5н-гирая-5-он ¢1.50 & mmol /, етанол /10 ml / ,
7.98 7-τοΙ /0.5 ml/9
7.98 1Л;р?дш-5-карбскселдех1д /0.86 g t /, бенБадмеркатл-кн /1.98 g , 15.06 mmol /, гигепигин оцетна киселина /0.5 ml/, т.т. 105-1Ш °(* хн ч® iJUO-cL) 3.73 (π, ?Η), 5.31 (s, IH), 6.53 (s, IH), o
H), 7.2. (m, 511); 7.33 (m, 3Ή), 7.72 (m, 2H), 7.89 8.38 (dd, IH), 6.5? (s, IH).
Г рил ep 199
5-/ 1-И5й<лспбнтадтио-5-Ш1Клоп[Юпадетад7-6-/ 5 ,5-дадгдробен?о/1,4/ диоксин-6-ад/-4-хидрокси-кН-ииргн-5-сн /ч/-/: Шглапнсто сте-
в.
динение се получава по сюд С като се използват «-хи^океи-б/5,5-д1Х1дробензо/1,4/диоксж-6-ад/-* Ч-п иран-5-сч /1.00 g , 4.06 rnnol /» етанол /Ши /, х.гвдспропадт/етилкаобокс^лпехид /0.54 , 4.06 maul/» гадлопентилтиол /0.85 g , пиперциин /1.0 , оцетна киселина /1.0 ml/. т.т
С *Н NHR (ФО Us, UU-d-) 0.07 (ш, 2Н), 0.33 (п (ci, ϋ.), X .23-1.74 Сад 70), 1.83-2.06 fa, ЗН), 3.
(л, IH), P..I (а,
1-1), 7.27 (dd, ' ,П Г U : С·' (4,
4- / // 4-Х ЦСр OKC И-6-С В СО с id’т ет ад/ бензоена к исел да а:
♦
Грлмер 300
-5-//с енадет1ш/тио/-6п-падсн-к-ад/-г ен окВТм диокскнов /50 -χ/ разтвор на и етилов естер нь. 4-//4->1дпокси-5-оксо-8-/75-дечилетил/тио/-И? ι-о-ил/еяноксад· етад/беизоена. киселина /0.55 g / се добавя f а разтвор на натриев ккдрекекц последван от метанол за да се псддаджа хомогенността при реакцията. Реакционната смес се ·· ···· ·· »··· ·· ·· г*“141 • · · · · · · · · · · · · • · · · · · ·· ···· · ···· ·· · · · · • · ·· ·· · · · ·· ·· разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа.
Разтворителите се изпаряват. Утайката ее подкислява с 2n сол· ,УТ на киселина, Образуваната у а пика се и изсушава под вакуум. т.т. '17 °(;
'*’2.7c'(t., 2U), 2.97 (t, 24 ), = .29 7.14-7,32 (-, 7Н), 7.58 (d, 23), 7.78 (d,
Г рилер 201 етилов естер на 4-/4-хилрскси-с-оксо-5-/72-фенилетпл/тио/-6Нпиран-4-кл/бензоека киселина: Г гглавното съединение се получава по метод А кгло се използват 4-карбоетокси ацетосенон /2g , 15.61 moi /» тршетилсилил тр^лат /2.47g , 15.61 т01 /» триетиламин /E.16g , 21.12 ;м01 /» '-етилен хлорид /20ηχ /, и /ς ен илетил/тио/-поопандйонова киселина lSAlbt °C; Хн К4Л (400 1Р12, D/HO-dg) 24), >.31 (t, 2Н), 4.55 (q, 2Н), , 15П), 7.92 (d, 2Н), >3.08 (d, 2Н).
Гпигср 202
4-/ 4-х окс И-6-0КС0- 5-/ / 2-с снилет ил/т ио./-6Н-п мран- 2- ил/ оензоена киселина: Съединението етилов естер на 4-/4-хипоокси-5-оксо-5-/*Чен1лстид/ти.с-6р-пгран-2-ил/бензоена киселина /0. Г, / описано в пример 200. т.т, 221 °C;
' ς » диетилов естер на /2-/.. /*,*-lg , ^6113,-331 /· г*.^·
I t, >'i), <-.7-2 (t, b.66 (s, 1Я), 7.И-7.2Н ( се осагук.ва κικτο е ς ι-лтру в Хн NMR (400 iffiz, OMAJ-dg) 's, 211),,6.72 (β, I.:),
211), 7.97 (d, 2И).
ι и промива c етер
Грииер 202
6-/2,2-ДкХпдробснзо/1,4/диоксич-6-ил/-4-хвд]:)окси-2-// 2-изопропилфеиил/тио/-2'т-гирсл-2-он: Са главно то съединение се получава по меаод А кио се използват 1,4-бензодисксин-б-ил ’’етилкеюн /2g , И.ШШао1 /» триметилсилил трфлзт /2»bs , И.22.ШО1/» • · • · · · • · • · · · ···· • · · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · ·
146 триетжмж /«.67 g , 66.44 ;ло1/, метклен хлогвд /10 ml/, и диеп-лоъ естер нг //б-изогроп/Ж; снил/тро/пропвнд: онояа кисели
и*·'. /1 7‘ Г 1 г <- , * * г ·. J, , 0.61 x vt* / П·' , > e '. · x · ; <ic c( ·, I N k (4 OH FHz,
DMSO-d, ) Λ' I..' r> •H), 5.4 (-, IH), 4.22 (m, 4Я), 6.72 (B,
IH), 6.89 (d, T’T \ Χ /, 7.01 (a, if), 7.06 (t, IH), 7.II (t, IH),
7.26 (-1, I.:), *7 r-7 T i · У I (1 IH), 7.5(5 (id, 1-0,.
Ьржер f 04
3-/1-6енз илт ио-i -мет глбу тпл/-6-/ ί ,8-ддх вдробензо/1,4/диокснн -.6-ил/-4-хцгфоксв-6^-11!ф<'.н-б-с’·! А/-/: 6©главното съединение се получава по метод С гхтс се използват 4-хидрскси-б-/«,8дихидробечзо/1,4/двоксж-6-гл/-«тт-пиран-1-он /1.00 g , 4.06 mmol /, етанол /13 □ 1/, пзовалернанов алдехид /0.35 g , 4.06 пшо1/, бенз1У2Ч'рнаптан /1.0 s ml /» опетна киселина /0.5 ηι/
0.73 (с, (m. ХН),
7.25 (м, пиргт-«-он /1.00 g чънов алдехид /0.85g , , ε.1< mmol/, гипеоидин /0.5
О:Ж ( CO ύΠΊΟ-d..)
IH), 2.06 (n, Li), 4.2 , ΙΠ), 7.01 (d, 211), 7.%«-nr «
3—/ / /HbiUJCXeiiCнЛТ i-iO/ ПНрВД ИН—4— ИЛ/:!ет
ИЛ / -4-х ВД,р 0 КС и-б-ф ©71 ил11';—пкрал- 1-он /·»/-/: CaiT-itEHOTO съединение се получава по метод С Кс Т о се използват а-хъдрскси-б-фенил-бН-пгр· н-6-он
/1.5 g . 7.X mmol/· станел /10 ^/, r и ρ;. п ин -4-Ki - n 6 ο h c г л rr ex вд
/<·.<<> - , 7.98 mm.·! /, циклех екс глтиол /1.86 g , 7.08 - .,01 /,
I; MTifc p ИК И н /0.5 ml/, опетни Вх.селнш /0 Г . -1 f Ijt (, -tr·. / . *1 .4· .u ; + J
HI z, Ji S' ~d4)· ' 1.2’3 (h, 51'), 1.53 (r, TH), 1.67 (я, 21’),
I.'--2 (.1, :-), 2.71 (w, IH), 5.32 (s, l! ), ’ж.3> (c, --1.), 1 ·>
(m, 5-:), 7.75 (-'Ί, 25:), ).47 (d, <:).
1 ..1-. co JO-5
-/ //циклех еьсилт ио/ п ир вд ин-8- ил/м ет -л/ -4-хидро кс и-б-ф ен ил- 6Н • · · · · · • ·· • · · • ·· • · ·· • · · · • · • · • · • · · • · • · · • · • · • ·
143 пиран-Жсн /ч/-/: Заглавното съединен е се
ГОЛУЧЕВЕ по стои
I като се използват 4-хедоокси-с^фенед-2л-пиран-2~он /1.5 етанол /iC' ni/, пшедш-З-Ксфзоксслдехед /0.06 g/ циклохексилтиол /1.86 3/О.Схцц./ , Οχ на /0.5-1/.
(и.
(
I.
>Ь ) I
21, 51 т \ т ··* - ) , -*··.'/ (½ I
И*), f; ·' е, / с J 9 Е f 1а),
7. /: Λ 'ТГГВ ···*, “·· <' .' *? i · J t
*· Y
- / f (a, V),
П 7 '· ' q ’ · * - ν ϋ »
K.A
4-/ /74-:: ипр скс и-ί -оксо -6-с ен ил- Ж'-нюа н- 2- ил/ т по/ч ет ил/ бензое- на киселина: /аглавното съединение се получава чрез осапуиване на . етилов есте-о на
4-/ //4-хидр икс и- 2-οκσο-ύ-ν он ил- Ж-к ира н - 2 ил/тио/· етил/оензоина киселина /0.1
Сено в ГГОй—
7.56 (ц, >11), 7.50 (a, >h), 7 f
н >-a.J • .A y <6 (з, РЬ), 1.7 (в,Гн),
2-/ Z/4-λ ед рокси-2-оксо-Ь-ь епик на киселина: Гаглавчото съединение се ио.-тучава чрез осалрчвене на еетилов естер но 3-///4-хедрокси-2-оксо-о-с.енрл-2.ч-пиран-3'
6.72 мер I
о/нетил/бензоснх.. лис е Jj C! / 1 1 · J- g / какте e or
)/ ·*· ’ . . z - Λ ' Λ- V’| £t Λχ*1Α >-··/υ ;· ·ζ, * ·) χ>Ό— 2. ) 4 »4 (d, Iii),
is, Iri), ί .4 (ΐ, X 1.1 ) , 7.И-7.01 ( >, 5!l), 7.74·
1 pH··· , Λ mr··. i Ъ p fl -’ ·-
!-СсЧО В ППИ/.72 (d, IH),
2-/ / / о-л ί е;,!; око и- 2-оксо-Ьч; ел···· гл-* Е-г ира н- 2- ил/т но/' СТ ГЛ / иечзо ене киселина: Сотделното съединение се получава чрез осггупгзаиселина / \ ί g /ч.
И и шер *00. Ijj NMR (400 I4Hz, DHoO— 5. )' 4.5θ (s, 211), 6.69
144 (в, IH), 7.18 (d, IH), 5.29 (t, IH), 7.39 (t, IH), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 3H).
Гржер £10
2-// £-хлорфенил/тио/-4-хедрокси-6-4енил- Я-п иран-£-он: Заглавното съединение се . . получава по метод А като се из- ползват 1-фенил-1-/тршетилсилилокси/етилен /1.95 g , 10.14 mmol/ и диетилов естер на //£-хлорфенил/тио/пропацдионова киселжа /1.58 g , 5.07 mmol /. т.т. £75-230 °С^ ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6.78 (в, IH), 6.89 (dd, IH), 7.08 (tt, IH), 7.19 (tt, IH), 7.42 ((dd, IH), 7.56 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
Пржер £11
4-x ццро кс и-I-// 2-метокс иф ен ил/т ио/-6-ф енил-£Н-п иран- £-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1-фенил-1-/три'етжсилилокси/етилен /1.95 g, 10.14 mmol/ и диетилов естер на //^летоксрфенил/тио/пропандионова киселина /1.51 g , 5.07 mmol. т.т. £06-209 °C·, ΣΗ NMR (400 MHz, DMSOd6) 3.83 (s, ЗН), 6.74 (dd, IH), 6.82 (d, IH), 6.86 (s, IH),
6.97 (d, IH), 7.08 (t, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
C Пример il£
6-/ 4-бенз илокс ифенил/ -4-x одрокс и-2-/ / £-изопр on ил-q ен ил/т ио/ · £Н£пфан-£-он: Заглавното съединение се получава по ?етод А като се използват 4-бензилоксиаиетофенон /0.2 j , 0.675 тисД, трилетилсилил трифлат /0.15 g , 0.675 mao]/, тоиетиламж /0.14 g ,1.85 штоз/, метилен хлорид /Ю m3/, и диетилов естер на //£-кзопропилфенил/тио/поопандионова киселина /0. £10 g , 0.675 mmol/· ТЛ. 158-165 °С| ΣΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) 1.28 (d,
6H), 3.4 (m, IH), 5.22 (s, 2H), 6.64 (s, IH), 6.92 (d, IH),
/.06 (t, IH), 7.II (t, IH), 7.19 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.36 (4, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
• · · · · · • · · · · ·
145
Грим ep 213 <-// 3-хлор4енил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-п1ран-2-он: Заглавното съдцжение се получава по метод а като се използват 1фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.95 g , 10.14 mmol/ и диетилов естер на //с-хлорфенил/тио/ пропандионова киселина /1.5< g , t.07mmol/, т.т. 182-18^8%¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6)
6.88 (s, IH), 7.13 (dt, 2H), 7.19 (dt, IH), 7.29 (t, IH),
7.56 (m, 5H), 7.86 (m, 211).
Пршер 214
4-x идрокси-с-// З-метоксифенил/тио/-6Ценил- 2Н-пиран-2-он: Заглавнотс съединение се получава по метод А като се използват Ι-q ешл-1-/тршетклдилилокси/еТЕлен /1.95g , 10.14 mmol/ и диетилов естер на //с-метоксифенед/тио/пропандионова киселина /1.51g , 5.07 mmol/. Т.Т. 150-131%%¾ NMR (400 MHz, DMSO· ά6) 3.69 (а, 3H), 6.69 (ad, IH), 6.72 (dd, IH), 6.89 (s,IH), .
7.2 (dt, 2H), 7.58 (m, 5H), 7.88 (m, 2H).
Еример 115
4- x едро кси-5-// 5-мет илф енил/т ио/-6-фенил-2Н-п иран-2-он s Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/тржетилсилилокси/етилен /1.95 3 , 10.14 mmol / и диетилов естер на //5-метилфенил/тио/пропандионова кисел жа /1.45g , Ь.07тшо1/. т.т. 197-198%%¾ nmr (400 MHz, DMsO-dg) 2,24 (е ЗН), 6.89 (s, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (s, IH), 7.14 (t, 2H),
7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H),
Ержер 216
5- //2-етилфенил/тио/-4-хидрокси-6-денил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/тржетилсилилокси/етилен /4.17g , 21.72mmoi / и диетилов естер на //2-ет1лфенил/тио/пропандионова киселжа /1.5 g , ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ··· ·· · · · ··· · · ··· • · · · · · · · · · * · · • · ♦ · · · · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ··
146 ο τ Α
10.86 mmol/. т.т. 190-192 WC; ΧΗ NMR (400 МНв, DMSO-dg) 1.25 (t, ЗН), 2.78 (q, 211), 6.89 (s, IH), 6.|2 (m, III), 7.08 (m, 2H), 7.2 (m, IH), 7.58 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Г рил ep 217 естер на оцетна киселина 2-//2-изопропилфенил/тио/-2-оксо-6фенил-2Н-пиран-4-ил: 1ова съединение се получава чрез обработване на натриева сол на 4-хидрокси-2-/2-изопропилфенил/тио/-6 -фенил/тио/-6-еАенил-2Н-пиран-2»он /0.2 g /, 0.59 mmol/ с ацетилов хлорвд ¢0.09 g , 1.18 mmol/ както е описано в обшата процедура fe. Т.Т. 112-115 °С| ΙΗ NHR (400 DMSO-dg)- 1.26 (d, 6Н), 1.89 (в, ЗН), 3.42 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.94 (dd, IH), 7.04 (dt, IH), 7.13 (dt, IH), 7.28 (dd, IH), 7.58 (m, 3H),
7.86 (m, 2H).
Пршер 218
4-x вдрокс и-6-ς енил-2-/ / с-тр ифлу ормет илф ен ил/т ий/- 2Н-п иран- 2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1- фенил-1-/трилетилсилилокси/етилен /1.72 g , / 8.92 mmol /, и диетилов естер на //с-/трИлуорметил/фенил/тио/пропандиочова киселина/1.5 g , 4.46 mmol /. т.т. 228-229 °C; хн ж® (400 MHz, DMSO-dg) 6.89 (в, IH), 7.4-7.6I(m, 7H), 7.89 (m, 2H).
Dpjwep 219
2- / 2 ,5-дил ет ил«*енил|т ио/ -4-хвдрокс и-б-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват
1-^енил-1-/три/етилсилилокси/етилен /1.2 g , 6.76 mmol / и диетилов естер на //2,5- дилетилфенил/тио/пропандионова киселина /1.0 g , 2.28 mmol/. т.т. 214-216 °C; хн nmr (400 MHe, DMSOdg) ? 2.2 (в, 6Н), 6.75 (Ъгв, ЗН), 6.89 (в, IH), 7.56 (т, ЗН),
7.86 (и, 2Н).
Грилер 220 • · · ·
147
6-/4-/киклохексилметокси/ф енил/-4-хидрокси-с-// 2-изопропилф енил/ тио/-1Н-пиран-1-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-ижохексил^етокси ацетосенон /l.Og- ,
3.bl mmol / · тржетилсилил трифлат /1.91 g , 8.61 mmol/, триетила^ин /1.74 g , 17.il mmol/, ’’етилен хлорид ¢10 ml/ и диетилов естер на /71-из on ?опилфенил/тио/пропавдионова киселина /4.0 g » 11.92 mmol/. Т.т. 137-188 °C; ХН NMR $400 MHz, DMSO-dg) Λ 0.96-1.33 (m ♦ 1.24 d IIH), I.6I-I.87 (m, 611), 3.4 (m, IH), 3.86 £ (d, 211), 6.76 (a, IH), 6.92 (dd, IH), 7.II (m, 4H), 7.29 (dd,IH),
7.31 (d, 2H).
Грилер 111
6-/ £-бензилоксифенил/-4-хидрокси-1-/ 1-изопропилфенил/тио/-1Нпиран-i-OH: Заглавното стединение се получава по ”етод А като се използват З-бечзилоксиь цетоф енон /2.0 g , 8.84 mmol /, триметилсилил трифлат /1.96 g , 8.84 mmol /, триетиламш /1.79 g, 17.08 mmol/ и диетилов естер, на //ί-изопропилфенил/тио/пропандионова киселина /0.110 g , 0.675 mmol /. т.т. 16J-164 °C; *И NMR (400 MHz, DMSO-dg) Г4.25 (d, 6Н), 3.42 (m, IH), 5.35 (а,
C 2H), 6.89 (a, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (dt, IH), 7.II (dt, IH),
7.22 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.39-7.51 (m, 8H).
Гржер 122
4-x цдро кс и-Ь-// 2-изопропилфенвл/ тио/ -6-/4-/3-¾ енилпропокс и/ф енил/-1Н—пиран—J—он: Заглавното съединение се получава по ”етод А като се използват 4-фенилпропилокси аиетоденон /<.0 g , 7.86 mmol/» трилетилсилил трифлат /1.75 g , 7.86mmol /, тпиетилаиин /1.59 g , 15.72 mmol/ и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/-пропандионова киселина/2.66 2 , 11.79 mmol/.т.т. 122-123>°Сф хн NMR (400 MHz, DMSO-dg) ¢1^1.25 (d, 6H), 2.06 (m, 2н), 2.75 (t, 2H), 3.39 (m, IH), 4.08 (t, 2H), 6.78 (a, IH), • · · · • · · • · · · · • · · · · · • · · • · · ·
6.90 (d, IH), 7.05 (di, 2H), 7.08 (q, 2H), 7.11-7.31 (m, 6H),
7.81 (d, 2H).
Epwep 22Σ <-/ / 2-вторичен-бу т илф ен ил/ т ио/ -4-хвдро кс и-6-фенил- 2Н-п мра н-2 -он /ч/-/: Заглавното съединение се получава по метод А като ' се използват 1-фвн1Ш-1-/три.1етилсилилокси/етилен /l.Og ,
6.17 mmol/ и диетилов естер на //2-вторичен-бутилфенил/тио^ пропацционова киселина /l.Og , 2.09 mmol /. т.т. 170-171 °C; ΣΗ NMR (400 MBs, DMSObdg) 0.86 (t, ЗН), 1.22 (d, ЗН), 1.57 (m, IH), 1.67 (m, IH), 3.22 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.97 (d, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.22 (d, IH), 7.56 (m, 3H),
7.86 (m, 2H).
4.5 Определяне инхибирането на ПИ протеаза
4.5.1 Изходни матедиали
DTT а^фер: l.OmM дитиотреитол /цтт /се получава свеж ежеднев но в 0.1 % полиетилен гликол / w 8000/ 80 щй NaOAc » 160 тм NaCl · 1.0 шм БОТА · pH се довежда до 4,7 с ПСТ.
Я1\-1 протеаза: Внзипт се получава от Bachem Bioscience Inc. Неразреденият еизил се разтопява при -80 °C и се разрежда 50 пъти с да буфер. Разтворът винаги се съхранява при 0 °C в ледена вода и се използва при експеримента 20 минути след разтопяване,
Внзилен субстрат: Субстрат Ш от Bachem Bioscience Inc.
е ундекапептцдът н-His- Lys- Ala-Arg-Val-Leu-p-Nitrophenylalanine-Ilu-Ala-Norleucine-Ser-NH2 / % чистота/. Получава се 200 ; м суров разтвор в да буфер и се съхранява върху лед. Субстратният разтвор се получава свеж ежедневно.
1ест за съединение: 10 тМ инхибитор /I/ в диметил сулфоксвд (DMSO) се разрежда до 200 м с да буфер. От 200 ,„м суров • ·
• · · · · · • · · · · · ···· • · · ·· · · · · · • · · · · · ·· · · · ·· · ·
149 разтвор се прави 10{-«м суров разтвор с 2 % оизо в отт буфер.
i
Двата инхиоиюрни разтвори се използват за да се проведе последно изследване /Т/ « 100, 50,20,10,5,2,1,0.5 и 0 <.·’ е 2 1
J
DMS0 в ΰττ буфер във всеки реакционен съд 8 /общ жхибиторен обем 50 s <1 /.
4,5.2 Анализ
Към всеки реакционен съд се добавя 20,<1 субстрат /крайна конJ центрация 4О.лм /, 50 ^χ инхибитор /при такава концентрация, че J .1 крайното разреждане да доведе до изследваната концентрация/ и
20.4 ’1 цтфбуфер. Реакционното плато /96 съда/ се инкубира при 27 °C най-малко за 5 минути,
1^.*Х от разредената протеаза се добавя към реакционния съд докато реакционното плато вибрира. Вдно вибриране продължава 10 секунди, платоио се връща в загретия блок при 87 °C. /Краичия реакционен обем « ΙΟ^χ /,
Реакционната смес се инкубира в продължение на 5 и шут и при 87 °C. Реакцията се прекратява чрез поставяне на реакционното плато върху вибратор, добавяне на ίθρ 1 10 1 трифлуороиетна киселина Л₽А/ и вибриране в продължение на 10 секунди. След това се определя количеството протеолиза чрез отделяне на неразцепен субстрат и два разцепени продукта с реверсивна фаза ЧРц С, като се измерва аОсорбцията при 220 ат за да се определят областите на относителен максилум на трите компонента, ибластите на отно сителен максшум се използват за да се изчисли % на превръщане спрямо Продуктът на реакцията като функция на шхибигорната концентрация. Данните са изразени графично като % контрол /частта на к на превръщане в присъствието и отсъствието на инхибитор х 100/ спрямо шхибиторната концентрация и съответствуват на урав-
• ·
150 нението Y · IOO/I*(X/IC5O)\ където 1050 е инхибиторната кон центрация при 50 >' инхибиране и А е наклонът на инхибиторната крива.
1аблица 1
Резултати за инхибиране на НИ протеаза
Прикер F Концентрация при 50 % инхибиране /усреднена/, /Г 0/
1 0.47
г с 1.0
4 0.9
6 0.4
8 1.7
17 0.69
1.7
16 1.1
1? 0.5
18 1.9
19 0.13
< ** V V 1.97
с4 0.8
44 0.75
48 0.86
49 1.6
51 0.7
64 0.6
68 0.45
70 0.11
71 1.9
•· · • · · · · • · · · ·· • ·· • · · ·
151
72 0.77
74 0.61
77 0.14
78 1.5
87 0.41
110 0.07
lli 0.24
121 0.48
129 0.20
133 G.06
144 0.0?7
160 0.36
163 0.63
164 0.055
166 0.23
169 0.015
172 0.068
183 θ.βΐ
193 0.026
4.6 Анти-HJV-l активност
Анти-вирусните анализи на акутна HJV-1 инфекция се извършват на клетъчна лития Н9 като се използват общите методи на Pauwels et al·, (J.Virol.Methods, 16, 171-185,1987) u Mann et al· |AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255, 1989 )
Култури,на групите инфектират вусреда RR’ 1 1640/10 % ембриона· 7 5 лен телешки серум съдържаш 10 клетки и 10 инфекциозни дози на HJV-1 за ефективно разпространяване на инфекцията, iiib • · · · ···· · ···· , · »·· · ·· ···· · ···· ·· · ··· ···· ····· ····
152
След ί часа вирусна абсорбция, клетките се промиват веднъж и се поставят в 96 съда с микротитърни плата при гъстота 10 клетки на стд. Изследваните съединения се добавят за да се получи желаната концентрация на лекарство, както и 0.2 % dmsob крайния обем от 200а* χ. 1 оддърж.ат се нешфектирани успоредни
J култури за ΧΊΤ цитотоксичен анализ на 7 ден след инфекцията. Културите се изследват за вирусна репликация чрез реверсивен транскриптазен анализ на 4 и 7 ден след жфекнията.
1аблипа 2
Антивирусна активност при клетки Н9
Грилер Г Концентрация за 50 >-на защита / ρ* V/
29 17
70 29
78 r*
87 15
121 15
166 14
169 81
172 0.65
Комбинации на протеазен шхибитор с други лечения на AIDS » такива като /но без да ограничават/ HIV реверсивни транскриптазни инхибитори azt или ddC , могат да дадат синергитични резултати, j, с. Craig et al., Antiviral Chem.
Chemother., 4/3: I6I-I66 (1993)J Τ . V. Bonnell et al., Antimicrob. Agents Chemother·, 38t 343-352 (1994)| D. M. Lambert et al·, Antiviral Res·, 21l >27-541 (1993)} A. M. Caliendo et al., Clin· Infect· Dis·, 18/41 516-524 (1994)·
153
Съединенията от изобретението показват антибактер пална акт ивност когато се изследват по метода на разреждане чрез микротитруване както е описано в Heifetz, et al., Antimicr. Agents.&CHemoth;StI24,74{onTO е в вмъкнат тук чрез споменаването му.
Чрез използване на гореспоменатия метод, следващите минимални стойности на жхибиторни концентрации (MIOs b у* g/ml) са получени за представителни стедшения от изобрете?пето, клинично релевантни на грам-положителни патогени, които притежават висока резистентност при конвенционалната терапия през последните години.
Антибактерпална активност rg/ml
пример 171 пример 19 ..,. пример 167 пршер 1
Staphylococcus aureus Н228 50 £5 6.1 11.5
Staphylococcus aureus UC-76 50 15 6.1 11.5
Enterococcus foecalls M1H2 100 50 11.5 15
Streptococcus pneumonia 5V-I 50 15 6.1 11.5
Streptococcus pyogenes С2ОЗ 50 15 6.1 11.5 η
ьи трябвало да бъде очевидно за квалифицирания специалист от областта, че други'състави не описани в настоящето изобретение са очаквана част от него. Счита се, че други такива състави са в обхвата и духа на настоящето изобретение. Изобретението не се ограничава от специфичните сдучаи описани тув|з. само от следващите претенции.

Claims (19)

1.Съединение или негова фармацевтично приемлива сол с формула ч . г- г:. е Rs < -туг11(сн’‘у?3 R3 ........ ' . г .
з : ’’V,RS W1 (СН2 №(ся2 )п ΑζΎ'^Ζ’ където
X е 0r\ nhr1 , sr1 , CO или CH^DR^ където R^1 е R4
4 4 или COR където R е както е определено по-долу;
Y е кислород или сяра;
Z е кислород или сяра;
А и А са независшо един от друг химическа връзка, несубституиран или субституиран фенил, нафтил, 5- или 6-членен хете роцикличен пръстен, циклоалкил, алкилциклоалкил или кондензирана пръстенна система от 8 до 10 атоми или нейно заместено производно където заместителите са един или повече избрани от Р, CI, Br , OR4, K(R*)2 » COrR4, CON(R4)2 » COR4» R4, ОСН^З,
0СН<ДК0, или c =N където R4 е независшо избран от водород,
Λ» Λ* заместен или незаместен алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или
2 2 фенил където заместителите са един или повече от COeR „ CON(R )
9 9 2
Р,. OR ,, SR , n(rz)2 , CN , фенил, нафтил, хетероциклична група или CPq където R* е независшо избран от алкил, циклоалкил,
2» или водород;
R е водород, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, фенил, или техни заместени производни където заместителите са един или повече от С0Л% con(r2)/2 , Р, 0R*, фенил нафтил, CPg, OR41, • · · · · · • · · · ···· • * ' · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ··« • · • · · · • · · · • · • · · ·
155
II 1 1
NHR , SR , или CHrOR където R е определен както по-горе;
R* е независимо избран от водооод, /СНгДИ^ или /С^гДА л р к р където р е цяло число от 0 до 2 и R и А са определени както по-горе|
V\, IV , ΙΛ*' са,независимо един от друг, химическа връзка, кислород, NR3 , C./R’Vj, CO, CR%.CR€, ОС, (R^OR*,
C(<^R3)NR3 , CR3M(R3)2 , S(O) , S02NR3 , COr, NR3GOVaA или ncov R3 където g e 0 или 1, и \ е кислород, сяра,. NR3 € ® или CHR*·;
И * е кислород, nr3 , s(o) , so2nr3 , -0C0, nr3cov a * o или NCOV R3 където ge 0 или 1, и\ е кислород, сяра, nr3, Г' О или CHR*';, и m и η са , независимо едно от друго, цяло число от 0 до 4, при условието, че когато И и VV са хетероатоми или, е г че когато И * и W* са хетероатоми, m в цяло число от 2 до 4, и съдс следващото условие, че R3wI(CH2)mw(CH2)nA не може да бъде метил или етил.
г 2.1ъединение с формула от превенция 1 където IV* е
SO-NR3 или s(0) където р е цяло число от 0 до 2.
Р л
ЗДМдинение с формула съгласно превенция 2, където А1 не е връзка.
4Дъединение с формула съгласно превенция 3 избрано от групата състояща се от
4-хидрокси-З-//2-изопропилф енил/тио/-б-фенил-2Н-пиран-
2-он;
4-х идро кс и-3-/ / / 2iM еъ илпроп ил/ф ен ил/т ио/ -6-фен ил- 2Н -п иран-2-он;
2-/7 2-цикл опро п илм ет ил/ ф ен ил/ т ио/-4-х вдр окс м-й-ф ен ил-
2Н-пиран-2-он;
156
4-хвдрокс И-8-/7 2-изопропилф.енил/тио/-6-/ 2 ,2-дихццро-1,4 -бензод ио кс ш-б- ил/ - Ш-п иран- ί -он ;
8-/7 £ , 5-д ииз опр оп илф енил/ т ио / -4-х идро кс и-6-/ / 2-ф ен ил/ фенил/-Ш-п иран-2-он;
6-ф ен ил-4-х идро кс и- 5-мет ил-2-/ф енилт ио/- Ш-пиран- 2-он ;
/ 4-/ 4-х вдр окс и- 2-о ксо-8-/4 енилт ио/ - Ш-п иран-6- ил/ф енокси/оцетна киселина} / 4-/ 4-х идро кс и- 5-м ет ил- 2 -о ксо-2 -8 /ф ен илт ио/- Ш-п иран6-ил/фенокси/оцетна киселина!
4-хцдрокси-8-//2-изопропилфенил/тио/-б*/1-/2-метилпропил/ циклопент ил/- Ш-пиран- 2-он!
4-х идро кс и-8-/ / 2-изопропилфенил/тио/-б-/1-/2-^ етил бут ил/ циклопент ил/-£Н-п иран-2-он ;
4-хвдрокс и-<-/7 2-изопропилфенил/тио/-6-/ 1-/4-·'θτ илпечтил/ циклопент ил/- Ш-пиран- ί-он ;
4-хвдрокси-2-//2-изопропилфенил/тио/-б-/1-/фенилметил/ циклопент ИЛ/-Н 2Н-пиран-«-он;
4-х вдрс кс и-8-// 2-изопроп илфенил/т ио/-6·/1-/2-ф енил ет ил/ цмклопентил/-Ш-пиран-2-он;
4-хвдрокс и-2-// 2-изопропилфенил/тио/-6-/1-/ 3-фенилпропил/ циклопент ил/-«п-п иран-2-он;
4-хцдрокс и-8-// 2-изопропилф енил/т ио/-6-/1-/ 2-мет илпроп ил/ циклопроп ил/-Ш-п иран$> 2-он;
4-хвдро кс и-8 -/ / «- изопроп илфенил/т ио/-6-/1-/ 2-мет илбут ил/ ц иклопроп ил/- Ш-п иран- 2-он ;
4-х идро кс и-8-/ / 2- изопроп илфенил/ т ио/-6-/ 1-/4-М ет илпент ил/ ц иклопро п ил / - 2Н-п иран- £-о н ;
4-хвдрокс и-8-//£-из опроп илфен ил/т ио/-6-/1-/ф.енилме т ил/ циклопроп ил/-Ш-п иран-2-он | • · • · · · • · • · · · • · • ·
157
4-хедрокси-2-// 2-изопропилфенил/тио/-6-/1-/ 2-фенилетил/ циклопропил/-2Н-п иран-2-он;
4-х едро кс и- 3-/ / 2- изопропилф. ен ил/ т ио/ -6-/1-/ 8-ф ен илпроп ил/ циклопропил/-Ш-п кран-2-он;
4-х едрокеи-6-/ 2-х вдрокспф енил/-2 -// 2-изопропилф енил/ т ио/- 21 т-п иран- 2-он ;
4-хидрокси- 2-/7 2-изопропилфенил/т ио/-6-/п ир идин-4- ил/2тт-пкран-2-он|
4-хвдрокси-2-//2-изопропилфенил/тио/-6-/пирвдин-2-ил/2П-п иран-2-он;
4-хидрокс и-5-2/ / 2-изопроп илф ен ил/т ио/-6-/ 4-н итрофен ил/ 2П-п иран-2-он;
6-/ 4-флуорд ен ил/ -4-х ед,рокс и-2-/ / 2- изопропи лд енил/т ио/ 2Н-пиран-2-он;
4-хидрокс и-2-// 2-изопропилфенил/т ио/-б-/ 2-метилфенил/2Н-п иран-2-он;
4-хвдрокси-2-//2-изопропилфенил/тио/-6-/Σ-метоксифенил/ -2Ч-пиран-2-он;
6-/ 2-хлорд ен ил / -4-х вдрокс и-2>//2-изопроп илфен ил/т ио/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-8-//2-изопропилфенил/тио/-6-/4- я-ди/етилал ино/фенил/- 2Н-п кран- 2-он ;
4-хидро кси-. -/ / 2-изопроп илфен ил/ т ио/-6-/ 2-тр кф лу ормет илg ен ил/- 2Н-п кран- 2-он ;
4-хидрокси-2-// 2-изопропилфенил/тио/-б-/4-/ 1-наф таленилм ет ило кс и/ ф ен ил/ - 2Н-п кран- 2-он;
4-хидрокси-2-// 2-изопропилфенил/тио/-б-/4-/ 2-/морфолин·
4-ил/ето кс и/ς ен ил/-2Н-п иран-2-он;
4-хедрокеи-З-// 2-изопроп илфен ил/тио/-6-/8-/ 2-/морф олинall • · · · · · ·· · ···· • · ··· · ·· ♦ · · · · ···· ·· · ··· »············
158
4- ил/етокси/фенил/-2Η-η ιρ ен-2-он;
6-/4-бензилокси-8-метоксифенил/*4-хвдрокси-8-//2-изопроп илф ен ил/ т ио / - 2Е-п иран- 2 -он ;
6-/ 4-бензило кс и-8-хлорф ен ил/ -4-х едр окс и-8-/ / 2-изопроп илф ен ил/т ио/ - 2Н-пиран- 2-он ;
4-/4-х вдрокс и-2-окс о-8-//2-изопропилф ен ил/т ио/-2Н-п иран6- ил/-2-м ет илфенокс и-онетна к иселина;
4-хедрокси-б-/4-/ 2-хидроксиетокси/Ф енил/ -8-// <-изопропил фенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
2-/ 8-/4-хидрокси-5-// £-изопропилфенил/тио/-6-оксо-6Н- п иран- 2-ил/ф ено кс и/ацетал ед;
4-хидрокси-8-//2-изопропилфенил/тио/-6-/4-/2,8-пиразин'/ ето кс и/ф ен ил/- 2Н-п иран- 2-он ;
4-хидрокси-с-//2-изопропилфенил/тио/-б-/4-/пирицин-8-ил м ето кс и/фенил/ - 2Н -п иран- 2-он ;
4-хидрокси-Ь·// 2-изопропилфенил/тио/-б-/4-/пирвдин-2-ил метокси/-8-метилфенил/-2Н-пиран- 2-он ;
4-хидрокси-8-//ί-изопропилфенил/т ио/-6-/4-/пирвдин-4-ил метокси/фенил/-2П-пиран-2-он;
2-//2-циклопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пирвдин-8илм етокс и/ф ен ил/-2Н-п иран-2-он;
4-х идро кси-8-//2,5-д и изопр on ιлф ен ил/ т ио / -6-/4-/п ир ци ин8- иж ет окс и/ф ен ил/ - 2Н-п иран - 2 -он ;
4-х идро кс и-8-// 2-изопропилфенил/тио/-б-/4-/ 2-/тиоморфолин-4-ил/етокс и/ф енил/-2Н-п иран- 2-он;
4-хидрокси-8-//ί-изопроп ил фенил/т И0/-6-/4-/2-/пипераз ин
-1-ил/ето кс и/ф ен ил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-8-// 2-изопропилфенил/тио/-6-/4-/ 2-/метилпипераз ин- 1-ил/ ет окс и/ф енил/ - 2Н-п иран-2-он;
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· • · · · · ··· · · · · · • · · · · · ·· · · · · · • · · · ·· · ··· • · · · ····· ·· ··
159
4-хидрокс И-3-/7 Г-изопроп илфен ил/т ио/-6-/4-/' 1-/1,1-д κοκ co т иш орф олин-4- ил/ ет о кс и/ ς ен ил- 1Н-п иран- ί-он ;
4-хидрокс и-<-// к-изогфопилфенил/тио/-6-/ l-ς енил-циклоп ент ил/ - Ш-п иран- 1-он $
4-хвдрокси-$-//1-изопропилфенил/тио/-б-/4-ф енил-пиперидин-4-вд/-Ш-п1фан-1-он;
естер на изопеитанова киселина 1-оксо-б-феиил-<-//1изопропилфенил/тио/-Ш-п иран-1о-он-4-ил>
естер на пропанова киселина к-оксо-6-фенил-<-//*-изопроп илф енил/т ио/- Ш-п иран- £-он-4-ил ;
естер на ^енилоцетна киселина к-оксо-б-фенил-с-//Г-изопроп илф енил/ тио/ - Ш-п иран-Шон-4-ил ;
4-х вдр окс и-3-/ / 1-изопр опил-5-?“ ет илфенил/ т ио/ -б-ф енил-Шпиран-2-OHj
4-хвдрокси-$-// Шизопропил-4-мет илфенил/т ио/-б-ф енкл-Шпиран-*-он^
4-х вдро кс и-3-/ /1 - изо проп ил-б-м ет илфенил/ т ио/ -6-ф ен ил-1Нпиран-1-OHj £-//4-хлор-к-изог!ропилф.енил/тио/-4-тио/-4-хидрокси-бф ен ил-Ш-п иран-к-он ;
4-хидрокс и-с-//4-х вдро кси-1- изопр оп илфенил/ тио/-6-ф енилШ-пиран-Шон;
Σ-/ / Г-пиклопроп илф ен ил/т ио/ -4-х вдро кс и-6-ф ен ил- Ш-п иран-
1-он^ <-//** 5-д иизопр оп илф ен wi/t ио/ -4-х вдр окс и-бЦ ен ил- Ш-п иpffi-1-OHJ
4-хидрокс и-б-фенил-Ь-// 1-терпиерен-бут илфенил/ т ио/-Шпиран-1-он;
<-//£-циклопроп ил-5-изопропилф енил/т ио/-4-х вдрокси-б-
160 фенил-2Н-п иран-ί-он;
2-//2-цикл опент ил- 5- изопропплф ен ил/т ио/-4-хидрокс и-6ф ен ил- 2Н—п иран- 2-он ;
2-// 2-циклохексил-5-изопропиифенил/тио/-4-хвдрокси-6- ф ен ил-2Н-пиран-ί-он;
4^хидрокс и-6-ф. енил-2-// 2-терциерен-бутил- 5-изопроп илф ен ил/т ио/-2Н-п иран-2-он;
2-// 2,5-ди-терг.иерен-бу1 илфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил -2Н-педан-2-он;
2-/ / 2-ц икло п ент илф ен ил/ т ио/ -4-х едро кс и-β-ς ен ил-2Н -п иран -2-он;
2-// 2-цдаохексилфенил/тио/-4-хедрокеи-6-ф енил-2Я-п иран -2-он;
4-//4-х едрокс и-2-оксо-6-Ф енил-ΣΗ-пиран-2 -ил/т ио/-2хедроксшндан;
4-х едро кс и- ί-/ / 2 - из опроп ил-4-/морфолин-4- илм ет ил/ ф ен ил/ тио/-б-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хвдрокси-2-//6-изопропил-индан-5-ил/тио/-б-фенил-2Нпиран-2-он;
4-хедрокси-2-//4-изопропил-бензо/1,2/дижсол-&-ил/тио/ -б-фенил-2Н-п иран-2-он;
2-//2—терциер ен-бут ил-4-тиоморфолин-4-илмет илденил/т ио/ -4-х вдрокси-6-фенил-2Н-п иран-2-он;
4-хвдро кс и-6-/ 4-/п ΐφ вд ин- 2« илм етокси/ фен ил/ -2-//2 -терциерен-бутилфенил/тио/-2Н-пирая-2-он;
2-///2-циклопропил-5-изопропил/фенил/тио/-4-хвдрокс1>6 -/ 4-/пиридин- 2-илметокси/фенил/-2Н-пиран- 2-он;
2-/ / / 2-циклопент ил- Ь- изо пропил/ ф енил/ т ио / - 4-хвдро кс и-6 -/ 4-/пирид ин— 2- илм ет о кс и/ фен ил/ - 2Н-п ед ан- 2-он;
161
5-/ / / 2-цик лохекс ил- Ь- изопро п ил/ ς ен ил/т ио/-4-хедрокс и-6/ 4-/шфВДИн-5-ил!летокси/фенил/-2Н-ПЕран-2-он%
4- хидрокси-б-/ 4-/пирвдин-5-илметокш/фенил/-5-// 2-терциерен-бутил-Ь-изопропил^енил/тио/-2Н-пиран-2-он%
5- // 2,5-ди-терциерен-бутилфенил/тио/-4-хвдрокси-6-/4/пирвдин-5-клметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он%
5-/ / 2-цикло пентилфенил/т ио/ -4-х едро кс и-6-/ 4-/пирвдин-5илмето кс и/ фенил/ - 2Н-п ед>ан- 2-он %
5-// 2-циклохексилфенил/тио/-4-х едро кс и-6-/ 4-/пирид ин-3илметокс и/ ф ен ил/ - 2 Н-пиран- 2 -о н %
4-хвдрокси-6-/ 4-/пиредин-5-иЙметокси/фенил/- 5-//6-терц иер ен-бут ил инд ан-Е- ил/т ио/- 2Н-пиран- 2-он %
4-хвдро кси-2-//2-изо про пил-4-морфолин-4- илмет ил-фенил /т ио/®6-/ 4-/пирвд ин-2-илметокс и/ф енил/-Ш-п иран-2-он;
Естер на оцетна киселина 2-//2-изопропилфенил/тио/-2· оксо-6-/ 4-/пиредин-5-илметокси/ фенил/- 2Н-пиран-4-ил %
Естер.не изобутилова киселина 5-//2-изопропилфенил/тио/ -2-оксо-6-/4-/пирвдж-2-илметокси/фенил/-£Н-пиран-4-ил;
Естер на 2>2-джетилпропионова киселина 5-/7 2-изопропилф. ен ил/тио/ - 2-оксо -6-/ 4-/п ир вд ин-5 -илметокс и/ фенил/ - 2Н-п иран -4-ил;
4- хедрокси-2-//2-изопропилфенил/сул<1онил/-б-/4-/пирццин -5-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
5- //2-терциерен-бутилаенил/сулфонил/-4-хвдро кси-6-^.енил -2Н-п иран-2-он;,
6- /1-бензилпропил/-4-хвдрокси-5-//2-изопропилфенил/сулфон ил/-2Н-п иран-2-о н %
6-/ 1-бензилпропил/-4-хедрокси-3-/7 2-изопропилфен ил/тио/ -2Н-пиран-2-он;
162
6-/l-бензилгропил/-2-//2-ч ерциерен-бутилфенил/тио/-4-хидрокси2Н-п иран-2-он; (
N -/2-//6-/1-бенз илпро п ил/ -4-хвдр о кс и- 2-о кс ο- 2Н -п иран-2- ил/ т ио/-2-из опропилф ен ил/ бензенсулфонам цц ;
6-/1-циклопропиляетил-2-/тетрахвдро-пиран-2-ил/етил/-4-хвдрокси -2 -/ / 2-изопропилсА ен ил/ т ио/ - 2Н-пиран- 2-он;
6-/1 Д-дшетил-Ας енилпропил/ -4-хццрокс и-2-// 2-изопроп илф енил/ т ио /-2Н-п кран4 2-о н;
6-/бензо/1 ,2/-диоксол- А ил/-4-хидрокс и-2-// 2-изопропилфенил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хвдрокси-А// 2-изопропилф енил/тио/-6-/ 1-/фенил?детил/цикло0ут ил/ - 2Н*п иран- 2-он;
4-хидрокс и-2-// 2- изопро п илф ен ил/ т ио/ -6-/1-/ 2-ς ениле тил/ циклобут ил/ - ΣΗ -п иран- 2-он;
4-хедрокс и-2-// 2-изопропилф енил/тио/-6-/1-/2-¾ енилпропил/циклобутил/-2и-пирзн-2-он;
4-хидрокси-2 -/ / 2-изопроп ил—5-метилф енил/тио/-6-/ 1-бензилииклопропил/-2Н-п иран-2-он;
4-хидрокс и-8-// 2-ивопропил- 5-метилф енил/тио/-6-/1-/ 2-4 енилетил/ циклопроп ил/ - Ш-п 1фан- 2с н ;
4-хидрокс и-2-/ / 2-изопроп ил-Амет ππςенил/т ио/-6-/1-/ 8-фенилпроп ил/ циклопр оп ил/- 2^-п иран- 2-он;
4-хцдрокси-2-// 2-изопропил/-Амет πχς енил/тио/-6-/ 1-бензилциклобу т ил/- 2FT-n иран- 2-о н;
4-хидрокси-2-/ / 2-изопропил-А ветилф енил/т ио/-6-/1-/ 2-ф енилетил/ ц икло бу т ил/ - 2Н -п иран - 2-он;
4-х едро кс и - А/ / 2-изопро п ил- Ам ет илф ен ил/ т ио/-6-/1-/ 2-¾ ени лпроп ил/ цикло бут ил/- 2П-п фан- 2-сн;
4-хидрокс и-2-// 2- изопроп ил-Av етилд. ен ил/т ио/-6-/ 1-бензилцикло • · · · · · ··· · · « · · · · ♦ ···· • · · · · · · · ···· · ······ · · · · ·· ·· ·· ··· ·· · ·
152 пент ил/- 2Н-пиран- 2-он ;
4-хидрокси-З-// 2-изопроп ил- 5-мет илфенил/тио /-6-/1-/ 2Ж енилетил/циклопентил/ -2И-пиран-2-он;
4-хидр оксй-2-/ /-кзопроп ил45-метилфен ил/тио/-6-/1-/ 2с енилпропил/щшопент ил/-2Ч-п иран-2-он;
6-/1,1-ди. ат ил-а-ς емвдгфопил/-4-хвдрокси-3-//2-изопроп илж снвд/тио/- 2И-пиран- ί-он;
6-/1,1-димет ил-2-женилетил/-4-хццрокси-2-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-Х1д,рокс и-2-/ / 2- изспропилф ен ил/ т ио/ -6-/1-метил- 1Ц енилетил/-21Т-пиран-2-ок;
6-/1,1-диетил-2-фенвдпропил/-4-хвдрокси-€-//2-изопропил
Ж ен ил/т ио/- Ж-г иран- 2-он ;
6-/1-бензил-1-ет илпропил/-4-хидрокси-2-/ / 2-изопропилфенил/тио/-2И-пиран-2-он и
6-/ 1-етил-1-ф енилпропил/-4-хидрокси-2-// 2-изопропилфен ил/т ио/- 2Н-п уран- 2-он,
Ь. Съед имение с формула съгласно претенция 2, където А е връзка, а взет заедно с (сн ) V не е връзка,
6.Съединение е формула съгледно претенция 5 избрано от групата състояща се от
6-/4-//С ,5-дил ет ил-4-изоксазолил/метокси/фенил/-4-хццр окс и-2-/ / 2-ф ен плет гл/ two/- 2Ч-п иран- 2-он;
4-хидрокс и-2-//2-¾ енилетил/тио/-6-/4-/фенилсулф инил/ ф енил/-2Н-п кран-2-он;
6-/ 2,5-дилетилфенил/-4-хвдрокси-2-// 2-фенилетил/тио/ЗН-п иран-2-он;
4-х идрокс и-6-/ З-ж ено кс иф енил/ -2-/ / 24 енилет ил/ т ио/ - 2Нпиран-2-он;
·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · ··· • « · · · · · · · ···· • · ···· · · ··· · · ···· ·· · · · · ···· ·· ·· · · · *·
164
4-х едрокси-6-/ 5-метокси-4-/с енилметокси/ф енил/-5-// 5-ф енил етил/ т ио/-кН-пиран-к-он;
4-хвдрокси-5-//5-оксо-к-фенилетил/тио/-6-фенил-кН-пиран
-к-он;
4-хидрокси-6-gенил-5-//фенилметил/тио/-5Н-пиран-5-он;
4-хвдрокси-*:-/'/ ί -g еноксиет ил/т ио/-б-фенил- kH-пиран- 5-он ;
/Е/ -4-хидро кси-б-фенил-5-/ / 5-фенил-к-пропенил/тю/-кНпиран-к-он;
Естер на к-оксо-б-фенил-5-//фенилмбтил/тио/-кН-пиран-4ил-5-метилбутанова киселина;
6-/ 5,4-дихлорф енил/-4-хвдрокси-с-//фенилметил/тио/-5Нпиран-к-он;
6-/ <-хлорфенмл/-4-хвдрокси-с-//фенилметил/тио/-5Н-пирен
-к-он;
Естер на к-оксо-б-фенил-5-//фенилметил/тио/-5Н-пиран4-ил пропанова киселина;
4-х адро кс и—6—/ 5 -мет ил ф ен ил/ · 5-/ / ф ен илм ет ил/ т ио/- 5Н-п иран-к-он;
4-х вдрокси-б-/ί-хвдроксифенил/-5-//ф енижетил/тио/-кНпиран-к-он;
4-хвдрс кс и—6-/5-ф енилет ил/-5 -//фенилмет ил/т ио/-кН-пиран-к-он;
4-хидро кси-6-Z 4-х идроксифен ил-5-//5-фенилет ил/т ио/- 5Нпиран-к-он;
4—хидрокси—2—//к-денилетил/тио/-6-/4-/фенилметокси/ g ен ил/ - kH-п 1фан- к-он ;
4-хидрокси-б-/4-/ к-фенил етокс и/ фенил/-5-// к-фенилетил/ т ио/-кН-пиран-к-он;
4-хидрокс и-6-/ 5-/к-фенил етокси/фения/-8-//к-ф енил етил/ ···· ·· ···· • · · ··· ··· • · · · · ··· · · ··· • · ···· ·· ·♦·· · • · · · ·· · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ··
165 т ио/-2Н-пиран-2-о н;
4-хидрокси-б-/2-хвдроксифенил/-2-//фенилм етил/тио/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-б-/2-метокст4енил/-2-//фенилметил/тио/-2Нпиран-2-он;
6-/2-хлорфенил/-4-хвдро кс и-2-//2-фенилетил/ тио/ -Ж-пиран-2-он;
4-хвдрокси-б-/4-метокси-1-метилфенил/-1-//фенилметил/ т ио/- Ж-пирвн-2-о н;
6-/<-хлор-4-метоксифенил/-4-хипроиси-1-//фенилметил' т ио/- Ж-п 1ран- 2-о н;
4-хедрокси-1-// 2-фенилетил/тио/-6-/ Е-/фенилм етокси/ф ен ил/ - Ж-п иран- 2-он ;
4-хвдрокси-с-/ / 2-/4-метокс ифенил/ етил/тио/ -б-фенил-Ж
-п иран-2-он;
1-//циклохексил/ет ил/ тио/-4-хидро кси-б-фенил- Ж-пиран
-2-он;
4-хидрокс и-с-//фенилм етил/т ja/-6-/<-/трифлуорметил/фенил/« Ж-пиран-*-он;
4-хидрокси-2-//2-ф£нилетил/тдо/-6-/1-/трифлуорметил/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
6-/к»2-дихвдро-1,4-бензодиоксин-6-ил/-4-хедрокси-1/ /фенижет ил/ т ио/ - Ж-пиран-2-о н;
4-хидрокси-1-//2-ф енил етил/тио/-6-/2-метил-4-/2-пирид ин wimctokc и/ фенил/ - 2 Н-п иран-2-о н ;
/ ц-/ 4-хидро кс и- 2-о ксо - 2 -//2-фенилет ил/ т ио/ - Ж-пиран6-ил/фенокси/оцетна киселина;
Етилов естер на /4-/4-х1цфОКси-2-окео-2-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
166
4-хидро кси-о-/ 4-ф енс кс иф енил/-2-//2 -фенил етил/ тио/-2Нпиран-2-он;
4-х едро кс и—2—//2 —ф ен ил етил/ т ио/ -6-/ 4-/ 2 -и ир вд ин илм ето кс и/ фенил/-ЗН-пиран-3-он;
4-хвдрокси-2·// 3-фенилетил/тио/-6-/4-/ 2-пиредмнилметокси/ ф ен ил / -ЗН-п иран- 2-он;
4-хвдрокси-б-/4-/З-метоксифенил/метокси/фенил/· 2-//2-фенилетил/тио/-ЗН-пиран-2-он;
4-хидро кси-2-// 2-ф ен иле т ил/т ио/-6·/4-/ф,ен илт ио/фенил/· 2Н -пиран-2-он;
6-/1,2-бензодиоксол-5-ил/-4-хедрокси-2-//фенилметил/тио/ -2Н-пиран-2-он;
6-/ с>5-диметедфенил/-4-хвдрокси-2-//фенилметил/тио/-2Япиран-3-он;
4-хидро кси-0-/2-нафталенил/-2-//фенилметил/тио/-2Н-пиран
-2-он;
4-хвдрокси-б-/ 4-хедроксиф ен ил/ - 2-/ /фенилгл ет ил/т ио/- 2ТТпиран-2-он;
4-хвдрокси-о-/ 2-/ 2-метилбутил/фенил/-2-//фенилметил/тио/ -2Н-пиран-2-он;
6-/ 2,6-диметилфенил/-4-/хедроксиметил/-2-//фенилметил/ тио/—ЗН—п иран—2-он;
/4«/4-хедрокси-5-/хедроксиметил/-2-оксо-2-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
4-х едрокси—6—//4-метокс иф енил/мет ил/·2-//1-/фенилметил/ 0утил/тио/-2Н-пиран-2-он;
//6-/2-оксо-4-хмдрокси-2-//2-метил-1-фенилбутил/тио/-2Н• · · · • · • · · · · • · · ·
Пфан-б-ил/-2-прррдрнил/окси/опетнг киселина;
//4-/4-хидоокс Ρί-2-οκοο-2-//φ, енилметил/тио/- Ж-пиран-6ил/идаюхиссрл/окси/оцетна киселина;
6-/4-/диклсхексиллетокси/ф енил/-4-хидрокси-1-// 2-фенил етрл/тио/- Ж-прран- 2-он;
4-х р-др о кс и-2 -/ / 2-Ф ен илет ил/ т ио/ -6-/ 4-/ф ен улсу лф он ил/ ф ен ил/ - Ж-п рран- 2- он;
4-х дцр окс и-2-// l-ι ен иле т ил/ т ио/,-6-/4-бенвоилокс и/ф ен ил/
-Ж-пиран-А-он;
4-хрдрокси-с-// 2-ς еиилетрл/тио/-б-/4-фенршсулф инил/ ф ен ил/ - Ж-п иран- 1-он;
4-хидр о кс и-2 -/ / 2-Ф ен иле т ил/ т ио/ -6-/ 4-п ир вд ин ил/ - Ж пиран-1-ои;
4-хгдрокси-б-/с-ф еноксиф .енил/-!-// 2-с енилетил/тио/-ЖПРран-2-оч;
4-х идрокси-6-/2-мет окси-4-Д енилмет окси/ф qkwJ-c-/ /2дешлетил/тио/-Ж-прран-2-он;
6-/1,5-д илетилф енил/ -4-хидрокс и-2-// 2-ф енилет рл/т ио/ -2Н-пиран-2-он;
4-х рдрсж с и-с-// / 2 -г ет окс иф енил/м ет ил/ т ио/ -б-ф ени л- Ж Пфан-2-он;
4-хидрокс и-6-ς енил-с-///2-/Ф енилметокс и/ Ф енил/метил/ т ио/- Ж-п иран- i-он;
2-//1 jc-бензод юксол-&-ил?’етил/тио/-4-хидрокси-6-ф енил1И-прран-Жон;
4-х идр окс и-2 -/ / / 2-*.г ет о кс иф ен ил/нет рл/ т ио/ -б-ф енил- ЖПРран-2-он;
4-х ιдр о кс и- 2 -/ // 2-м ет илф ен ил/м ет ил / т ио/ -б-ф енил-1Нп иран- 1-он;
• ·
4-хедрокси-2-/// 2-** етилф енил/мет ил/тио/-6Ц еиил-Жп Иран-2-он;
4-хидро кс и- 2-/ //4-м ет илс ен ил/нет ил/т ио/ -б-ς ечи л- 24пфан-2-ои;
6*/1,1 *- б rf енил/-2-ил-4-хедрокси-2-// *4 енилетил/тио/2Ч-пиран-Жоч;
4-хедрокси-2-///4-»л етокси} енил/метил/тио/-64 енил-2Нпиран-2-он;
етилов естер на /4-/4-хвдрокси-2-оксо-с-//2-денилетил/ тио/-21Жпиран-6-ед/-Жнетилфечокси/ оцетна киселша;
6-/ 2,б-дк/ет ИЛ-4-//Д едет ил/1,1-л шетилетил/с илил/окси/ ς ен ил/ -4-х едр оке и-ί-/ /Q ен и л · ет ил/ т ио/ - Ж-п иран- ί -он;
4-хидрокси-е-// 24 енглетил/тио/-б-/4-/^пирединил?летоК' с ен ил/-Ж-п иран-ί-он j /4·/4-х едрокси- Жс ксо -2/ / 24 енилет ил/ т ио / - Ж-п ирен-6ил/ - Ж - ет илф енокс и опетна кисел ина;
4-х едр окс и-6- / 4-х едр оке и-i , б-д и тет илф ен ил/ - 2 - / /с· ен или е т ил/тио/-24-гиран-Жон;
4-х едро кс и-б-с ен ил-а-/ // 2-/ 24 ен плето кс и/q ен ил/ ·: ет ил/ т ио/- Ж-п мре н - 2-он;
4-хедрокси-б-/4-/ 2-д енилет инил/фенил/-2-/ / 2-с ешлетил/ т ио / - 2Н -п иран- 2-о н;
4-хидоокси-6-/4-/ 2-ечилет ил/q ен ил/-2-/ / 24 енилет ил/ т ио/- 2Н-п илчн- 2-он;
4-хидрокс и-8-/ /ф енилм етил/т ио/-б-/с-/триф луормето кс и/ ф ен ил/- 2Н-ц иран- 2-он;
2-//цикло хексилн ет ил/т ио/-4-хидрокс и-бЦ енил-2Н-П 1фан
-2-он;
4-хидрокс И-3-//24 енилетил/тио/-б-/ 2-четил-4-/2-п ири16?
д ин илл етокс и/ц ен ил/- Ш-п иргл- 2-он;
6-/2,2-дихидро-!,4-бензодиокс ш-С-ил/-4-хвдрокс и-2-//ф ен илметил/т ио/-Ш-п иран- 2-он;
4-хвдрокси- 2-/7 2-ф енил етил/т из/-6-/2 -/трифлуорметил/фен ил/-2Н-пиран- 2-он;
4-х цдро кс и- 2 -/ /ф ен ил& ет ил/т ио,' -6-/ 2-/трифлуормет ил/фенил/ -£Н-пиран-2-он;
4-х идро кс и-8-//4 ен илм ет ил / т ио / -δ-/ 2,2,4-тр ил ето кс иф ен ил/
-2Н-П1фан-2-он;
ii -/4-/4-хвдрокси-2-оксо-8-//2-фенилетил/тио/-£Н-пиран6-ил/фенил/бензенсулфонинцц;
6-/ 4-// 2 Двджет ш-4-изоксодолвд/м етокси/фенил/-4-хидрок си-8-//2-ф енилет ил/т ио/-2П-пиран-2-он;
метилов естер на 2-///4-хвдрокси-2-оксо-6-феяил-2Н-пиран - 2-ил/тио/мет ил/-бензоена киселина;
метилов естер на 2-//4-/4-хвдрокси-2-оксо-8-//2-фенилетвд/тдо/-£Н-пвдая-о-ил/фенокси/метил-бензоена киселина;
4-х вдроиси-2-// 2-фенил ет ил/т ио/-6-/4·/ 1П-тетразол-5-илметокси7ф£Нвл/-2Н-пиран-2-оя;
4-хидро кс и-6-/ 2-мет ил-4-/ 2-п ир ад ин ишл ето кс и/фенил/- 2//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
ь. етилов естер на 4-//4-Х1дрокси-2-оксо-2-//2-фенилетил/ т ио/-2Н-пиран-6-ил/х снс кси/мет ил/бензо ена киселина;
метилов естер па с-//4-/4-хвдрокси-2-оксо-2-//2-фенилетил/т ио/-2Н-пиран-6-ил/фенокс и/метил/бензо ена киселина;
6./4.//2,4.двдлор4 енил/метокси/фенил/-4-хидрокси-2- // ί-q енилет ил/т из / -2Р-пиран- 2-он;
метилов естер на 2-///4-хвдрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-2-ил/тио/метил/бензоена киселина;
• · • · · ·
170 нетилов естер на 4-///4-хидрокси-«-оксо-б-фенил-«Н-пиран -3-вд/тио/метил/бензоена киселинг;
6-/6,5-3 ис/ тг ифлуорм ет· вд/Ф енвд/-4-х вдрокси- 3-//ф енилмет вд/т ис’ / - ЗН -π ί- рая- 3 -о н;
/4 -/4-хидрокси-б-о ксо-3-//3-фенилетил/тио/- «Н-п ирен-6ил/фенокси/епетонитрил;
6-ф енвд-4-хвдг.оксь-б -//циклопроп вдметил/тио/-«Н-пиран- «
-он;
6-/ 6-хлорфенил./-4-хццрокси-3-//4^фенилбутил/тио/-бН-пиран-б-он;
4-хгдрокси-6-//'-хвдро кси-6-фенилет ил/тио/-6-фенил-«Нпиран-6-он;
4-хвдрокси-3-//фенил!летил/тио/-б-/3-пирвдинил/-«Н-пиран -«-OHJ,
6-/«,б-джет ил- 4-п ир вд инил/-4-хвдро кси- 3-/ / фенилмет ил/ т ио/- «Н-пиран- «-он и
4-хвдрокси-б-//фенилметил/тио/-6-/3-тиенил/-«Н-пиран-« -он.
7. Съединение с формула,съгласно претенция 1, където г
е кислород.
8. Съединение с формула, съгласно претенция 7, където »1
А не е връзка.
9. Съединение с формула, съгласно претенция 8, избрано от групата състояща се от
4-хидро кси-3-сенокс и-б-ф енил-«Н-пиран-б-он;
4-хидрокс и-6 -/б-изопропил-фено кс и/-б-/4-/пирвдин-3-вдмето кси/ ф ен вд/ -«Н-п иран- «-он;
4-хидрокси-3-/1-изопропил-фенокси/-6-ф енил-«Н-пиран-«
-он;
• · · · • · ·· · ··· · · · • · · · · · · · · · · · ·
9 · · · · · ·· ···· · ···· · · · · · · ···· ····· · · · ·
171
2-/2-терцнерсн-бутиш-феяскскУ-4-хвдрокси-6-/4-/пирвдин8* иим ето кс и/ ф ен ил/ - 2 6-п ир ан-к -о н;
£-/ Шъерциере11-оут1л-5-метил-д.енокси/-4-хццрокси-6-/4/п ир вдш-ί-илм ето кси/ g ен ил/ - Ш-п иран-2-он ;
и-/1-бенз1лпроп1л/-4-хкдроЕси-с-/2-изопропилфенокси/-2Н —пиран-2-он и
6-/ i-бензилпропил/-Ш/ 2-терциерен-бутилфенокси/-4-хцдрок с и— 2п—пир ан—* -о а.
С
10. Съединение с формула, съгласно претенция 7, където
AJ е връзка, а взет заедно с(0П2) 1Г. не е връзка.
11. Съединение с формула, съгласно претенция 10, избрано от
2-бензилокси-4-х1дрокси-и-/4-/пкфвдин-'-ишлетокси/фенил/
-2Н-пиран-2-ол;
«.етилов естер на 2-/4-хидрокси-2-оксо-Ь-/4-/пиредш-1илм етокси/фенил/-21'-пиран-с-илоксиметил/бензоена киселина;
етилов естер па Ш/7/С-/1-бензилпрспед/-4*хедрокси-2-оксо-2и-пиран-2-ил/оксн/метил/бензоена киселина и
С 6-/ i-о ензилпропил/—i-x едро кси- £-/ ί-g енилбутокси/- 2НПиран-2-он,
12. Съединение с деряла, съгласно претенция 1, където г
V * е избрана от
NR' GOV А;
HCjV 17; или g ' so2nr;', където за всеки избор на W* азотът е свързан с въглерода при 2 позиция на пироновия пръстен.
• · · · ·· • · · · ···· • · · · · ·· • · · · · ·· ·· ·· · · · ·· • · • · • · · • ·
12.Съединение е ссрцулз, съгласно претенция 12, където
ГОιί.'.ν ф
14. Съединение с форьмула, стгласно претенция 12, избрано от
2-7 б кс/ 2-наф т ален илмет ил/ ш шо/-4-х удрокс и-6-с енил- 2н2 шран-Зг-он;
6-/ 1-беп з ι-лпр or· ил/-2-/ш кл опр оп илф енил ам гио/-4-х удр окс и*
2Н-п иран-2-он;
ТТ -/ 2-/ /6-/ 1-бенз илпре п ил/ -4-х ι др окс и- 2-о кс о- 2Н-п иран-2:· ил/шжлопро шламино/ф енил/ бензенсулф онамцц;. 2-/ц пк л опр с г клф ен ил ам ш о/ -4-х едр окс и-6-/п ир ед ия-S- илм е- токси/-2Н-п иран-2-он;
2-/6 ис-гиклопент илмет ил-ам жо/-4-х идр окси-б-/ п ир иц ин-2илм ет окс п/ - 2Н -п ирс н-2-он;
2-/виклоп епт мм ет ил/ цвклогроп клмет ил/ ш ино/-4-х идрокс и-6
-/пиркдин—: -илм етокс и/- 2Н-п иран- 2-он и
6-/ 1-и.укг опроп илмет ил- 2-/тетрах вдро-п иран-2- ил/ етил/ -2/циклопропилф енила* шо/-4-х1щрокси-2Н-гирая-2-он.
15. Съедшение с формула, съгласно претенция 12, където w2 е избран от групата nr5cov A; HCOV.R3; кли SO-NR5 къде- г 7Г в» ο О то за всеки избор па w2 » апотта е свързан с въглерода на 2 позиция на пкроновия пръстен.
16. (ъедшение с слоотгула, съгласно претенция 15, избрано от / s /-1,2-дихипро- я-/4-хедрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран
- е- ил/ - 2-/Ф е я или е т ил/ - 2 Н- из о инд ол- 2-а це та > » вд;
ц -/1,1-ди.тет метил/- ц·-/4-хцдрокси-2-оксо-6-ф енил-2Нп кран- 2- ил/ - N »-/ф ен мм ет вл/кар бш вд;
циклопропг нкарбоксилна киселина циклопентилметил-/4-хедрокс и- 2-оксо-б-/ /п из уд ин-2 - ил * етокс и/ф. ен ил/- 2 Η-п вран-2-ил/ам вд ;
циююпентанкарбоксвлна киселина циклопентилметия-/4·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· • · · · ···· · ···· • · ♦ · · · ·· ···· · ···· ·· · · · · ·· · · ····· ·· ··
178 хвдрокси-2-оксо-6-/4-/гир ицин-8-илтетскси/д енил/-2Н-пиран-8-ил /амид и
N -ииклопентилметил- N -/4-хицрокси-2-оксо—5-/4-/п1рид ин· о-иж ето ке и/ф енил/- 2·’-π иран-2-ил/ииклопентансулф онамид.
17. Съединения наречени:
2-циклопентилбензентиол;
2-метокси·2-/1- - ет плет ил/бензент иол;
2-/1,1-димет илетил/-4-метокс ибензентгол ;
2-/виклопентен-2-ил/бенезент иол;
2-циклохексибензентиол;
2-/1,1 'етилетил/-б-‘·етоксибензентио л; .
2-/1,1-димет ия- 2-хидрокс готил/ бенезент гол и
2-/1,1-д ил ет илет ил/ -4,5-/м ет илецц иокси/ бенезент иол.
18. Съеджени| наречени:
диетилов естер на //2*изопропилфенил/тио/-пропандионова киселина;
диетилов естер на //2-циклопропил?летилфенил/тио/-пропандионова киселина;
диетилов естер на //2,5-диизопуопилфенил/тио/-про1тавдионова киселина;
диетилов естер на //2-изог1ротл-5-,'етилфснил/тио/-г; )опаН' дионова киселжа;
диетилов естер на //2,4-дитервиерен-бутилфенил/тио/пропацционова киселина;
диетилов естер на //2-секундерен-бутилфенил/тио/-поопандионова киселина;
диетилов естер на //2-циклохексилф.енил/тио/•поогандйонова киселина;
диетилов естер на //2-циклогентилфенип/тио/-пропандионо• · · · • · в а киселина;
дистι-лов ест ер на // 2-т ери,перен-бут плдшетилсилилсксиметилйен’л/тю/-пу'сгсндпоиог& киселина. и
г.гедилов естер на //5-/р-тол}:енсулфонил©:жо/(;епил/т1ю/пропанп попова киселгна.
или
19 j гч-спсвт жен стстав за лечение на шс.екцив .. заболяе вьн прилични от ск кг елки, >ърактеризиращ се с това, че включва съеджеяче стгласно претенция 1 в кслетестго достатъчно да осигури ефективна антиб?ктершлча доза на съединението в обхвата от около 1 до около 50 my/kg дневно v сарчапевтилно прием див носител^
20,сармагевт1чен състав за лечение на проекция или заболя е ванс т причинени от ретровирус::, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенгия 1 в количество достатъчно да осигури ефективна ант и? прусна доза на-съединението в. обхвата от около 1 по около 50 ^/w’ дневно и сапнепевтжно ессктивен носител.
Ндармацевтичен състав за лечение на и^екция или заболяване причинено от оет-ювирус , характеризиращ се с това, че
включва съединение съгласно претенция 2 в колжеслво достаттм- но да осигури е·,.ек тивна антивирусна доза на стединението в об- хвата от около 1 д о около 50 mg/kg дневно и сарчщевтжно ей ек
тивен чсситель
22уарчапевтжсн състав за лечение-на инжекция или заболяване принжено от ретровирус·характеризиращ се с това, че включва съединение стгласно претенция 4 в количество достатъчно да оспори еУек1.;.вна антивирусна доза на съединението в обхвата от около 1 ?о около ЕО дневно и рашадевтжно есектшен ' 1 ‘Ч.Цг *Чз носител.
• · • · • · « ··· ··· • · · · · ··· ο · ··· • · ··· · ·· ···· · ···· ·· · · · · •· · · ·· ··· · · ··
175 'Ас/ етод за лечение w шдекция или заболяване ттпичжено от ретровирусд, х?. иктеаизираш се с това, че включва. прилагане спряю нуцпаетия се обект на лечение стс състав съгласно претенция 1.
Иуетоп за лечение на инсекпия или заболяване гдшжено от ретчовгрусха-ракт-еризи^ащ се с това, че включва прилагане спояло нуждаетия се обект на лечение със състав съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на ΙΠ1 реверсивна транскриптаза.
55/ етод а а лечение на ждекиия или заболяване ппш жено от ретровнрус, характеризтращ се с това., че еключв©. прилагане спря-о нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 1 в комбинация с
85.ί.етод за лечение на ищекция или заболяване пршжено от ретровирус, характеоизираш се с това че включва прилагане спржо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 1 в комбинация с
57.етод за лечение на. ждекция или заболяване пршжено от ретрсвирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спржо нуждаещия се обект на. лечение със стоте в съгласно претенция 5.
58/'етод за лечение на жфекпия или заболяване причжено от ретровир^с, характеризиращ се с това,че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 5 в комбинация с гнхибитор на H1V реверсивна транекриптаза.
59.’етод за. лечение на шсекция или заболяване причжено' ст ретосвирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спряло нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно
17'6 npei енх^иа 4.
co..· йод за лечение на инжекция или заболяване причинено от ретровнрус,' характер из^риц се с тоьа, че включва прилагане скржо нуждаещия се обект· на лечение със състав съгласно претенция 4 в комбинация с шхибмор на 1Шреверсивна тршскриптаза»
BG100564A 1993-11-19 1996-05-03 Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти BG62770B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012367 WO1995014014A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100564A true BG100564A (bg) 1996-12-31
BG62770B1 BG62770B1 (bg) 2000-07-31

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100564A BG62770B1 (bg) 1993-11-19 1996-05-03 Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (bg)
JP (1) JPH09505295A (bg)
AU (1) AU682417B2 (bg)
BG (1) BG62770B1 (bg)
CA (1) CA2174124A1 (bg)
CZ (1) CZ134396A3 (bg)
EE (1) EE9600044A (bg)
FI (1) FI962019A7 (bg)
HR (1) HRP940938A2 (bg)
HU (1) HUT74888A (bg)
IL (1) IL111671A0 (bg)
NO (1) NO962015L (bg)
PL (1) PL314484A1 (bg)
RU (1) RU2153497C2 (bg)
SK (1) SK63996A3 (bg)
WO (1) WO1995014014A2 (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
KR102384668B1 (ko) * 2016-06-14 2022-04-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Apj 효능제로서의 6-히드록시-5-(페닐/헤테로아릴술포닐)피리미딘-4(1h)-온
JP6962941B2 (ja) * 2016-06-14 2021-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company Ａｐｊ受容体アゴニストとしての４−ヒドロキシ−３−スルホニルピリジン−２（１ｈ）−オン

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
EE9600044A (et) 1996-10-15
SK63996A3 (en) 1996-11-06
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
AU682417B2 (en) 1997-10-02
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
IL111671A0 (en) 1995-01-24
AU8127694A (en) 1995-06-06
NO962015D0 (no) 1996-05-15
FI962019L (fi) 1996-05-20
RU2153497C2 (ru) 2000-07-27
HRP940938A2 (en) 1997-06-30
BG62770B1 (bg) 2000-07-31
PL314484A1 (en) 1996-09-16
FI962019A7 (fi) 1996-05-20
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
HUT74888A (en) 1997-02-28
NO962015L (no) 1996-05-15
CZ134396A3 (en) 1996-08-14
FI962019A0 (fi) 1996-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1527049B1 (en) Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
JP5496877B2 (ja) ７−置換インドールＭｃｌ−１阻害薬
JP3836436B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
KR100191416B1 (ko) 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
SK284407B6 (sk) Pyranónové zlúčeniny na použitie na liečenie retrovírusových infekcií
SK95695A3 (en) 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl £b| pyran- -2-ones useful to treat retroviral infections
IL297802A (en) Glycolate oxidase inhibitors to treat the disease
KR20030010720A (ko) Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원효소 억제제 및 콜레스테롤 관련질병의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도
CZ20032321A3 (en) Fused heterocyclic compounds
CA2353635A1 (en) Anilide derivative, production and use thereof
AU2009254656A2 (en) Novel uracil compound or salt thereof having human deoxyuridine triphosphatase inhibitory activity
CA2168154A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
JP2009542804A (ja) 不整脈の治療のためのイソインドリン誘導体
NO329682B1 (no) N-fenylarylsulfonamidforbindelse, og antagonist av EP1 reseptor og farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen som aktiv bestanddel
JP2021102645A (ja) メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤
CN101600699A (zh) 四氢喹唑啉酮类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
JP2004315496A (ja) 縮合複素環化合物
BG100564A (bg) Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти
JP2920385B2 (ja) １，２，５‐ベンゾチアジアゼピン誘導体，その製造法および用途
WO1998047887A1 (en) Novel epoxysuccinamide derivatives or salts thereof
CZ20004587A3 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
ES2337794T3 (es) Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa.
WO2019028104A1 (en) NOVEL COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
EP0720607A1 (en) Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses