CZ134396A3 - Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents - Google Patents

Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
CZ134396A3
CZ134396A3 CZ961343A CZ134396A CZ134396A3 CZ 134396 A3 CZ134396 A3 CZ 134396A3 CZ 961343 A CZ961343 A CZ 961343A CZ 134396 A CZ134396 A CZ 134396A CZ 134396 A3 CZ134396 A3 CZ 134396A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyran
hydroxy
thio
phenyl
isopropylphenyl
Prior art date
Application number
CZ961343A
Other languages
English (en)
Inventor
John M Domagala
Edmund L Ellsworth
Elizabeth Lunney
Daniel F Ortwine
Kimberly S Para
Josyula V N V Prasad
Tomi Sawyer
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of CZ134396A3 publication Critical patent/CZ134396A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Chemical Vapour Deposition (AREA)

Description

Pyronové deriváty jako inhibitory proteážý a protivirová činidla _________________________
Oblast techniky
Vynález se týká pyronových derivátů, které jsou inhibitory aspartyl-proteáz, zejména aspartyl-proteáz přítomných v retrovirech, včetně viru lidské imunodeficience (HIV). Předpokládá se, že mohou být pyrony použity jako protivirová činidla, pro léčbu infekcí způsobených HIV nebo jinými retroviry, využívajícími aspartyl-proteázy, i'při léčení chorob, způsobených retroviry, včetně AIDS.
Dosavadní stav techniky
Pojem Syndrom získaného selhání imunity (AIDS) byl v roce 1982 vytvořen k popisu klinických projevů selhání imunity. Později byl etiologickým původcem AIDS shledán retrovirus - virus lidské imunodeficience (HIV) - z podskupiny lentivirů. Byly popsány přinejmenším dva infekční kmeny HIVHIV-1 a HIV-2. Zde bude HIV užíván jako obecný pojem popisujícířadu kmenů a mutantů viru lidské imunodeficience. V rámci podrobného studia HIV byly činěny výzkumy, ubírající se různými směry, s cílem vývoje antivirové účinné látky, včetně inhibice virové aspartyl-proteázy (D.Richman, Control of Virus Diseases, 45. symposium Society for General Micro·“ biology, str. 261-313, 1990).
Aspartyl-proteázy byly objeveny v mnoha retrovirech, včetně Felinova viru imunodeficiece, viru sdruženého s myeloblastózou, HIV a viru Rousova sarkomu (H.Toh a kol., Nátuře, 315: 691, 1985; J.Kay, B.M.Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1: 1048, 1990; C.Cameron a kol., J.Biological Chem., 168, 11711-720, 1993). Nebot existují mezi známými retrovirovými proteázami nápadné podobnosti ve struktuře, mohou sloučeniny, které inhibují HlV-proteázu, dobře inhibovat i jiné retrovirové proteázy.
HlV-aspartyl-proteáza je zodpovědná za posttranslační “měchánismus virových prekurzorových proteinů, např. pol a........
gag (M.Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, str. 395-405 (1991)). Štěpení těchto pclyprctsinů touto proteázou je nezbytné pro dozrání viru, nebot proteolytická aktivita pro polyproteinový proces nemůže být zajištěna hostitelskými buněčnými enzymy. Velmi důležitým zjištěním byla skutečnost, že viry, které tuto proteázu postrádají nebo obsahují mutaci, která πφ za následek vznik defekt ní proteázy, nejsou infekční (C.Peng a kol., J.Virol, 63: str.2550-2556, 1989? a N.Kohl a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA, 85: str.4689-90, 1987). Selektivní inhibitor HlV-proteázy se tudíž ukázal jako schopný inhibice rozšiřování viru a vzniku cytopatických účinků u kultur akutně infikovaných buněk (J.C.Craig a kol., Antiviral Research, 16: 295-305, 1991). Z tohoto důvodu se jeví inhibice HlV-proteázy jako slibný přístup k antivirové terapii.
Inhibitory HlV-proteázy byly podrobně zkoumány (viz např. A.Tomasselli a kol., Chimica Oggi, 9: 6-27, 1991, a T.Meek,J.Enzyme Inhibition 6: 65-98, 1992). Většina těchto inhibitorů jsou však peptidy, čímž jsou nevhodné jako účinné látky díky farmakologické nedostatečnosti většiny peptidických účinných látek (exkrece žluči, nízká biologická dostupnost a stabilita ve fyziologickém prostředí, atd.). Z tohoto důvodu nabývají na důležitosti inhibitory HlV-proteázy nepep tidického původu, nebot mohou být velmi užitečnými terapeutickými činidly.
Hei 3-227923 dal do souvislosti kumariny a jejich antiHIV aktivitu. Detailně popsán byl však pouze 4-hydroxykumarin, navíc bez rozboru mechanismu jeho účinku.
World Patent 89/07939 nárokuje osm kumarinových derivátů jako inhibitorů HIV reverzní transkriptázy s případným protivirovým účinkem. Těmito deriváty jsou hexachlorkumarin, 7-acetoxykumarin a níže uvedené struktury.
Níže uvedený warfarin (3-fo(-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarin) byl popsán R.Nagornym a kol. v AIDS, 7: 129-130, 1993 jako inhibitor mimobuněčné a buňkou mediované HIV infek ce. Warfarin byl však jeiným studovaným pyronem a mechanismus jeho účinku při inhibici HIV nebyl specifikován.
Vybrané flavony, strukturně odlišné od pyronů podle vynálezu, byly popsány Fairlim a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637, 1992, jako inhibitory HIV-1-proteázy. Jedná se o následující sloučeniny:
O OH O
HOX
HO
OH
Patent U.S. 3,206,476 popisuje určité pyrony, konkrétně 3-substituované-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrony.jako ántíhypertenzní činidla. Substituenty v 3-pozici jsou však omezeny na halogenidy a aminoskupiny a alkanoylaminoderiváty.
Patent U.S. 3,818,046 popisuje několik pyronových derivátů, konkrétně 4-hydroxypyrony s uhlíkatými řetězci obsahujícími síru v 3-pozici, jako růstové inhibitory a antimikrobiální činidla. Substituce v poloze 6 těchto heterocyklů se však týká pouze methylové skupiny. Níže uvedené pyrony jsou substituovány následovně: R=Me, M=H nebo alkalický kov; a R'= H, alkylová skupina, fenylová skupina, halogenfenylová skupina, nitrifenylová skupina, fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, benzylová skupina, fenethylová skupina, naftylmethylová skupina, halogenbenzylová skupina, benzylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, nitrobenzylová skupina, propargylová skupina, allylová skupina, cyklohexylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, thioalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylová skupina nebo adamantylová skupina; a n=0 až 2.
OM
S(O)„R·
R
O
R=Me
Způsob přípravy výše uvedených pyronů je popsán v patentu U.S. 3,931,235.
Vynález je dc značné míry založen na mimořádném objevu, ---------že nové tri- a tetrasubstítuovane pyrony a příbuzné sloučeniny, zvolené z širokého spektra specifických molekulárních struktur, potenciálně inhibují HlV-aspartyl-proteázu, čímž zabraňují infekci HIV. Vynález je rovněž založen na výzkumu sledujícím mechanismus účinku protivirových účinných látek, zjištěným studiem charakteristických vztahů mezi strukturou a účinkem anti-HIV sloučenin, mezi něž patří pyrony.
Očekává se, že pyrony podle vynálezu jsou mimořádně účinné při vývoji terapie infekcí způsobených viry, zejména retroviry, jejichž replikace a infekčnost je závislá na činnosti aspartyl-proteázy. Pyrony jsou coby virové blokátory rovněž považovány za velmi užitečné při léčbě chorobných stavů a syndromů spojených s virovými patogenními činidly. Jedním z takových syndromů je AIDS.
Jsou popsány účinné syntézy biologicky aktivních pyronů, zahrnující novou konstrukci pyronových jader nebo modifikace vhodných funkcionalizovaných pyronů. Navíc je podána řada příkladů popisujících přípravu specifických pyronů, jejichž struktury obsahují požadované funkční skupiny v příslušných geometrických uspořádáních.
Je rovněž zahrnuto testování specifických pyronů coby inhibitorů HlV-aspartyl-proteázy, založené na výzkumu hydrolýzy substrátu undekapeptidového enzymu, a testování pyronů coby inhibitorů virového růstu a infekčnosti, založené na výzkumu infekce buněčných řad H9 kmenem HIV-1^^^^. Byly pozorovány neobvyklé enzymové inhibice v nanomolárních hladinách a odpovídající anti-HIV účinky.
Vynález rovněž zahrnuje přípravu farmaceuticky účinných antivirových kompozic obsahujících jeden nebo více pyronů podle vynálezu a příbuzných sloučenin a farmaceuticky přijatelného nosiče. Je zároveň zahrnuto použití těchto kompozic, samotných nebo v kombinaci s ostatní antivirovou terapií, při léčbě infekcí a chorob způsobených retroviry, včetně AIDS
Vynález se týká sloučenin níže uvedeného vzorce 1 x
B5 W(CH„) W3B3 \ / Z ΠΧ
ΤΎ
B3 Wl (CH2)nW(CH2)nAZXr^Z ve kterém
X je OR1, NHR1, SR1, CO2R4 nebo Cř^OR1, přičemž R1 je R4 nebo COR4, přičemž R4 má níže uvedený význam;
Y je atom kyslíku nebo atom síry;
Z je atom kyslíku nebo atom síry;
A a A1 jsou nezávisle chemická vazba, nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický jruh, cykloalkylová skupina nebo kruhový systém obsahující od 8 do 10 atomů nebo od něho odvozený substituovaný derivát, přičemž substituent/y jsou zvole4 4 ny z množiny· obsahující F, Cl, Br, OR , N(R )2, CO2R4, CON(R4)2, COR4, R4, OCH2O, OCH2CH2O nebo C=N, přičemž R’ je nezávisle atom vodíku, substituo váná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž substituent/y jsou zvo2 2 2 lény z množiny obsahující CO-R , CON(R )-, F, OR ,
2 z z
SR , N(R )„, CH, fenylovou skupinu, naftvlovcu skupinu, heterocyklus nebo CF , přičemž R je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo atom vodíku;
A j2 atom vodíku,alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, fenylové skupina nebo její substituované deriváty, přičemž sub2 stituent/y jsou zvoleny z množiny obsahující CO,R ,
2 Z CON(R )_, F, OR , fenylovou skupinu, naftylovou 2 111 1 „ „ skupinu, CF3, OR , NHR , SR nebo CH2OR , pricemz r! má výše uvedený význam;
4
R je nezávisle atom vodíku, (CH~) R nebo (CHO) A, J 2 P 4 2 p přičemž p je celé číslo od 0 do 2 a R a A mají výše uvedený význam;
W,W^a W3 jsou nezávisle chemická vazba, atom kyslíku, NR3,
C(R3)2, co, cr3=cr3, c=c, cr3or3, c(=nr3)nr3, s(o)p,
CR3N(R3)-, SO-NR3, CO,, NR3COV a a NCOV R3, přid d d y y čemž g je 0 nebo 1 a V je atom kyslíku, atom síry, NR3 nebo CHR3;
W2 je atom kyslíku, NR3, S(O) , SO-NR3, -0C0, NR3COV A
P z a NCOVgR , přičemž g je 0 nebo 1 a V je 0, S, NR nebo CHR3;
man jsou nezávisle celá čísla od 0 do 4 s výhradou, že
2 3 jsou-li W a W heteroatomy nebo W a W jsou heteroatomy, potom m je celé číslo od 2 do 4; as další
1 výhradou, že R W (CH2)mW(CH2) A není methylová ani ethylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodně jsou sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného vzorce 1, ve kterém
W, a W3 jsou nezávisle atom kyslíku, NR3, NCOV R3, CR3=CR3,
3 2
SO,NR , atom siry nebo C(R ), a W je zvolen z
3 Z 3 množiny obsahující 0, NR , S a NCOV R , přičemž
3 ?. „ „ 3 .
V je atom kyslíku, NR nebo CHR , pncemz R je „ 4 nezávisle atom vodíku, (CHO) R nebo (CHJA, p 2 p přičemž p je celé číslo od 0 do 2, g je 0 nebo 1 a A je nezávisle fenylové skupina, naftylová sku8 pina, pěti- nebo šestičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva hěteroatomy, kruhový obsahující od 8 do 10 atomů, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo její substituovaný derivát, přičemž substituent/y jsou zvoleny z mno- , . 4 4 4 ziny obsahující F, Cl, Br, OR , N(R )^, COgR , CON(R4)2, R4, OCH2O nebo OCH2CH2, přičemž R4 je nezávisle atom vodíku, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující od 1 do 5 atomů, r^ykloalkylová skupina obsahující od 3 do 6 uhlíkových atomů, CHgCykloalkylová skupina obsahující od 4 do 8 uhlíkových atomů, fenylová skupina nebo substituovaný derivát, jehož substituenty jsou CO,R
2 F, OR , fenylová skupina nebo CF , přičemž R je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isobutylová skupina,terč.butylová skupina nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přičemž A^ má výše uvedený význam; a r5 je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina nebo hydroxymethylová skupina.
Výhodněji jsou sloučeniny podle vynálezu výše uvedeného vzorce 1, ve kterém
X je hydroxylová skupina;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku;
W,W a W jsou nezávisle atom kyslíku, atom síry, SO_NR ,
3 2 3
NR nebo C(R )_, aW je O, S nebo NR , pricemz
4
R je nezávisle atom vodíku, (CH_) R nebo (CH,) A, v _ 2 P 4 2 P přičemž p je celé číslo od 0 do 2, R je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylme. thylová skupina, cyklohexylmethylová skupina,
CI^CC^k > fenylová skupina nebo benzylová skupina; je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, ~ isobutylová skupina nebo terc.butylová skupina;
A je fenylová skupina, 2,3- nebo 4-pyridylová skupina,
2,4- nebo 5-thiazolylová skupina, morfolinylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, indanylová skupina nebo jejich substituovaný derivát, přičemž substituent/y jsou zvo- - 4 4 4 lény z množiny obsahujici^F, Cl, Br, OR R , CO-R nebo * z OCH-,0, přičemž A má výše uvedený význam; a
R je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina nebo hydroxymethylová skupina.
Jakožto nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu lze uvézt následující;
3- /(Cyklohexylthio)fenylmethyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
4- Hydroxy-3-//(2-methoxyfenyl)thio/fenylmethyl/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
3- (3-Methoxybenzoy1)-6-(3-methoxyfenyl)-2H-pyran-2,4(3H) dion;
6-/4-/(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy/fenyl/-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/3-methyl-l-(fenylthio)butyl/-6-fenyl-2H~ pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfinyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/fenyl(fenylmethyl)thio/methyl/2H-pyran-2-on;
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/“2H~ pyran-2-on;
3- /2-Cyklohexyl-l-(fenylthio)ethyl/-4-hydroxy-6-fenyi • 2H-pyran-2-on; .......-___________________________ ··.......... ......... .....
4- Hydroxy-6-/3-methoxy-4-(fenylmethoxy)fenyl/-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-oxo-2-fenylethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/fenyi(fenylthio)methyl/-2H-pyran
2- on;
3- /Bis(2-naftale^ylmethyl)amino/-4-hydroxy-6-fenyl-2H pyran-2-on;
4- Hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2onj (S)-1,3-Dihydro-N-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran3- yl)-2-(fenylmethyl)-2H-isoindol-2-acetamid;
N-(1,1-Dimethylethyl)-Ν'-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2Hpyran-3-yl)-Ν'-(fenylmethyl)močovina;
4-Hydroxy-3-/(2-fenoxyethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on;
(E)-4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(3-fenyl-2-propenyl)thio/-2H pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-fenoxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H pyran-4-yl-3-methylbutanové;
6-(3,4-Dichlorfenyi)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
6-(3-Chlorfenyi)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H· pyran-4-yl-propanové;
4-Hydroxy-6-(3-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyi)-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-6- (2-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H------------------pyran-2-on; ....... ......................
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on?
4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethoxy)fenyl/-3-/(2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/3-(2-fenylethoxy)feny1/-3-/(2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(2-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-{3-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
6- (3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl) thio/-2H-pyran-2-on;
6-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
3- /(Cyklohexylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2-on;
4- Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl) fenyl/-2H-pyran-2-on;
6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-S-/3-methyl-4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
/4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran6-yl/fenoxy/octová kyselina; ·· - - .... ................— —
Ethylester kyseliny /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octové;
4-Hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(2-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/4-(2-methoxyfenyl)methoxy/fenyl/-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/2-naftalenyl(fenylthio)methyl/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-naftalenylthio)fenylmethyl/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylthio)fenyl/2H-pyran-2-on;
6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(2-naftalenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
6-(2-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/2-(3-methylbutyl)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-(hydroxymethyl)-3-/(fenylmethyl) thio/-2H-pyran-2-on;
/4-/4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová kyselina;
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-5-methyl-3-/2-fenyl1- /(fenylmethyl)thÍo/ethyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/4-(2-methoxyfenoxy)fenyl/-3-/fenyl/(fenylmethyl)thio/methyl/-2H-pyran-2-on;
/4-/3-/2-Cyklopentyl-l-(fenylmethoxy)ethyl/-4-hydroxy2- oxo-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová kyselina;
4-Hydroxy-6-/4-/(1-methylethoxy)methyl/-2-thiazolyl/2-oxo-3-/2-fenyl-l-//fenylmethyl)thio/ethyl/-2H-pyran-2-on;
4-/4-Hydroxy-3-/l-(l-hydroxy-2-fenylethyl)-3-methylpentyl/-2-oxo-2H-pyran-6-yl/benzenpropanová kyselina;
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/l-hydroxy-2-methyl1- (fenylmethyl)propyl/-2H-pyran-2-on;
6-/3-Fluor-4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-4-hydroxy-3/3-methyl-l-/(fenylmethyl)thio/butyl/-2H-pyran-2-on;
/2-(Hydroxymethyl)-4-/4-4-hydroxy-3-/l-(1-methylethoxy)2- (fenylthio)ethyl/-2-oxo-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová kyselina;
/4-/4-Hydroxy-3-/3-methyl-2-(fenylthio)butyl/-2-oxo2H-thiopyran-6-yl/fenoxy/octová kyselina;
4-Hydroxy-6-/(4-methoxyfenyl)methy1/-3-//1-(fenylmethyl) butyl/thio/-2H-pyran-2-on;
/2-Hydroxy-4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/2-(fenylmethylen)pentyl/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová kyselina;
//5-/2-Oxo-4-hydroxy-3-/(3-methyl-l-fenylbutyl)thio/2H-pyran-6-yl/-2-pyridinyl/oxy/octová kyselina;
4-Hydroxy-6-/5-(fěnoxymethyl)-2-furanyl/-3-/2-fenyl“
1—/(fenylmethyl)thio/ethyl/-2H-pyran-2-on;
/4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/2-fenyl-1-/(fenylmethyl)amino/ethyl/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová kyselina;
4-Hydroxy-3-/2-fenyl-l-/fenyl(fenylmethyl)amino/ethy1/6-/4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
//4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran6-yl/cyklohexyl/oxy/octová kyselina;
Cis-6- ( 3,5-dimethylfenyl) -4-hydroxy-3-/3-methyl-l/2,3-dihydra-l-hydroxy-lH-indett-2-yij-thio/butyl/-2H-pyran.--. _
2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on;
4-Hydroxy-3-//(2-methylpropyl)fenyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
3- /(2-Cyklopropylmethyl)fenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(2,3-dihydro1,4-benzodioxin-6-yl)-2H-pyran-2-on;
3- /(2/5-Diisopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/(3-fenyl)fenyl)-2H-pyran-2-on;
6-/4-(3-Furanylmethoxy)fenyl/-4-hydroxy-3-/3-methyl1- /(fenylmethyl)thio/butyl/-2H-pyran-2-on;
6-/4-(Cyklohexylmethoxy)fenyl/-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-benzoyloxy)fenyl/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-(4-pyridinyl)-2Hpyran-2-on;
3- /1/4-Bis(fenylthio)butyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2- on;
4- Hydroxy-6-fenyl-3-/fenyl/(fenylmethyl)thio/methyl/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//(2-methoxyfenyl)thio/fenylmethyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/3-methyl-l-(fenylthio)butyl/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
3- /2-Cyklohsxyl-l-(fenylthio)ethyl/-4-hydroxy-6-fenyl'2H-pyrah-2-on;------------- - ------------- -............. ' ' ......... ..........
4- Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/3-methoxy-4-(fenylmethoxy)fenyl/-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
- (3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//( 3-methoxyf enyl) methyl/thio/-6-f<g,riyl-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/4-methyl-l-(fenylthio)pentyl/-6-fenyl-2Hpyran-2-onj
4-Hydroxy-6-fenyl-3-///3-(fenylmethoxy)fenyl/methyl/thio/-2H-pyran-2-on;
3- /(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-//(2-methoxyfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//(2-methylfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//( 3-methylfenyl )methyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//(4-methylfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
6-/1,1- Bifenyl/-3-y1-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-//(4-methoxýfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
3-/2-Cyklohexyl-l-(cyklohexylthio)ethyl/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on;
3-/1-/(2,6-Dimethylfenyl)thio/-3-methylbutyl/-4-hydroxy6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-/1-(Cyklohexylthio)-2-cyklopropylethyl/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on;
3-/1-/(2,6-Dichlorfenyl)thio/-3-methylbutyl/-4-hydroxy6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3- /l-Cyklohexylthio)-3,3-dimethylbutyl/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on;
Ethylester kyseliny /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxy/octové;
6-/3,5-Dimethyl/-4-//dimethyl(1,1-dimethylethyl) sily 1/oxy/fenyl/-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/ ( 2-f enylethyl) thio/-6-/$- (4-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3-/1-(Cyklopentylthio)-3-methylbutyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
Kyselinu /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxyoctovou;
3- /1-(Cyklohexylthio)-2-(cyklopentyl)ethyl/-4-hydroxy6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-fenyl-3-///3-(2-fenylethoxy)fenyl/methyl/thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethynyl)feny1/-3-/(2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethyl)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3- /(Cyklohexylthio)fenylmethyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3- /(Cyklohexylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2-on;
4- Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-methyl-4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-/(feny Imethyl )thio/-2H-pyran-2-on *.
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl) fenyl/-2H-pyrán-2-on; —.............. ....... .........—
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-2H-pyran-2-on;
N-/4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran6-yl/fenyl/benzensulfonamid;
6-/4-/( 3,5-Dime£.hyl-4-isoxazolyl)methoxy/fenyl/-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3-/(Cyklohexylthio)fenylmethyl/-4-hydroxy-6-/3-methyl4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
Methylester kyseliny 2-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2Hpyran-3-yl)thio/methyl/benzoové;
3- /1-(Cyklohexylthio)-3-methylbutyl/-6-(2,3-dihydro1,4-benzodioxin-6-yl)4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
Methylester kyseliny 2-//4-(4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methylbenzoové;
4- Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(lH-tetrazol-5ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)fenyl/-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3- /2-Cyklopropyl-l-/(fenylmethyl)thio/ethyl/-4-hydroxy 6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/l-/(fenylmethyl)thio/-3-methylbutyl/-6~ fenyl-2H-pyran-2-on;
Methylester kyseliny 4-//4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methyl/benzoové;
Methylester kyseliny 3-//4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methyl/benzoové;
6-/4-/(3,4-Dichlorfenyl)methoxy/fenyl/-4-hydroxy-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
Methylester kyseliny 3-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2Hpyran-3-yl)thio/methyl/benzoové;
Methylester kyseliny 4-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H—pyran-3-y1) thio/methyl/benzoové; — — ' .....
6-/3,5-Bis (trifluormethyl) f enyl/-4-hydro:;y-J-/ (fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3- /1-(Cyklohexylthio)-3-methylbutyl/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
/4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6yl/fenoxy/acetonitril;
6^Fenyl-4-hydroxy-3-/(cyklopropylmethyl)thio/-2H-pyran2-on;
6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(4-fenylbutyl)thio/-2Hpyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(2-hydroxy-2-fenylethyl)thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
6-Fenyl-4-hydroxy-5-methyl-3-(fenylthio)-2H-pyran-2-on; Kyselina /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-(fenylthio)-2H-pyran-6yl/fenoxy/octová;
Kyselina /4-/4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-3-(fenylthio)-2Hpyran-6-yl/fenoxy/octová;
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-on;
6-(2, 6-Dimethyl-4-pyridiny1)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-thienyl)-2H-pyran2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(2-methylpropyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on; '
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-methylbutyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(4-methylpentyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(fenylmethyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfeny1)thio/-6-/l-(2-feny1ethyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-fenylpropyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on; ..... -........------- ----------------4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(2-methylpropyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-methylbutyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(4-methylpentyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(fenylmethyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(2-fenylethyl) cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-fenylpropyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl/thio/-6-(pyridin-4-yl)2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(pyridin-2-yl)2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(4-nitrofenyl)2H-pyran-2-on;
6-(4-Fluorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(2-methylfenyl)2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(2-methoxyfenyl)2H-pyran-2-on;
6-(2-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(N,N-dimethylamino)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(3-trifluormethylfenyl)-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(1-naftalenylmethyloxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(morfolin4-yl)ethoxyenyl/-2H-pyran-2-on; ........_ ------------------------------------------------------4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/3-/2-(morfolin-4-yl)ethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
6-(4-Benzyloxy-3-methbxyfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl ) thio/-2H-pyran-2-on;
6-(4-Benzyloxy-3-chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl )thio/-2H-pyran-2-on;
Kyselina 4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxyoctová;
4-Hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-/(2-isopropylfenyl )thio/-2H-pyran-2-on;
2- /3-/4-Hydroxy-5-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-oxo-6Hpyran-2-yl/fenoxy/acetamid;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(2,3-pyrazinmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-2ylmethoxy)-3-methylfenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-4ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3- /(2-Cyklopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(2,5-diisopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
• 4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(thiomorfolin-4-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(piperazin-l-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/ ( 2-isopropylfenyl) thio/-6-/4-,/2- (methylpiperazin-l-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(1,1-dioxothiomorfolin-4-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(1-fenyl-cyklopentyl) -2H-pyran-2-on; ------------------------------------ --------------· ·............- --------—
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(4-fenyl-piperidin-4-yl)-2H-pyran-2-on;
2-Oxo-6-fenyl-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2on-4-ylester kyseliny isopentanové;
2-Oxo-6-fenyl-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2on-4-ylester kyseliny propanové;
2- Oxo-6-feny1-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2on-4-ylester kyseliny fenyloctové;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-4-methylfenyl)thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-6-methylfenyl)thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
3- /(4-Chlor-2-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(4-hydroxy-2-isopropylfenyl)thio/-6-fenyl 2H-pyran-2-on;
3-/(2-Cyklopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-py“ ran-2-on;
3- /(2,5-Diisopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H“ pyran-2-on;
4- Hydroxy-6-feny1-3-/(2-terc.butylfenyl)thio/-2H-pyran
2-on;
—/ (2-Cyklopropyl-5-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on;
3-/(Cyklopentyl-5-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3- /(2-Cyklohexyl-5-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6~ fenyl-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-6-feny1-3-/(2-terc.buty1-5-isopropvlfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3-/(2,5-Di-terc.butylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-feny1-2Hpyran-2-on;
3— /(2-Cyklopentylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran —/(2-Cyklohexylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2- on;
4- //4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/thio/-2-hydro xyindan;
4-Hydroxy-3-//2-isopropyl-4-(morfolin-4-ylmethyl)fenyl/ thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(6-isopropyl-indan-5-yl)thio/-6-f enyl-2H^· pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(4-isopropyl-benzo/l,3/dioxol-5-yl)thio/6-fenyl-2H-pyran-2-on;
. 3 —/ (2-terc.Butyl-4-thiomorfolin-4-ylmethylfenyl)thio/4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-3-/(2-terč. butylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3-//(2-Cyklopropyl-5-isopropyl)fenyl/thio/-4-hydroxy6-/4-( pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3-//(2-Cyklopentyl-5-isopropyl)fenyl/thio/-4-hydroxy6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3- //(Cyklohexyl-5-isopropyl)fenyl/thio/-4-hydroxy-6/4-pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)feny1/-3-/(2-terč. butyl-5-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
3-/(2,5-Di-terč.butylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3—/(2-Cyklopentylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin3- ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3- /(2-Cyklohexylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-6-(4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-3-/(6-terc. butylindan-5-yl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3-/(2-Isopropylfenyl)thio/-2-oxo-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy ) fenyl/-2H-pyran-4-ylester kyseliny octové;
3- /(2-1sopropylfenyl)thio/-2-oxo-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-4-ylešter kyseliny isomáselné;
—/ (2-Isopropylfenyl)thio/-2-oxo-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-4-ylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové;
4- Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)sulfonyl/-6-/4-(pyridin3- ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(2-isopropylbenzoyl)-6-/4-(pyridin-3-ylmeth oxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
—/(2-terc.butylfenyl)sulfonyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)sulfonyl/-2H-pyran-2-on;
6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(1-benzylpropyl)-3-/(2-terc.butylfenyl)thio/-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
N-/3-//6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3yl/thio/2-isopropylfeny1/benzensulfonamid;
6-/l-Cyklopropylmethyl-2-(tetrahydro-pyran-3-yl)ethyl/4- hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(2-isopropyl-fenoxy)-6-/4-(pyridin-3-ylmeth oxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(2-isopropyl-fenoxy)-6-fenyl-2H-pyran2-on;
3-(2-Terc.butyl-fenoxy)-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3-(2-Terc.butyl-5-methyl-fenoxy)-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(2-isopropylfenoxy)-2Hpyran-2-on;
6-(1-Benzylpropyl)-3-(2-terč.butylfenoxy)-4-hydroxy-2Hpyran-2-on;
3-Benzyloxy-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/2H-pyran-2-on;------ ---------—------------- ' ' ......... ...... '
Methyiester kyseliny 2-/4-hydroxy-2-oxo-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yloxymethyl/benzcové;
Ethylester kyseliny 2-///6-(l-benzylpropyl)-4-hydroxy2-oxo-2H-pyran-3-yl/oxy/methyl/benzoové;
6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(1-fenylbutoxy)-2H-pyran2- on;
6-(1-Benzylpropyl)-3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy2H-pyran-2-on;
N-/3-//6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3- yl/cyklopropylamino/fenyl/benzensulfonamid;
3-/Cyklopropylfenylamino/-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmethoxy)-2H-pyran-2-on;
3-(Bis-cyklopentylmethyl-amino)-4-hydroxy-6-(pyridin-3ylmethoxy)-2H-pyran-2-on;
3-/Cyklopentylmethyl-(cyklopropylmethyl)amino/-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmethoxy)-2H-pyran-2-on;
6-/l-Cyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl/3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
Cyklopentylmethyl-/4-hydroxy-2-oxo-6-/(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yl/amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
Cyklopentylmethyl-/4-hydroxy-2-oxo-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yl/amid kyseliny cyklopentankarboxylové;
N-Cyklopentylmethyl-N-/4-hydroxy-2-oxo-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yl/cyklopentansulfonamid;
3- (Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
N-/3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-y1/methyl/feny1/bemzensulfonamid;
4- Hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
6-(1,l-Dimethyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropyl fenyl )thio/-2H-pyran-2-on;
N-/3-/Cyklopropyl/-6-(1,1-dimethyl)-3-fenylpropyl)-4hYdroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulf onamidr.
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(2-fenylethyl)cyklopentyl/-2H-pyran-3-yI/methyl/fenyl/-benzensulfonamidj
3-(Cyklopropylfenylmethyl)-6-(1,l-dimethyl-3-fenylpropyl )-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
N-/3-//6-(1-Benzencyklopropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran 3-yl/cyklopropylmethyl/fenyl/-benzensulfinamid;
6- (1-Benzenpropýl)-4-hydroxy-3-(2-isobutyl-5-isopropylfenyl)-2H-pyran-2-on;
6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-2H-pyran-2-on;
3-(3-Cyklopropylmethyl-5-isopropylfenyl)-4-hydroxy-6/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
3- (3,5-Diisopropylfenyl)-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
6-(Benzo/1,3/-dioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl )thio/-2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(fenylmethyl) cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(2-fenylethyl )cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-fenylpro™ pyl)cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-(1benzylcyklopropyl)-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-/1-(2fenylethyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-/1-(3fenylpropyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-(1-benzylcyklobutyl)-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-/1-(2fenylethyl)cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-/l-(3fenylpropyl~ycyklobutyl/-2H-pyran.-2-on; - ... . ..........· -------------------4-Hydroxy-3-/ ( 2-isopropyl-5-methylf enyl) t.hio/-6- (1-benzylcyklopentyl)-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropy1-5-methylfenyl)thio/-6-/l-(2fenylethyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-/l-(3fenylpropyl)cyklopúentyl)-2H-pyran-2-on;
6-(1,1-Dimethy1-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(1,l-Dimethyl-2-fenylethyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropy1 fenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(l-methyl-lfenylethyl)-2H-pyran-2-on;
6-(1,l-Diethyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropyl fenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-l-ethylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(1-Ethy1-1-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
N-/3-/Cyklopropyl/-6-(1,l-dimethyl-3-fenylpropyl)-4hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/methy1/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-6-(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-6-(1-methyl-l-fenylethyl)2-oxo-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-6-(1,l-diethyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-6-/l-ethyl-l-(fenylmethyl)propyl/4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/methylfenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-6- (1-ethyl-i- ( f enylpropyl )-4-hydrc::y·
2-oxo-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(2-fenylethyl)cyklopentyl/-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-//6-(l-Benzylcyklopeňtyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-y1/cyklopropylmethy1/fenyl/benzensulfonamid;----N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(3-fenylpropyl) cyklopentyl/-2H-pyran-3-y1/methy1/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(2-fenylethyl)~ cyklobutyl/-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-//6-(1-Benzylcyklobutyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran3- yl/cyklopropyl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(3-fenylpropyl)cyklobutyl/-2H-pyran-3-y1/methy1/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(2-fenylethyl)cyklopropyl/-2H-pyran-3-yl/methy1/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-//6-(1-Benzylcyklopropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/cyklopropylmethy1/fenyl/benzensulfonamid;
N-/3-/Cyklopropyl/-4-hydroxy-2-oxo-6-/l-(3-fenylpropyl)cyklopropyl/-2H-pyran-3-yl/methyl/fenyl/benzensulfonamid;
3-(Cyklopropylfenylmethyl)-6-(1,l-dimethyl-3-fenylpropyl )-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(Cyklopropylfenylmethyl)-6-(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)
4- hydroxy-2H-pyran-2-on;
3-(Cyklopropylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-(1-methyl-l-fenylethyl)-2H-pyran-2-on;
3-(Cyklopropylfenylmethyl)-6-(1,1-diethyl -3-fenylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on;
6-(1-Benzyl-l-ethylpropyl)-3-(cyklopropylfenylmethyl)-4hydroxy-2H-pyran-2-on; a
3-(Cyklopropylfenylmethyl)-6-/l-ethyl-l-fenylpropyl/4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Pokud není uvedeno jinak, znamená pojem alkylová skupina, obvykle představovaná symbolem R, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál, obsahující od 1 do 12 uhlíkových atomů, a zahrnuje např. methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, isobutylovou skupi28 nu, terc.butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou- skupinu7n-h*eptilóvóu~ skupinu, n-oktylovou-skupinu r-n-------nonylovou skupinu, n-decylovou skupinu, undecylovou skupinu a dodecylovou skupinu. Alkylové skupiny mohou obsahovat jedno nebo více míst nenasycení, jakými jsou například dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík. Alkylové skupina je nenasycená nebo nasycená jedním až třemi substituenty, zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, atomy halogenů, aminoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NH-CO-R-, -CO-NH-, -CQ2R, -COR, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž alkylová skupina (R) má výše uvedený význam.
Pokud není uvedeno jinak, znamená pojem cykloalkylové skupina, rovněž představovaná symbolem R, uhlovodíkový kruh, který obsahuje od 3 do 12 uhlíkových atomů, a zahrnuje např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a adamantylovou skupinu. Je-li to možné, může obsahovat cykloalkylové skupina jednu dvojnou vazbu. Cykloalkylový kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, atomy halogenů, aminoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NH-CO-R-, -CO-NHR-, -CO2R, -COR, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž alkylová skupina (R), arylová skupinaa heteroarylové skupina mají výše uvedený význam.
Výrazy alkoxyskupina a thioalkoxyskupina představují O-alkylovou nebo S-alkylovou skupinu, která má výše uvedený význam.
Výraz alkylcykloalkylová skupina znamená cykloalkylovou skupinu vázanou k alkylovému řetězci, přičemž výrazy cykloalkylová skupina a alkylová skupina mají výše uvedený význam.—-------------- -------- -----------------------------------------------------------—...... -
Výraz spirocyklus se vztahuje k homocyklickému nebo heterocyklickému kruhu, jehož konce se setkávají v jediném uhlíkovém atomu v kruhu nebo v řetězci. Příklady takovýchto spirocyklů mohou být kruhy A:
nebo
Výraz arylová skupina znamená aromatický radikál, kterým je fenylová skupina, ben2ylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, pyrenylová skupina, anthracenylová skupina, fluarenylová skupina nebo spojený kruh, vznik lý kombinací jakýchkoli dvou skupin ze skupin fenylových, naftylových a pěti- nebo šestičlenných kruhů, obsahujících od 0 do 3 heteroatomů, zvolených ze skupiny obsahující chi~ noliny, isochinoliny, indoly, indany, benzfurany, benzthiofeny, benzoxazoly, benzthiazoly, benzisoxazoly, kumariny, benzimidazoly apod., nesubstituované nebo substituované jedním až 3 substituenty, zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupiny, výše definované thio alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, thiolové skupiny, nitroskupir.y. aminoskupiny, formylové skupiny, karboxylové skupiny, nitrilové skupiny, -NHCOR, -CONHR, -CO2R, -COR, arylové sku30 piný nebo heteroarylové skupiny, přičemž alkylová skupina (RJ arylová -skupina a-heteroarylová skupina~majr~vÝše uvedený význam.
Výrazy heteroarylové skupina” a heterocyklus, představované obvykle symbolem A, znamenají heteroatom, obsahující kruhový radikál, kterým je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2-,4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3-,4- nebo 5pyrazolylová skupina, 2-,4- nebo 5-thiazolylová sk’jyoina, 3-,
4- nebo 5-isothiazolylová skupina, 2-,4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-,4- nebo 5-isaxa zolylová skipina, 3- nebo 5- 1,2,4triazolylová skupina, 4- nebo 5- 1,2,3-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, 2-,3- nebo 4-pyridinylová skupina,
3-,4- nebo 5-pyridazinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-,4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-,3-,4-,5-,6-,7- nebo 8-chinolinylová skupina, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- nebo 8-isochinolinylová skupina, 2-,3-,4-,5-,6- nebo 7-indolylová skupina, 2-,3-,4-,5-,6- nebo 7-benz/b/thienylová skupina, 2-,4-,5-,
6- nebo 7-benzoxazolylová skupina, 2-,4-,5-,6- nebo 7-benzimidazolylová skupina, 2-,4-,5-,6- nebo 7-benzthiazolylová skupina, 1- enbo 2-piperazinylová skupina, 2-,3- nebo 4-morfolinylová skupina, 2-,3- nebo 4-thiomorfolinylová skupina,
1- nebo 2- nebo 3-pyrrolidinylová skupina, 2- nebo 3-tetrahydrofuranylová skupina, 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7- nebo 8-tetrahydrochinolinylová skupina apod. Všechny tyto skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z množiny obsahující výše definovanou alkylovou skupinu, výše definovanou arylovou skupinu, výše definovanou alkoxyskupinu, výše definovanou thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NHCOR, -CC^R, -COR, přičemž alkylová skupina má výše uvedený význam nebo představuje fenylovou skupinu.
Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. ' ~ ................
Některé sloučeniny vzorce 1 jsou schopny dále tvořit adiční soli s kyselinami a/nebo soli bází. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforite , kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné apod., stejně jako soli odvozené od netoxických organických kyselin, např. alifatických mononebo dikarboxylových kyselin, fenyl-substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin, atd. Mezi tyto soli tudíž patří sulfát, pyrozulfát, bisulfát, sulfid, bisulfid, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, actát, trifluoracetát, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzcát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzsulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartrát, methansulfonát, apod. Rovněž jsou zahrnuty soli aminokyselin, např. arginát, glukonát, galakturonát apod. (viz např. Berge,S.M. akol.Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66; 1-19, 1977).
Adiční soli s kyselinami výše uvedených bazických sloučenin se připraví reakcí volné báze s dostatečným množstvím vhodné kyseliny za vzniku soli.
Adiční soli bází vznikají za použití kovů nebo aminů, např. alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organických aminů. Jako kation může být použit např. sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příklady vhodných aminů jsou N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholinr diethanólamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-met.hylglukamin a prokain (viz např. Berge, S.M.,a kol., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977).
Adiční soli bází výše uvedených kyselých sloučenin se připraví reakcí kyseliny s dostatečným množstvím vhodné báze za vzniku soli.
Určité sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvátových, stejně tak jako solsolvátových formách, včetně form hydratovaných. Obecně jsou solvátové formy, včetně form hydratovaných, ekvivalentní nesolvátovým formám a spadají do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, přičemž každé z těchto center může být v konfiguraci R(D) nebo S(L). Vynález zahrnuje veškeré enantiomerní a epimerní formy, stejně tak jako jejich odpovídající směsi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém spektru perorálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány injekčně, tedy intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány inhalačně, tedy např. intranasálně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být případně podávány transdermálně. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat jak sloučeninu obecného vzorce 1, tak odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce 1.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity pevné nebo kapalné farmaceutic33 ky přijatelné nosiče. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, - -kapsle, oplatky š práškem1 čí pky-nebo roz-.....
pustné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo látek, které mohou rovněž sloužit jako zřeáovadla, ochucovací činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletu desintegrující činidla nebo zapouzdřovací látka.
V prášcích je nosič ve formě jemně rozdružené pevné lát ky, která je směsí s jemně rozdruženou aktivní komponentou.
V tabletách je aktivní komponenta smíchána s nosičem, který vykazuje potřebné pojivové vlastnosti ve vhodných proporcích, a je slisována do žádoucího tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktivní přísady. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxycelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo, apod.
Výraz přípravek zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, který poskytuje kapsli, ve které je aktivní komponenta (s jinými nosiči nebo bez jiných nosičů) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobným způsobem jsou zahrnuty i oplatky s práškem nebo nitrokožní systémy. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky s práškem mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální podání.
Pro přípravu čípků, je vhodný nízkotající vosk, jakým je např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve rozpuštěn a následně je do něho vmíchána aktivní komponenta. Roztálá homogenní směs je poté nalita do forem požadovaných rozměrů, nechá se ochladit, a tím dojde k jejímu ztuhnutí.
Kapalné formy preparátů zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze vhodné pro perorální aplikaci - například vodné roz34 toky nebo vodné roztoky propylenglykolu. Pro parenterální injekce mohou být-použ-ity-kapal né přípravky ve .vodném roz- . toku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky pro perorální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním aktivní komponenty ve vodě a přidáním vhodných ochucovadel, barvidel, stabilizátorů a zahuštovadel podle potřeby.
Vodné suspenze pro perorální podání mohou být připraveny disperzí aktivní komponenty v jemně rozdružené formě ve vodě společně s viskózním materiálem, jakým je např. přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxycelulóza a další suspendační činidla známá odborníkovi ve farmaceutickém oboru.
Rovněž jsou zahrnuty pevné přípravky, které se krátce před použitím převedou na kapalné přípravky pro perorální podání. Takovéto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě aktivní komponenty i barvidla, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, zahušřovadla, solubilizační činidla, apod.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě, V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství aktivní komponenty. Jednotková dávková forma může být přípravek obsahující diskrétní množství přípravku, např. tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, oplatka s práškem nebo tableta nebo jí může být vhodné množství těchto obalových forem.
Množství aktivní komponenty v jednotkovém dávkovém přípravku může být upravováno v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg, výhodně od 0,5 mg do 100 mg, a to v závislosti na konkrétní aplikaci a účinnosti aktivní komponenty. Kompozice může rovněž v případě potřeby obsahovat další kompatibilní terapeutická činidla.
Jako antagonisté retrovirové proteázy, jako činidla pro -.........- -léčení.....infekčních .onemocnění-způsobených retrovlrem,- včet— ně HIV, nebo jako jako činidla pro léčení onemocnění, způ“ sobených AIDS, jsou při terapeutickém použití sloučeniny podle vynálezu podávány v počátečních denních dávkách od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg. Výhodná je denní dávka od asi 0,01 mg do asi 10 mg/kg. Dávkování může být však upraveno v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného onemocnění a charakteru použité sloučeniny. Určení optimálního dávkování v konkrétní situaci je v kompetenci odborníka v oboru. Obecně je léčba zahájena menšími dávkami, které jsou menší než dávky optimální. Poté se dávky pomalu stupňují, dokud není dosaženo za daných podmínek optimálního účinku. Celkové denní dávky mohou být eventuálně rozděleny a podávány několikrát denně.
4.1 Obecné metody syntézy pyronových derivátů
Níže uvedené schéma I znázorňuje přípravu 6-substituovaných-3-substituovaných pyronů.
Schéma I
O L Bá.ze OSM·,
2.TMS-CI
Keton I reaguje při teplotě -78 °C až -45°C v roztoku etheru nebo tetrahydrofuranu se vhodnou bází, jakou je např lithiumdiisopropylamid nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid. Když je deprotonace .ukončena, je reakce zakončena přidáním chlortrimethylsilanu (TMS-C1) při teplotě -78AZ až 0 Az za vzniku silylenoletheru II. Sloučenina I případně reaguje s trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (TMS-OTf) a triethyl aminem při teplotě 0 AZ v roztoku dichlormethanu, čímž dochá zí k transformaci na meziprodukt II. Sloučenina II poté reaguje s vhodně substituovaným malonátera a je bud samotná, nebo v xylenu za teploty 130*C až 160°C zahřáta za vzniku požadovaného produktu III. -------------------- -------- -------------------------------------Pro účely výše uvedené syntézy i ostatních syntéz sloučenin podle vynálezu mohou být v průběhu chemických reakcí výchozí látky, reakční meziprodukty i reakční produkty chráněny použitím ochranných skupin, které je činí vpodstatě inertními k reakčním podmínkám. (Viz např. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání, T.W.Green a P.G.
Wuts, John Wiley Sons, New York, NY 1991). Například následující ochranné skupiny mohou sloužit pri ochraně aminoskupin, hydroxylových skupin a dalších reaktivních skupin: karboxylacylové skupiny, např. formylová skupina, acetylová skupina, trifluoracetylová skupina; alkoxykarbonylové skupiny, např. ethoxykarbonylová skupina, terč.butoxykarbonylové skupina (BOC), $,^,$-trichlorethoxykarbonylová skupina (TCEC) -jodethoxykarbonylová skupina; aryloxykarbonylové skupiny, např. benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina; trialkylsilylové skupiny, např. trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina (TBDMS); a skupiny jako tritylová, tetrahydropyranylová, vinyloxykarbonylová, o-nitrofenylsulfenylová, difenylfosfinylová, p-toluensulfonylová a benzylová. Ochranná skupina může být odstraněna po ukončení syntetické reakce pochody, známými odborníkovi v oboru. BOC skupina může být například odstraněna acidolýzou, tritylová skupina hydrogenolýzou, TBDMS skupina reakcí s fluoridovými ionty a TCEC skupina reakcí se zinkem.
Alternativní metoda syntézy funkcionalizovaných pyronů je znázorněna ve schématu II.
Schéma II
Trimethylsilylenolether II reaguje v suchém rozpouštěd le, např. etheru nebo tetrahydrofuranu za nízké teploty, výhodně -78 R2 až -35^0, s malonyldichloridem za vzniku pyro nu IV, který je převeden za použití vhodně substituovaného p-toluenthiosulfanátu na sirný derivát, jak je popsáno v pa tentu U.S. 3,931,235 (1976).
Thiotosilátová činidla mohou být taltéž připravena způsobem popsaným M.G.Ranasinghe-m a P.L.Fuehs-em v Syn.Comm., 18(3): 227 (1988). Požadované thioly mohou být připraveny rovněž z odpovídajícího fenolu cestou Newman-Kwartova přesmyku (viz např. H.Kwart a H.Omura, J.Amer.Chem.Soc., 93: 7250 (1971); M.S.Newman a F.W.Hetzel, Org.Synth.Coll.Vol.VI, 824 (1988); M.S.Newman a H.A.Karnes, J.Org.Chem. 31, 3980, (1966)) nebo z odpovídajícího jodbenzenu cestou nukleofilního přesmyku s thiomočovinou v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu (K.Takagi, Chem.Letters, 1307 (1985).
Z níže uvedeného schématu III je patrna syntéza pyronů VIII. Substituent Rg zde může být v případě sloučeniny VII arylová skupina, alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina.
Schéma III
O O ii l.NaH
2-RLi
OEt R5 R3
VI poo o
CH— och3
->.
OH
VII vin
Substituovaný 6-ketoester VI je deprotonován jedním ekvivalentem vhodné báze, např. hydridem kovu (hydrid sodný) ve vhodném rozpouštědle (etheru nebo tetrahydrofuranu). Druhý ekvivalent silnější báze, např. alkyllithia (n-butyllithia nebo lithium diisopropylamidu) je přidán do roztoku malonátu za vzniku dianiontu, který následně reaguje s vhodným acylačním činidlem, např. amidem, při teplotě 0°C až 25°C za vzniku dionesteru VII. Sloučenina VII může být poté cyklizována na jpyron VIII rozličnými způsoby, např. za použití silné kyseliny, jakou je HgSO^ nebo CH^SO^H, zahřátím reakční směsi ve vhodném rozpouštědle s vysokou hodnotou bodu varu, jakým je např. xylen, nebo za použití malého množství báze, výhodně stericky bráněné báze, jakou je např. 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undek-7-en. Jestliže Rg=H, může být pyron VIII dále derivatizován, jak ukazuje výše uvedené sche ma II.
Schéma IV popisuje přípravu analogů O-acylpyronu.
Schéma IV ocr7
OH
Báze.» CICRt
vm
Pyron, např. VIII, reaguje s vhodnou bází, např. hydridem kovu (hydridem sodným) nebo alkoxidem ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, dioxanu nebo etheru, a vzniklý anion reaguje s acylchloridem nebo jiným acylačním činidlem za vzniku požadovaného acylového derivátu IX.
Níže uvedené schéma V popisuje přípravu některých 3alkylpyronových derivátů.
Schéma V
OH
R
O
R8CH.HSR9S§H2NR9 — ----------------.>
piperiám», HOAc
redukce^ vm
(kde Y = N, S)
XI
Meziprodukt pyron VIII v prostředí alkoholu, např. ethanoiu, je uveden v reakci s vhodným aldehydem a vhodným nuklefilním činidlem, např. HSRg nebo NHgRg, v přítomnosti směsi kyseliny, např. kyseliny octové, a báze, např. piperidinu. Vzniklá směs se při teplotě 60°C až 90°C zahřívá za vzniku pyronu X, který může být sám o sobě výhodnou sloučeninouv -χ může-být -v -případě, že Y~S,redukován mechanismem redukce kovu v rozpouštědle, např. za použití sodíku v kapal něm amoniaku, nebo za použití Raney-ova niklu v rozpouštědle, např. acetonu, za vzniku požadovaného 3-alkylpyronu XI.
Schéma VI shrnuje syntézu určitých 3-aminopyronů.
Schéma VI
1·
OH i
vm
HNOj, HQAc.
piperidia ,HOAc
OH
OH «5 ^
R«
ΣΠ
Sn.Ha.
«5
Re
NK,
MeN 0.
r,2nco
A
ΤΤΠ
OH
X
Z NaCNBHj
X
OH
Re
1. NaH
2. R11CQaH ΜβΝ O. JN .NHCR11 •ZA!
XV
Re
M-C-NEI
XVI ii . NHCNR,2
Nitrace pyronu VIII se provádí kyselinou dusičnou, výhodně^'dymavoú kyselinou dusičnou v roztoku kyseliny, jak je popsáno např. v patentu U.S.3,206,476 (1965). Redukcí nitropyronu XII cínem nebo kyselinou vzniká aminopyron XIII. Meziprodukt XIII může být v této fázi zpracován na řadu derivátů. Může například reagovat s vhodně substituovaným aldehydem v přítomnosti redukčního činidla, např. natriumborohydridu nebo výhodně natriumkyanborhydridu, za vzniku N-alkylovaných analogů XIV. Acylace sloučeniny XIII může být dosaženo několika způsoby: 1. Reakcí s hydridem sodným a násled nou reakcí se směsí vhodné karboxylové kyseliny, N-methylmorfolinu a vhodného kondenzačního činidla, např. l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, a to při vhodné teplotě, např. -35°C až 0°C. 2. Reakcí s vhodným chloridem kyseliny nebo jiným acylačním činidlem v přítomnosti báze, např. triethylaminu, a 4-dimethylaminopyridinu; nebo 3. Deprotonací hydridem sodným a následnou reakcí s vhodným chloridem kyseliny v přítomnosti přebytku aminové báze, obvykle triethylaminu, při zvýšené teplotě, např. 40°C až 60°C.
Z aminopyronu XIII mohou být reakcí s vhodným isokyanátem a bází, např. N-methylmorfolinem, připraveny v inertním rozpouštědle, např. ethylacetátu, močoviny vzorce XVI.
Schéma VII vyjadřuje alternativní metodu přípravy C-6substituovaných analogů.
Scnema VII
OR s ·-» xvn
OR ε xvm
OR OR
(E=alkylové skupiny; CC^H; PhCO)
6-Methylpyron XVII reaguje s 2 ekvivalenty silné báze, např. amidu sodného v kapalném amoniaku nebo lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu, přičemž reakce je zakončena přidáním jednoho z mnoha elektrofilních činidel, např. alkylhalidy, acylačními činidly,atd. za vzniku pyronu XVIII (viz. M.P.Wachter a T.H.Harris, Tetrahedron, 26: 1685 (1970)). Alkylová bromace sloučeniny XVII za volně radikálových podmínek, např. za použití N-bromsukcinimidu (NBS), v přítomnosti iniciátoru - volného radikálu a světla, poskytuje meziprodukt XIX, který může být dále zpracován na amin XX, jak popisuje Jones a kol. v Tetrahedron Letters, 30: 3217 (1989), převeden na alkohol XXI, jak popisuje R.Bacardit akol. v J.Heterocyclic Chem., 19: 157 (1982), a nakonec převeden na sulfid XXII, jak popisuje R.Bacardit a kol. v J.Heterocyclic Chem., 26: 1205 (1989). Amino- a hydroxysubstituenty struktur XX a XXI mohou být dále derivatizovány za použití běžných, v oboru známých, reakcí, jakými je např. alky láce, acy láce, atd. - ·· - - ....... --..... ·
Níže uvedené schéma VIII znázorňuje syntézu určitých 4-substituovaných-pyronových derivátů.
Schéma VIII
OH
vm
SR,4
XXTV
PBr3/DMF
NEt^MeOH wa2(PAřjh 150 PSi CO
CO2CHS
XXVI
XXVII
XXV
Pyron VIII je aktivován, např. tosylací, na XXIII za použití p-toluensulfonylchloridu (TsCl) v pyridinu. Tosylát poté reaguje s vhodným sirným nukleofilním činidlem (viz -A.M.Bittencourt a kot.y Tetrahedron11, 27: 1043 (1971 ) ) za vzniku sulfidu XXIV. Stejným způsobem se převede pyron VIII na 4-brom-analog XXV, a to za použití bromačního činidla, např. fosfor-tribromid/dimethylformamidu (DMF). Substitucí bromu sloučeniny XXV azidem a následnou redukcí (výhodně např hydrogenací katalyzátorem na bázi palladia a triarylfosfinu ve vhodném rozpouštědle) vzniká 4-aminoderivát XXIX. Výše uvedené schéma VI popisuje další funkcionalizaci aminového zbytku sloučeniny XXIX·
4-Brompyron XXV může případně reagovat s katalyzátorem na bázi palladia a triarylfosf inu a methanolem v atmosféře oxidu uhelnatého za vzniku estreu XXVI. Ester může být dále hydrolyzován, např. v roztoku kyseliny při teplotě 0 až 25°C za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny, nebo redukován, např. za použití hydridu, např. lithiumaluminiumhydridu, v tetrahydrofuranu nebo roztoku etheru při teplotě 0 až 25°C za vzniku alkoholu XXVII.
Schéma IX znázorňuje přípravu 2H-thiopyran-2-onových derivátů.
Schéma IX
Cl
EÍO2C.
\
CH • I
Rg SH
XXX
Raci
OH
1. OH*
2. PňNOg/chinolon zR3
Rg S O
XXXII
Μ
Vhodně substituovaný /i-merkaptoakrylát, např. XXX, je kondenzovánvhodným malonyldichloridem v inertním rozpouštědle, např. toluenu, při teplotě okolo 0°C za vzniku thiopyran-2-onu XXXI. Thiopyron XXXI může být za vhodných podmínek, např. zásaditou hydrolýzou a následnou dekarboxylací (viz např. F.K.Splinter a H.Arold, J.Prakt.Chem., 38: 3-4, 142-6) převeden na derivát XXXII. Thiopyrony XXXII (Rg=H) mohou být převedeny na své substituované deriváty za použití postupů, znázorněných schématy II, X a VI.
W V»
Vhodné chráněné pyrony, napr. XVII, stejne jako jejich analogy, obsahující v pyronovém kruhu v poloze 1 atom síry namísto atomu kyslíku, mohou být thia-ovány, t.j. karbonylová skupina v poloze 2 heterocyklu může být substituována thiokarbonylovou skupinou (C=0 -->C=S) za použití standardních postupů modifikace skupin, např. za použití thiačního činidla, jakým je např. činidlo Lawessonovo, za vhodných reakčních podmínek (vizMonatsh.Chem., 115: 769 (1984) a Chem. Rev., 84: 17 (1984)).
Obecné způsoby přípravy funkcionalizovaných pyronů
Způsob A: Syntéza přes reakci silylenoletherů s 2-substituo™ vánými estery kyseliny propandiové
i) Příprava trimethylsilylenoletherů
K roztoku vhodného ketonu (10 mmol, 1 ekvivalent) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá při teplotě 78°C lithiumhexamethyldisilazid (11 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě -78°C a po dobu 0,5 hodiny při teplotě -35°C. Při teplotě -78°C se pak po kapkách přidá trimethylchlorsilan a vzniklá směs je pak míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C a po dobu 0,5 hodiny při teplotě 0°C. Reakce je přerušena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs vysušena 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší přes bezvodý síran sodný. Za sníženého .tlaku so ethylacetátový roztok zahustí a izolovaná látka se vakuově vysuší do sucha (po dobu 1 hodiny) a použije bez dalšího přečištění.
ii) Kondenzace trimethylsilylenoletherů s dialkylestery 2substituované propandiové kyseliny
Surový trimethylsilylenolether (11 mmol, 1,1 ekvivalentu), připravený výše uvedeným způsobem, reaguje s dialkylesterem 2-substituované kyseliny propandiové (10 mmol, 1,0 ekvivalent). Vzniklá směs se ohřívá na 150°C pod proudem dusíku, a to přes noc. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a produkt přečistí chromatografií na silikagelu. Eluce za použití 10-15%ethylacetátu/hexanu odstraní nezreagované výchozí látky a ostatní nečistoty a eiuci za použití 30-50%ethylacetátu/5%methylenchloridu/hexanů se zajistí další přečištění za vzniku požadovaných pyronů s výtěžkem 20 až 75 %.
Způsob B: Sulfenylace 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu
i) Příprava 6-aryl-4-hydroxy-2-pyronu
Trimethylsilylenolether (20 mmol, 1 ekvivalent), připravený způsobem popsaným ve způsobu A (nebo komerčně dostupný), se zavede do bezvodého ethyletheru a ochladí se na -78°C až -40°C. Po kapkách se přidá malonyldichlorid (30-40 mmol,
1,5-2 ekvivelenty). Reakční směs se postupně zahřeje na okolní teplotu a přes noc se při okolní teplotě míchá. Získaný pevný produkt se přefiltruje a promyje bezvodým etherem.
ii) Sulfenylace 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu
6-Aryl-4-hydroxy-2-pyron, připravený výše uvedeným způsobem (1,62 mmol, 1 ekvivalent), se rozpustí v ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 1N hydroxid sodný (1,72 mmol, 1,04 ekvivalentu) nebo 2 ekvivalenty triethylaminu a následně -vhodný -thiosulf onát ti;72 -mmol,—1,04 ekvivalentu)-.-Přes noc se tato reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědla se odpaří, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a produkt extrahuje ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí chromatografií (silikagel: 200-400 mesh) za použití 30-50% ethylacetátu v hexanech a za vzniku požadovaného produktu. Výtěžky: 4080 %.
Způsob C: Příprava (6-aryl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)arylthiomethanů
K 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu (2,16 mmol, 1 ekvivalent) v 10 ml ethanolu se přidá příslušný aldehyd (2,37 mmol, 1,1 ekvivalentu), příslušný thiol (5,62 mmol, 2,6 ekvivalentu) piperidin (0,50 ml) a kyselina octová (0,50 ml). Reakční směs se uchovává po dobu 24 hodin při teplotě 80°C. Ethylakohol se odpaří, okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a zbytek se přečistí chromatografií (silikagel: 230-400 mesh) za vzniku požadovaného produktu s výtěžkem 35-60 %.
Způsob D: Příprava 6-aryl-3-alkylamino-4-hydroxy-2H-pyran= 2-onů
i) 6-Aryl-4-hydroxy-3-nitro-2H-pyran-2-on
Způsob je převzatý z patentu U.S.3,206,476 (1965), zabývajícím se nitrací a redukcí. K suspenzi 6-aryl-4-hydroxy2H-pyran-2-onu (2,65 mmol) v kyselině octové (2,77 ml) se při okolní teplotě přidá dýmavá kyselina dusičná (0,222 ml). Po 5 minutách míchání se reakční směs ochladí na 0°C a produkt se přefiltruje. Produkt se následně přečistí rekrystalizací z vroucí kyseliny octové.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d-TFA, hodnoty delta)
7,02 (s, 1H)
7,65 (s, 3H)
7,99 (m, 2H)
ii) 3-Amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
K siispénz£ 6-aryl-4-hydroxy-3-nítr o-2’H-pýran-2-onu (10,5 mmol, 1 ekvivalent) v kyselině octové (15 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (7,34 ml) se přidá měkký cín (20,6 mmol, 1,96 ekvivalentu). Za vzniku homogenní směsi se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs je takto zahřívána po dobu 7 minut a poté se ochladí v ledové lázni. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, čímž vznikne sraženina 3-amino-6-aryl-4-hydroxy2H-pyran-2-onhydrochloridu, který se poté vysuší.
Sí-Nukleárni magneticko-rezonanční spektrum
(250 MHz, D2O, hodnoty 6,74 (s, IH)
7,53 (m, 3H)
7,84 (m, 2H) .
iii) 3-Alkylamino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ony
K roztoku 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onhydrochloridu (2 mmol, 1 ekvivalent) v dimethylformamidu, obsahujícím 1% kyselinu octovou (20 ml) se přidá aldehyd (2,1 až
4,2 mmol, 1,05 až 4,2 ekvivalentu) a následně kyanborhydrid sodný (2,1 až 4,2 mmol, 1,05 až 2,1 ekvivalentu). Reakční směs se po dobu 5 minut míchá, poté žaleje vodou a zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje vodou, nasytí chloridem sodným a vysuší přes bezvodý síran hořečnatý. Po vypaření rozpouštědel ve vakuu se surový produkt přečistí bud sloupcovou chromatografií (silikagel: 230-400 mesh) nebo rekrystalizací za vzniku požadovaného pro duktu.
Způsob E: 3-Acylamino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ony
Níže uvedené postupy jsou použity pro amidaci 3-amino6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onů.
a) K roztoku 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onhydro' chloridů f 0784' mmol, 1,0 ekvivalentu) v tetrahydrof uranu (10 ml) se přidá 60¾ hydrid sodný (0,92 mmol, 1,1 ekvivalen tu). Směs se po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě. V separátní baňce se k příslušné karboxylové kyselině (1,67 mmol, 2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu (20 ml) přidá při tepltě -20°C N-methylmorfolin (0,92 mmol, 1,1 ekvivalentu) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,92 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě -20°C. Tento roztok se přidá k výše uvedenému 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu. Následně se přidá ještě další N-methylmorfolin (0,918 mmol, 1,1 ekvivalentu) a reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Reakce se přeruší přidáním solanky a rozpuštěním v ethylacetátu. Organická vrstva se postupně promyje 1N kyše£ linou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným chloridem sodným a poté vysuší přes bezvodý síran hořečnatý. Po vakuovém odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí slopcovou chromatografií (silikagel: 230-400 mesh) za vzniku požadovaného produktu.
b) K suspenzi 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu-monohydrogenchloridu (0,83 mmol, 1,0 ekvivalentu) v methylchloridu (8 ml) se přidá triethylamin (3,3 mmol, 4,0 ekvivalentu) a následně katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (0,08 mmol, 0,1 ekvivalentu) a příslušný chlorid kyseliny (0,92 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se po dobu 6 hodin míchá při okolní teplotě. K reakční směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková a poté je směs zředěna methylenchloridem. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným chloridem sodným a poté se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po vakuovém odpaření rozpouštědel se surový produkt rekrystalizuje z vroucí kyseliy octové.
c) K roztoku 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-on-monohydrochloridu t Q,63 mmol, 1,0 ekvivalent) v tetrahydrořuranu (6 ml) se při teplotě 0°C přidá 60% hydrid sodný (0,69 mmol, 1,1 ekvivalentu). Po dobu 15 minut se vzniklá směs míchá při okolní teplotě. K reakční směsi se přidá odpovídající chlorid kyseliny (0,69 mmol, 1,1 ekvivalentu). Při okolní teplotě se přes noc reakční směs zahřívá na teplotu 50°C, a to po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs je poté zředěna ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným chloridem sodným a vysuší přes bezvodý síran hořečnatý. Po vysušení rozpouštědel ve vakuu se surový produkt rekrystalizuje z vroucího nitromethanu za vzniku čistého produktu.
Způsob F: Příprava 3-alkyl-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-onů (6-Aryl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)arylthiomethany se připraví způsobem popsaným ve způsobu C. Po dobu 45 minut se v acetonu vaří Raney-Nickel (Grace 3100) a aceton se nahradí 20 ml ethanolu. Přidá se (4-hydroxy-6-substituovaný2-oxo-2H-pyran-3-yl)arylthiomethan (1,0 mmol, 1 ekvivalent) a vzniklá suspenze se přes noc zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se přefiltruje přes Celíte a promyje horkým ethanolem. Filtrát se vakuově zahustí za vzniku čistých produktů.
Způsob G: Příprava 4-acyloxyesterů 4-hydroxy-3-aryl(nebo arylaikyl)thio-6-aryl-2H-pýran-2-onu'
Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 4-hydroxy-3-aryl(nebo arylaikyl)thio-6-aryl-2H-pyran-2-on (3 mmol, 1 ekvivalent) a směs se ochladí na 0°C. K této směsi se přidá pomalu hydrid sodný (3,3 mmol, 1,1 ekvivalentu) a vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 minut. Po kapkách se následně přidá odpovídající chlorid kyseliny (6 mmol, 2 ékvi valenty) a vzniklá směs se při okolní tepltě přes noc míchá.
Reakce je ukončena přidáním nasyceného roztoku chloridu sod----------ného a směs.....j.e zředěna 100 - ml-ethylacetátu. ' Sloučená orga— nická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se přes bezvodý síran sodný. Po odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel:230-400 mesh) za použití ethylacetátu v hexanu jako elučních činidel, čímž vzniká enolester s výtěžkem 70 - 85 %.
Příprava výchozích*látek
Příklady A - E: Příprava propandiových kyselin
Následující klíčové meziprodukty se syntetizují způsobem, popsaným v Comptus rendus, 255: 2611 (1962).
Příklad A
Diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové t.v. 160 - 162°C / 798 Pa ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,18 (t, 6H) 4,44 (s, 1H)
3,93 (s, 2H) 7,31 (m, 5H).
4,13 (q, 4H)
Příklad B
Dimethylester kyseliny /(2-naftalenylmethyl)thio/propandiové Suroví produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (silikagel: 230 - 400 mesh).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,65 (s, 6H) 7,51 (m, 3H)
4,10 (s, 2H) 7,87 (m, 4H)
4,55 (s, 1H)
Příklad C
Diethy1 ester _kys_eliny_/±3.rf-enylpiOpyl) thio/propandiové t.v. 185 - 190°C / 133 Pa;
Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum;
MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
1,17 (t, 6H) 4,14 (q, 4H)
1,82 (m, 2H) 4,62 (s, IH)
2,65 (q, 4H) 7,23 (m, 5H) .
Příklad D
Diethylester kyseliny /(2-neftalenyl)thio/propandiové
Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (silikagel; 230 - 400 mesh).
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,09 (t, 6H) 7,58 (m, 3H)
4,12 (q, 4H) 7,90 (m, 3H)
5,27 (s, IH) 8,80 (s, IH) .
Příklad E
Diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové t.v. 160 - 165°C/133 Pa;
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC »-d6, hodnoty delta)
1,19 (t, 6H) 4,68 (s, IH)
2,89 (m, 2H) 7,25 (m, 5H) .
4,16 (qr 4H)
Příklady F - M: Příprava p-toluenthiosulfonátů
Následující p-toluenthiosulfonáty se syntetizují způsobem, popsaným v patentu U.S. 3,931,235 (1976).
Příklad F
2-Fenoxyethyl-p-toluenthiosulfonát Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,41 (s, 3H) 6,94 (t, 1H)
3,41 (t, 2H) 7,27 ( t Λ . „2H)
4,13 (t, 2H) 7,48 (d, 2H)
6,83 (d, 2H) 7,85 (d, 2H)
Příklad G
3-Fenyl-2-propenyl-p-toluenthiosulfonát ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,32 (s. 3H) 7,29 (m, 5H)
3,93 (d, 2H) 7,38 (d, 2H)
6,00 (dt , 1H) 7,81 (d, 2H)
6,58 (d, 1H)
Příklad H
2-/2-Methoxyfenyl/ethyl-p-toluenthiosulfonát Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,43 (s, 3H) 6,93 (d, 1H)
2,80 (t, 2H) 7,02 (d, 1H)
3,19 (t, 2H) 7,21 (t, 1H)
3,75 (s, 3H) 7,49 (d, 2H)
6,83 (t, 1H) 7,81 (d, 2H) .
Příklad I
4-Fenylbutyl-p-toluenthiosulfonát
Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,53 (m, 4H) 7,18 (d, 2H)
2,43 (s, 3H) 7,25 (t, 2H)
2,50 (t, 2H) 7,45 (d, 2H)
3,03 (t, 2H) 7,80 (d, 2H) .
7,12 (d, 1H)
Příklad J
2-/3-Methoxyfenyl/ethyl-p-toluenthiosulfonát ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,43 (s, 3H) 6,73 (m, 3H)
2,79 (t, 2H) 7,19 (m, IH)
3,25 (t, 2H) 7,49 (d, 2H)
3,73 (s, 3H) 7,83 (d, 2H)
Příklad K
2-/4-Methoxyfenyl/ethyl-p-toluentiosulfonát ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,50 (s, 3H) 6,83 (t, 2H)
2,76 (t, 2H) 7,03 (d, 2H)
3,21 (t, 2H) 7,50 (t, 2H)
3,71 (s, 3H) 7,82 (d, 2H)
Příklad L
2-(2-Chlorfenyl)ethyl-p-toluenthiosulfonát Sí-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,43 (s, 3H) 7,22 (m, 4H)
2,86 (t, 2H) 7,49 (d, 2H)
3,28 (t, 2H) 7,83 (d, 2H)
Příklad M /4-(Fenylmethoxy)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,41 (s, 3H) 7,13 (d, 2H)
4,28 (s, 2H) 7,37 (m, 7H)
5,06 (s, 2H) 7,72 (d, 2H)
6,87 (d, 2H)
Příklad N
6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on - ·
Suspenze 60% hydridu sodného (0,790 g, 19,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 mi) pod atmosférou dusíku se ochladí na 0°C a nechá zreagovat s actoactátem (2,51 ml, 19,7 mmol). Vzniklý roztok se nechá postupně zreagovat s n-BuLi (12,3 ml, 19,7 mmol) a míchá se po dobu 20 minut při teplotě 0°C. Vzniklý oranžový roztok reaguje přes kanylu s roztokem 3chlor-N-methoxy-N-me’thylbenzamidem (ě,50 g, 15,15 mmol) v tetrahydrofuranu (5,0 ml). Směs se nechá ohřát na okolní teplotu, kdy je míchána po dobu 14 hodin předtím, než je přidána 2N kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu, vrstvy se sloučí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se poté nechá sloučit s koncentrovanou kyselinou sírovou (20 ml) a vzniklá směs se po dobu 18 hodin při okolní teplotě míchá předtím, než je zředěna 200 ml vody. Produkt se poté extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Vrstvy se sloučí a zředí acetonem, čímž vznikne homogenní roztok, který se vysuší síranem sodným. Ředidlo se poté ve vakuu odstraní a pevný produkt rekrystalizuje ze směsi aceton/hexan za vzniku požadované sloučeniny (1,33 g, t.t. 254 - 256°C).
Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,957 (bs, IH) 7,876 (d, IH, J=2Hz)
7,889 (t, IH, J=l,5 Hz) 5,450 (d, IH, J=2Hz)»
7,839 - -7,813 (m, IH)
7,598 - 7,524 (m, 2H)
Příklad O
6-(4-Chlorfenyl) -4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina (1,56 g, t.t. 247 - 249°C) se připraví způsobem obdobným jako v příkladě N za použití následujících sloučenin: 60% hydrid sodný (0,904 g, 22,6 mmol), tetrahydrofuran (50 ml), ethylactoacetát (3,00 g, 22,6 mmol), lithiumdiisopropylamin v tetrahydrofuranu (39,8 ml, 24 mmol), 4-chlor-N-methoxy-N-methylbenzamid (3,73 g, 22,6 mmol), 90% kyselina sírová (20 ml).
^Ι-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,950 (bs, 1H) 6,812 (d, 1H, J=2Hz)
7,878 (d, 1H, J=9Hz) 5,409 (d, 1H, J=2Hz).
7,584 (d, 1H, J=9Hz)
Příklad P (Cyklopropylmethyl)-p-toluenthiosulfonát
K roztoku methylcyklopropylbromidu (4,00 g, 29,6 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá thiotosylát draselný (10,0 g,
44,4 mmol) a směs se po dobu 10 hodin zahřívá na 90°C.
Směs se poté rozdělí na 1:1 směs vody (50,0 ml) a diethyletheru (50 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva promyje solankou (50,0 ml). Organická vrstva se následně vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny jako pevného produktu (5,2 g, t.t. 46 - 48°C). ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, hodnoty delta)
7,816 (d, 2H, J=8,8Hz) 1,010-0,933 (m, 1H)
7,308 (d, 2H, J=8,8Hz) 0,592-0,545 (m, 2H)
2,945 (d, 2H, J=7,6Hz) 0,236-0,197 (m, 2H) .
2,451 (s, 3H).
Příklad Q
Methyl-/4-(1-oxoethyl)fenoxy/acetát
Směs 4-hydroxypropiofenonu (10,0 g, 60,24 mmol), uhličitanu cesnatého (21,6 g, 66,3 mmol) a acetonu (150,0 ml) pod atmosférou dusíku reaguje s methylbromacetátem (7,26 ml, 78,3 mmol) a směs se po dobu 4 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se poté nechá ochladnout na o~ kolní teplotu, zředí se 150 ml vody a extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml). Organické vrstvy se sloučí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (12,75 g, t.t. 64 - 66°C).
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
9,35 (d, 2Ή, J=8,9Hz) 2,981 (q. 2H, J=7,2Hz)
7,040 (d, 2H, J=8,9Hz) 1,071 (t, 3H, J=7,2Hz)
4,920 (s, 2H)
3,715 (s, 3H)
________________________Příprava specifických pyronových derivátů
Příklad 1
6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on
Za použití způsobu A se roztok 3'-chloracetofenonu (1,50 g, 11,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10,0 ml) ochladí na teplotu -78°C (atmosféra dusíku) a reaguje s l,0M roztokem ·*% lithiumhexamethyldisilazidu (12,5 ml, 12,5 mmol) v tetrahydrofuranu. Roztok se zahřeje na 0°C, 15 minut se míchá a následně reaguje s trimethylsilylchloridem (1,47 ml, 11,6 mmol) Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodiny (okolní teplota) a postupně nalije do směsi diethyletheru (50 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva promyje směsí solanky a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) v poměru 1:1. Etherový roztok se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vzniklý silylenolether se poté převede do baňky, obsahující diethyl-2-(thiobenzyl)propan-l,3-dioát (1,63 g, 5,80 mmol). Vzniklá směs se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 160°C a poté nechá ochladnout na okolní teplotu, načež je zředěna 20 ml diethyletheru a extrahována nasyceným uhličitanem sodným (3 x 20 ml). Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0 a poté se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se sloučí,· vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se- odstraní ve vakuu. Vzniklý zbytek se podrobí chromatografii (SiO2: 230 400 mesh, 100% CH^Cl^ 1% MeOH/CH2Cl2) za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje ze směsi aceton/hexany, čímž vzniká 0,436 g (t.t. 136 - 137°C) požadované sloučeniny.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,950 (bs, 1H)
7,814 (s, 1H)
7,761 (d, 1H, J=7,5Hz) 7,616 - 7,534 (m, 2H)
-7r271-7,185 (m, 5H> 6,811 (s, 1H)
4,023 (s, 2H).
Příklad 2
6-(2-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on o
Požadovaná sloučenina (0,210 g, t.t. 99-101 C) se připraví způsobem A za použití 2'-chloracetofenonu (1,50 ml,
11.6 mmol), 1,87M hexamethyldisilazidu draselného (6,80 ml,
12.7 mmol), trimethylsilylchloridu (1,47 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofuranu (10,0 ml) a diethyl-2-(thiobenzyl)propan1,3-dioátu (1,3 g, 4,63 mmol).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
12,153 (bs, 1H)
7,639 (t, 2H, J=9Hz) 7,572-7,477 (m, 2H)
7,276 - 7,206 (m, 5H) 6,558 (s, 1H)
4,029 (s, 2H).
Příklad 3
6-(3,4-Dichlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina (0,201 g, t.t. 185-186°C) se připraví způsobem A za pogžití 34'-dichloraceofenonu (1,5 g,
7,9 mmol), l,0M lithiumhexamethyldisilazidu ('8,7 ml, 8,69 mmol), trimethylsilylchloridu (1,0 ml, 7,9 mmol), tetrahydrofuranu (10,0 ml) a duethyl-2-(thiobenzyl)propan-1,3-dio átu (0,89 g, 3,2 mmol).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
12,00 (bs, 1H)
8,018 (s, 1H)
7,784 (s, 2H)
7,265-7,179 (m, 5H) 6,839 (s, 1H)
4,017 (s, 2H).
_________________ . _____ ___ Příklad 4 _________ ___________________________ .
4-Hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran 2-on
Požadovaná sloučenina (0,400 g, t.t. 146-147°C) se při praví způsobem A za použití 3'-methoxyacetofenonu (1,5 ml,
10,9 mmol), hexamethyldisilazidu draselného (6,41 ml, 12,0 mmol), trimethylsilylchloridu (1,38 ml, 10,9 mmol), tetrahydrof uranu (10,0 ml)- a diethyl-2-(thiobenzyl)propan-1,3-di oátu (1,23 g, 4,36 mmol). ’ ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,880 (bs, 1H) 7,109 (m, 1H)
7,445 (t, 1H, J=8Hz) 6,770 (s, 1H)
7,370 (d, 1H, J=8Hz) 4,020 (s, 2H)
7,286-7,094 (m, 6H) 3,831 (s, 3H) .
Příklad 5
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina (0,385 g, t.t. 156-157°C) se při praví způsobem A za použití 3', 45'-trimethoxyactofenonu (2,0 g, 9,5 mmol), hexamethyldisilazidu draselného (5,6 ml, 10,45 mmol), trimethylsilylchloridu (1,2 ml, 9,5 mmol), tetrahydrofuranu (15 ml) a diethyl-2-(thiobenzyl)propan-1,3 dioátu (1,07 g, 3,80 mmol).
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,778 (bs, 1H) 3,997 (s, 2H)
7,265-7,181 (m, 5H) 3,861 (s, 6H)
7,054 (s, 2H) 3,727 (s, 3H) .
6,792 (s, 1H)
Příklad 6
6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran2-on . _-Požadovaná sloučenina-(0,-138 g,. t.t. 125-127°C) se připraví způsobem B, přičemž se použije 6-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,10 mmol), fenethyl-p-toluenthiosulfanát (0,43 g, 1,46 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) a ethanol (5,0 ml).
^Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, CDClg, hodnoty delta) 7,838 (t, -IH, J=l,5Hz) 7,207-7,171 (m, 3H)
7,710 (d, IH, J=8Hz) 6,604 (s, IH)
7,530 (bs, IH) 3,125 (t, 2H, J=7Hz)
7,475-7,392 (m, 2H) 2,897 (t, 2H, J-7Hz).
7,308-7,260 (m, 2H)
Příklad 7
6-(4-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina (0,242 g, t.t. 161-163°C) se připraví způsobem B, přičemž se použije 6-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,12 mmol), fenethyl-p-toluenthiosulfanát (0,390 g, 1,35 mmol), triethylamin (0,31 ml, 2,24 mmol) a ethanol (10 ml).
^Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
12,085 (bs , IH) 6,830 (s, IH)
7,827 (d, 2H, J=9Hz) 3,017 (t, 2H, J=7,5Hz)
7,605 (d, 2H, J=9Hz) 2,785 (t, 2H, J=7,5Hz)
7,259 - 7,142 (m, 5H)
Příklad 8
4-Hydroxy-6-feny1-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-1-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,00 g, 5,19 mmol) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (0,977 g, 3,46 mmol).
-Nukleárnímagnetickorezonanční spektrum: (250 Hz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,00 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,74 (s, IH) 7,78 (m, 2H)
7,23 (m, 5H)
Příklad 9
4-Hydroxy-6-f enyl-3-/ (fenylmethyl) ami.no/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem D, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onhydrochlorid (0,500 g, 2,08 mmol), 1% kyselina octová v dimethylformamidu (20 ml), benzaldehyd (0,233 ml, 2,29 mmol) a kyanborhydrid sodný (0,144 g, 2,29 mmol). T.t. 205°C. Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,37 (s, 2H) 7,45 (m, 3H)
6,56 (s, IH) 7,67 (m, 2H)
7,27 (m. 5H)
Příklad 10
N-(1,1-Dimethylethyl)-N'-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran3-yl)-Ν'-(fenylmethyl)močovina
K suspenzi 4-hydroxy-6-fenyl-3-(fenylmethyl)amino-2Hpyran-2-onu, monohydrochloridu (0,153 mmol) v 10 ml ethylacetátu se přidá N-methylmorfolin (2,0 ml) a terc.butylisokyanát (2,0 ml). Reakční směs se po dobu 2,5 hodiny míchá a poté se zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou a nasyceným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po vypaření rozpouštědel ve vakuu se surový produkt přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel: 230-400 mesh) za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučních činidel.
- -_ H-Nukleární magnetickorezonancni -s-pektrum:---------------------(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,24 (s, 9H) 7,23 (m, 5H)
4,47 (dd, 2H) 7,51 (m, 3H)
5,45 (bs, 1H) 7,75 (m, 2H) .
Příklad 11
4-Hydroxy-3-/(2-neftalenylmethy1)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (0,475 g, 2,46 mmol) a dimethylester kyseliny /(2-neftalenylmethyl)thio/propandiové (0,500 g, 1,64 mmol). T.t. 250°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,06 (s, 2H)
6,47 (s, 1H)
7,46 (m, 6H)
7,78 (m, 6H) .
Příklad 12
4-Hydroxy-3-/(2-neftalenylthio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,33 g,
6,90 mmol) a diethylester kyseliny /(2-neftalenyl)thio/propandiové (2,00 g, 6,29- mmol). T.t. 246°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-ČL6, hodnoty delta)
6,95 (sl)
7,38 (m, 3H)
7,56 (m, 4H)
7,85 (m, 5H).
......-- — - -----------------------------Příklad—1.3.
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(2,4,6-trimethylfenyl)2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 2',4',6'-trimethylacetofenon (1,86 g, 11,5 mmol), lithiumbis(trimethylsilyi)amid (2,11 g, 12,65 mmol), chlortrimethylsilan (1,60 ml, 12,65 mmol), tetrahydrofuran (127 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (2,95 g, 10,4 mmol). T.t. 134 - 136°C.
^ί-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,11 (s. 6H) 6,96 (s, 2H)
2,26 (s, 3H) 7,25 (m, 5H)
3,98 (s, 2H) 11,85 (bs , IH).
6,03 (S, IH)
Příklad 14
4-Hydroxy-6-/4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/feny1/-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/acetofenon (1,31 g, 5,29 mmol), lithium bis(trimethylsilyi)amid (0,972 g, 5,81 mmol), chlortrimethylsilan (0,738 ml, 5,81 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,35 g, 4,80 mmol). T.t. (za rozkladu) 207°C.
^Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,54 (s, 2H) 4,22 (t, 2H)
6,89 (m, 4H) 6,58 (s, IH)
2,83 (t, 2H) 7,08 (d, 2H)
3,55 (m, 4H) 7,23 (m, 5H)
3,96 (s, 2H) 7,73 (d, 2H) .
Příklad 15
4-Hydroxy-6-(2-neftalenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 2-acetylneftalen (1,97 g, 11,6 mmol), lithiumbis(trimethylsilyl)amid (2,13 g, 12,76 mmol), chlortrimethylsilan (1,61 ml, 12,76 mmol), tetrahydrofuran (127 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (2,90 g,
10,5 mmol). T.t. (za rozkladu) 203°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,04 (s, 2H) 7,84 (d, 2H)
6,89 (s, IH) 8,05 (m, 3H)
7,23 (m, 5H) 8,43 (s, IH)
7,61 (m, 2H) 11,95 (bs , IH)
Příklad 16
4-Hydroxy-6-feny1-3-/(fenylthio)methy1/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C za použití
4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (1,00 g, 5,31 mmol), ethanolu (10 ml), paraformaldehydu (0,175 g, 5,80 mmol), thiofenolu (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdinu (0,5 ml) a kyseliny octové (0,5 ml). T.t. (za rozkladu) 211°C.
^i-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,98 (s, 2H) 7, 37 (m, 2H)
6,73 (s, IH) 7, 54 (m, 3H)
7,17 (m, IH). 7, 77 (m, 2H)
• 7,30 (m, 2H) 12 ,05 (bs , IH)
Příklad 17
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thío/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina es připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-hydroxyacetofenon (0,722 g, 5,31 mmol), li68 thiumbis( trimethylsilyUámid (1,95 g, 11,6 mmol), chlor-.......
trimethylsilan (1,48 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofuran (116 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 cf, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 204°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,96 ( s, 2H) 7,63 (d, 2H)
6,55 (s, 1H) 10,28 (s, 1H)
6,88 (d, 2H) 11,75 (bs , 1H)
7,39 (m, 5H)
Příklad 18
4-Hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-methoxyacetofenon (0,797 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylestre kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 187°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,83 (s, 3H) 7,22 (m, 5H)
3,98 (s, 2H) 7,73 (m, 2H)
6,62 (s, 1H) 11,76 (bs, 1
7,06 (m, 2H)
Příklad 19
4-Hydroxy-6-(4-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-methylacetofenon (0,712 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g,
T,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 205°C. ·^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,37 (s, 3H) 7,26 (m, 7H)
3,99 (s, 2H) 7,68 (m, 2H)
6,69 (s, 1H) 11,83 (bs, 1H
Příklad 20 -¾
3-/Bis(fenylmethyl)amino/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem D, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmol), 1% kyselina octová v dimethylformamidu (7 ml), benzaldehyd (0,133 ml, 1,33 mmol), kyanborhydrid sodný (0,083 g, 1,31 mmol). T.t. (za rozkladu) 130135°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,26 (s, 4H)
6,44 (s, 1H)
7,24 (m, 6H)
7,44 (m, 7H)
7,69 (m, 2H) .
Příklad 21
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), INhydroxid sodný (2,65 ml), 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonát (0,770 g, 2,65 mmol). T.t. (za rozkladu) 121-124°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 Jt,„ 2H) _____________________7,24 (m, 5H)
2,99 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
6,80 (s, 1H) 7,80 (m, 2H) .
Příklad 22
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(3-fenylpropyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-Fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen^0,922 g, 4,83 mmol) a diethylester kyseliny /(3-fenylpropyl)thio/pro pandiové (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 114 - 116°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
1,73 (m, 2H) 7,25 (m, 2H)
2,71 (m. 4H) 7,54 (m, 3H)
6,82 (m, 1H) 7,81 (m, 2H)
7,16 (m, 3H) 11,95 (bs , 1H).
Příklad 23
4-Hydroxy-3-/(2-fenoxyethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml, 2,65 mmol) a 2-fenoxyethyl-p-toluenthiosulfonát (0,816 g, 2,65 mmol). T.t. 146 - 149°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,12 (t, 2H) 7,24 (m, 2H)
4,11 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
6,81 (s, 1H) 7,81 (m, 2H)
6,88 (m, 3H) 12,04 (bs , 1H)
....................... .......- Příklad 24 ................ 4-Hydroxy-6-(2-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran
2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 2'-methylacetofenon (0,712 g, 5,31 mmol), lithi um bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyselily /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
2,34 (S, 3H)
4,01 (s , 2H)
6,32 /s, 1H)
7,32 (m, 9H) .
Příklad 25
4-Hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-fenethylacetonofenon (0,786 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 164 - 166°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,75 (t, 3H) 5,92 (s, 1H)
2,85 (t, 2H) 7,23 (m, 9H)
3,92 (s, 2H) 11,69 (bs, 1H)
Příklad 26
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran 2-on
-----------Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-hydroxyacetofenon (0,772 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), chlortrimethylsilan (1,48 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofuran (116 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 185°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(40^ MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,00 (s, 2H)
6,66 (s, 1H)
6,92 (m, 1H)
7,21 (m, 7H)
7,32 (m, 1H).
Příklad 27
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(fenylethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-hydroxyacetofenon (0,688 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,84 g, 11,1 mmol), tetrahydrofuran (111 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO i-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7, 21 (m, 5H)
2,95 (t, 2H) 7, 65 (d, 2H)
6,62 (s, 1H) 10 ,22 (s, 1H)
6,89 (dd, 2H) 11 ,05 (bs, 1H
Příklad 28
4-Hydroxy-6-feny1-3-/3-(fenyl-2-propenyl)thio/-2H-pyran-2-on, (E)73
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), 1N hydroxid sodný (2,65 ml), 3-fenyl2-propenyl-p-toluenthiosulfonát (0,808 g, 2,65 mmol). T.t. 133 - 136°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,57 (d, 2H) 7,24 (m, 5H)
6,24 (dt, , 2H) 7,51 (m, 3H)
6,76 (s, IH) 7,78 (m, 2H) .
Příklad 29
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenyImethoxy)fenyl/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-benzyloxyacetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (57 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 139 - 142°C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,26 (m, 7H)
2,98 (t, 2H) 7,43 (m, 5H)
5,19 (s, 2H) ' 7,76 (d, 2H) .
6,68 (S, IH)
Příklad 30
4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethoxy)feny1/-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina -se připraví způsobem -A, přičemž se použije 4'-(2-fenylethoxyJacetofenon (1,21 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (57 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 103 - 106°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 6,67 (s, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,21 (m, 12H)
3,06 (t, 2H) 7,73 (d, 2H) .
4,27 (t, 2H)
Příklad 31
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(3-fenylpropoxy)fenyl/ 2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(3-fenylpropoxy)acetofenon (1,28 g, 5,06 mmol) lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,750 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (57 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 139 - 142°C.
^ί-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC >-d6, hodnoty delta)
2,04 (m, 2H) 6, 68 (s, 1H)
2,84 (m, 4H) 7, 18 (m, 12H)
2,98 (t, 2H) 7, 75 (d, 2H)
4,40 (t, 2H) 11 ,86 (bs , 1H
Příklad 32
4-Hydroxy-6-(2-hvdroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná-sloučenina se připraví -způsobem A, přičemž se použije 2'-hydroxyacetofenon (0,722 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), chlortrimethylsilan (1,48 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofuran (116 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 189°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,01 (s, 2H) 7, 71 (d, 1H)
6,97 (s, 1H) 10 ,75 (s, 1H)
7,25 (m, 7H) 11 ,85 (bs , 1H).
Příklad 33
4-Hydroxy-6-/3-(2-fenylethoxy)feny1/-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3(2-fenylethoxy)acetofenon (0,336 g, 1,40 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,257 g, 1,54 mmol), chlortrimethylsilan (0,195 ml, 1,54 mmol), tetrahydrofuran (15 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (0,417 g, 1,40 mmol). T.t. 104 - 106°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
2,75 (t, 2H) 6,79 (s, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,25 (m. 14H)
3,04 (t, 2H) 11,95 (bs , 1H)
4,25 (t, 2H)
Příklad 34
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/fenyl(fenylthio)methyl/-2H-pyran-2-on, (+,-)Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž
- 76 se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. (za rozkladu) 220°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,80 (s, 1H)
6,70 (s, 1H)
7,23 (m, 8H)
7,54 (m, 4H)
7,74 (m, 2H) .
Příklad 35
4-Hydroxy-3-//2-(2-methoxyfenyl)ethyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran 2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a 2-(2methoxyfenyl)ethyl-p-toluenthiosulfonát (0,856 g, 2,65 mmol) T.t. 114 - 115°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,74 (t, 2H) 7,15 (m, 2H)
2,94 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
3,73 (s, 1H) 7,82 (m, 2H) .
6,85 (m,· 3H)
Příklad 36
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(4-fenylbutyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml), 4-fenyl77
--bufeyl-p-feoluenthiosulfonát (0,851 g, 2,65 mmol). T.t. 10J 105°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
1,47 (m, 2H) 6,80 (s, IH)
1,66 (m, 2H) 7,17 (m, 5H)
2,54 (t, 2H) 7,53 (m, 3H)
2,77 (t, 2H) 7,81 (m, 2H) .
Příklad 37
4-Hydroxy-3-//2-(3-raethoxyfenyl)ethyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran 2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a 2-(3methoxyfenyl)ethyl-p-toluenthiosulfonát (0,865 g, 2,65 mmol) T.t. 112 - 113°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,75 (t, 2H) 7,16 (t, IH)
3,01 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
3,34 (s, 3H) 7,80 (m, 2H) .
6,75 (s, IH)
Příklad 38
4-Hydroxy-3-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran 2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a 2—(4— methoxyfenyl)ethyl-p-toluenthiosulfonát (0,865 g, 2,65 mmol) T.t. 144 - 145°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční Spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,71 (t, 2H) 7,12 (d, 2H)
2,96 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
3,66 (s, 3H) 7,80 (m, 2H) .
6,77 (s, IH)
6,80 (d, 2H)
•A
Příklad 39
3-//2- ( 3-Chlorfenyl) ethyl/thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran·™ 2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), 1N hydroxid sodný (2,65 ml), 2—(2— chlorfenyl)ethyl-p-toluenthiosulfonát (0,865 g, 2,65 mmol). T.t. 133 - 134°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,79 (t, 2H) 7,25 (m, 4H)
3,02 (t, 2H) 7,55 (m, 3H)
6,77 (s, IH) 7,81 (m, 2H) .
Příklad 40
4-Hydroxy-6-fenyl-3-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem F, přičemž se použije Raney-Nichel (Grace 3100), ethanol (20 ml), 4hydroxy-6-fenyl-3-/2-fenyl-1-(fenylthio)ethyl/-2H-pyran2-on (0,425 g, 1,06 mmol). T.t. (za rozkladu) 255°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,65 (dd, 2H) 7,52 (m, 3H)
2,71 (dd, 2H) 7,76 (m, 2H)
6,68 (s, IH) 11,85 (bs, IH).
7,23 (m, 3H) . ....... - Příklad 41 .......
4-Hydroxy-6-feny1-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem F, přičemž se použije Raney-Nickel (Grace 3100), ethanol (15 ml) a 4-hydroxy-6-fenyl-3-/3-feny1-1-(fenylthio)propyl/-2H-pyran 2-on (0,150 g, 0,362 mmol). T.t. 195 - 196°C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,73 (m, 2H) 7,23 (m, 5H)
2,40 (t, 2H) 7,52 (m, 3H)
2,60 (t, 2H) 7,74 (m, 2H) .
6,68 (s, 1H)
Příklad 42
6-(2,6-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 2',6'-dimethylacetofenon (0,785 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlor trimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 140 - 143°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,15 (s, 6H)
3,99 (s, 2H)
6,12 (s, 1H)
7,22 (m, 8H).
Příklad 43
4-Hydroxy-6-/2-hydroxy-3-methyl-4-(fenylmethoxy)fenyl/-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
........Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A,přičemž ....
se použije 4'-benzyloxy-2'-hydroxy-3'-methylacetofenon (1,29 g, 5,56 mmol), lithium bis(trimethylsilyi)amid (2,11 g, 12,6 mmol), chlortrimethylsilan (1,60 ml, 12,6 mmol), tetrahydrofuran (127 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 147 - 148°C.
, , - ,
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,14 (s, 3H) 6, 79 (d, IH)
2,77 (t, 2H) 7, 30 (rn, 13H)
2,98 (t, 2H) 9, 36 (s, IH)
5,17 (s, 2H) 11 ,85 (bs , IH)
5,29 (s, IH)
Příklad 44
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(fenylmethoxy)fenyl/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-benzyloxyacetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (57 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 126 - 127°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 6,81 (s, IH)
3,01 (t, 2H) 7,22 (m, 6H)
5,20 (s, 2H) 7,41 (m, 7H) .
Příklad 45
4-Hydroxy-6-/4-(2-naftalenylmethoxy)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(2-naftalenylmethoxy)acetofenon (1,39 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (57 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 152 - 154°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,21 (m, 7H)
2,98 (t, 2H) 7,54 (m, 2H)
5,38 (s, 2H) 7,60 (d, 1H)
6,68 (s, 1H) 7,96 (m, 4H) .
Příklad 46
6-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-chlor-4'-methoxyacetofenon (0,979 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 171°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,93 (s, 3H) 7,32 (m, 6H)
3,99 (s, 2H) 7,77 (d, 1H)
6,68 (s, 1H) 7,83 (d, 1H) .
Příklad 47
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)sulfonyl/-2H-pyran-2-on Požadovaná sloučenina se připraví oxidací 4-hydroxy6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-onu (1 mmol, 310 mg) s oxonem (3 mmol, 1,99 g) při okolní teplotě v 10 ml methanolu a 10 ml vody. Po dobu 4 hodin se reakční směs mi chá při okolní teplotě, načež se zředí vodou a extrahuje 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší nad bezvo dým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří. Vzniklý pevný produkt se přečistí chromatografií na tenké vrstvě.
Izolovaný výtěžek: 90 %, t.t. 152 - 153°C.
„ ,
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC1O, hodnoty delta)
11,34 (s, IH) 7,8 (m, 2H)
7,5 (m, 3H) 7,37 (m, 3H)
7,27 (m, 2H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm-1)
3421
3059
1726
1698
1628
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
343 (6,8)
327 (15,54) 278 (15,99)
6,37 (s, IH)
6,23 (s, IH)
4,75 (3, IH)
4,34 (q, 2H)
1559 689
1497
1230
957
770
219 (40,99) 91 (100).
Příklad 48
4-Hydroxy-6-(3-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví kondenzací diethylesteru kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1 g, 3,54 mmol) s odpovídajícím trimethylsilylenoletherem 3'-methylacetofenonu (7,09 mmol, 1,46 g) způsobem A. Výtěžek izolova něho produktu: 65 %, t.t. 137 - 138°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,9 (brs, 1H) 7,2 (m,
7,6 (m, 2H) 6,7 (s,
7,39 (t, 1H) 4,0 (s,
7,35 (d, 1H) 7,25 (d, 4H) 2,38 (S,
Infračervené spektrum: (KBr, cm 1)
3030 1402
2585 1100
1617 787
1536 696
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
325 (65) 119 (9)
291 (2) 91 (100)
233 (4)
Příklad 49
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran 4-ylpropanové
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí sodné soli 4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-onu ( 310 mg, 1 mmol) s propionylchloridem (2,4 mmol, 222 mg) způsobem G. Výtěžek izolovaného produktu: 72 %.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,77 (m, 2H) 6,7 (s, 1H)
7,51.m (3) 3,98 (S, 2H)
7,22 (m, 4H) 2,19 (q, 2H)
7,17 (m, 1H) Infračervené spektrum: (KBr, cm b 0,96 (t, 3H);
3438 1528 1045
3027 1494 979
2923 1453 Λ 873
1772 1323 767
1731 1617 1153 1087 702;
Hmotové spektrum:
Cl, m/e)
366 (4) 105 (20)
311 (79) 91 (100)
189 (26)
Příklad 50
4-Hydroxy-6-/3-methyl-4-(fenylmethyloxy)feny1/-3-/(2-fenyl ethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Kondenzace diethylesteru kyseliny /(fenylethyl)thio/propadiové (1,06 g, 3,6 mmol) s trimethylsilylenoletherem
3'-methoxy-4'-benzyloxyacetofenonu (2,24 i g, 7 /2 mmol) se
provede způsobem A. Výtěžek izolovaného produ ktu : 78 %, t
147 - 148°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektr um:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,63 (m, 2H) 2,98 (t, 2H)
7,11-7,53 (m, 11H) 2,77 (t, 2H)
6,68 (s, 1H) 2,27 (s, 3H);
5,22 (s, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm )
3432 1626 1140
3030 1503 1024
2922 1408 696;
1717 1262
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
445 (2,12) 189 (8,33)
3553,34 156 (14,78)
309 (3,81) 137 (16,19)
105 (94,34) 91 (100);
Elementární analýza:
C(%) H(%)
vypočteno 72,95 5,44
nalezeno 72,25 5,43.
Příklad 51
4-Hydroxy-6-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-3-/2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví kondenzací diethylesteru kyseliny /(fenylethyl)thio/propandiové (1 g, 3,38 mmol) s odpovídajícím trimethylsilylenoletherem 4'-hydroxy2'-methylacetofenonu (2,94 g, 10 mmol) způsobem A. Výtěžek izolovaného produktu: 52 %, t.t. 85-87°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,89 (br •s, 1H) 6,33 (s, 1H)
9,97 (s, 1H) 3,0 (t, 2H)
7,35 (d, 1H) 2,78 (t, 2H)
7,23 (m, 5H) 2,34 (s, 3H)
6,72 (s, 2H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm1) ------------------—.............
3300 1604 1194
2926 1541 1120
1672 1244 698;
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
355 (36) 91 (30)
250 (27) 85 (100);
105 (93)
Elementární analýza: C(%) H( %)
vypočteno 67,78 5,12
nalezeno 67,53 5,40
Příklad 52
4-Hydroxy-6-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví kondenzací diethylesteru kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (Ig) s odpovídajícím trimethylsilylenoletherem 4'-methoxy-3'-methylace tofenonu způsobem A. Výtěžek izolovaného produktu: 68 %, t. t. 159 - 106°C.
„ ,
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg)
7,67 (dd, IH) 6,38 (s, IH)
7,61 (s, IH) 3,96 (s, 2H)
7,2 (m, 5H) 3,89 (s, 3H)
6,8 (d, IH) 2,25 (s, 3H) ;
Infračervené spektrum:
cm )
3432 1507 1142
2945 1402 1030
1613 1262 812
704;
Hmotové spektrum:
’(Cl, m/e)
355 (78,3) 149 (12,7
263 (19,6) 235 (11,8) 91 (100);
Elementární analýza: C(%) H(%)
vypočteno 67,78 5,12
nalezeno 67,35 5,17
Příklad 53
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran 4-yloctové
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí sodné soli 4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-onu (310 mg, 1,00 mmol) s acetylchloridem (188 mg, 2,4 mmol) způsobem G. Výtěžek izolovaného produktu: 72 %.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
7,81 (m, 2H) 3,99 (s, 2H)
7,53 (m, 3H) 1,92 (s, 3H).
7,22 (m, 4H)
7,16 (m, 1H)
Příklad 54
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-4 -yl-1- •nef talenkarbo
xylové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem G, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,32 mmol), tetrahydrofuran (15 ml), 60% hydrid sodný (0,585 g, 1,46 mmol) a 1-naftoylchlorid (0,278 g, 1,46 mmol). T.t.
123,5 - 125°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,54 (s, IH) 8,13 (d, IH)
7,49 (s, IH) 8,34 (d, IH)
7,65 (m, 6H) 8,50 (d, IH) .
7,95 (m, 2H)
Příklad 55
3,3 '-Thiobis/4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on/
Požadovaná sloučenina se syntetizuje následujícím způsobem: 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,33 mmol) se postupně přidává k thionylchloridu (0,585 ml). Reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Nezreagovaný thionylchlorid se odstraní ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z vroucího methanolu. T.t. 240°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, d-TFA, hodnoty delta)
7,03 (s, 2H)
7,56 (m, 6H)
7,89 (m, 4H).
Příklad 56
3,3'-Dithiobis/4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on/
V 1 ml benzenu se rozpustí chlorid sirný (0,105 ml,
1,32 mmol) a tato reakční směs se přidává po kapkách k suspenzi 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (0,500 g, 2,65 mmol) v 7 ml benzenu, přičemž tato suspenze se předem zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem pokračuje další 1,5 hodiny. Reakční směs je obohacena několika kapkami vody a filtrací se izoluje světležlutohnědý produkt. Pevný produkt se rekrystalizuje z vroucí kyseliny octové. T.t. 280°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,77 (s, 2H) 7,52 (m, 6H) 7,81 (m, 4H).
Příklad 57
3-Benzoyl-4-hydroxy-6-f enyl-2H-pyran-2-on
K roztoku ethylbenzoylacetátu (150 g, 0,88 mmol) v
1,2-dichlorbenzenu (150 ml) se přidá stopové množství hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem. Izoluje se asi 20 ml ethanolového destilátu. Reakční směs se zchladí na 0°C. Za účelem krystalizace se přidá 100 ml etheru. Reakční směs je na noc umístěna do chladničky. Vzniklý pevný' produkt se promyje etherem. T.t. 171 - 173°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
6,91 (s, 1H)
7,59 (m, 6H)
7,87 (m, 4H) .
Příklad 58
N-(4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)benzenacetamid
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem E, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenýl-2H-pyran-2-onhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmól), methylenchlorid (6 ml), triethylamin (0,348 ml, 2,50 mmol), katalytický 4-dimethylaminopyridin, fenacetylchlorid (0,106 g, 0,626 mmol). T.t. (za rozkladu) 213°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,69 (s, 2H) 7, 53 (m, 3H)
6,85 (s, 1H) 7, 83 (m, 2H)
7,29 (m, 4H) 9, 40 (bs , 1H)
__________________________________________________________________Příklad 59....... -..........................................
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-4-yl-2-neftalenkarboxylové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem G, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,200 g, 0,835 mmol), methylenchlorid (8 ml), triethylamin (0,348 ml, 2,50 mmol), katalytický 4-dimethylaminopyridin, 2-naftoylchlorid (0,175 g, 0,918 mmol). T.t. 143,5 - 144°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,51 (s, IH) 8,80 (m, 7H)
7,51 (m, 3H) 8,89 (bs, IH)
7,72 (m, 3H)
Příklad 60
3-/Bis(2-neftalenylmethyl)amino/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem D, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onhydrochlo-= rid (0,250 g, 1,04 mmol), 1% kyselina octová v dimethylformamidu (10 ml), 2-naftaldehyd (0,407 g, 2,60 mmol) a kyanborhydrid sodný (0,164 g, 2,60 mmol). T.t. (za rozkladu) 209°C« ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,46 (s, 4H)
6,38 (s, IH)
7,44 (m, 8H)
7,77 (m, 13H) .
Příklad 61
N-(4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-2-naftalenacetamid Požadovaná sloučenina se připraví způsobem E, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onhydrochlorid (0,200 g, 0,835 mmol), tetrahydrof uran (9 ml),' 60%“hýdríd sodný (0,037 ml, 0,918 mmol), oxalylchlorid (0,080 ml,
0,918 mmol) a kyselina 2-naftalyloctová (0,170 g, 0,918 mmol). T.t. (za rozkladu) 227°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
4,17 (s, 2H) 7,93 (d, 1H)
6,84 (S, 1H) 8,17 (d, 1H)
7,50 (m, 6H) 9,58 (s, 1H) .
7,83 (m, 4H)
Příklad 62
N-(4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-2-neftalenkarboxamid
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem E, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmol), tetrahydrofuran (6 ml), 60% hydrid sodný (0,028 ml, 0,688 mmol), 2-naftoylchlorid (0,131 g, 0,688 mmol). T.t. (za rozkladu) 219°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,92 (s, 1H) 8,62 (s, 1H)
7,61 (m, 5H) 9,61 (s, 1H)
7,97 (m, 6H).
Příklad 63
N-(4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)benzenpropanamid
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem E, přičemž se použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmol), tetrahydrofuran (6 ml), 60% hyd92 rid.sodný ( 0,028 ml, 0,688 mmol) a hydrocinnamylchlorid (0,131 g, 0,688 mmol). T.t. 191- 193°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,65 (t, 2H) 7,53 (m, 3H)
2,89 (t, 2Hj 7,84 (m, 2H)
6,86 (s, 1H) 9,28 (s, 1H) .
7,26 (m, 5H)
Příklad 64
6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3',4'-(methylendioxy)acetofenon (0,871 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 170°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,98 (s, 2H) 7,27 (m, 7H)
6,13 (s, 2H) 7,05 (d, 2H)
6,61 (s, 1H)
Příklad 65
6-/4-(Benzoyloxy)fenyl/-4-hydroxy-3-/(fenyImethy1)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-benzoyloxyacetofenon (1,27 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlortrimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 205°C.
^Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,01 (s, 2H) 7,63 (t, 2H)
6,75 (s, 1H) 7,77 (t, 1H)
7,21 (m, 1H) 7,90 (d, 2H)
7,25 (d, 4H) 8,16 (d, 2H) .
7,47 (d, 2H)
Příklad 66
3-/Cyklohexyl{fenylthio)methyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklohexankarboxaldehyd (0,707 ml, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 87 - 90°C.
^Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,46 (m, 5H) 7,27 (t, 2H)
1,61 (m, 4H) 7,37 (d, 2H)
2,15 (m, 1H) 7,52 (m, 3H)
2,31 (d, 1H) 7,74 (m, 2H)
4,26 (d, 1H) 11,80 (bs , 1H)
Příklad 67
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylthio)fenyl/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4fenylthio)acetofenon (1,15 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlor94 trimethylsilan (0,750_ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (56 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 120 - 121°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC >—d6 , hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,24 (m, 7H)
2,93 (t, 2H) 7,45 (m, 5H)
6,72 (s, 1H) 7,74 (d, 2H) .
Příklad 68
4-Hydroxy-6-/4-/(2-methoxyfenyl)methoxy/fenyl/-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-/(2-methoxyfenyl)methoxy/fenylacetofenon (1,29 g, 5,56 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g,
5,06 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrof uran (56 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 138 - 139°C. ''H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,08 (d, 1H)
2,98 (t, 2H) 7,20 (m, 7H)
3,83 (s, 3H) 7,53 (t, 1H)
5,14 (s, 2H) 7,40 (d, 1H)
6,68 (s, 1H) 7,76 (d, 2H)
6,97 (t, 1H) 11,85 (bs , 1H) .
Příklad 69
4-Hydroxy-6-/4-/(2-methoxyfenyl)methoxy/-3-methylfenyl/-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-/(2-methoxyfenyl)methoxy/-3'-methylacetofenon (1,36 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (56 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. (za rozkladu) 170°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,25 (s, 3H) 7,70 (d, IH)
2,77 (t, 2H) 7,27 (m, 6H)
2,97 (t, 2H) 7,41 (t, IH)
3,84 (s, 3H) 7,43 (d, IH)
5,17 (s, 2H) 7,65 (m, 2H)
6,67 (s, IH) 11,81 (bs , 1
6,98 (t, IH)
Příklad 70
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3',5'-dimethylacetofenon (0,785 g, 5,31 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlor tiimethylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofuran (58 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (za rozkladu) 170°C.
- H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
2,33 (s, 6H) 7,21 (m, 6H)
3,99 (s, 2H) 7,39 (s, 2H)
6,67 (s, IH)
Příklad 71
4-Hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran 2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-£enoxyacetofenon (1,07 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid ( (ý, 930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (56 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 127 - 128°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,18 (m, 10H)
2,99 (t, 2H) 7,46 (t, 2H)
6,72 (s, 1H) 7,82 (d, 2H) .
Příklad 72
4-Hydroxy-6-fenyl-3-///4-(fenylmethoxy)fenyl/methyl/thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etnanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a /4-(fenylmethoxy)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (1,01 g, 2,65 mmol). T.t. 185 - 186°C.
, .
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,94 (s, 2H) 7,18 (d, 2H)
5,03 (s, 2H) 7,34 (m, 5H)
6,72 (s, 1H) 7,46 (m, 3H)
6,89 (d, 2H) 7,80 (m, 3H) .
Příklad 73
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(2-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(2-pyridinylmethoxy)acetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (56ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. (za rozkladu) 179ÓC.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,53 (d, IH)
2,98 (t, 2H) 7,77 (d, 2H)
5,27 (s, 2H) 7,85 (t, IH)
6,68 (s, IH) 8,60 (d, 2H)
7,22 (m, 7H) 11,^88 (bs , 1
7,36 (m, IH)
Příklad 74
Ethylester kyseliny 4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/ 2H-pyran-6-yl/fenoxyoctové
K methanolovému roztoku (3 ml) 4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-onu (0,500 g, 1,47 mmol) se přidá uhličitan cesnatý (0,995 g, 2,94 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se vakuově zahustí. Poté se přidá 15 ml dímethylformamidu a pevný podíl se znovu vakuově zahustí do sucha. Pevný podíl se následně zředí 3 ml dímethylformamidu a bromethylacetátem (0,491 ml, 2,94 mmol). Suspenze se míchá po dobu 3 hodin. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným chloridem sodným. Poté se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po vakuovém odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2Í 230 400 mash) za použití směsi 15% ethylacetát/hexany, 50% ethylacetát/hexany až 30% ethylacetát/30% hexany/40% methylchlorid. T.t. 169 - 171°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
1,20 (t, 3H) 4,87 (s, 2H)
2,75 (t, 2H) 6,69 (s , IH)
2,96 ( t, 2H) 7,06 (d, 2H)
4,16 (q, 2H) 7,19 (m, 5H)
7,73 (d, 2H)
11,85 (bs, IH).
Příklad 75
4-Hydroxy-3-/2-naftalenyl(fenylthio)methyl/-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol) ethanol (10 ml), 2-naftaldehyd (*§,912 g, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 98 - 101°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,96 (s, IH) 7,52 (m, 5H)
6,73 (s, IH) 7,88 (m, 3H)
7,18 (t, IH) 8,07 (s, IH)
7,36 (m, 4H)
Příklad 76
4-Hydroxy-3-/(2-neftalenylthio)fenylmethyl/-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol) ethanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), 2-neftalenethiol (2,21 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml), kyselina octová (0,5 ml). T.t. (za rozkladu) 200°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,9 (s, IH) 7,44 (m, 7H)
6,71 (s, IH) 7,75 (m, 3H)
7,20 (m, 5H) 7,82 (m, 2H).
Příklad 77
Kyselina 4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran6-yl/fenoxyoctová
K tetrahydrofuranovému roztoku (10 ml) 4-/4-hydroxy-2oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxyoctové kyseliny a ethylesteru (0,939 mmol) se přidá 1N hydroxid sodný (2,34 mmol). Reakční směs se po dobu 5 hodin míchá, načež se přidá 10 ml vody a následuje okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva se poté extrahuje 2 x ethylacetátem (100 ml). Sloučené organické extrakty se poté promyjí nasyceným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodýra síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel ve vakuu se surový produkt přečistí sloupcovou chromatografií ( silikagel: 230 - 400 mesh) za použití eluční směsi 94/5/1 methylenchlorid/methanol/kyselina octová. T.t. 182 - 183°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,06 (d, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,21 (m, 5H)
4,78 (s, 2H) 7,75 (d, 2H) .
6,67 (s, 1H)
Příklad 78
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(3-pyridinylmethoxy)acetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlortrimethylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofuran (56 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. (za rozkladu) 178°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,45 (q, 1H)
2,98 (t, 2H) 7,77 (d, 2H)
5,25 ( s, 2H) 7,91 (d, 1H)
6,69 ( 3 , 1H) 8,57 (bs , 1H
7,21 (m, 7H) 8,70 (bs , 1H
100
Příklad 79
6-/4-(CyklohexyímethoxýJ feriylZ-4-hýdroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4(cyklohexylmethoxy)acetofenon (2,50 g, 10,77 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (2,70 g, 16,16 mmol) chlortrimethylsilan (2,05 ml, 16,16 mmol), tetrahydrofuran (107 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propan diové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 130 - 132°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
1,15 (m, 5H) 6,67 (s, IH)
1,81 (m, 6H) 7,21 (m, 5H)
2,77 (t, 2H) 7,45 (q. IH)
2,97 (t, 2H) 7,74 (d, 2H) .
3,85 (d, 2H)
Příklad 80
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfonyl)fenyl/ 2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4(fenylsulfonyl)acetofenon (2,50 g, 9,61 mmol) lithium bis(trimethylsilyl)amid (2,41 g, 14,42 mmol), chlor trimethylsilan (1,83 ml, 14,42 mmol), tetrahydrofuran (96 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 194 - 195°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC »-d6, hodnoty delta) ·
2,76 (t, 2H) 7, 68 (m, 3H)
3,01 (t, 2H) 8, 04 (m, 6H)
6,87 (s, IH) 12 ,05 (bs , IH)
7,19 (m, 5H)
101
Příklad 81
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-benzoyloxy)fenyl/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-benzoyloxyacetofenon (2,50 g, 10,41 mmol), lithium bis/trimethylsilyl)amid (2,61 g, 15,62 mmol), chlortrimethylsilan (1,98 ml, 15,62 mmol), tetrahydrofuran (100 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 164 - 166°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,63 (t, 2H)
3,01 (t, 2H) 7,77 (t, 1H)
6,81 (s, 1H) 7,92 (d, 2H)
7,21 (m, 5H) 12,00 (bs , 1H) .
7,49 (d, 2H)
Příklad 82
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfinyl)fenyl/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(fenylsulfinyl)acetofenon (2,50 g, 10,24 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (2,57 g, 15,36 mmol), chlortrimethylsilan (1,94 ml, 15,36 mmol), tetrahydrofuran (100 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 171 - 173°C.
''H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,75 (d, 2H)
3,01 (t, 2H) 7,86 (d, 2H)
6,83 (s , 1H) 7,95 (d, 2H)
7,19 (m, 5H) 12,05 (bs , 1H)
7,54 (m, 3H)
102 _____________________________Příklad 83
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-(4-pyridinyl)-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-acetylpyridin (2,50 g, 20,63 mmol), lithiumbis(trimethylsilyl)amid (5,17 g, 30,94 mmol), chlortrimethyl silan (3,92 ml, 30,94 mmol), tetrahydrofuran (200 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. (za rozkladu) 149 - 152°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,20 (m, 5H)
3,04 (t, 2H) 7,74 (d, 2H)
6,98 (s, IH) 8,74 (d, 2H) .
Příklad 84
3-/1,4-Bis(fenylthio)butyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklopropylkarboxaldehyd (0,436 ml, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 75 - 77°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,9 (s, IH) 7,44 (m, 7H)
6,71 (s, IH) 7,75 (m, 3H)
7,20 (m, 5H) 7,82 (m, 2H) .
103
Příklad 85
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/fenyí/(fenylmethyl)thio/methyl/-2Hpyran-2-on, ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), benzylmerkaptan (1,62 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 189 - 191°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,70 (dd, 2H) 7,50 (m, 5H)
5,29 (s, 1H) 7,73 (m, 2H)
6,65 (s, 1H) 11,96 (bs , 1H)
7,23 (m, 8H)
Příklad 86
4-Hydroxy-3-//(2-methoxyfenyl)thio/fenylmethyl/-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), 2-methoxythiofenol (1,93 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 165 - 170°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,870 (s , 3H) 7, 28 (t, 2H)
5,81 (s, 1H) 7, 53 (m, 3H)
6,70 (s, 1H) 7 , 75 (m, 2H)
6,84 (t, 1H) 12 ,13 (bs , 1H)
7,19 (m, 3H)
Příklad 87
4-Hydroxy-3-/3-methy1-1-(fenylthio)butyl/-6-fenyl-2H-pyran2-on, (+,-)
104
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol) ethanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,626 ml, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 154 - 156°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, acei ton-dg hodnoty delta)
0,89 (d, 3H) 4,82 (dd, 2H)
0,93 (d, 3H) 6,70 . ·<* (s, IH)
1,63 (m, IH) 7,24 (m, 3H)
1,80 (m, IH) 7,82 (m, 2H)
2,32 (m, IH) 10,49 (bs , IH)
Příklad 88
3-/2-Cyklohexyl-l-(fenylthio)ethyl/-4-hydroxy-6-feny1-2Hpyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklohexylmethylkarboxaldehyd (0,735 ml, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. (za rozkladu) 205 C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, ace ton-dg, hodnoty delta)
0,91 (d, 3H)' 6,69 (s, IH)
1,25 (m, 5H) 7,22 (m, 3H)
1,73 (m, 5H) 7,48 (m, 5H)
2,58 (m, IH) 7,82 (m, 2H) .
4,83 (dd , IH)
Příklad 89
4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran2-on
105
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), 3 '-fenoxyacetofenon (2,00 g, 9,43 mmol), lithium bis (trimethylsilyl)amid (2,36 g, 14,15 mmol), chlortrimethylsilan (1,79 ml, 14,15 mmol), tetrahydrofuran (100 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 114 - 115°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,34 (s, 1H)
2,99 (t, 2H) 7,44 (t, 2H)
6,76 (s, 1H) 7,56 (m, 2H).
7,09 (m, 7H)
Příklad 90
4-Hydroxy-6-/3-methoxy-4-(fenylmethoxy) 1 feny1/-3-/(2-fenyl
ethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-benzyloxy-3'-methoxyacetofenon (2,00 g, 7,81 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,96 g, 11,71 mmol) chlortrimethylilan (1,48 ml, 11,71 mmol), tetrahydrofuran (80 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 114 - 115°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 6,75 (s, 1H)
2,98 (t, 2H) 7,21 (m, 7H)
3,86 (s, 1H) 7,40 (m, 6H) .
Příklad 91
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-2-on
106
.............Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3',5'-dimethylacetofenon (1,75 g, 11,82 mmol), lithium diisopropylamid (1,89 g, 17,73 mmol), chlortrimethyl silan (2,25 ml, 17,73 mmol), tetrahydrofuran (120 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 155 - 157°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
-¾
2,34 (s, 6H) 7,21 (m, 6H)
2,77 (t, 2H) 7,41 (s, 2H)
2,99 (t, 2H) 8,74 (d, 2H).
6,72 (s, 1H)
Příklad 92
4-Hydroxy-3-//(3-methoxyfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), 1N hydroxid sodný (5,31 ml), /3-(methoxy)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (2,12 g,,6,90 mmol). T.t. 134 - 136°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC >-d6, hodnoty delta)
3,69 (s, 3H) 7,16 (t, 1H)
3,99 (s , 2H) 7,53 (m, 3H)
6,75 (m, 2H) 7,79 (m, 2H) .
6,83 (m, 2H)
Příklad 93
4-Hydroxy-3-/4-methyl-l-(fenylthio)pentyl/-6-fenyl-2H-pyran2-on, (+.-)
107
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), 4-methylpentanal (0,584 ml, 5,84 mmol), thiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 144 - 145°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (d, 3H) 4,51 (dd , 1H)
0,81 (d, 3H) 6,68 (s, 1H)
1,07 (m, 1H) 7,19 (t, 1H)
1,18 (m, 1H) 7,29 (t, 2H)
1,49 (m, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,89 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
2,19 (m, 1H) 7,76 (m, 2H) .
Příklad 94
4-Hydroxy-6-fenyl-3-///3-(fenylmethoxy)fenyl/methyl/thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), 1N hydroxid sodný (5,31 ml) a /3(benzoxyl)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (2,65 g, 6,90 mmol). T.t. 140 - 141°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
3,98 (s, 2H) 7,28 (t, 1H)
5,01 (s, 2H) 7,34 (m, 4H)
6,75 (S, 1H) 7,52 (m, 3H)
6,83 (m, 2H) 7,80 (m, 2H) .
6,91 (m, 1H)
108 __ ____ Příklad 95
3-/(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), 1N hydroxid sodný (5,31 ml) a 1,3benzodioxoyl-5-ylmethyl-p-toluenthiosulfonát (2,22 g, 6,90 mmol). T.t. 162 - 164°C.
„ ,
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,92 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
5,95 (s, 2H) 7,79 (m, 2H) .
6,75 (m, 4H)
Příklad 96
4-Hydroxy-3-//(2-methoxyfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran
2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), ethanol (7 ml), 1N hydroxid sodný (2,65 ml) a /(2methoxyfenyl)methyl/-p-toluenthiosulfonát (0,816 g, 2,65 mmol). T.t. 152 - 153°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,73 (s, 3H) 7,13 (d, IH)
3,95 (s, 2H) 7,17 (t, IH)
6,71 (s, IH) 7,53 (m, 3H)
6,81 (t, IH) 7,79 (m, 2H) .
6,91 (d, IH)
Příklad 97
4-Hydroxy-3-//(2-methylfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on
109
Požadovaná sloučenina se připraví - způsobem Br--přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 mmol) a /(2methylfenyl)methyl/-p-toluenthiosulfonát (1,55 g, 5,31 mmol) T.t. 176 - 178°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,42 (s, -3H) 7,09 (m, 4H)
3,99 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,74 (s, 1H) 7,79 (m, 2H) .
Příklad 98
4-Hydroxy-3-//(3-methyIfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml) a /(3methylfenyl)methyl/-p-toluenthiosulfonát (1,55 g, 5,31 mmol). T.t. 139 - 140°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
2,23 (s, 3H) 7,07 (m, 4H)
3,96 (s, 2H) 7,54 (m, 3H)
6,74 (s, 1H) 7,79 (m, 2H) .
Příklad 99
4-hydroxy-3-//(4-methylfenyl)methy1/thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml) a /(4—
110 methylf enyl >methyl/-p-tolxrenthiosulf onát ¢1,55.. g, 5,31 rtunoll T.t. 164 - 165°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
2,23 (s, 3H) 7,14 (d, 2H)
3,96 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,74 (s, 1H) 7,79 (m, 2H)
7,06 (d, 2H)
Příklad 100
6-/1,1 '-Bifenyl/-3-yl-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-fenylacetofenon (2,00 g, 10,21 mmol), trimethylsilyltriflát (2,36 ml, 12,24 mmol), triethylamin (2,84 ml, 20,40 mmol), methylchlorid (26 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t.
- 94°C.
Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,79 (t, 2H) 7,52 (t, 2H)
3,01 (t, 2H) 7,64 (t, 1H)
6,92 (s, 1H) 7,75 (d, 2H)
7,21 (m, 5H) 7,82 (t, 2H)
7,42 (t, 1H) ' . 8,02 (s, 1H)
Příklad 101
4-Hydroxy-3-//(4-methoxyfenyl)methyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml) a /(4111 methoxyfenyl)methyl/-p-toluenthiosulfonát (2,21 g, 6,90 mmol). T.t. 168 - 170°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,96 (s, 3H) 7,17 (d, 2H)
3,95 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,73 (s, 1H) 7,79 (m, 2H) .
6,81 (d, 2H)
Příklad 102
3-/2-Cyklohexyl-l-(cyklohexylthio)ethyl/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklohexylmethylkarboxaldehyd (0,735
g, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptan (1,60 g, 13,8 mmol
perdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. (za
kladu) 220°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,86 (m, 2H) 4,25 (m, 1H)
1,18 (m, 9H) 6,68 (s, 1H)
1,66 (m, 10H) 7,53 (m, 3H)
2,03 (m, 2H) 7,75 (m, 2H) .
2,58 (m, 2H)
Příklad 103
3-/1-/(2,6-Dimethylfenyl)thio/-3-methylbutyl/-4-hydroxy6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,63 ml, 5,84 mmol),
112
2,6-dimethylthiofenol (1,90 g, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 166 - 167°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,78 (d, 3H) 4,37 (m, 1H)
0,83 (d, 3H) 6,51 (s, 1H)
1,42 (m, 1H) 7,70 (m, 3H)
1,47 (m, 1H) 7,52 (m, 3H)
2,46 (m, 1H) 7,74> (m, 2H) .
2,51 (s, 6H)
Příklad 104
3-/1-(Cyklohexylthio)-2-cyklopropylethyl/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklopropylmethylkarboxaldehyd (0,67 g, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptan (1,68 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina oc.tová (0,5 ml). T.t. 69 - 71 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
-0,02 (m , 1H) 1,84 (m, 1H)
0,05 (m, 1H) 1,97 (m, 2H)
0,34 (ra, 2H) 2,64 (ra, 1H)
0,64 (ra, 2H) 4,21 (t, 1H)
1,22 (m, 5H) 6,69 (s, 1H)
1,52 (m, 1H) 7,52 (m, 3H)
1,67 (m, 3H) 7,75 (ra, 2H) .
Příklad 105
3-/1-/(2,6-Dichlorfenyl)thio/-3-methylbutyl/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on, (+,-)
113 _____Požadovaná sloučenina .se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,62 ml, 5,84 mmol),
2,6-dichlorthiofenol (2,74 g, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 158 - lí62°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,83 (d, 3H) 4,68 (m, IH)
0,87 (d,1 *3H) 6,76 (s, IH)
1,49 (m, IH) 7,49 (m, 5H)
1,74 (m, IH) 7,74 (m, 3H) .
2,39 (m, IH)
Příklad 106
3-/1-(Cyklohexylthio)-3,3-dimethylbutyl/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 t, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), 3,3-dimethylbutanal (0,73 ml, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptan (1,86 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 225°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,85 (s, 9H) 6,69 (s, IH)
1,25 (m, 5H) 7,54 (m, 3H)
1,65 (m, 7H) 7,75 (m, 2H) .
4,30 (m, IH)
Příklad 107
Ethylester kyseliny /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)~ thio/-2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxy/octové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž
114
-se- použ-ije ethyl-(4-acetyl-2-methylfenoxy)acetát (2,00 g,
8,47 mmol), trimethylsilyltriflát (3,92 ml, 20,33 mmol), triethylamin (4,72 ml, 33,88 mmol), methylenchlorid (22 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 154 - 156°C.
Sl-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,22 (t, 3H) 4,91 (s, 2H)
2,26 (s, 3H) 6,66 (s. IH)
2,77 (t, 2H) 6,99 (d, IH)
2,97 (t, 2H) 7,21 (m. 5H)
4,17 (t, 2H) 7,61 (n, 2H) .
Příklad 108
6-/3,5-Dimcthyl-4-//dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl/oxy/fenyl/-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3',5'-dimethyl-4'-//dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl/oxy(actofenon (1,50 g, 5,39 mmol), trimethylsilyltriflát (1,24 ml, 6,47 mmol), triethylamin (1,50 ml, 10,78 mmol), methylenchlorid (13 ml) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl ) thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 137 - 139°C. Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC >—d6, hodnoty delta)
0,21 (s, 6H) 6,99 (d, IH)
0,99 (S, 9H) 7,21 (m, 5H)
2,22 (s, 6H) 7,44 (m, 2H) .
3,96 (s, 2H)
6,54 (S, IH)
Příklad 109
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(4-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
115 ________________Požadovaná sloučenina se^připraví způsobem- A, přičemž se použije 4(4-pyridinylmethoxy)acetofenon (2,00 g, 8,81 mmol), trimethylsilyltriflát (2,04 ml, 10,57 mmol), triethyl amin (2,45 ml, 17,26 mmol), methylenchlorid (22 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. (za rozkladu) 212°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,73 (t, 2H) 7,18 (m, 5H)
2,88 (t, 2H) 7,45 (d, 2H)
5,29 (s, 2H) 7,74 (d, 2H)
6,48 (s, IH) 8,90 (d, 2H)
Příklad 110
3-/1-(Cyklopentylthio)-3-methylbutyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,62 ml, 5,84 mmol) cyklopentylmerkaptan (1,43 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 146 - 149°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,85 (d, 2H) 3,04 (m, IH)
0,87 (d, 2H)' 4,20 (dd, IH)
1,32 (m, IH) 6,69 (s, IH)
1,54 (m, 7H) 7,53 (m, 3H)
1,85 (m, IH) 7,76 (m, 2H)
2,00 (m, 2H) 11,69 (bs, IH)
Příklad 111
Kyselina /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-y1/-2-methylfenoxyoctová
116
--------K—tetrahydrofuranovému (10 ml) roztoku /4-/4-hydroxy-----2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxy/octové kyseliny - ethylesteru (0,20 g, 0,45 mmol) se přidá IN hydroxid sodný (1,13 ml, 1,13 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin a poté se k ní přidá 10 ml vody. Následuje okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva se poté extrahuje 2 x ethylacetátem (100 ml). Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po vakuovém odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí sloup covou chromatografií (silikagel: 230 - 400 mesh) za použití eluční směsi 94/5/1 methylenchlorid/methanol/kyselina octová. T.t. (za rozkladu) 210°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,26 (s, 3H) 6,67 (s, 1H)
2,78 (t, 2H) 6,97 (d, 2H)
2,98 (t, 2H) 7,21 (m, 5H)
4,81 (s, 2H) 7,61 (d, 2H) .
Příklad 112
3-/1-(Cyklohexylthio)-2-cyklopentylethy1/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxý-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklopentylmethylkarboxaldehyd (0,65 g, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptan (1,68 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 157 160°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
- 117
1,44 Cm, 18H)________________ 6,68 (s, 1H }
2,01 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
2,19 (m, 1H) 7,75 (m, 2H)
2,60 (m, 1H) 11,66 (bs , 1H
4,16 (m, 1H)
Příklad 113
4-Hydroxy-6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on
K tetrahydrofuranovému (10 ml) roztoku 6-/3,5-dimethyl 4-//dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl/oxy/fenyl/-4-hydroxy3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-onu se při teplotě 0°C při dá IN kyselina chlorovodíková (9,0 ml). Reakční směs se po dobu 48 hodin míchá při okolní teplotě. Do reakční směsi se poté přidá ethylacetát a směs se promyje postupně vodou a nasyceným chloridem sodným. Následně se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po vakuovém odpaření rozpouštědel se surový produkt přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2: 230 - 400 mesh) za použití směsi 50% ethylacetát/hexany. T.t. 174 - 176°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,21 (s, 6H) 7,23 (s, 5H)
2,60 (m, 1H) 7,38 (s, 2H)
3,96 (s, 2H) . 9,06 (s, 1H) .
6,52 (s, 1H)
Příklad 114
4-Hydroxy-6-fenyl-3-///3-(2-fenylethoxy)feny1/methy1/thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31
118 mmol), ethanol (1.5 ml), lN hydroxid sodný (5,31 ml), /3-(2(fenylethoxy)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (2,11 g, 5,31 mmol). T.t. 85 - 90°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,96 (t, 2H) 7,19 (m, 5H)
3,96 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
4,09 (t, 2.H) 7,77 (m, 2H) .
6,77 (m, 4H)
Příklad 115
4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethynyl)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(2-fenetynyl)acetofenon (1,50 g, 6,81 mmol), trimethylsilyltriflát (1,57 ml, 8,17 mmol), triethylamin (1,89 ml, 13,62 mmol), methylenchlorid (17 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 181 - 182°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,45 (m, 3H)
3,02 (t, 2H) 7,59 (d, 2H)
6,85 (s, 1H) 7,86 (d, 2H)
7,21 (m, 5H).
Příklad 116
4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethyl)feny1/-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(2-fenethyl)acetofenon (1,50 g, 6,68 mmol),
119 trimethylsilyltriflát (1,55 ml, 8,2 mmol), triethylamin (1,86 ml, 13,36 mmol), methylenchlorid (17 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol).
T.t. 122 - 123°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,26 (m, 5H)
2,93 (m, 4H) 7,38 (d, 2H)
2,99 (t, 2H) 7,71 (d, 2H) .
6,75 (s, IH)
(O r-t
Příklad 117
3-/(Cyklohexylthio)fenylmethyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptan (1,68 ml, 13,8 mmol), piperdin (0,5 ml) kyselina octová (0,5 ml). T.t. 189 - 191°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,21 (m, 5H) 6,70 (s, IH)
1,52 (m, IH) 7,17 (t, IH)
1,91 (m, 2H) 7,53 (m, 5H)
2,58 (m, 2H) 7,74 (m, 2H)
5,37 (s, IH)' 11,96 (bs , IH) .
Příklad 118
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethoxy)fenyl/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-trifluormethoxyacetofenon (3,00 g, 14,7 mmol),
120 lithium bis(trimethylsilyl)amid (2,45 g,.....14,7 mmol), chlortrimethylsilan (2,47 g, 14,7 mmol) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 128 132°C.
^Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,03 (s, 2H) 7,56 (dd , 1H)
6,81 (s, 1H) 7,6í (t, 1H)
7,2 (m, 2H) 7,75 (s, 1H)
7,28 (m, 3H) 7,86 (d, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm1) 2963 1651 1550 1394 1369 1395 1263 1098 1024 800
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
395 (M+H, 37) 205 (3)
309 (8) 119 (10)
273 (7)
Elementární analýza pro C19H13°4S1F3’H2°
C(%) H(%)
vypočteno 55,34 3,67
nalezeno 54,94 4,03
Příklad 119
3-/(Cyklohexylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,5 g, 2,66 mmol), ethanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,66 ml), cyklo121 hexylmethyl-p-toluenthiosulfonát (0,756 g, 2,66 mmol). T.t. 141 - 143°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,92 (m, 2H) 2,64 (d, 2H)
1,14 (m, 3H) 6,78 (s, IH)
1,19 (m, IH) 7,53 (m, 3H)
1,61 (m, 3H) 7,81 (m, 2H) ;
1,83 (m, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm 1)
3106 1547 1099
2922 1396 766
1651
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
317 (M+H, 16) 177 (19)
279 (83) 134 (54)
242 (77) 105 (65)
201 (27) 97 (100).
Příklad 120
4-Hydroxy-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-methyl-4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se požije 3'-methyl-4(3-pyridinylmethoxy)acetofenon (2,00 g, 8,29 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,53 g, 9,13 mmol), chlortrimethylsilan (1,54 g, 9,13 mmol) a diethylester kyseliny /2-(fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 149 - 151°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
122
2,25 (s, 3H) 7,44 (dd, IH)
2,78 (t, 2H) 7,67 (s + d, 2H
2,97 (t, 2H) 7,92 (d, IH)
5,28 (s, 2H) 8,58 (brs, IH)
6,69 (s, IH) 8,72 (brs, IH);
7,22 (m, 6H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm ^)
3430 1505 1028
2926 1263 808
1713 1136 705;
1626
Hmotové spektrum: (Cl, m/e)
446 (M+H) 341 (15)
Elementární analýza vypočteno nalezeno
200 (6)
105 (100)
26H23°4SA C(%) H(%) N(%)
70,09 5,20 3,14
70,31 5,27 2,95
Příklad 121
6-(2,3-Dihydro-l-4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1,4-benzodioxin-6-ylmethylketon (2,5 g, 14,25 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (2,35 g, 14,25 mmol), chlortrimethylsilan (2,47 g, 14,25 mmol) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,55 mmol). T.t.
192 - 193°c:
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
123 ......3,99......(s, 2H)
4,17 (m, 4H) 6,8 (s, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm ^)
7,0 (d, 1H) 7,2 (m, 1H) 2,28 (m, 7H).
3435 1624
2924 1508
1649 1288
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
369 (M+H) 163 (9)
277 (12) 107 (10)
233 (12) 91 (76).
Elementární analýza Pro C20H16°5Sl:
C(%) H(%)
vypočteno 65,21 4,38
nalezeno 64,80 4,17
Příklad 122
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl)fenyl/ 2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije odpovídající trimethylsilylenolether (4,5 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,33 g, 4,55 mmol). T.t. 117 - 118°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,8 (t, 2H) 7,94 (t, 1H)
3,03 (t, 2H) 8,08 (s, 1H)
6,94 (s, 1H) 8,14 (d, 1H).
7,2 (m, 5H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm 1)
124
3435 1635 1171
3026............ 1543 1130
2924 1327 696
1720
spektrum:
, m/e)
393 (M+H, 100) 256 (20)
373 (9) 224 (11)
288 (38) 105 (62).
Elementární analýza pro ^20H15Sl°3^3*H2°
C(%) H(%)
vypočteno 58,53 4,18
nalezeno 59,28 3,81
Příklad 123
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethylfenyl/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se pripravi způsobem A, přičemž se použije odpovídající trimethylsilylenolether (9,8 mmol) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (2,76 g, 9,88 mmol). T.t. 152 - 153°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,97 (s, 2H)
6,53 (s, 1H)
7,25 (m, 5H)
7,61 (t, 1H)
7,75 (d, 1H)
8,03 (d, 1H)
8,08 (s, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm“1)
3434
3244
1678
1535
1522
1522 1192
1435 1132
1341 936
1316 706.
125
Hmotové spektrum: __________________________________________________ (Cl, m/e)
379 (M+H)
257 (1) (100)
Elementární analýza pro C]_9íij.3°3SiF3 :
C(%) vypočteno nalezeno
H(%)
3,46
3,57
60,31
60,53
Příklad 124
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(2,3,4-trimethoxyfenyl)2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 2',3',4'-trimethoxyacetofenon (1,5 g, 7,13 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,43 g, 8,56 mmol), chlortrimethylsilan (1,8 ml, 10,67 mmol) a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,54 mmol).
Příklad 125
N-/4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenyl/benzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije odpovídající benzensulfonamid (3,0 g, 10,91 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (3,65 g, 21,82 mmol), chlortrimethylsilan (3,68 ml, 21,82 mmol) a diethylester kyseliny /(fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 89 91°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 3,03 (t, 2H) 6,86 (s, 1H)
7,25
7,72
7,86 (m, 6H) (t, 3H) (m, 5H).
126
Infračervené spektrum: · - ------ --------- --------------(KBr, cm“1)
3443 1543 729
3335 1333 581
1725 1171 552.
1632 912
Elementární analýza pro C25H21N1S2°5· H20:
C(%) H(%) vypočteno 60,35 4,66 nalezeno 60,13 4,47
N(%)
2,81
3,23
Příklad 126
6-/4-/(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy/fenyl/-4-hydroxy-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4( 3,5-dimethyl-4-isoxa‘zolyl) acetof enon (1,65 g,
6,74 mmol), lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,13 g, 6,74 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 152 - 154°C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,22 (s, 3H) 6,69 (s, 1H)
2,31 (s, 3H) 7,17 (d, 3H)
2,78 (t, 2H) 7,25 (m, 4H)
2,99 (t, 2H) 7,78 (d, 2H)
5,03 (s, 2H)
Infračervené spektrum:
cm )
2936 1510 988
2979 1406 820
1640 1182 764.
Hmotové spektrum: (Cl, m/e)
127
450 (M+H) 341 (10) 105 (100).
236 (9) 112 (76)
Elementární analýza pro vypočteno nalezeno C25H23N1°5S1
C(%)
66,80
66,42
H(%)
5,16
5,20
N(%)
3,12
2,74
Příklad 127 (1/-) 3-/(Cyklohexylthio)fenylmethyl/-4-hydroxy-6-/3-methyl4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-/3-methyl-4-(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on (0,5 g, 1,62 mmol), benzaldehyd (0,189 g, 1,78 mmol), cyklohexylmerkaptan (0,489 g, 4,212 mmol), piperdin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 84 - 87
Infračervené spektrum:
cm )
3059 1676 1260
2930 1601 1134
2853 1449 700;
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
446 (2) 205 (24)
331 (9) 135 (44)
226 (61)
Příklad 128
Methylester kyseliny 2-//( 4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyra,n3-yl)thio/methyl/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hvdroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (2,0 g,.10,63 mmol),
128 /2-Ckarbomethoxyife.nyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (3,57 g, 10,63 mmol), IN hydroxid sodný (10,63 ml) a ethanol (20 ml). T.t. 122 - 123°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,81 (s, 3H) 7,44 (t, 1H)
4,31 (s, 2H) 7,44 (m, 3H)
6,67 (s, 1H) 7,53 (d, 1H)
7,25** (d, 1H) 7,99 (m, 3H) ;
7,31 (t, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm b
3005 1543 966
2951 1400 766
1721 1267 711
1653 1078 520
Hmotové spektrum:
m/e)
397 (M+29,4) 191 (26)
369 ((M+H), 40) 149 (100)
337 (34) 105 (14) .
Příklad 129
3-/1-(Cyklohexylthio)-3-methylbutyl/-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (+, -)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-/l,4-benzodioxin-6-yl/-2H-pyran-2-on (1,0 g, 4,06 mmol), isovaleraldehyd (0,35 g, 4,06 mmol), cyklohexylmerkaptan (0,944 g, 8,12 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 161 - 162°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
129
0,85 (d, 3H) 2,04 (m, 2H)
0,88 (d, 3H) 4,2 (q, IH)
1,2 (m, 5H) 4,32 (brq, 4H)
1,39 (m, IH) 6,53 (s, IH)
1,53 (m, 2H) 6,99 (d, IH)
1,65 (m, 2H) 7,2 (d, IH)
1,81 (brm, IH) 7,25 (dd, IH):
fračervené spektrum: (KBr, cm 1)
1099 1510 1140
2930 1397 1069
2853 1314 891
1649 1289 771
1564 1260 608.
Příklad 130
Methylester kyseliny 2-//4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methyl/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije methylester kyseliny 2-//(4-acetyl)fenoxy/methyl/benzoové (2,0 g, 7,04 mmol), trimethylsilyltrifluormethylsulfonát (1,57 g, 7,04 mmol), triethylamin (1,42 g, 14,08 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,04 g, 3,52 mmol). T.t. 161 - 162°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,14 (m, 3H)
2,97 (t, 2H) 7,25 (m, 4H)
3,81 (s, 3H) 7,5 (m, 2H)
5,5 (s, 2H) 7,78 (m, 2H)
6,69 (s, IH) 7,78 (d, 2H)
7,94 (d, IH);
Infračervené spektrum:
(KBr, cm 1)
130
3028 _____________ „1638........... ... ................1181
2949 1510 1030
2909 1402 828
2675 1291 747;
1715 1267
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
489 (M+H,.51) 149 (100)
384 (3) 135 (47)
353 (1) 105 (33) .
Příklad 131
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(lH-tetrazol-5-ylmeth oxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví za použití složeniny z příkladu 143 (0,5 g, 1,32 mmol), trimethylcínazidu (0,543 g, 2,64 mmol) toluenu (10 ml) a ethanolu (10 ml) při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin Rozpouštědla se odpaří, pevný zbytek reaguje s IN kyselinou chlorovodíkovou a směs se po dobu 2 hodin míchá při okolní teplotě. Pevný zbytek se zadrží v methanolu, rozpouštědla s odpaří a pevný produkt promyje ethylacetátem za vzniku poža dováné sloučeniny. T.t. 195 - 196°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 6,72 (S, 1H)
2,99 (t, 3H) 7,22 (m, 7H)
5,6 (s, 2H) 7,81 (d, 2H).
Infračervené spektrum: (KBr, cm“1)
3121 1512 1059
3028 1410 831
1657 1256 696 ;
1549 1186
131
Hmotové spektrum:....._ (Cl, m/e)
423 (M+H, 8) 341 (3)
137 (11) 105 (100).
Příklad 132
4-Hydroxy-6-/3-methýl-4-/(2-pyridinyl)methoxy/fenyl/-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-(2-pyridinylmethoxy)-3-methylacetofenon (2,0 g, 8,29 mmol), trimethylsilyltrifluormethylsulfonát (1,84 g, 8,29 mmol), triethylamin (1,68 g, 16,58 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,22 g, 4,15 mmol) T.t. 75 - 77°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,32 (s, 3H) 7,38 (m, 1H)
2,78 (t, 3H) 7,56 (m, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,67 (m, 2H)
5,29 (S, 2H) 7,86 (t, 2H)
6,67 (S, 1H) 8,61 (d, 1H) ;
7,14 - 7, 29 (m, 4H)
Infračervené spektrum:
cm )
3063 1603 1138
2924 1505 1039
1719 1267 760;
Hmotové spektrum: (Cl, m/e)
446 (M+H, 90) 242 (21)
341 (16) 151 (25)
279 (17) 105 (100);
132
-Elementární analýza pro_:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 70,09 5,2 3,4
nalezeno 70,68 5,28 3,14
Příklad 133
3-/2-Cyklopropyl-l-/(fenylmethyl)thio/ethyl/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), 2-cyklopropylmethylkarboxaldehyd (0,67 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptan (1,98 g, 15,96 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 59 - 61°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
-0,97 (m, 2H) 6,67 (s, IH)
0,28 (m, 2H) 7,18 (t, IH)
0,58 (m, IH) 7,25 (d, 2H)
1,61 (m, IH) 7,31 (t, 2H)
2,01 (m, IH) 7,53 (m, 3H)
3,72 (ABXq, 2H) 7,75 (m, 2H) ;
Infračervené spektrum:
cm )
3061 1649 1267
2919 1564 766
2613 1404 691;
Hmotové spektrum:
m/e)
255 ((M-SBzl)
201 (5)
147 (2) ;
133
Elementární analýza vypočteno nalezeno pra C23H22°3S1Í C(%)
72,99
72,31
H ( %) 5,86 6,08
Příklad 134
4-Hydroxy-3-/1-/(2-methoxyfenyl)thio/-3-methylbutyl/-6-fenyl2H-pyran-2-on (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž
se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98
mmol), isovaleraldehyd (0,69 g, 7,98 mmol), 2 -methoxythi
fenol (2,24 g, 15,96 mmol), piperidin (1,0 ml), kyselina
tová (1 ml) a ethanol (15 ml). T.t. 75 - 78°C
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,86 (d, 3H) 6,64 (s, 1H)
0,89 (d, 3H) 6,89 (t, 1H)
1,53 (m, 1H) 6,94 (d, 1H)
1,69 (m, 1H) 7,17 (t, 1H)
2,19 (m, 1H) 7,33 (d, 1H)
3,64 (s, 3H) 7,53 (m, 3H)
4,69 (q, 1H) 7,78 (m, 2H);
Infračervené spektrum: (KBr, cm“1)
3063 1649 1026
2955 1564 768
2635 1406 750
1649 1242 691;
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
257 ((M-SPh(OMe), 11) 169 (5)
201 (3) 141 (88) ;
134
Elementární analýza pro C2jH24°4Sl: -_________________C(%) H(%) vypočteno 69,67 6,10 nalezeno 69,63 5,92.
Příklad 135
4-Hydroxy-3-/l-/(fenylmethyl)thio/-3-methylbutyl/-6~fenyl2H-pyran-2-on ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), isovaleraldehyd (0,69 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptan (1,98 g, 15,96 mmol), piperdin (1,0 ml) a kyselina octová (1,0 ml). T.t. 153 - 155°C.
Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,64 (d, 3H) 2,04 (m, 1H)
0,81 (d, 3H) 3,69 (ABXq, 2H)
1,25 (m, 1H) 4,22 (q, 1H);
1,53 (m, 1H) Infračervené spektrum:
(KBr, cm1)
3086 1566 1311
2955 1497 1127
1651 1404 912
766
Příklad 136
Methylester kyseliny 4-//4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methyl/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-//(4-acetyl)fenoxy/methyl/benzoová kyselina methylester (2,0 g, 7,04 mmol), lithium hexamethyldisilazid
135
(2,36 g, 14,08 mmol), chlortrimethylsilan (2,38 g,..14,08.
mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové
(1,0 g, 3,05 mmol). T.t . 157 - 158°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,17 (q, 4H)
2,97 (t, 2H) 7,25 (m, 3H)
3,86 (s, 2H) 7,61 (d, 2H)
5,3N (s, 2H) 7,78 (d, 2H)
6,67 (s, IH) 8,0 (d, 2H) ;
Infračervené spektrum: (KBr, cm ^)
3023 1510 1098
2936 1404 1009
2581 1258 818
1632 1184 718;
Hmotové spektrum: (Cl, m/e)
517 (M+29, 7) 149 (40)
489 (M+H, 55) 105 (100);
384 (19)
Příklad 137
Methylester kyseliny 3-//4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-6-y1/fenoxy/methy1/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije methylester kyseliny 3-//(4-acetyl)fenoxy/methyl/benzoové (2,0 g, 7,04 mmol), lithiumhexamethyldisilazan (2,36 g, 14,08 mmol), chlortrimethylsilan (2,38 g, 14,08 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,0 g, 3,05 mmol). T.t. 147 - 149°C.
136 ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMS O-d6 7 Kodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,58 (t, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,75 (m, 3H)
3,86 (s, 2H) 7,78 (d, 1H)
5,31 (s, 2H) 7,94 (d, 1H)
6,69 (s, 1H) 8,08 (s, 1H) ;
7,2 < Im, 7H)
Infračervené spektrum:
cm )
3081 .1512 1098'
2950 1406 1004
1726 1345 820
1632 1406 748
1609 1290 696;
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
489 (M+H, 48) 236 (6)
384 (16) 149 (39)
341 (7) 119 (11)
105 (100).
Příklad 138
6-/4-/3,4-Dichlorfenylmethoxy/fenyl/-4-hydroxy-3-/(3-fenylethyl )thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-/(3,4-dichlorfenylJmethoxy/acetonfenon (2,0 g, 6,80 mmol), lithiumhexamethyldisilazid (2,28 g, 13,61 mmol), chlortrimethylsilan (2,3 g, 13,61 mmol) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,0 g, 3,40 mmol). T. t. 168 - 169°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
137
2,78 (t, 2H)
2,97 (t, 2H)
5,22 (s, 2H)
6,69 (s, 1H)
7,17 (m, 8H)
7,47 (dd , 1H)
7,69 (d, 1H)
7,78 (d, 1H) ;
Infračervené spektrum: (KBr, cm-1)
3054
2602
1713
1611
Hmotové spektrum:
m/e)
501 (17)
499 (24)
394 (12)
353 (1)
1512 1109
1399 1042
1291 818
1179 754;
161 (20)
159 (27)
105 (100).
Příklad 139
Methylester kyseliny 3-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran3-yl)thio/methyl/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (2,0 g, 10,63 mmol), /3-(karbomethoxy)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (3,57 g, 10,63 mmol), IN hydroxid sodný (10,63 ml), ethanol (20 ml). T.t. 170 - 171°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,78 (s, 3H) 7,53 (m. 4H)
4,06 (s, 2H) 7,78 (m, 3H)
6,72 (s, 1H) 7,83 (s, 1H) ;
7,42 (t, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm'1)
138
3108 1549 770
2947 1400 713
1716 1302 523;
1644 1100
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
369 (M+H, 7) 189 (4)
337 (8) 149 (11)
235 (6) 85 (100).
Příklad 140
Methylester kyseliny 4-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran3-yl)thio/methyl/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (2,0 g, 10,63 mmol), /4-(karbomethoxy)fenyl/methyl-p-toluenthiosulfonát (3,57 g, 10,63 mmol), 1N hydroxid sodný (10,63 ml), ethanol (20 ml). T.t. 215 - 216°C.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,81 (s, 3H) 7,67 (m, 3H)
4,06 (s, 2H) 7,81 (m, 2H)
6 (69 , J= :s Hz, IH) 7,86 (d, 2H) ;
7,39 (d, 2H) Infračervené spektrum:
cm )
3110 1547 1103
3038 1402 720
1717 1279 526;
1644
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e) 151 (55)
369 (M+H, 22) 119 (20)
235 (100) 105 (21)
(28).
207 (18) 189 (37)
139
Příklad 141
6-/3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl/-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl) thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije trimethylsilylether 3 ' ,5'-trifluormethylacetofenonu (2,16 g, 7,1 mmol) /příprava za použití 3,5-ditrifluor methylacetofenonu (15 g, 58,55 mmol), trimethylsilyltrimeth ylsulfonátu (13,01 g, 58,55 mmol) a triethylaminu (11,84 g, 117,10 mmol)/ a diethylester kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové (1,0 g, 3,55 mmol). T.t. 80 - 82°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClg, hodnoty delta)
4,0 (s, 2H) 6,61 (s, 1H) 7,22 (m, 2H) 7,28 (m, 3H) 7,97 (s, 1H) 8,25 (s, 2H) ;
Infračervené spektrum:
cm )
3090 1549 1182
1726 1530 1138
1682 1385 902
1638 1281 700;
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
475 (M+29, 3) 149 (2)
447 (M+H, 21) 91 (100)
213 (1)
Příklad 142
3-/1-(Cyklohexylthio)-3-methylbutyl/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), isovaleraldehyd (0,76 g, 8,78 mmol), cyklohexylmer140 kaptan (2,04 g, 17,56 mmol), piperidin (1,0 ml) a kyselina octová (1,0 ml) a ethanol (20 ml). T.t. 210 - 212°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,89 (t, 6H) 1,81 (m, IH)
1,36 (m, 6H) 2,08 (m, 2H)
1,44 (m, 1H) 2,61 (brm, IH)
1,56 (m, 2H) 4,22 (m, IH)
1,69 (m, 2H) 6,67 (s, IH)
7,53 (m, 3H) 7,78 (m, 2H);
Infračervené spektrum:
(KBr, cm )
3106 1659 1125
2928 1568 766
2851 1404 569;
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
259 (50) 147 (8)
257 (49) 105 (28)
201 (46) 189 (16) 83 (100) .
Příklad 143 (4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/acetonitril
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije vhodný acetofenon (3,0 g, 17,12 mmol), trimethylsilyltrif luormethylsulf onát (3,8 g, 17,12 mmol), triethylamin (3,46 g, 34,24 mmol) a diethylester kyseliny /2-(fenylethyl)thio/propandiové (2,53 g, 8,56 mmol). T.t. 157 - 159°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
141
2,92 (t, 2H)............ 7,08 (d, 2H)
3,11 (t, 2H) 7,19 (t, 3H)
4,86 (s, 2H) 7,3 (m, 3H)
6,56 (s, 2H) 7,86 (d, 2H);
Infračervené spektrum:
(KBr
cm )
2993 1342 1051
2577 1302 833
1543 1226 717
1510 1188 505;
1404 1098
-¾
Hmotové spektrum: (Cl, m/e)
380 (100) 275 (60)
205 (8) 105 (94).
Příklad 144
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,24 g, 6,45 mmol) a diethylester kyseliny (2-isopropylfenyl)thiopropandiové (1,0 g, 3,23 mmol).
. , ~ *
H-Nuklearni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,13 (t, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,28 (d, 1H)
6,89 (s, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,92 (dd, 1H) 7,85 (m, 2H) ;
7,06 (t, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm“1)
3117
2962
1661
1551
1406
1365
1101
760;
142
Hmotové spektrum:
(Cl, m/e)
339 (100) 189 (11)
305 (4) 147 (9)
219 (25) 105 (9);
Elementární analýza pro C20H18°3Sl:
C(%) H(%)
vypočteno 70,98 5,36
nalezeno 70,82 ’ 5,24.
Příklad 145
3-/(Cyklopropylmethyl) thio/-4-hydroxy-6-f enyl-2H-pyran-2--on Požadovaná sloučenina (0,053 g, t.t. 136 - 137°C) se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,33 mmol), cyklopropylmethyl-p-toluenthiosulfonát (0,585 g, 2,261 mmol), triethylamin (0,158 g, 1,46 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,110 g, 1,33 mmol) a ethanol (10,0 ml).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, CDClj, hodnoty delta)
7,994 - 7,726 (m, 2H) 1,063 - - 0,903 (m, IH)
7,683 - 7,406 (m, 3H) 0,608 - - 0,533 (m, 2H)
6,665 (s, IH) 0,270 - • 0,208 (m, 2H) .
2,724 - 2,694 (d, 2H, J=7,3 Hz)
Příklad 146
6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(4-fenylbutyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 6-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,13 mmol), 4-fenylbutyl-p-toluenthiosulfonát (0,45 g, 1,93 mmol), triethylamin (0,115 g, 1,13 mmol), hydrogen143 uhličitan sodný (0,094 g, 1,13 nunol) á^ěthanol (5,G-mi). T.t. 123 - 124°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, hodnoty delta)
7,848-7,839 (m, 1H) 6,631 (s, 1H)
7,729 (m, 1H ) 2,831-2,794 (t, 2H)
7,479-7,392 (m, 2H) 2,633-2,596 (t, 2H)
7,276-7,239 2H) 1,747-1,689 (m, 2H)
7,174-7,137 (m, 3H) 1,649-1,591 (m, 2H) .
Příklad 147
4-Hydroxy-3-/(2-oxo-2-fenylethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on Roztok 4-hydroxy-3-merkapto-6-fenyl-2-pyronu (0,175 g,
0,840 mmol), připraveného způsobem popsaným R.F.Harrisem a J. E.Dunbarem v patentu U.S. 3,818,046, v dichlormethanu (3,0 ml) pod atmosférou dusíku reaguje s triethylaminem (0,12 ml, 0,84 mmol) a následně s bromacetofenonem (0,167 g, 0,840 mmol). Směs se po dobu 30 minut míchá při okolní teplotě a poté se ve vakuu odstraní rozpouštědla. Pevný podíl se zředí diethyletherem a extrahuje nasyceným uhličitanem sodným (3 x 50 ml). Vodné vrstvy se následně sloučí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se dichlormethanem (3 x 100 ml). Organické vrstvy se sloučí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,066 g, t.t. 164 - 166°C), která se vakuově vysuší.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, hodnoty delta)
9,900 (bs , 1H) 7,505- 7, 443 (m, 5H)
7,970 (d, 2H, J=7, ,1 Hz) 6,619 (s , 1H)
7,810 (d, 2H, J=8 Hz) 4,334 (s , 2H).
7,615 (t, 1H, J=4 Hz)
144
.........Příklad 148
4-Hydroxy-3-/(2-fenylethan-2-ol)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on K míchanému roztoku 4-hydroxy-3-/(2-oxo-2-fenylethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (0,021 g, 0,060 mmol) v tetrahydrofuranu (1,0 ml), ochlazenému na 0°C (atmosféra dusíku), se stříkačkou přidá l,0M roztok BHg.DMS (0,05 ml, 0,05 mmol) Směs se po dobu 1 hodiny míchá a poté se nechá zreagovat se směsí 1:1 4N HCl:MeOH. Směs se poté extrahuje diethyletherem Vrstvy se sloučí, vysuší síranem sodným a rozpouštědla odstraní ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,015 g) jako olejovitého produktu.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, ' CDClg, hc idnot .y delta)
7,873 - 7,777 (m, 4H)
7,516 - 7,153 (m, 6H)
6,667 (s, IH)
4,820 - 4,755 (dd, IH, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz)
3,212 - 3,127 (dd, IH, J = 13,8 Hz, 3,2 Hz
2,920 (dd, IH, J = 9,8 Hz, 13,8 Hz)
Příklad 149
4-říydroxy-5-methyl-6-f enyl-3-/f eny lthio/-2H-pyran-2-on
Roztok propiofenonu (1,50 ml, 11,3 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se ochladí v atmosféře dusíku na teplotu 0°C a nechá se zreagovat nejprve s triethylaminem (3,14 ml,
22,6 mmol) a poté s trimethylsilyltriflátem (2,60 ml, 13,5 mmol). Směs se ohřeje na okolní teplotu, míchá se po dobu minut a poté se nechá zreagovat e směsí diethyletheru (50 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Etherový roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo vakuově odstraní. Vzniklý silylenolether se poté převede do baňky, obsahující diethyl-2-(thiofenvl)propan-1,3-dioát (1,00 g, 3,76 mmol) a směs se zahřívá po dobu hodin na teplotu 140°C. Následně se ochladí na okolní tep
145 lotu, přičemž se zředí diethyletherem a extrahuje nasyceným uhličitanem sodným (3 x 20 ml). Vodné vrstvy se sloučí, promyjí diethyletherem (3 x 75 ml) a poté mírně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se následně extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml), organické vrstvy se sloučí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo vakuově odstraní za vzniku požadované sloučeniny (0,350 g, t.t. 166 167°C).
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,309-6,285 (m, 2H) 5,862 (d, 3H, J=8Hz)
6,227-6,211 (m, 3H) 0,705 (s, 3H).
5,983 (t, 2H, J=8Hz)
Příklad 150
Kyselina /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-(fenylthio)-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová
Roztok methyl-/4-(1-oxoethyl)fenoxy/acetátu (2,50 g, 10,86 mmol) v dichlormethanu (25,0 ml) se ochladí v atmosféře dusíku na teplotu 0°C a nechá se zreagovat nejprve s triethylaminem (3,03 ml, 21,7 mmol) a poté trimethylsilylflátem (2,52 ml, 13,0 mmol). Roztok se zahřeje na okolní teplotu, míchá se po dobu 15 minut a postupně se přidá ke směsi diethyletheru (50 ml) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Etherový roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo vakuově odstraní. Vzniklý silylenolether se převede do baňky, obsahující diethyl-2-(thiofenyl)propan-1,3-dioát (0,97 g, 3,6 mmol). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 140°C, načež se podrobí chromatografii (SiO2: 230 - 400 mesh, 100% CH2C12,2,O% MeOH / CH2C12) za vzniku nečistého pevného produktu, který se zředí diethyl etherem (20 ml) a extrahuje nasyceným uhličitanem sodným (3 x 20 ml). Sloučené vodné extrakty se promyjí diethylethe146 rem (3 x lOdml) a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0. Směs se následně extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml), organické vrstvy se sloučí, vysuší síranem sod ným a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní za vzniku požadované sloučeniny (0,695 g, t.t. 186 - 188°C).
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, DMSO-dg, hodnoty delta)
13,175 (bs, 1H) 7,298-7,247 (m, 2H)
12,425 (bs, 1H) 7,149-7,004 (m, 5H)
7,809 (d, 2H, J=9Hz) 6,785 (s, 1H)
4,804 (s, 2H).
Příklad 151
Kyselina /4-/4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-3-(fenylthio)-2H-pyran 6-yl/fenoxy/octová
Požadovaná sloučenina (0,691 g, t.t. 194 - 197°C) se připraví podobným způsobem jako při přípravě kyseliny /4/4-hydroxy-2-oxo-3-(fenylthio)-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octové, přičemž se použije methyl-/4-(1-oxoethyl)fenoxy/acetát (2,00 g, 8,81 mmol), triethylamin (3,68 ml, 26,4 mmol), trimethylsilyltriflát (2,38 ml, 12,3 mmol), dichlormethan (20,0 ml) .a diethyl-2-(thiofenyl)propan-1,3-dioát (1,34 g, 5,00 mmol).
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,585 (d, 2H, J=9Hz) 7,063 (d, 2H,
7,325-7,286 (m, 2H) 4,784 (s, 2H)
7,178 (d, 3H, J=7,5Hz) 2,042 (s, 3H).
Příklad 152
4-Hydroxy-3-fenoxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Do tlakového reaktoru se přidá kyselina 2-fenoxypropandiová - diethylester (8,11 g, 0,032 mol) a 1-fenyl-1-(třimethvlsilyloxy)ethylen (12,35 g, 0,064 mol). Nádoba se natla kuje na 600 psi dusíkem. Směs se po dobu 8 hodin zahřívá na
147 teplotu 100°C a poté 83,5' hodiny na “teplotu 147 - 154°C. ......
Nádoba se ochladí na okolní teplotu, propláchne ethylacetátem. Mžiková chromatografie (hexan/ethylacetát 1/1) poskytne částečně přečištěnou látku, která se poté nanese na silikagel za použití eluční směsi hexan/ethylacetát 95/5 - 40/60. Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z diethyletheru a ethylacetátu, čímž vznikne 1,64 g (18%) požadované sloučeniny. T.t. 215 - 219°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,90 (s, 1H) 7,52 - 7,56 (m, 3H)
6,95 (dd, 2H) 7,80 - 7,856 (m, 2H)
7,02 (t, 1H) 12,0 (bs, 1H).
7,28 - 7,33 (m, 2H)
Příklad 153
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije kondenzace trimethylsilylenoletheru 3-acetylpyridinu a diethylesteru kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové. T.t. 183 - 184°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
4,02 (s, 2H) . 7,55 (m, 1H)
6,83 (s, 1H) 8,16 (m, 1H)
7,20 (m, 1H) 8,69 (m, 1H)
7,26 (d, 4H) 8,98 (d, 1H) .
Příklad 154
6-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on
- 148
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, a to kondenzací trimethylsilylenoletheru 4-acetyl-2,6-dimethylpyridinu a diethylesteru kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandíové. T.t. 88 - 90°C.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,98 (s, 2H) 7,48 (m, 1H)
6,58 (s, 1H) 7,72·, (m, 1H)
7,24 (m, 5H) 8,13 (d, 1H) .
Příklad 155
4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-thienyl)-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, a to kondenzací trimethylsilylenoletheru 3-acetylthiofenu a diethylesteru kyseliny /(fenylmethyl)thio/propandiové. T.t. 150 - 151 °C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,55 ( 5 , 6H) 7,16 - 7,28 (m, 5H)
4,02 (s, 2H) 7,40 (s, 2H).
6,85 (s, 1H)
Příklad 156
3-/(2,6-Dimethylfenyl)methyl/thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml) a (2,6dimethylfenyl)methyl-p-toluenthiosulfonát (1,62 g, 5,31 mmol). T.t. 231 - 233°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO -d6, hodnoty delta)
2,34 (s , 6H) 7,03 (m, 3 H)
4,01 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,81 (m, 2H) 7,82 (m, 2H).
149
Příklad 157
4-Hydroxy-6-fenyl-3-//(3-fenoxyfenyl)methyl/thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem B, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml) a (3-fenoxyfenyl)methyl-p-toluenthiosulfonát (1,96 g, 5,31 mmol). T.t. 131 - 133°C. V ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC >-d6, hodnoty delta)
3,97 (s, 2H) 7,27 (m, 3H)
6,73 (s, 1H) 7,53 (m, 3H)
6,87 (m, 4H) 7,78 (m, 2H) .
7,03 (m, 2H)
Příklad 158
3-/1-/(CyklohexyImethyl)thio/-3-methylbutyl/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fčnyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,462 ml, 5,84 mmol) cyklohexylmethylthiol (1,79 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 146 - 148°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,58 (d, 6H) 4,17 (dd, 1H)
1,11 (m, 5H) 6,69 (s, 1H)
1,57 (m, 8H) 7,54 (m, 3H)
2,07 (m, 1H) 7,75 (m, 2H)
2,28 (dd, 1H) 11,71 (bs, 1H)
2,38 (dd, 1H)
Příklad 159
3-/1-/(Cyklohexyimethyl)thio/fenylmethy1/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
- 150
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), cyklohexylmethylthiol (1,79 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 138 - 141°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,89 (m, 2H) 5,30 (s, 1H)
1,21 (m, 3H) 6,71 (s, 1H)
1,42 (m, 1H) 7,26 (t, 1H)
1,61 (m, 3H) 7,28 (t, 2H)
1,75 (m, 2H) 7,53 (m, 5H)
2,39 (m, 2H) 7,74 (m, 2H) .
Příklad 160
4-Hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
K tetrahydrofuranovému (7 ml) roztoku ethylesteru kyše liny /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6yl./-f enoxy/octové (0,30 g, 0,70 mmol) se přidá 2,0M lithium borhydrid (0,5 ml, 1,00 mmol). Reakční směs se přes noc míchá. Reakce se přeruší přidáním IN kyseliny chlorovodímové 2,0 ml) a zředí se ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje nasyceným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel va va kuu se surový produkt přečistí sloupcovou chromatografiií (silikagel: 230 - 400 mesh) za použití eluční směsi 50% ethylacetát/hexany až 100% ethylacetát. T.t. 123 - 125°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,77 (t, 2H) 7,09 (d, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,19 (m, 5H)
3,37 (m, 2H) 7,75 (d, 2H) .
4,07 (t, 2H)
4,92 (bs, , 1H)
6,68 (s, 1H)
151
Příklad 161 -.....
Ethylester kyseliny /3-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije ethyl-(3-acetylfenoxy)acetát (2,00 g, 9,00 mmol), trimethylsilyltriflát (4,18 ml, 21,62 mmol), triethylamin (5,01 ml, 36,00 mmol.), methylenchlorid (23 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 116 - 119°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,22 (t, 3H) 6,80 (s, 1H)
2,77 (t, 2H) 7,20 (m, 7H)
3,05 (t, 2H) 7,44 (m, 2H) .
4,89 (d, 2H)
Příklad 162
4-Hydroxy-6-/4-/(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)methoxy/feny1/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-/(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazoly)methoxy/acetofenon (2,00 g, 6,51 mmol), trimethylsilyltriflát (1,51 ml,
7,81 mmol), triethylamin (1,81 ml, 13,02 mmol), methylenchlorid (16 ml) a diethylester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 126 - 128°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
2,54 (s, 3H) 7,21 (m, 7H)
2,77 (t, 2H) 7,49 (m, 3H)
2,98 (t, 2H) 7,71 (m, 2H)
5,08 (S, 2H) 7,77 (d, 2H) .
6,69 (s, 1H)
Příklad 163
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-(fenylthio)-2H-pyran-2-on
152
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 35'-dimethylacetofenon (1,43 g, 9,70 mmol), trimethylsilyltriflát (2,24 ml, 11,64 mmol), triethylamin (2,70 ml, 19,40 mmol), methylenchlorid (24 ml) a diethylester kyseliny (fenylthio)propandiové (1,00 g, 7,46 mmol). T.t. 210 - 211°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,35 (s, 6H) 7,21 (s, IH)
6,83 (s, IH) 7,27 (t, 2H)
7,12 (m, 3H) 7,46 (s, 2H) .
Příklad 164
3-/l-/Cyklopentylthio/-2-cyklopropylethyl/-4-hydroxy-6-feny12H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklopropylmethylkarboxaldehyd (0,892
g, 10,62 mmol), cyklopentylthiol 1 :1,43 ml, 13 ,8 mmol)
peridin (0,5 ml), kyselina octová (0,5 ml) . T .t. 75 -
Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,04 (m, 2H) 3,19 (m, IH)
0,07 (m, 2H) . 4,21 (dd, IH)
0,66 (m, IH) 6,71 (s, IH)
1,53 (m, 7H) 7,54 (m, 3H)
1,94 (m, 3H) 7,76 (m, 2H).
Příklad 165
N-/3-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenyl/-4-methyl-benzensulfonamid
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-(p-toluensulfonamid)acetofenon (1,38 g, 5,06 mmol), trimethylsilyltriflát (2,34 ml, 12,41 mmol), triethyl153 amin (2,82 ml, 20,24 mmol)-, methylenchlorid (18 ml) a diethyl ester kyseliny /(2-fenylethyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 133 - 135°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,32 (s, 3H) 7, 40 (m, 4H)
2,77 (t, 2H) 7, 53 (s, 1H)
3,09 (t, 2H) 7, 67 (d, 2H)
6,68 (s, 1H) 10 ,50 (s, 1H)
7,19 (m, 6H) 12 ,03 .(bs , 1H)
Příklad 166
3-/Cyklopentyl(cyklopentylthio)methyl/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), ethanol (10 ml), cyklopentankarboxaldehyd (0,780 g, 7,96 mmol), cyklopentylthiol (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 139 - 142 °C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,03 (m, 1H) 6,69 (s, 1H)
1,64 (m, 15H) 7,52 (m, 3H)
2,64 (m, 1H) 7,76 (m, 2H)
3,00 (m, 1H) 11,55 (bs , 1H)
3,84 (d, 1H)
Příklad 167
6-(1,1'-Bifen-3-yl)-4-hydtoxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-fenylacetofenon (0,946 g, 4,83 mmol), trimethyl
154 silyltriflát (1,12 ml, 5,79 mmol), triethylamin (1,34 ml,
9,66 mmol), methylenchlorid (17 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 193 - 195°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,28 (d, IH)
3,43 (m, IH) 7,42 (t, IH)
6,95 (d, IH) 7,51 (t, 2H)
7,02 (s, IH) 7,66 (t, •IH)
7,06 (t, IH) 7,75 (d, 2H)
7,13 (t, IH) 7,85 (t, 2H)
8,07 (s, IH)
Příklad 168
4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(2-propylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-1-(trimethylsilyloxy)ethylen (0,990 ml, 4,83 mmol) a diethylester kyseliny /(2-propylfenyl)thio/pro pandiové (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 158 - 160°C.
1-H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,972 (t , 3H) 7,06 (m, 2H)
1,64 (m, 2H) 7,16 (m, IH)
2,71 (t, 2H) 7,55 (m, 3H)
6,87 (s, IH) 7,85 (m, 2H) .
6,92 (m, IH)
Příklad 169
6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3',5'-dimethylacetofenon (0,714 g, 4,83 mmol), trimethylsilyltriflát (1,12 ml, 5,79 mmol), triethylamin
155 (1/34 ml, 9,66 mmol), meťhylchlorid (17 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 154 - 155°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,24 (d, 6H) 7,11 (dt , 2H)
2,35 (s, 6H) 7,20 (s, IH)
3,40 (m, IH) 7,27 (d, IH)
6,90 (d, IH) 7,45 (s, 2H) .
7,05 (t, IH)
Příklad 170
4-Hydroxv-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-hydroxyacetofenon (0,657 g, 4,83 mmol), trimethylsilyltriflát (2,05 ml, 10,62 mmol), triethylamin (2,69 ml, 19,32 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. (za rozkladu) 250°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,24 (d, 6H) 7,05 (t, IH)
3,40 (m, IH) 7,10 (t, IH)
6,70 (s, lH) 7,26 (d, IH)
6,90 (t, 3H) 7,70 (d, 2H) .
Příklad 171
3-//2(Cyklopropylmethyl)fenyl/thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-fenvl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (0,990 ml, 4,83 mmol) a diethylester kyseliny //2-(cyklopropylmethyl)fenyl/thio/propandiové (1,00 g, 3,10 mmol). T.t. 165 - 167°C.
156 1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,25 (dd, 2H) 6,92 (m, 1H)
0,52 (dd, 2H) 7,05 (m, 2H)
1,21 (m, 1H) 7,32 (m, 1H)
2,50 (d, 2H) 7,56 (m, 3H)
6,87 (s, 1H) 7,86 (m, 2H) .
Příklad 172
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-(pyridin-3-ylmethoxy)acetofenon (1,09 g, 4,83 mmol), trimethylsilyltriflát (1,12 ml, 5,79 mmol), triethylamin (1,34 ml, 9,66 mmol), methylenchlorid (17 ml) a diethyl ester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,00 g,
3,22 mmol). T.t. 225°C.
„ .
H-Nukleárni magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,23 (d, 6H) 7,29 (d, 1H)
3,41 (m, 1H) 7,45 (dd . 1H)
5,26 (s, 2H) 7,82 (d, 2H)
6,78 (s, 1H) 7,91 (d, 1H)
6,90 (d, 1H) 8,56 (d, 1H)
7,08 (dt , 2H) 8,71 (s, 1H) .
7,21 (d, 2H)
Příklad 173
Ethylester kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-isopropylfenyl)thio/6-oxo-6H-pyran-2-yl/fenoxyoctové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije ethyl-(4-acetylfenoxy)acetát (2,14 g, 9,67 mmol),
157 trimethylsilyltriflát (4,48 ml, 23,20 mmol), triethylamin (12,93 ml, 38,6 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (2,00 g,
6,45 mmol). T.t. 194 - 196°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,57 (m, 9H) 6,90 (d, IH)
3,41 (m, IH) 7'05 (m, 4H)
4,81 (qr 2H) 7,26 (d, IH)
4,89 (s, 2H) 7,79 (d, 2H) .
6,75 (s, IH)
Příklad 174
Kyselina 4-/4-hydroxy-5-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-oxo-6Hpyran-2-yl/fenoxyoctová
K tetrahydrofuranovému (10 ml) roztoku 4-/4-hydroxy5-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-oxo-6H-pyran-2-yl/fenoxyoctovéethylesteru (0,319 g, 0,75 mmol) se přidá 1N hydroxid sodný (1,80 ml, 1,81 mmol). Reakční směs se po dobu 1,5 hodiny míchá, poté se přidá 10 ml vody, a následně se směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva se poté extrahuje 2 x ethylacetátem (100 ml). Sloučené organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel ve vakuu se surový' produkt přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel: 230 - 400 mesh) za použití eluční směsi 94/5/1 methylenchlorid/methanol/kyselina octová. T.t. (za rozkladu) 217°C.
Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 6,90 (d, IH)
3,42 (m, IH) 7,06 (m, 4H)
4,79 (s, 2H) 7,26 (d, IH)
6,75 (s, IH) 7,79 (d, 2H) .
158
Příklad 175
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(4-methoxyfenyl)-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-methoxyacetofenon (2,26 g, 15,1 mmol), trimethylsilyltrif lát (3,5 ml, 18,1 mmol), triethylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2-^sopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol) T.t. 221 - 223°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,10 (m, 4H)
3,40 (m, IH) 7,27 (m, IH)
3,85 (s, 3H) 7,81 (d, 2H)
6,78 (s, IH) 12,38 (brs, IH)
6,92 (m, IH)
Příklad 176
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(4-methyIfenyl)-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-methylacetofenon (2,02 ml, 15,1 mmol), trimeth ylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), triethylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol). T. t. 191 - 193°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,10 (m, 2H)
2,39 (s, 3H) 7,27 (m, IH)
3,41 (m, IH) 7,37 (m, 2H)
6,84 ( s, IH) 7,75 (d, 2H) .
6,92 (m, IH)
159
Příklad 177
6-(3,4-Dichlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3',4'-dichloracetofenon (2,46 g, 12,8 mmol), trimethylsilyltriflát (3,0 ml, 15,4 mmol), triethylamin (3,6 ml, 26,0 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyšeliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (4,0 g, 12,8 mmol). T.t. 204 - 207°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, 1,33 CDC1_, hodnoty delta) 7,30 (m, 1H)
(d, 6H)
3,55 (m, 1H) 7,56 (d, 1H)
6,71 (s, 1H) 7,69 (m, 1H)
7,00 (m, 1H) 7,74 (br , 1H)
7,08 (m, 1H) 7,98 (s, 1H) .
7,20 (m, 1H)
Příklad 178
6-(4-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H“ pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4'-chloracetofenon (2,33 g, 15,1 mmol), trimethyl silyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), triethylamin (4,26 ml,
30,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol).
T.t. 148 - 151°C.
Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,08 (m, 2H)
3,41 (m, 1H) 7,27 (m, 1H)
6,86 (s, 1H) 7,62 (m, 2H)
6,92 (m, 1H) 7,86 (m, 2H) .
160
............. Příklad 179 - Ethylester kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-isopropylfenyl)thio/
6-oxo-6H-pyran-2-yl/benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-acetylbenzoát (2,93 g, 15,1 mmol), trimethylsi lyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), triethylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2isopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol). T.t. 201 - 203°C.
Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 6,94 (m, IH)
1,35 (t, 3H) 7,00 (s, IH)
3,42 (m, IH) 7,10 (m, 2H)
4,35 (q, 2H) 7,28 (m, IH)
6,94 (m, IH) 7,99 (m, 2H)
8,11 (m, 2H)
Příklad 180
4-Hvdroxy-6- (3-hydroxyfenyl)-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-hydroxyacetofenon (2,06 g, 15,1 mmol), trimethylsilyltrif lát (7,0 ml, 36,2 mmol), triethylamin (8,52 ml, 61,1 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol) T.t. 201 - 204°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,09 (m, 2H)
3,41 (m, IH) 7,30 (m, 4H)
6,82 (s, IH) 9,91 (br, , IH)
6,93 (m, 2H)
161
Příklad 181
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-6-(2-fenylethyl-1en)-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije trans-4-fenyl-3-buten-2-on (2,23 g, 15,1 mmol), trimethylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), triethylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol). T.t. 190 - 192°C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,27 (m, 1H)
3,40 (m, 1H) 7,40 (m, 4H)
6,44 (s, 1H) 7,71 (d, 2H) .
6,89 (m, 1H)
7,10 (m, 3H)
Příklad 182
6-(1,1 '-Bifen-4-yl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-acetylbifenyl (3,06 g, 15,1 mmol), trimethylsilyltriflát (3,5 ml, 18>1 mmol), triethylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), methylenchlorid (30 ml) a diethylester kyseliny /(2isopropylfenyl)thio/propandiové (3,11 g, 10,0 mmol). T.t.
203 - 206°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,26 (d, 6H) 7,28 (m, 1H)
3,40 (m, 1H) 7,51 (m, 3H)
6,94 (m, 2H) 7,77 (m, 2H)
7,10 (m, 2H) 7,91 (q, 4H) .
162
Příklad 183
6-(1,1'-Bifenyl-3-yl)-4-hydroxy-3-/(naftalen-2-yl)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-fenylacetofenon (2 g, 10,20 mmol), trimethylsilyltriflát (2,27 g, 10,20 mmol), triethylamin (2,06 g, 20,40 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /2(naftalen-2-yl)thio/propandiové (1,62 g, 5,1 mmol).T.t. 183185°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,07 (s, 1H) 7,69 (d, 1H)
7,33 (dd, 1H) 7,78 (d, 1H)
7,39 - 7,58 (m, 5H) 7,81 - 7, ,92 (m,
7,66 (s, 1H) 8,11 (s, 1H) .
Příklad 184
4-Hydroxy-3-/(naftalen-l-yl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,95 g, 10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(1-naftyl)thio/propandiové (1,61 g, 5,07 mmol). T.t. 242 - 243°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,83 (s, 1H) 7,83 (m, 2H)
7,19 (d, 1H) 7,94 (d, 1H)
7,39 (t, 1H) 8,28 (d, 1H) .
7,64 - 7, 42 (m, 5H)
7,69 (d, 1H)
Příklad 185
6-(1,1'-Bifeny1-3-yl)-3-//2-(cyklopropylmethy1)fenyl/thio/4-hvdroxy-2H-pyran-2-on
163
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-fenylacetofenon (2 g, 10,20 mmol), trimethylsilyltriflát (2,27 g, 10,20 mmol), triethylamin (2,06 g, 20,40 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny //2-(cyklopropylmethyl)fenyl/thio/propandiové (1,14 g, 5,1 mmol). T.t. 88°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) >%
0,25 (d, 2H) 7,33 (m, 1H)
0,53 (ďd , 2H) 7,44 (d, 1H)
1,14 (m, 1H) 7,53 (t, 2H)
2,67 (d, 2H) 7,67 (t, 1H)
6,94 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
7,03 (s, 1H) 7,86 (m, 2H)
7,11 (m, 2H) 8,08 (s, 1H) .
Příklad 186
3- //2-(Cyklopropylmethyl)fenyl/thio/-6-(3,5-dimethylfenyl)4- hydroxy-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3,3'-dimethylacetofenon (2 g, 13,51 mmol), trimethylsilyltriflát (3 g, 13,1 mmol), triethylamin (2,73 g, 27,02 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny //2-(cyklopropylmethyl)fenyl/thio/propandiové (2,18 g, 6,76 mmol). T.t. 168°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,28 (d, 2H) 6,92 (m, 1H)
0,39 (dd , 2H) 7,11 (m, 2H)
1,13 (m, 1H) 7,22 (s, 1H)
2,36 (s, 6H) 7,33 (m, 1H)
2,67 (d, 2H) 7,47 (s, 2H) .
6,85 (s, 1H)
164
Příklad 187
6-(1,1'-Bifenyl-3-yl)-4-hydroxy-3-/(2-isobutylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-fenylacetofenon (2 g, 10,20 mmol), trimethylsilyltrif lát (2,27 g, 10,20 mmol), triethylamin (2,06 g,
20,40 mmol), methy 1'enchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny
A /(2-isobutylfenyl)thio/propandiové (1,14 g, 5,1 mmol). T.t. 187 - 188°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,83 (d, 6H) 7,53 (t, 2H)
1,78 (m, 1H) 7,67 (t, 1H)
2,4 (d, 2H) 7,75 (s, 1H)
7,03 (s, 1H) 7,78 (S, 1H)
7,8 (s, 4H) 7,86 (m, 2H)
7,44 (t, 1H) 8,08 (s, 1H) .
Příklad 188
4-Hydroxy-3-/(2-isobutylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-1-(trimethylsilyoxy)ethylen (1,96 g, 10,20 mmol) a diethylester kyseliny /(2-isobutylfenyl)thio/propandiové (1,64 g, 5,1 mmol). T.t. 195°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC >-d6, hodnoty delta)
0,83 (d, 6H) 7,06 (s, 4H)
1,64 (m, 1H) 7,56 (m, 3H)
2,39 (d, 2H) 7,86 (m, 2H) .
6,89 (s, 1H)
Příklad 189
4-Hdyroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-3-y1)fenyl/-2H-pyran-2-on
165
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, při kterém se použije diethylester kyseliny /2-(isopropylfenyl)thio/propandiové (1 g, 3,22 mmol), trimethylsilyltriflát (1,18 g,
5,31 mmol), triethylamin (0,98 g, 9,66 mmol) a 3-(pyridin3-yl)acetofenon (0,95 g, 4,83 mmol). T.t. 145 - 147°C. Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,23 (d, 6H) 7,69 (t, IH)
3,4 (m, IH) 7,89 (d, 2H)
6,89 (s, IH) 8,14 (s, IH)
6,92 (d, IH) 8,22 (d, IH)
7,06 (m, 2H) 8,61 (brs , IH)
7,25 (d, IH) 8,97 (brs , IH)
7,53 (m, IH)
Příklad 190
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(3-methylfenyl)-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-methylacetofenon (0,87 g, 6,46 mmol), trimethyl silyltriflát (1,44 g, 6,46 mmol), triethylamin (0,653 g,
6,46 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,0 g, 3,23 mmol). T.t. 161 - 162°C.
Sí-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,13 (t, IH)
2,39 (s, 3H) 7,28 (d, IH)
3,42 (m, IH) 7,39 (d, IH)
6,86 (s, IH) 7,4 (t, IH)
6,92 (d, IH) 7,64 (d, IH)
7,07 (t, IH) 7,67 (s, IH)
166
--------------------------------.................. ..Příklad 191
4-Hydroxy-3-(2-isopropylfenoxy)-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-trimethylsilyloxyethylen (2,62 g, 13,6 mmol)a diethylester kyseliny 2-(isopropyl)fenoxypropandiové (2,0 g, 6,8 mmol).
Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMS O-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,09 (t, 1H)
3,44 (m, 1H) 7,29 (d, 1H)
6,67 (d, 1H) 7,53 (m, 3H)
6,89 (s, 1H) 7,83 (m, 2H) .
7,0 (t, 1H)
Příklad 192
6-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyi)thio/-2Hpyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3'-chloracetofenon (3 g, 19,41 mmol), trimethylsilyltriflát (4,31 g, 19,41 mmol), triethylamin (3,92 g, 38,82 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /(2isopropylfenyi)thio/propandiové (3,0 g, 9,71 mmol).
Izolovaný., výtěžek: 70 %. T.t. 177 - 178°C.
Si-Nukleářní magnetickorezonanční spektrum:
MHz, 0,28 3,42 6,92 6,94 7,06 7,13 DMSO-d6, hodnoty delta) 7,28 7,58 7,63 7,83 7,89 (d, 1H) (t, 1H) (t, 1H) (d, 1H) (s, 1H).
(d, (m, (d, (s, (t, (t, 6H) 1H) 1H) 1H) 1H) 1H)
Příklad 193
6-(3,5-Dichlorfenyi)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyi)thio/2H-pyran-2-on
167
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3,5-dichloracetofenon (2 g, 10,58 mmol), trimethylsilyltriflát (2,35 g, 10,58 mmol), triethylamin (2,14 g, 21,16 mmol), methylebchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,64 g, 5,29 mmol). Izolovaný výtěžek 70 %. T.t. 168 - 169°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,13 (t, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,28 (d, 1H)
6,92 (d, 1H) 7,83 (m, 1H)
7,01 (s, 1H) 7,88 (m, 2H) .
7,06 (t, 1H)
Příklad 194
3-/(2,6-dimethylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,95 g, 10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(2,6-dimethylfenyl)thio/propandiové (2,0 g, 6,8 mmol). T.t. 248 - 249°C.
L Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
2,47 ( s, 6H) 7,39 (m, 3H)
6,75 (s, 1H) 7,78 (m, 2H)
7,08 (m, 3H)
Příklad 195
4-Hydroxy-3-/(2-methylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,95 g, 10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(2-methylfenyl)thio/propandiové (1,43 g, 5,07 mmol). T.t. 210 - 211°C.
168
-Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,47 (s, 3H) 7,17 (d, 1H)
6,82 (s, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,86 (d, 1H) 7,86 (m, 2H) .
7,04 (m, 2H)
Příklad 196
3-/(2,6-Dichlorfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,72 g,
8,93 mmol) a diethylester kyseliny /(2,6-dichlorfenyl)thio/propandiové (1,5 g, 4,46 mmol). T.t. 264 - 265°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,75 (s, 1H) 7,56 (m, 3H)
7,31 (t, 1H) 7,78 (m, 2H)
7,49 (d, 2H)
Příklad 197
4-/5-(l-Cyklopentylthio-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-oxo-6Hpyran-6-yl/benzoová kyselina - ethylester, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-(4'-karbetoxyfenyl)-2H-pyran-2-on (1,50 g, 5,77 mmol), ethanol (15 ml), isovaleraldehyd (0,497 g, 5,77 mmol), cyklopentylthiol (1,18 g, 11,54 mmol), piperidin (1,0 ml), octová kyselina (1,0 ml). T.t. 174 - 176°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6 , hodnoty delta)
1,05 - 0,72 (m, 10H) 4,36 (q, 2H)
1,81 - 1,14 (m, 7H) 6,8 (s, 1H)
2,13 - 1,81 (m, 3H) 7,90 (d, 1H)
3,04 (t, 1H) 7,97 (q, 1H)
4,22 (m, 1H) 8,15 (m, 2H).
169
-.....Příklad 198 ..... .........3-//(Benzylthio)pyridin-3-yl/methy1/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-py ran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,50 g, 7,98 mmol), ethanol (10 ml), pyridin-3-karboxaldehyd (0,86 g,
7,98 mmol), benzylmerkaptan (1,98 g, 15,96 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 103 - 106°C. Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,75 (q, 2H) 7,36 (m, 3H)
5,31 (S, IH) 7,72 (m, 2H)
6,33 (s, IH) 7,89 (d, IH)
7,2 (m, IH) 8,38 (dd, IH)
7,28 (m, 5H) 8,57 (s, IH).
Příklad 199
Cyklopentylthio-2-cyklopropylethyl) -6-(2 ,3-dihydroben
4/dioxin- 6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2 -on, ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-(2,3-dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)2H-pyran-2-on (1,00 g, 4,06 mmol), ethanol (15 ml), cyklopropylmethylkarboxaldehyd (0,34 g, 4,06 mmol), cyklopentylthiol (0,83 g, 8,12 mmol), piperidin (1,0 ml) a kyselina octová (1,0 ml). T.t. 80 - 82°C.
Si-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6 , hodnoty delta)
0,03 (m, 2H) 4,2 (m, IH)
0,33 (m, 2H) 4,31 (m, 4H)
0,64 (m, IH) 6,53 (s, IH)
1,28 - 1,74 (m, 7H) 7,0 (d, IH)
1,83 - 2,06 (m, 3H) 7,24 (d, IH)
3,06 (m, IH) 7,24 (dd , 2H)
170
Příklad 200
Kyselina 4-//(4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylethyl)thio/-6H-pyran2-yl)-fenoxy/methyl/benzoová
K dioxanovému (20 ml) roztoku 4-//4-hydroxy-2-oxo-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methyl/benzoové kyseliny (0,25 g) se přidá 2H hydroxid sodný a methanol, čímž reakční směs zůstane homogenní. Reakční směs se po dobu 24 hodin míchá při okolní teplotě. Rozpouštědla se odpaří. Pevný podíl se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se přefiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu. T.t. 227°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC »-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,14 - 7 ,32 (m,
2,97 (t, 2H) 7,58 (d, 2H)
5,29 (s, 2H) 7,78 (d, 2H)
6,72 (s, 1H) 7,97 (d, 2H) .
Příklad 201
Ethylester kyseliny 4-(4-hydroxy-6-oxo-5-/(2-fenylethyl)thio/-6H-pyran-2-yl)benzoové
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-karboethoxyacetofenon (3 g, 15,61 mmol), trimethylsilyltrif lát (3,47 g, 15,61 mmol), triethylamin (3,16 g, 31,22 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /2-(fenylethyl)thio/propandiové (2,31 g, 7,81 mmol).
T.. 156 - 158°C.
^i-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
1,36 (t, 3H) 6,86 (s, 1H)
2,78 ( t, 2H) 7,11 - 7, ,28 (m,
3,01 (t, 2H) 7,92 (d, 2H)
4,35 (g, 2H) 8,08 (d, 2H) .
..Ml
- 171 ____________________________________ - Příklad 202 --......... - .................. ..............
Kyselina 4-(4-hydroxy-6-oxo-5-/(2-fenylethyl)thio/-6H-pyran2-yl)benzoová
Ethylester kyseliny 4-(4-hydroxy-6-oxo-5-(2-fenylethyl)thio-6H-pyran-2-yl)benzoové (0,2 g) se zmýdelní postupem popsaným v příkladu 200. T.t. 231°C.
1H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) .-.¾
2,94 (t, 2H) 7,92 (d, 1H)
3,03 (t, 2H) 7,99 (d, 1H)
6,64 (s, 1H) 8,05 (d, 1H)
7,11 - 7 ,33 (m, 5H) 8,08 (d, 1H) .
Příklad 203
6-(2,3-Dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylf enyl )thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1,4-benzodioxin-6-ylmethylketon (2 g, 11,22 mmol), trimethylsilyltriflát (2,5 g, 11,22 mmol), triethylamin (2,27 g, 22,44 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (1,73 g, 5,61 mmol). T.t. 246 - 248°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,06 (t, 1H)
3,4 (m, 1H) 7,11 (t, 1H)
4,32 (m, 4H) 7,26 (d, 1H)
6,72 (s, 1H) 7,31 (d, 1H)
6,89 (d, 1H) 7,35 (dd , 1H).
7,01 (d, 1H)
Příklad 204
3-(1-Benzylthio-3-methylbutyl)-6-(2,3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (+,-)
172
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-(2,3-dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)2H-pyran-2-on (1,00 g, 4,06 mmol), ethanol (15 ml), isovaleraldehyd (0,35 g, 4,06 mmol), benzylmerkaptan (1,0 g, 8,12 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,78 (t, 6H) 4,31 (brm, 6
1,36 (m, 1H) 6,56 (s, 1H)
1,5 (m, 1H) 7,03 (d, 2H)
2,06 (m, 1H) 7,36 - 7,25
4,2 (m, 1H)
Příklad 205
3-//(Cyklohexylthio)pyridin-4-yl/methy1/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on, (+,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), ethanol (10 ml), pyridin-4-karboxaldehyd (0,86 g,
7,98 mmol), cyklohexylthiol (1,86 g, 7,98 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (m, 5H) 5,33 (s, 1H)
1,53 (m, 1H) 6,69 (s, 1H)
1,67 (m, 2H) 7,5 (m, 5H)
1,92 (m, 2H) 7,75 (m, 2H)
2,71 (m, 1H) 8,47 (d, 2H)
Příklad 206
3-//(Cyklohexylthio)pyridin-3-y1/methyl/-4-hydroxy-6-feny12H-pyran-2-on, (+,-)
173
Požadovaná sloučenina se připraví-způsobem C, přičemž se použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), ethanol (10 ml), pyridin-3-karboxaldehyd (0,86 g,
7,98 mmol), cyklohexylthiol (1,86 g, 7,98 mmol), piperidin (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml).
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (m, 5H) 7,33 (m, IH)
1,53 (m, IH) 7,53 (m, 3H)
1,67 (m, 2H) 7,73 (m, 2H)
1,92 (m, 2H) 7,97 (d, IH)
2,69 (m, IH) 8,39 (d, IH)
5,39 (s, IH) 8,67 (d, IH) .
6,72 (s, IH)
Příklad 207
Kyselina 4-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)thio/methyl/benzoová
Požadovaná sloučenina se připraví zmýdelněním methylesteru kyseliny 4-//( 4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-y.l.)thio/methyl/benzoové (0,1 g) způsobem popsaným v příkladu 200.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
4,06 (s, 2H) 7,58 (m, 3H)
6,72 (s, IH) 7,86 (m, 4H)
7,36 (d, 2H)
Příklad 208
Kyselina 3-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)thio/methyl/benzoová
Požadovaná sloučenina se připraví zmýdelněním methyl174 esteru kyseliny 3-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl) thio/methyl/benzoové (0,1 g) způsobem popsaným v příkladu 200.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,4 (d, IH) 7,4 (t, IH)
4.72 (d, IH) 7,44 - 7,61 (m, 5H)
6.72 (s, IH) 7,74 - 7,92 (m, 4H)
Příklad 209
Kyselina 2-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)thio/me thyl/benzoová
Požadovaná sloučenina se připraví zmýdelněním methylesteru kyseliny 2-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yi) thio/methyl/benzoové (0,2 g) způsobem popsaným v příkladu 200.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,36 (s, 2H) 7,39 (t, IH)
6,69 (s, IH) 7,53 (m, 3H)
7,18 (d, IH) 7,79 (m, 3H) .
7,29 (t, IH)
Příklad 210
3-/(2-Chlorfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,95 g,
10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(2-chlorfenyl)thio/propandiové (1,53 g, 5,07 mmol). T.t. 275 - 280°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO -d6, hodnoty delta)
6,78 ( s, IH) 7,42 (dd, , IH).
6,89 (dd, IH) 7,56 (m, 3H)
7,08 (tt, IH) 8,06 (m, 2H) .
7,19 (tt, IH)
175 —---------------------------' ’ Příklad 211------- -------------------------------4-Hydroxy-3-/(2-methoxyfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,95 g,
10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(2-methoxyfenyl)thio/propandiové (1,51 g, 5,07 mmol). T.t. 208 - 209°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,83 (s, 3H) 6,97 (d, 1H)
6,74 (dd, , 1H) 7,08 (t, 1H)
6,82 (d, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,86 (s, 1H) 7,86 (m, 2H) .
Příklad 212
4-(4-Benzyloxyfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-benzyloxyacetofenon (0,3 g, 0,675 mmol), trimethylsilyltriflát (0,15 g, 0,675 mmol), trimethylamin (0,14 g, 1,35 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyseliny 2-/(isopropylfenyl)thio/propandiové (0,210 g, 0,675 mmol). T.t. 163 - 165°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,28 (d, 6H) 7,19 (d, 1H)
3,4 (m, 1H) 7,28 (d, 1H)
5,22 (s, 2H) 7,36 (qr 2H)
6,64 (s, 1H) 7,42 (d, 2H)
6,92 (d, 1H) 7,49 (d, 2H)
7,06 (t, 1H) 7,83 (d, 2H) .
7,11 (t, 1H)
Příklad 213
3-/(3-Chlorfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
176
Požadovaná sloučenina se-připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,95 g,
10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(3-chlorfenyl)thio/propandiové (1,53 g, 5,07 mmol). T.t. 181 - 182°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,88 (s, IH) 7,29 (t, IH)
7,13 (dt, 2H) 7,56 (m, 3H)
7,19 (dt, IH) 7,86 (m, 2H) .
Příklad 214
4-Hydroxy-3-/(3-methoxyfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyoxy)ethylen (1,95 g, 10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(3-methoxyfenyl)thio/propandiové (1,51 g, 5,07 mmol). T.t. 130 - 131°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,69 (s, 3H) 7,2 (dt, 2H)
6,63 (dd, IH) 7,58 (m, 3H)
6,72 (dd, IH) 7,88 (m, 2H) .
6,89 (s, IH)
Příklad 215
4-Hydroxy-3-/(3-methylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyoxy)ethylen (1,95 g,
10,14 mmol) a diethylester kyseliny /(3-methylfenyl)thio/propandiové (1,43 g, 5,07 mmol). T.t. 197 - 198°C. lH-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
177
2,24 (-S , 3H) . ........... 7,14 (t, 2H)
6,89 (s, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,93 (t, 1H) 7,86 (m, 2H) .
6,97 (s, 1H)
Příklad 216
3-/(2-Ethylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije l-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (4,17 g, 21,71 mmol) a diethylester kyseliny /(2-ethylfenyl)thio/propandiové (1,5 g, 10,86 mmol). T.t. 190 - 192°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC i-d6, hodnoty delta)
1,25 (t, 3H) 7,08 (m, 2H)
2,78 (qr 2H) 7,2 (m, 1H)
6,89 (s, 1H) 7,58 (m, 3H)
6,92 (m, 1H) 7,86 (m, 2H)
Příklad 217
3-/(2-Isopropylfenyl)thio/-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-4-ylester kyseliny octové
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí sodné soli 4hydroxy-3-/2-isopropylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (0,2 g, 0,59 mmol) s acetylchloridem (0,09 g, 1,18 mmol) způsobem popsaným v obecném postupu G. T.t. 113 - 115°C.
^i-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSC »—<3.6, hodnoty delta)
1,26 (d, 6H) 7,04 (dt, 1H)
1,89 (s, 3H) 7,13 (dt, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,28 (dd, 1H)
6,89 (s, 1H) 7,58 (m, 3H)
6,94 (dd, 1H) 7,86 (m, 2H) .
V i:
178
---------Příklad 218
4-Hydroxy-6-feny1-3-/(3-trifluormethylfenyl)thio/-2H-pyran2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,72 g,
8,92 mmol) a diethylester kyseliny //3-(trifluormethylfenyl) fenyl/thio/propandiové (1,5 g, 4,46 mmol). T.t. 223 - 229°C. ^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6.89 (s, 1H) '
7,4 - 7,61 (m, 7H)
7.89 (m, 2H).
Příklad 219
3-/3,5-Dimethylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-fenyl-l-(trimethylsilyoxy)ethylen (1,3 g, 6,76 mmol) a diethylester kyseliny /(3,5-dimethylfenyl)thio/propandiové (1,0 g, 3,38 mmol). T.t. 214 - 216°C.
^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,2 (s, 6H) 7,56 (m, 3H)
6,75 (brs, 3H) 7,86 (m, 2H).
6,89 (s, 1H)
Příklad 220
6-/4-(Cyklohexylmethoxy)fenyl/-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-cyklohexylmethoxyacetofenon (2,0 g, 8,61 mmol), trimethylsilyltriflát (1,91 g, 8,61 mmol), triethylamin (1,74 g, 17,22 mmol), methylenchlorid (20 ml) a diethylester kyše179 liny-/(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (4,0 g, 12,92 mmol)
T.t. 187 - 188°C.
- Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,96 - 1,33 (m+1,24 d, ,11H) 6,92 (dd, , IH)
1,61 - 1,87 (m, 6H) 7,11 (m, 4H)
3,4 (m, IH) 7,29 (dd, , IH)
3,86 (d, 2H) 7,81 (d, 2H) .
6,76 (s, IH)
Příklad 221
6-(3-Benzyloxyfenyl)-4-hydroxy-3-(2-isopropylfenyl)thio/2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 3-benzyloxyacetofenon (2,0 g, 8,84 mmol), trimethylsilyltrif lát (1,96 g, 8,84 mmol), triethylamin (1,79 g, 17,68 mmol) a diethylester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové (0,210 g, 0,675 mmol). T.t. 162 - 164°C. ^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
MHz, DMSC )-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,06 (dt, IH)
3,42 (m, IH) 7,11 (dt, IH)
5,35 (s, 2H) 7,22 (dd, IH)
6,89 (s, IH) 7,28 (dd, IH)
6,92 (d, IH) 7,39 - 7, 51 (m,
Příklad 222
4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(3-fenylpropoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 4-fenylpropyloxyacetofenon (2,0 g, 7,86 mmol), trimethylsilyltriflát (1,75 g, 7,86 mmol), triethylamin (1,59
180 g,15.-72 mmol) a diethylester kyseliny ,/X2-isopropylfenyl)thio/propandiové (3,66 g, 11,79 mmol). T.t. 132 - 133°C.
^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 6,90 (d, 1H)
2,06 (m, 2H) 7,05 (dt, 2H)
2,75 (t, 2H) 7,08 (q, 2H)
3,39 (m, 1Ή) 7,11 - 7,31 (m
4,08 (t, 2H) 7,81 (d, 2H).
6,78 (s, 1H)
Příklad 223
3-/(2-sek.Butylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, ( + ,-)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem A, přičemž se použije 1-feny1-1-(trimethylsilyloxy)ethylen (1,0 g, 6,17 mmol) a diethylester kyseliny /(2-sek.butylfenyl)thio/propan diové (1,0 g, 3,09 mmol). T.t. 170 - 171°C.
1'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,86 (t, 3H) 6,97 (d, 1H)
1,22 (t, 3H) 7,06 (t, 1H)
1,57 (m, 1H) 7,13 (t, 1H)
1,67 (m, 1H) 7,22 (t, 1H)
3,22 (m, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,89 (s, 1H) 7,86 (m, 2H) .
181 — . - -----------Stanovení inhibice HIV proteázy
Výchozí látky
DTT pufr: 1,0 mM dithiothreitol (DTT) se denně připravuje čerstvý v 0,1% polyethylenglykolu (mw 8000) 80 mM NaOAc,
160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA a kyselinou chlorovodíkovou se pH sníží na 4,7.
HIV-I proteáza: Enzym se získá z Bachem Bioscience lne. Nezředěný enzym roztaje z -80°C a padesátkrát se zředí DTT pufrem. Roztok se stále udržuje na teplotě 0°C (ledová voda) a používá se k pokusům do 20 minut po roztáni.
Enzymový substrát : Substrát III od Bachem Bioscience lne. je undekapeptid H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-NitrofenylalanínGlu-Ala-Norleucin-Ser-NHg (čistota více než 97 %). 200 M roztok v DTT pufru se přechovává na ledě. Roztok substrátu je denně připravován čerstvý.
Testovaná sloučenina: 10 mM inhibitor (I) v dimethylsulfoxi~ du (DMSO) se zředí na 200 M DTT pufrem. Z 200 M roztoku se připraví 10 M roztok 2% DMSO v DTT pufru. Dva roztoky inhibitoru se použijí k přípravě konečné /1/ = 100, 50, 20,
10, 5, 2, 1, 0,5 a 0 Ms2% DMSO v DTT pufru v každé reakční jamce (celkový inhibiční objem 50 1).
Test
Do každé reakční jamky se přidá 20 1 substrátu (konečná koncentrace 40 Μ), 50 1 inhibitoru (v takové koncentraci, aby konečné zředění odpovídalo testované koncentraci) a 20 1
DTT pufru. Reakční plotna (96 jamek) je inkubována nejméně na 5 minut při teplotě 37°C.
Zatímco se reakční plotna potřepává, je do reakční jamky přidáno 10 1 zředěné proteázy. Po 10 sekundách protřepávání se plotna vrátí na topné těleso (Konečný reakční objem 100 1)
182
.. .Při teplotě 37°C se reakce na 5 minut inkubuje a. je pře rušena umístěním reakční plotny na třepačku a přidáním 20 1 10% kyseliny trifluoroctové. Třepání probíhá po dobu 10 sekund. Míra proteolýzy je poté dána separací neštěpeného substrátu a dvěma štěpenými produkty vysokotlakou kapalinovou chromatografií, přičemž za účelem určení relativní plochy pí ku těchto 3 komponent se měří absorbance při vlnové délce 220 nm. Relativní plochy píku se použijí k výpočtu % konverze na produkt jako funkci koncentrace inhibitoru. Údaje se v % vzhledem ke kontrolnímu pokusu (poměr % konverze v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitoru x 100) proti koncentraci inhibitoru a dobře se shodují s rovnicí Y=100/l+(X/IC50) , přičemž IC50 je koncentrace inhibitoru při 50% inhibici a A je směrnice inhibiční křivky.
Tabulka 1
Výsledky inhibice HIV proteázou
Příklad Inhibiční koncentrace 50 (průměr) / M/
1 0.47 1
3 !.O I
4 0.9 I
6 0.4 I
8 i.7 |
17 0.69 1
23 1.7 i
26 1.2 I
27 O·5 j
28 1.9 1
29 0.33 I
33 i.97 I
34 0.8 1
44 0.75 |
48 0.86 |
183
Příklad _ . Inhiblční .
koncentrace 50 (průměr) / M/
49 1.6
52 0.7
64 0.6
68 0.45
70 0.13
71 1.9
73 0.77
74 0.61
77 0.14
78 1.5
87 0.41
110 0.07
113 0.24
121 0.48
129 0.20
133 0.06
144 0.037
160 0.36
163 0.63
164 0.055
166 0.23
169 0.015
172 0.068
183 0.41
193 0.026
184
Anti-HIV-1 aktivita
Za použití obecných postupů Pauwels-e akol.,(J.Virol. Methods, 16, 171 - 185, 1987) a Mann-a akol.,(AIDS Research and Human Retroviruses, 253 - 255, 1989) se v buněčné řadě H9 provede antivirové testování akutní HIV-1 infekce. Kulturami jsou šarže buněčných kultur infikovaných v 1 ml kulturního prostředí RPMl 1640/10% fetální telecí sérum obsahu„ - 7 5 jící 10 buněk a 10 infekčních dávek HIV-1..., pro účelnou mb -y multiplikaci infekce 0,01. Po dvou hodinách virové absorpce se buňky jednou promyjí a převedou do mikrotitrační plotny - 4 s 96 jamkami, a to v hustotě 10 buněk na jednu jamku. Za účelem vzniku požadované koncentrace účinné látky a 0,2%
DMSO při konečném objemu 200 1 se přidají testované sloučeniny. Neinfikované srovnávací kultury jsou udržovány po dobu 7 dní po infekci za účelem XTT-cytotoxicitního testu.
a 7 dní po infekci se kultury testují v souvislosti s virovou replikací reversní transkriptázou.
Tabulka 2
Antivirová aktivita v v buněčné řadě H9
Příklad Koncentrace pro
50% ochranu / M/
29 17
70 29
78 3
87 15
121 15
166 14
169 31
172 0.65
185
Kombinace inhibitoru prot.eázy s -jinou léčbou AIDS, např. (nejen) inhibitory reversní transkriptázy AZT nebo ddC, mohou vykazovat synergické výsledky. J.C.Craig a kol.: Antiviral Chem. Chemother. 4/3: 161 - 166 (1993); E.V. Connell akol., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348 - 352 (1994); D.M.Lambert a kol., Antiviral Res., 21: 327 - 342 (1993); A.M. Caliendo a kol., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516 - 524 (1994).
Při mikrotitrační zředovací metodě, popsané v Heifetz a kol., Antimicr. Agents and Chemoth., 6: 124 (1974), vykazují sloučeniny podle vynálezu antibakteriální aktivitu.
Za použití výše uvedené metody se získají pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu následující hodnoty minimálních inhibičních koncentrací. Tyto údaje jsou dány do souvislosti s klinicky relevantními grampozitivními patogeny, které se v posledních letech staly vysoce rezistentními vůči konvenční terapii.
Antibakteriální aktivita g/ml
Př. 172 Př . 29 Př. 167 „ .. Pr. 2
Staphylococcus aureus H228 50 25 6.2 12.5
D staphylococcus 1 aureus UC-76 50 25 6.2 12.5
1 Enterccoccus I foecalis MGH2 100 50 12.5 25
Streptococcus pneuaonia 5V-1 50 25 6.2 12.5
Streptococcus i pyogenes C203 50 25 6.2 12.5
186 . .Pro-Odborníka by mělo být samozřejmostí-, že -jiné, ne specificky popsané, kompozice rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Vynález tedy není omezen popisem specifických provedení, ale pouze vymezením následujících patentových nároků.
77// sílá?

Claims (18)

  1. NÁROKY
    PATENTOVÉ
    1. Sloučenina obecného vzorce rSw1 (CH2)mW(CH2)I1A-' Ύ
    W2Al(CH2yF3K3
    Y ve kterém
    X je OR1, NHR1, SR1, CO R4 nebo CHOŘ1, přičemž
    1 4 4 „ „ „ 4
    R je R nebo COR , pricemz R má níže uvedeny význam;
    Y je atom kyslíku nebo atom síry;
    Z je atom kyslíku nebo atom síry;
    A a A1 jsou nezávisle chemická vazba, nesubstituované nebo substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina nebo kruhový systém obsahující od 8 do 10 atomů nebo jeho substituovaný derivát, přičemž substituent/y je/jsou zvo4 len/y z množiny obsahující F, Cl, Br, OR , N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4, R4, OCH2O, OCH2CH2O nebo C=N, přičemž R4 je nezávisle atom vodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina,
    II
    W, WXa W3 man nebo její alkylcykloalkylová skupina nebo fenylové sku-......
    pina, přičemž substituent/y je/jsou zvolen/y , , 2 2 2 z množiny obsahující CO R , CON(R )?, F, OR ,
  2. 2 2 Z 2 SR , N(R )?,CN, fenylovou skupinu, naftylovou z 2 skupinu, heterocyklus a CF , přičemž R je nezávisle alkylové skupina, cykloalkylová skupina nebo atom vodíku;
    je atom vodíku, alkylové skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo odvozené substituované deriváty, přičemž substituent/y je/jsou zvo2 2 len/y z množiny obsahující CO2R , CON(R )2,
    F, OR3, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu,
    CF3, OR1, NHR1, SR1 nebo CH^R1, přičemž R1 ' má výše uvedený význam;
    je nezávisle atom vodíku, (CH2)pR nebo (CH?) A, přičemž p je celé číslo od 0 do 2 a 4 P
    R a A mají výše uvedený význam;
    jsou nezávisle chemická vazba, atom kyslíku,
    NR3, C(R3)2, CO, CR3=CR3, C=C, CR3OR3,
    C(=NR3)NR3, CR3N(R3)?, S(0) ,SO?NR3, CO?,
  3. 3 3 P
    NR COV A nebo NCOV R , přičemž g je 0 nebo 1 3 3 a V je atom kyslíku, atom síry, NR nebo CHR ; a jsou nezávisle celá čísla od 0 do 4 s výhradou, že jsou-li W a W1 heteroatomy nebo jsou2 3 li W a W heteroatomy, m je celé číslo od 2 do 4, as další výhradou, že R3W1(CH2) W(CH2)nA nemůže být methylová skupina nebo ethylová skupina;
    farmaceuticky přijatelná sůl.
    2.
    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterem
    2 3 „ „
    W je SO-.NR nebo S(0) , pricemz p je celé j 2 p číslo od 0 do 2.
    III
    3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce, ve kterém A1 není vazba.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce, zvolená z množiny obsahující
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//(2-methylpropyl)fenyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3- /(2-Cyklopropylmethyl)fenyl)thio/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2H-pyran-2-on;
    3- /(2,5-Diisopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/(3fenyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6-Fenyl-4-hydroxy-5-methy1-3-(fenylthio)-2H-pyran2-on;
    Kyselinu /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-(fenylthio)-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octovou;
    Kyselinu /4-/4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-3-(fenylthio) 2H-pyran-6-yl/fenoxy/octovou;
    4- Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(2-methylpropyl )cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-methylbutyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(4methylpentyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(fenylmethyl )cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(2-fenylethyl )cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    IV
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(3-fenylpropyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(2-methylpropyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(3-methylbutyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(4-methylpentyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(fenylmethyl )cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(2-fenylethyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(3-fenylpropyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-/(2-isopropylfenyl) thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl/thio/-6-(pyridin-4yl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(pyridin-2yl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(4-nitrofenyl)-2H-pyran-2-on;
    6-(4-Fluorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl) thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(2-methylfenyl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(2-methoxy fenyl)-2H-pyran-2-on;
    6-(2-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl) thio/-2H-pyran-2-on;
    v
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(N,Ndimethylamino)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(3-trifluormethylfenyl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(1-naftalenylmethyioxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(2-morfolin-4-yl)ethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/3-(2-morfolin-4-yl)ethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)-4-hydroxy-3-/(2isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(4-Benzyloxy-3-chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylf enyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    Kyselinu 4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-isopropylfenyl) thio/-2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxyoctovou;
    4-Hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-/(2-isopropylf enyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    2- /3-/4-Hydroxy-5-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-oxo6H-pyran-2-yl/fenoxy/acetamid;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(2,3pyrazinmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-pyridin·
    3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(Pyridin- 2 -ylmethoxy )-3-methylfenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    3- /(2-Cyklopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin- 3 -ylmethoxy ) f er.yl/-2H-pyran-2-on;
    VI
    4-Hydroxy-3-/(2,5-diisopropylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyfah-2-oh;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(thio morfiolin-4-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(pipe razin-l-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(methylpiperazin-l-yl)ethoxy/f enyl/-2H-pgy:an-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/4-/2-(1,1dioxothiomorfolin-4-yl)ethoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(1-feny1cyklopentyl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(4-fenylpiperidin-4-yl)-2H-pyran-2-on;
    2-Oxo-6-feny1-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran2-on-4-ylester kyseliny isopentanové;
    2-Oxo-6-feny1-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran2-on-4-ylester kyseliny propanové;
    2- Oxo-6-fenyl-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran2-on-4-ylester kyseliny fenyloctové;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-4-methylfenyl)thio/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropy1-6-methylfenyl)thio/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
    3- /(4-Chlor-2-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-feny 1-2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-3-/(4-hydroxy-2-isopropylfenyl)thio/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
    VII
    ................3-/(2-Cyklopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    3- /(2,5-Diisopropylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-6-fenyl-3-/(2-terc.butylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on;
    3-/(2-£yklopropyl-5-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy 6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3 —/(2-Cyklopentyl-5-isopropylfenyl)thio/-4-hyďroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3- /(2-Cyklohexyl-5-isopropylfenyl)thio/-4-hydroxy6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-6-fenyl-3-/(2-terc.butyl-5-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    3-/(2,5-Di-terc.butylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3—/(2-Cyklopentylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
    3— / (2-Cyklohexylfenyl)thio/4-hydroxy-6-fenvl-2H-py· ran-2-on;
    4- //4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/thio/-2hydroxyindan;
    4-Hydroxy-3-//2-isopropyl-4-(morfolin-4-ylmethyl)fenyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(6-isopropyl-indan-5-yl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(4-isopropyl-benzo/l,3/dioxol-5-yl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3-/(2-Terč.butyl-4-thiomorfolin-4-ylmethylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    VIII
    4-HydrQxy-6-/_4r(py_ridin-3-ylmethoxy) fenyl/-3-/ ( 2terc.butylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    3-//(2-Cyklopropyl-5-isopropyl)fenyl/thio/-4-hydroxy- 6 -/4- (pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    3-//(2-Cyklopentyl-5-isopropyl)fenyl/thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    3- //(2-Cyklohexyl-5-isopropyl)fenyI/thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-3-/(2terc.butyl-5-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    3-/(2,5-Di-terc.butylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    3 —/ (2-Cyklopentylfenyl)thio/-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    3- /(2-Cyklohexylfenyl)thio-4-hydroxy-6-/4-(pyridin3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-3-/(6terc.butylindan-5-yl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-4-morfolin-4-ylmethylfenyl)thio/-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran2-on;
    3-/(2-Isopropylfenyl)thio/-2-oxo-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-4-yiester kyseliny octové;
    3 —/ (2-Isopropylfenyl)thio/-2-oxo-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-4-ylester kyseliny isomáselné;
    3- / ( 2-Isopropylf enyl) thio/-2-oxo-6-/4- (pyridin-7ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-4-ylester kyseliny 2,2-dimethylpropionové;
    4- Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)sulfony1/-6-/4-(pyridin- 3-y lmethoxy )fenyl/-2H-pyran-2-on;
    IX _________3-/(2jTerc.butylfenyl)sulfonyl-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    6- (1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl) sulfonyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl) thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(1-Benzylpropyl)-3-/(2-terč.butylfenyl)thio/-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    N-/3-//6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran 3-yl/thio/-2-isopropylfeny1/benzensulfonamid;
    6-/l-Cyklopropylmethyl-2-(tetrahydro-pyran-3-yl)ethyl/-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2on;
    6-(1,l-Dimethyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(Benzo/l,3/-dioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylf enyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(fenylmethyl )cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/l-(2-fenylethyl)cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-/1-(3-fenylpropyl)cyklobutyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6(1-benzylcyklopropyl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6~ /1-(2-fenylethyl)cyklopropyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6/1-(3-fenylpropyl)cyklopropyl-2H-pyran-2-on;
    X
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6(1-benzylcyklobutyl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6/1-(2-fenylethyl)cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6/1-(3-fenylpropyl)cyklobutyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6(1-benzylcyklopentyl)-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-. /1-(2-fenylethyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropyl-5-methylfenyl)thio/-6/1-(3-fenylpropyl)cyklopentyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(1,1-Dimethyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(1,1-Dimethyl-2-fenylethyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-6-(1-methyl1-fenylethyl)-2H-pyran-2-on;
    6- (1,1-Diethyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(1-Benzyl-l-ethylpropyl)-4-hydřoxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on; a
    6-(1-Ethyl-l-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-/(2-isopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on.
  5. 5.
    Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce, ve kterém
    A1· je vazba a (CH_) není vazba.
    2 m
    XI
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce podle nároku 5 zvolená z množiny obsahující
    6-/-/(3,5-Dimethy1-4-isoxazolyl)methoxy/fenyl/-4hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfinyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-/3-methoxy-4-(fenylmethoxy)fenyl/-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-oxo-2-fenylethyl)thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenoxyethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran2-on;
    (E)-4-Hydroxy-6-fenyl-3-/(3-fenyl-2-propenyl)thio/2H-pyran-2-on;
    Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-4-yl-3-methylbutanové;
    6-(3,4-Dichlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
    Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-4-yl propanové;
    4-Hydroxy-6- ( 3-tne thyl fenyl) - 3-/( fenylmethyl) thio/2H-pyran-2-on;
    XII
    ......- 4-Hydroxy-6-(3-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(2-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethoxy)£enyl/-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-/3-(2-fenylethoxy)fenyl/-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(2-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/ 2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(3-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/ 2H-pyran-2-on;
    6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//2-(4-methoxyfenyl)ethyl/thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3- /(Cyklohexylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
    4- Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl )fenyl/-2H-pyran-2-on;
    XIII
    4-Hydroxy-3-/( 2-f enylethyl.) thio/-6-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-methy1-4-(3pyridinyůmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    Kyselinu /.4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/ ( 2-fenylethyl) thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/oct<3Vou;
    Ethylester kyseliny /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octové;
    4-Hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(2-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(3-pyridiny1methoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-/4-(2-methoxyfenyl)methoxy/fenyl/3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylthio)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl) thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenyImethy1)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(2-naftalenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(2-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-cn;
    XIV _______.4-Bydroxy+6-y2-nC3z:ine_thYlbutyl) fenyl/-3-/( f enylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(3,5-Dimethylfenyl)-4-(hydroxymethyl)-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    Kyselinu /4-/4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octovou;
    4-Hydroxy-6-/(4-methoxyfenyl)methyl/-3-//l-(fenylmethyl )butyl/thio/-2H^pyran-2-on;
    Kyselinu //5-/2-oxo-4-hydroxy-3-/(3-methyl-l-fenylbutyl)thio/-2H-pyran-6-yl/2-pyridinyl/oxy/octovou;
    Kyselinu //4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/cyklohexyl/oxy/octovou;
    6-/4-(Cyklohexylmethoxy)fenyl/-4-hydroxy-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfonyl ) fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-benzoyloxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylsulfinyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-(4-pyridinyl)2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-/3-methoxy-4-(fenylmethoxy)fenyl/-3/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    6-(3, 5-Dimethylfenyl)-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//(3-methoxyfenyl)methyl/thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    XV
    4-Hydroxy-6-fenyl-3-///3-(fenylmethoxy) fenyl/methyl/thio/-2H-pyran-2-on;
    3- /(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)thio/-4-hydroxy-6fenyl-2H-pyran-2-on;
    4- Hydroxy-3-//(2-methoxyfenyl)methy1/thio/-6-fenyl 2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//(2-methylfenyl)methyl/thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//(3-methylfenyl)methyl/thio/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//(4-methy1fenyl)methy1/thio/-6-feny12H-pyran-2-on;
    6-/1,1'-Bifenyl/-3-yl-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-//(4-methoxyfenyl)methy1/thio/-6-feny 1-2 H-py ran- 2 -on ;
    Ethylester kyseliny /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxy/octové;
    6-/3,5-Dimethyl-4-//dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl/oxy/fenyl/-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(4-pyridinyl· methoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    Kyselinu /4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/-2-methylfenoxy octovou;
    4-Hydroxy-6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-fenyl-3-///3-(2-fenylethoxy)fenyl/methyl/thio/-2H-pyran-2-on;
    XVI
    4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethynyllfeny1/^3-/(2-fenyl ethynyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-6-/4-(2-fenylethyl)feny1/-3-/(2-fenylethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethoxy ) f enyl/-2H-pyran-2-on ;
    3- /(Cyklohexylmethyl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
    4- Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-methyl-4(3-pyridinylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6- (2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(trifluormethyl)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(2,3,4-trimetho xyfenyl)-2H-pyran-2-on;
    N-/4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-6-yl/fenyl/benzensulfonamid;
    6-/4-/(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy/fenyl/4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    Methylester kyseliny 2-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl 2H-pyran-3-yl)thio/methyl/benzoové;
    Methylester kyseliny 2-//4-(4-hydroxy-2-cxo-3-/(2 fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methylbenzoové;
    4-Hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    XVII
    4-Hydroxy-6-/3-methyl-4-(2-pyridinylmethoxy)fenyl/
    3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    Methylester kyseliny 4-//4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methyl/benzoové;
    Methylester kyseliny 3-//4-/4-hydroxy-2-oxo-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/methylbenzoové;
    6-/4-/(3,4-Dichlorfenyl)methoxy/fenyl/-4-hydroxy3—/ (2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
    Methylester kyseliny 3-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl2H-pyran-3-yl)thio/methyl/benzoové;
    Methylester kyseliny 4-//(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl2H-pyran-3-y1)thio/methyl/benzoové;
    6-/3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl/-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl )thio/-2H-pyran-2-on;
    /4-/4-Hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-py~ ran-6-yl/fenoxy/acetonitril;
    6-Fenyl-4-hydroxy-3-/(cyklopropylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
    6-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-3-/(4-fenylbutyl)thio/2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(2-hydroxy-2-fenylethyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-pyridinyl)2H-pyran-2-on;
    6-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl ) thio/-2H-pyran-2-on ; a
    4-Hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-thienyl)-2Hpyran-2-on;
    XVIII
    --
  7. 7. -.....Sloučenina podle nároku. 1 obecného vzorce, ve kterém2
    W představuje atom kyslíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce, ve kterém A1 nepředstavuje vazbu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce, zvolená z množiny obsahující
    4-Hydroxy-3-fenoxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-(2-isopropylfenoxy)-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    4-Hydroxy-3-(2-isopropylfenoxy)-6-fenyl-2H-pyran2-on;
    3-(2-Terč.butylfenoxy)-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    3-(2-Terč.buty1-5-methylfenoxy)-4-hydroxy-6-/4(pyridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
    6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(2-isopropylfenoxy) 2H-pyran-2-on; a
    6-(1-Benzylpropyl)-3-(2-terč.butylfenoxy)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce, ve kterém A1 představuje vazbu a (CI^) W3 nepředstavuje vazbu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce, zvolená z množiny obsahující
    XIX
  12. 12.
  13. 13.
  14. 14.
    3-Benzyloxy-4-hydroxy-6-/4-(pyridin-3-ylmethoxy) fenyl/-2H-pyran-2-on;
    Methylester kyseliny 2-/4-hydroxy-2-oxo-6-/4-(py ridin-3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yloxymethyl/benzo ové i
    Etnylester kyseliny 2-///6-(1-Benzylpropyl)-4hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/oxy/methyl/benzoové; a
    6- (1-Benzylpropyl) -4-hydroxy-3- (1-fenylbutoxy ’β2H-pyran-2-on.
    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce, ve kterém
    2 ~ .. .
    W je zvolen z množiny obsahující
    NR ;
    NR3COV A;
    §
    NCOV R ; a
    93
    SO2NR , přičemž v každém případě je dusík vázán k uhlíku v poloze 3 pyronového kruhu.
    Sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce, ve kterém
    2 . 3
    W je NR .
    Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce, zvolená z množiny obsahující
    3-/Bis(2-neftalenylmethyl)amino/-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    6-(1-Benzylpropyl)-3-(cyklopropylfenylamino)-4hydroxy-2H-pyran-2-on;
    N-/3-//6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl/cyklopropylamino/fenyl/benzensulfonamid;
    XX
    3-/Cyklopropylfenylamino/-4-hydroxy-6-(pyridin-3ylmethoxy)-2H-pyran-2-on;
    3-(Bis-cyklopentylmethylamino)-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmethoxy)-2H-pyran-2-on;
    3-/Cyklopentylmethyl (cyklopropylmethyl) ami.no/-4hydroxy-6-(pyridin-3-ylmethoxy)-2H-pyran-2-on; a
    6-/l-Cyklopropylmethyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)ethyl/-3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy>2H-pyran2-on.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce, ve kterém
    2 - - W je zvolen z množiny obsahující
    NR3COV A
    NCOV R i a ^3
    SO2NR , přičemž v každém případě je dusík vázán k uhlíku v poloze 3 pyronového kruhu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15 obecného vzorce, zvolená z množiny obsahující (S)-1,3-Dihydro-N-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-2-(fenylmethyl)-2H-isoindol-2-acetamid;
    N-(1,1-Dimethylethyl)-Ν'-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-Ν'-(fenylmethyl)močovinu;
    Cyklopentylmethyl-/4-hydroxy-2-oxo-6-/(pyridin-3ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yl/amid kyseliny cyklopropankarboxylové;
    Cyklopentylmethyl-/4-hydroxv-2-oxo-6-/4-(pyridin3-ylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-3-yl/amid kyseliny cyklopentankarboxylové a
    XXI
    N-CyklopentyImethyl-N-/4-hydroxy-2-οχο-β-/4-(ργridin-3-ylmethoxy)feny1/-2H-pyran-3-y1/cyklopentansulfonamid.
  17. 17. Sloučeniny s názvy:
    2- Cyklopentylbenzenthiol;
    3- Methoxy-2-(1-methylethyl)benzenthiol;
    r
    2-(1,1-Dimethylethyl)-4-methoxybenzenthiol;
    2-(Cyklopenten-2-yl)benzenthiol; 2-Cyklohexylbenzenthiol;
    2-(1,1-Dimethylethyl)-5-methoxybenzenthiol;
    2-(1,l-Dimethyl-2-hydroxyethyl)benzenthiol a 2-(1,1-Dimethylethyl)-4,5-(methylendioxy)benzenthiol .
  18. 18. Sloučeniny s názvy:
    Diethyester kyseliny /(2-isopropylfenyl)thio/propandiové;
    Diethylester kyseliny /(2-cyklopropylmethylfenyl)thio/propandiové;
    Diethylester kyseliny /(2,5-diisopropylfenyl)thio/ propandiové;
    Diethylester kyseliny /(2-isopropyl-5-methylfenyl) thio/propandiové;
    Diethylester kyseliny /(2,4-diterc.butylbenyl)thio/propandiové;
    Diethylester propandiové;
    kyseliny /(2-sek.butylfenyl)thio/XXII
    Diethylester kyseliny /(2-cyklohexylfenyl)thio/propandiové;
    Diethylester kyseliny /(2-cyklopentylfenyl)thio/propandiové;
    Diethylester kyseliny /(2-terc.butyldimethylsilyloxymethylf enyl )thio/propandiové a
    Dité^hylester kyseliny /(3-(p-toluensulfonylami- 4 no)fenyl)thio/propandiové.
CZ961343A 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents CZ134396A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ134396A3 true CZ134396A3 (en) 1996-08-14

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961343A CZ134396A3 (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (cs)
JP (1) JPH09505295A (cs)
AU (1) AU682417B2 (cs)
BG (1) BG62770B1 (cs)
CA (1) CA2174124A1 (cs)
CZ (1) CZ134396A3 (cs)
EE (1) EE9600044A (cs)
FI (1) FI962019A7 (cs)
HR (1) HRP940938A2 (cs)
HU (1) HUT74888A (cs)
IL (1) IL111671A0 (cs)
NO (1) NO962015D0 (cs)
PL (1) PL314484A1 (cs)
RU (1) RU2153497C2 (cs)
SK (1) SK63996A3 (cs)
WO (1) WO1995014014A2 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
WO2017218633A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 6-hydroxy-5-(phenyl/heteroarylsulfonyl)pyrimidin-4(1h)-one as apj agonists
ES2844184T3 (es) * 2016-06-14 2021-07-21 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroxi-3-sulfonilpiridin-2(1H)-onas como agonistas del receptor de APJ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
HUT74888A (en) 1997-02-28
FI962019L (fi) 1996-05-20
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
SK63996A3 (en) 1996-11-06
IL111671A0 (en) 1995-01-24
FI962019A7 (fi) 1996-05-20
FI962019A0 (fi) 1996-05-13
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
RU2153497C2 (ru) 2000-07-27
PL314484A1 (en) 1996-09-16
NO962015L (no) 1996-05-15
AU682417B2 (en) 1997-10-02
HRP940938A2 (en) 1997-06-30
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
NO962015D0 (no) 1996-05-15
AU8127694A (en) 1995-06-06
BG100564A (bg) 1996-12-31
BG62770B1 (bg) 2000-07-31
EE9600044A (et) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US6005103A (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HUT71558A (en) Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives for treating hiv- and other retrovirus infections
SK284407B6 (sk) Pyranónové zlúčeniny na použitie na liečenie retrovírusových infekcií
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
AU682417B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
AU687465B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic