BG103530A - Сулфонамидни производни, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствени средства - Google Patents

Сулфонамидни производни, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG103530A
BG103530A BG103530A BG10353099A BG103530A BG 103530 A BG103530 A BG 103530A BG 103530 A BG103530 A BG 103530A BG 10353099 A BG10353099 A BG 10353099A BG 103530 A BG103530 A BG 103530A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methoxy
phenyl
methylpiperazin
benzenesulfonamide
amide
Prior art date
Application number
BG103530A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Bromidge
Francis King
Paul WYMAN
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9626377.7A external-priority patent/GB9626377D0/en
Priority claimed from GBGB9700901.3A external-priority patent/GB9700901D0/en
Priority claimed from GBGB9722757.3A external-priority patent/GB9722757D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG103530A publication Critical patent/BG103530A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Новите сулфонамидни производни се прилагат в медицината за въздействие върху централната нервна система. Изобретението се отнася и до метод за тяхното получаване и до използването им като лекарственисредства.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до съединения, притежаващи фармакологична активност, до метод за тяхното получаване, до съдържащи ги фармацевтични състави и до използването им при лечението на нарушения в централната нервна система.
Предшестващо състояние на техниката
ЕРА 0 021 580 и ЕРА 0 076 072 описва сулфонамидни производни, разкрити като притежаващи антиаритмична активност. Сега е открит структурно различаващ се клас от съединения, за които е установено, че притежават антагонистична активност към 5HTg рецептора. Счита се, че 5HTg рецепторните антагонисти са потенциално приложими за лечението на някои разстройства в централната нервна система като безпокойство, депресия, епилепсия, натрапливо манийни смущения, мигрена, за подобряване на познавателната памет например при лечение на болестта на Alzheimer, нарушения в съня, смущения в храненето като анорексия и булимия, пристъпи на паника, отказване от привикването например към кокаин, алкохол, никотин и бензодиазепини, шизофрения, а също и нарушения, свързани с гръбначна травма и/или увреждане на главата като хидроцефалия. Очаква се съединенията от изобретението да са от полза при лечението на някои гастроинтестинални (GI) смущения като синдром на възбудими черва (IBS).
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение следователно предоставя в първия си аспект съединение с формула (I) или негова сол:
(I) където:
Р е фенил, нафтил, бицикличен хетероцикличен пръстен или е 5 до 7-членен хетероцикличен пръстен, всеки от които съдържа 1 до 4 хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра;
А е единична връзка, С^балкиленова или Сфбалкениленова група;
R} е халоген, Сфбалкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, Сз.бциклоалкил, СОС^валкил, С^алкокси, OCF3, хидрокси, хидроксиСфбалкил, хидроксиС^балкокси, Cj.gaAkokcuCi.gалкокси, С^балканоил, нитро, амино, Cjалкиламино или диС^алкиламино, циано или R] е фенил, нафтил, бицикличен хетероцикличен пръстен или е 5 до 7-членен хетероцикличен пръстен, всеки от които съдържа 1 до 4 хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра;
п е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
R2 е водород, С^валкил или арилСфб- алкил;
R3 е групата R5 или заедно с R5 образува групата (СЩ^О или (СН2)3О или R3 е свързан с R2, образувайки групата (СН2)2 или (СН2)3;
R4 e -X(CH2)p-R6, където X е единична връзка, СНз, θ, NH или Ν-Ομ^ алкил upe0go6uRge евентуално заместен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1 до 3 хетероатома, избрани от азот, сяра или кислород, или Rg е NRyRg, където R7 и Rg независимо един от друг са водород, С^алкил или арилС1.балкил; и
R5 е водород, халоген, Cj.gалкил, Сз^циклоалкил, СОС^алкил, С1_балкокси, хидрокси, хидроксиС^алкил, xugpokcuCi.gалкокси, Cj-gалкоксиС^алкокси, С^^алканоил, нитро, трифлуорометил, циано или арил.
С1_б алкиловите групи, или самостоятелно, или като част от друга група, могат да бъдат правоверижни или разклонени. Предпочитани алкилови групи са най-общо метиловата и етиловата. Както е използван тук терминът арил включва евентуално заместен фенил и нафтил.
Когато Р е бицикличен хетероцикличен пръстен, подходящите примери за него включват бензотиофен, хинолин или изохинолин. Когато Р е 5 до 7-членен хетероцикличен пръстен, подходящите примери за него включват тиенил, фурил, пиролил, триазолил, диазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиролидинил и пиразинил. Хетероцикличните пръстени могат да бъдат свързани с останалата част от молекулата чрез всеки подходящ въглероден атом или с азотен атом, когато участва такъв. Подходящите заместители за тези пръстени включват R5 групи, както са дефинирани по-горе.
За предпочитане Р е фенил, тиофен, бензотиофен или нафтил.
За предпочитане А е единична връзка, етиленова група или -СН=СН- група. Най-предпочитано А е единична връзка.
Когато Rj е хетероциклена група, подходящите примери за нея включват изброените по-горе. За предпочитане Rj е халоген или C]_gалкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, например метил или трифлуорометил.
За предпочитане п е 0, 1, 2 или 3, по-специално 1 или 2.
Съответно R.2 е водород или Сх^алкил. За предпочитане R.2 е водород. Разбираемо е, че когато R3/R5 групи са свързани помежду си, двете групи трябва да са прикачени към съседни въглеродни атоми на фениловия пръстен. За предпочитане R3 е групата R5, поспециално водород.
За предпочитане R4 е в мета-положение спрямо сулфонамидната връзка. За предпочитане X е връзка, р е 0 и Rg е евентуално заместен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен. Хетероцикличните пръстени могат да бъдат свързани с останалата част на молекулата чрез въглероден атом или чрез азотен, когато присъства такъв. Евентуални заместители за тези пръстени, които могат да присъстват при въглеродните и/или азотните атоми, включват С^алкил, по-специално метил. По-предпочитано R4 е N-пиперазин, евентуално заместен с С^алкил, по-специално незаместен пиперазин.
За предпочитане R5 е С^алкокси и най-предпочитано метокси. За предпочитане R5 е в пара-положение спрямо сулфонамидната връзка.
Предпочитано значение за Р-А е бензо[Ь]тиофен-2-ил или бензо[Ь]тиофен-3-ил, евентуално заместен с една или две Rj групи, по-специално 5-хлоро-3-метил-бензо[2]тиофен-2-ил.
Отделни съединения от изобретението включват: 4-Бромо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-тиофенсулфонамид, №[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-2тиофенсулфонамид,
2,5-Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3тиофенсулфонамид,
4-Бромо-5-хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
3-Бромо-5-хлоро-Н-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид, №[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин4-ил)фенил]бензилсулфонамид,
2-Бромо-Н-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
3-Бромо-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
3- Хлоро-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4метилбензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-трансстиренсулфонамид,
3.4- Дихлоро-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
3.5- Дихлоро-№[4-метокси-ЗД4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-[2,1,3]бензотиадиазол-
4- сулфонамид,
5- Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-2бензотиофенсулфонамид,
Н-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метил-5-нитробензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-трифлуорометилбензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-трифлуорометилбензенсулфонамид,
2,5-Диметокси^-[4-метокси-3-(4-метилпш1еразин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
4-флуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
4-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
4-Йодо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4-Етил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4-mpem-BymuA-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4-Изопропил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4-mpem-AMUA-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4-трифлуорометоксибензенсулфонамид,
4-н-Бутокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4метилбензенсулфонамид, • · · · · ·
9
5-Хлоро-К-[4-метокси-3-(4-мешилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид,
N-[4-Memokcu-3-(4-MemuAnunepa3UH- 1-ил)фенил]-1нафталенсулфонамид,
N-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2нафталенсулфонамид,
5-( Диметиламино)->1- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-1- нафталенсулфонамид,
4-Бромо-Н-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид,
4-Memokcu-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4-H-BymuA-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4-Амино-Х-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
2- Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
3- Хлоро-К-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
Д 4-TpuxAOpo-N-[4-метокси-3-(4-мет11лпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
4- ΧΛορο-Ν- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-2,5-диметилбензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метилбензенсулфонамид,
2,5-Дибромо Д б-дифлуоро-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]бензенсулфонамид, • · · · · · · · · · ···· · · · ·· · ·· ·
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,3,5,6-тетраметилбензенсулфонамид,
5-Хлоро-2-метокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
3- флуоро-К-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
3.4- Дифлуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
4- Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-нитро- бензенсулфонамид,
3- Хлоро-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-2-метил- бензенсулфонамид,
Х-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8хинолинсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4фенилбензенсулфонамид,
3.4- Диметокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3,5-диметил-4изоксазолсулфонамид,
4- Бромо-Х-[4-метокси-3-(4-етилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
2,3-Дихлоро-М- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
5- Йодо-Х-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метил- бензенсулфонамид,
3-Йодо-Х-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
•« ···· ·· ·· · · ·· ··· · · · ···· ···· · ··«· · ·· · • · · · ·· · · ··· ··· • ····· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
3- Йодо-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-4-метил- бензенсулфонамид,
5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
5-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил] амид,
4- Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4- метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
7-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
5- Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина [4-метокси-З- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
Бензофуран-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
-Метил-1 Н-индол-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-
1-илфенил)амид,
М-(4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-3трифлуорометилбензенсулфонамид,
3-Йодо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
3.5- Диметилизоксазол-4-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-
1-илфенил) амид,
3.5- Дихлоро-Н-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
2.5- Дибромо-3,6-дифлуоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензенсулфонамид, • · · · • ·
Нафтален-1-сулфонова киселина (4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил) амид,
2-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин- 1-илфенил)амид,
2- Хлоро-4-флуоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензенсулфонамид,
3- Бромо-К[-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
3- Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)амид,
4- Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-илфенил) амид,
2,5-Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина (4-метокси-3-пиперазин-1илфенил) амид,
4- Бромо-Ь!-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
5- Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-илфенил) амид,
5-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин- 1-илфенил) амид,
1-Метил-1Н-индол-2-сулфонова киселина (4-метокси-3-пиперазин-1илфенил) амид,
Бензофуран-2-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид,
Нафтален-2-сулфонова киселина(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)амид,
5-Хлоронафтален- 1-сулфонова киселина(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)амид, ·· · · · · ·· ·· • · · · · · · • ··· · ♦ β·· · • · · · · · · · ··· ··· • ····· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
4-Хлоро-2,5-диметил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)- бензенсулфонамид,
3.4- Дихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
3- Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-4-метил- бензенсулфонамид,
2- Трифлуорометил-?4-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид,
4- Йодо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
4- трет-Бутил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)- бензенсулфонамид,
Нафтален-1-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5 -ил] амид,
Тиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5-ил]амид,
5- Хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5-ил] амид,
5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
2.5- Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
4-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
3- Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-
1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
4- Хлоро-2,5-диметил-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид, ·· ···♦ • · · » ··· • · • · ·· ·· • · · • · ··· • · · · ·· 99 • · ·· 99
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
Нафтален-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5 -ил] амид,
3- Бромо->Г[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид,
3.5- Дихлоро-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5ил]бензенсулфонамид,
4- mpem-BymuA-N- [7-(4-метилпиперазин- 1-ил)-2,3-дихидробензофуран-
-ил] бензенсулфонамид,
2.5- Дибромо-3,6-дифлуоро-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5 -ил] бензенсулфонамид,
2.5- Дибромо-3,6-дифлуоро-1\-(7-пиперазин-1-ил-2,3-дихидробензофуран-
5- ил)бензенсулфонамид,
4- Хлоро-2,5-диметил-М-(7-пиперазин-1-ил-2,3-дихидробензофуран-5ил)бензенсулфонамид,
5- Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(4циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-метокси-фенил]амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(4-бензил- пиперазин-1-ил)4-метокси-фенил]-амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-хидрокси-З- (4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-бензилокси-
3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-етокси-З(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4- изопропокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-З(1-метил-пиролидин-3-илокси)-фенил]-амид,
Нафтален-2-сулфонова киселина [2-бромо-5-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-хлоро-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
Нафтален-2-сулфонова киселина [4-бромо-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(2диметиламиноетокси)-4-йодофенил]амид,
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2диметиламиноетил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]амид,
1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-(4-метилпиперазин1-ил)-2,3-дихидро- 1Н-индол,
1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-метокси-6-(4метилпиперазин- 1-ил)-2,3-дихидро- 1Н-индол,
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-2метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина [2-(2хидроксиетил) -4-метокси-З - (4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид, 1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-метокси-4-(4метилпиперазин- 1-ил)-2,3-дихидро- 1Н-индол хидрохлорид,
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [З-метокси-4(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
4- Бромо-М-[4-метокси-3-( 1-метил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4- ил) фенил] бензенсулфонамид,
5- Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина [4-метокси-З(1-метил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил]амид, • ·
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-З(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амид,
Нафтален-2-сулфонова киселина [3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид и техните фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула (I) могат да образуват присъединителни соли с киселини като традиционните фармацевтично приемливи киселини, например малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, млечна, бадемена, винена и метансулфонова.
Съединения с формула (I) могат да образуват също солвати, например като хидрати, и изобретението обхваща също и тези форми. Позовавайки се на това, разбираемо е, че терминът “съединение с формула (I)” включва също така и тези форми.
Някои съединения с формула (I) могат да бъдат в стереоизомерни форми, включващи диастереомери и енантиомери и изобретението обхваща всяка от тези стереоизомерни форми и смеси от тях, в това число рацемати. Различните стереоизомерни форми могат да бъдат разделени една от друга по обичайните методи или всеки даден изомер може да бъде получен посредством стереоспецифичен или асиметричен синтез. Изобретението обхваща също така и тавтомерните форми и техните смеси.
Настоящето изобретение предоставя и метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, който метод се състои в присъединяване на съединение с формула (II):
• · · · • · ·· · · · ···· ···· · ···· · ·· · • · · · · ·· ·· ·· ··
(Π) в която Rj, n, Р, u А са според дефинираното във формула (I) или техните защитени производни и L е отцепваща се група, със съединение с формула (III):
(Ш) в която R2, R3, R4 и R5 са според дефинираното във формула (I) или техните защитени производни и след това евентуално:
• отстраняване на всякакви защитни групи, • образуване на фармацевтично приемлива сол.
Подходящите защитни групи включват халоген, по-специално хлоро. Взаимодействието между съединения с формули (II) и (III) се извършва чрез смесването на двата реагента евентуално в инертен разтворител като ацетон. Реакцията може да се извърши и в присъствието на база.
За специалиста в тази област е ясно, че може да е необходимо да се защитят някои групи. Подходящите защитни групи и методите за тяхното притъкмяване и отстраняване са традиционно използваните в практиката на органичната химия, като тези описани в Greene T.W. 'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley (1981). Например, подходящи защитни групи за пиперазиновата група включват ВОС, COCCI3, COCF3 и метил,
последният от които може да бъде отстранен чрез третиране с 1хлороетил хлороформат съгласно стандартните методи.
N-заместени пиперазини се получават чрез ацилиране или алкилиране на съответното NH-пиперазиново съединение съгласно стандартните методи.
Съединения с формули (II) и (III) са търговски продукти или могат да бъдат получени съгласно известните методи или аналогични на известните методи.
фармацевтично приемливи соли могат да се получат по конвенционален път чрез взаимодействие със съответната киселина или киселинно производно.
Съединения с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли притежават 5HTg рецепторна антагонистична активност и се счита, че са от потенциална полза при лечението на някои нарушения в централната нервна система като безпокойство, депресия, епилепсия, натрапливо манийни смущения, мигрена, болест на Alzheimer (подобряване на познавателната памет), нарушения в съня (в това число нарушения в циркадиевия ритъм), смущения в храненето като анорексия и булимия, пристъпи на паника, отказване от лекарствена зависимост като кокаин, етанол, никотин и бензодиазепини, шизофрения, а също и нарушения, свързани с гръбначна травма и/или увреждания на главата като хидроцефалия. Очаква се съединенията от изобретението да са от полза и при лечението на някои гастроинтестинални смущения като синдром на възбудими черва.
Изобретението предоставя също така и съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол за използване като терапевтично средство, по-специално при лечението или профилактиката на горните нарушения.
Изобретението предоставя освен това метод за лечение или профилактика на горните нарушения при животни, в това число хора, който се състои в прилагане на страдащия на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол.
В друг аспект, изобретението осигурява използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол при производството на лекарствено средство за лечение или профилактика на горните нарушения.
Настоящето изобретение предоставя също и фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Фармацевтичен състав от изобретението, който може да бъде произведен чрез подходящо смесване при стайна температура и атмосферно налягане, обикновено е пригоден за перорално, парантерално или ректално прилагане, и като такъв, може да бъде под формата на таблетки, капсули, течни орални препарати, прахове, гранули, пастили, разтворими прахове, инжекционни или инфузионни разтвори или суспензии, или свещички. Обикновено се предпочитат съставите за перорално прилагане.
Таблетките и капсулите за перорално прилагане могат да бъдат в единична дозирана форма и да съдържат конвенционалните ексципиенти, като свързващи вещества, пълнители, мазилни вещества за таблетирането, дезинтегранти и приемливи омокрящи средства. Таблетките могат да бъдат с покритие, нанесено съгласно известните във фармацевтичната практика методи.
Течните орални препарати могат да бъдат например под формата на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири, или под формата на сух продукт за разтваряне преди употреба във вода или друг подходящ разредител. Такива течни • · • · · · ··
• 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 99 препарати могат да съдържат конвенционалните добавки като суспендиращи средства, емулгатори, неводни разредители (които могат да включват ядивни масла), консерванти и, при желание, обичайните ароматизатори и оцветители.
За парентерално прилагане се изготвят течни единични дозирани форми, като се използва съединение от изобретението или негова фармацевтично приемлива сол и стерилен разредител. В зависимост от разредителя и използваната концентрация съединението може да бъде или суспендирано или разтворено в разредителя. При получаването на разтвори съединението може да бъде разтворено за инжектиране и стерилизирано чрез филтруване преди да бъде затворено и запечатано в подходящи флакони или ампули. Уместно е в разредителя да бъдат разтворени адюванти като локални анестетици, консерванти и буферни средства. За повишаване на стабилността съставите след напълването им във флакони могат да бъдат замразени и водата им да бъде отстранена под вакуум. На практика парентерални суспензии се получават по същия начин, с това изключение, че съединението се суспендира в разредителя, вместо да се разтвори в него, и стерилизацията не може да се прави чрез филтруване. Съединението може да бъде стерилизирано, като преди суспендирането му в стерилния разредител се изложи на действието на етиленоксид. За да се улесни равномерното разпределение на съединението, уместно е в състава да се включи повърхностно активно вещество или омокрящо средство.
В зависимост от начина на прилагане съставите могат да съдържат от 0.1% до 99% тегловни, за предпочитане от 10 до 60% тегловни от активния компонент.
Дозата от съединението, която се използва при лечението на споменатите по-горе нарушения, нормално варира в зависимост от • · 9 9 9 9 9 · ·· * · 9«
999 9 9 · · 9 · 9
9999 9 9999 · ·· 9 • 9 9 9 99 9 · ···9··
99999 99
9999 999 99 99 ··99 сериозността на нарушенията, теглото на страдащия и от други подобни фактори. Като общо правило обаче подходящите дози могат да бъдат 0.05 до 1000 mg, по-добре 0.05 до 20.0 mg, например 0.2 до 5 mg; като тези единични дози могат да бъдат прилагани повече от един път дневно, например два или три пъти на ден, така че общата дневна доза да е в интервала от около 0.5 до 100 mg; и такава терапия може да продължи седмици или месеци.
При прилагането им в съответствие с изобретението от съединенията от изобретението не се очакват неприемливи токсикологични ефекти.
Следващите описания и примери илюстрират получаването на съединения от изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Описание 1
1-(2-Метокси-5-нитрофенил)пиперазин (D1)
Разтвор на 5М сярна киселина (114 ml) се прибавя за 0.3 часа при 0°С с разбъркване към 1-(2-метоксифенил)пиперазин (110 g). Към охладената в лед разбърквана каша след това за 1.75 часа се прибавя концентрирана сярна киселина (560 ml) и температурата се поддържа допълнително още 1.5 часа. Към разбъркваната студена вискозна смес на порции за 1.5 часа се прибавя калиев нитрат (71.5 g) и след това сместа се оставя да престои 18 часа. Разтворът се излива в лед (2 kg) и получената охладена смес се довежда до pH 12 чрез прибавяне на 40% разтвор на натриев хидроксид. Маслообразната смес се екстрахира с етилацетат (2 х 2L) и смесените органични екстракти се измиват с вода (3L), изсушават се (Na2SO4) и се концентрират до остатък, който се разбърква с диетилетер (700 ml), давайки съединението, посочено в заглавието (DI), nog формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 84-87°С (95 g, 70%). МН+ 238.
Описание 2
4-трет-Бутоксикарбонил-1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин (D2)
Към разбъркван хомогенен разтвор на 1-(2-метокси-5нитрофенил)пиперазин (DI) (99.2 g) в тетрахидрофуран (1.1L) и вода (1.1L) за 0.5 часа се прибавя разтвор на ди-трет-бутилдикарбонат (91.3 g) в тетрахидрофуран (300 ml). Тогава на порции за 0.5 часа се прибавя калиев карбонат (60.7 g) и сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Концентрира се за отстраняване на органичния разтворител и получената смес се екстрахира с дихлорометан (2 х 1L). Смесените органични фази се измиват с вода (1L), изсушават се (Na2SC>4) и се концентрират до остатък, който се разбърква с диетилетер (500 ml) и хексан (750 ml), давайки съединението, посочено в заглавието (D2), под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене 136-7°С (125 g, 89%). МН+ 338.
Описание 3
4-трет-Бутоксикарбонил-1- (5-амино-2-метоксифенил) пиперазин (D3)
Гъста каша от 10% паладий върху въглен (10 g) в разтвор на 4трет-бутоксикарбонил-1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин (D2) (124.5 g) в етанол (3.5 L) и вода (50 ml) се разбърква с водород при температура на околната среда и атмосферно налягане в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира, което дава съединението, посочено в заглавието (D3), под формата на каучукоподобно вещество (112 g, 99%). МН+ 308.
·· ····
Описание 4-14
Обобщено получаване на N-[4-Memokcu-3-(4-mpemбутоксикарбонил-1-пиперазинил) фенил] арилсулфонамиди (D4-D14)
Разтвор на 4-трет-бутоксикарбонил-1-(5-амино-2-метоксифенил)пиперазин (D3) (15.6 mmol), диизопропилетиламин (15.6 mmol) и съответният арилсулфонилхлорид (15.6 mmol) в дихлорометан (100 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран градиентно с дихлорометан/метанол, давайки следните чисти продукти, посочени в заглавието.
0 AtSO2NH^ ^О'СНз MS(MH+)
2-Хлоро-4-флуоро-М-[4-метокси-3-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил)фенил] бензенсулфонамид (D4) *
3-Бромо-Ь1-[4-метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил- 1-пиперазинил)фенил]бензенсулфонамид(05) *
3-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил- 1-пиперазинил) фенил] бензенсулфонамид (D6) *
4-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [4метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил) фенил] амид (D7) *
2,5-Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина [4метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]амид (D8) *
·· · ·· · ·· ·· ··· ·♦♦ • · ·· · ♦ · ·· · · · · • · · · ·· ·· ··· ··· • · · · · · · ·
4-BpoMO-N-[4-Memokcu-3-(4-mpem-6ymokcukap6oHUA- 1-пиперазинил)фенил]бензенсулфонамид (D9) 526/528
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]амид (D10) 552/554
5-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил) фенил] амид (D11) 552/554
Бензофуран-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)фенил]амид (D12) 488
1-Метил-1Н-индол-2-сулфонова киселина [4метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил) фенил]амид (D13) 501
5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина [4-метокси- 3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)фенил]амид (D14) *
* Междинно съединение, използвано в суров вид без изолиране
Описание 10
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]шиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-
3-( 4-трет-бутоксикарбонилттеразин-1-ил)фенил)амид (D10)
Пиридин (60 ml) се прибавя към разбъркван разтвор на 4-третбутоксикарбонил-1-(5-амино-2-метоксифенил)пиперазин (D3) (112 g) в дихлорометан (1L) при температура на околната среда под аргон. Към този разтвор за 0.75 часа се прибавя разтвор на 5-хлоро-Зметилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонилхлорид (102.5 g) в дихлорометан (2.1L) и моравият разтвор се разбърква в продължение на 18 часа. Тогава сместа се измива с 1М разтвор на солна киселина (3L) и вода (3L), изсушава се (МагБОд), и се концентрира до пяна, която се разбърква с ацетон (800 ml) и вода (800 ml), като дава съединението, • · ··· · • · • ··« ·· «· • · · • · ··· • · · · ·· ·· • · ·· ·· посочено в заглавието (DIO), nog формата на червено-кафяво твърдо вещество, температура на топене 100-103°С (194.9 g, 97%). МН+ 552/554.
Описание 15
1- (2-Метокси-5-нитрофенил) -4-трихлороацетилпиперазин (D15)
Разтвор на 5-нитро-1-(2-метоксифенил)пиперазин (D1) (44 g) в дихлорометан (300 ml) се прибавя за 0.25 часа към разбъркван разтвор на трихлороацетилхлорид (32 ml) в дихлорометан (200 ml). След 3 часа реакционната смес се концентрира и остатъкът се прекристализира в хлороформ, като дава съединението, посочено в заглавието (D15), под формата на жълто твърдо вещество (43 g, 61%). Получено МН+ 382/384.
Описание 16
1- (5-Амино-2-метоксифенил) -4-трихлороацетилпиперазин (D16)
Разтвор на калаен хлорид дихидрат (27 g) в концентрирана НС1 (60 ml) се прибавя бавно към разбърквана суспензия от 1-(2-метокси5-нитрофенил)-4-трихлороацетилпиперазин (D15) (15 g) в концентрирана НС1/етанол (1:2, 120 ml). След 24 часа сместа се филтрува, разрежда се с дихлорометан (600 ml) и се алкализира с разтвор на МазСОз. Слоевете се разделят, органичната фаза се изсушава, концентрира се до 1/3 от обема и се подкислява с 1М етерен разтвор на НС1, като дава съединението, посочено в заглавието (D16), под формата на зелено твърдо вещество (2.5 g, 15%). Получено МН+ 352.
Описание 17
Циклопропил- [4-(2-метокси-5-нитрофенил) -пиперазин-1ил]метанон (D17)
Към разтвор на 1-(2-метокси-5-нитрофенил)-пиперазин (500 mg, 2.1 mmol) в дихлорометан (50 ml) при 0°С под аргон се прибавя ·· ···· 9» ·· 99 99 • · · · · · ft··· • ··· · · ··· ft · ft · • ··· ft· ftft ··· ··· • «···· · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· триетиламин (0.59 ml, 4.2 mmol) и циклопропан карбонилхлорид (2.1 mmol). Разбъркването продължава още 12 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разделя между наситен воден разтвор на NaHCOg и дихлорометан. Органичният слой се изсушава върху натриев сулфат и се концентрират във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (D17), с 90% добив. Получено МН+ 306.
Описание 18 [4-(2-Метокси-5-нитрофенил)-ттеразин-1-ил] фенил метанон * (D18)
Съединението, посочено в заглавието, се получава с 85% добив като се прилага метода, описан в D17 с използване на бензоилхлорид. Получено МН+ 342.
Описание 19 [4-(5-Амино-2-метокси-фенил) -пипера зин-1 -ил] циклопропил метанон (D19)
Разтвор на циклопропил-[4-(2-метокси-5-нитрофенил)-пиперазин-1ил]метанона (D17) (1.8 mmol) в етанол се хидрогенира върху 10% ф катализатор паладий върху въглен в продължение на 2 часа при стайна температура, като дава съединението, посочено в заглавието с 91% добив. Получено МН+ 276.
Описание 20 [4-(5-Амино-2-метокси-фенил)-пиперазин-1-ил] фенил метанон (D20)
Съединението, посочено в заглавието, се получава с 95% добив като се прилага метода, описан в D19. Получено МН+ 312
Описание 21 ·· · · · · «· · ♦ ·· ·· • · · ··· ····
3- (4-Циклопропилметил-пиперазин-1 -ил) -4-метокси-фениламин (D21)
Към разтвор на [4-(5-амино-2-метокси-фенил)-пиперазин-1-ил] циклопропил метанон (D19) (1.6 mmol) в сух THF (10 ml) nog аргон се прибавя L1AIH4 (240 mg, 6.4 mmol). Получената смес се загрява до температурата на кипене в продължение на 12 часа и се охлажда преди да се изгаси с вода (0.25 ml), 10% воден разтвор на NaOH (0.25 ml) и накрая вода (0.75 ml), филтруването през целиш и концентрирането във вакуум дават съединението, посочено в заглавието (D21), със 75% добив. Получено МН+ 262.
Описание 22
3-(4-Бензил-пиперазин-1 -ил) -4-метокси-фениламин (D22)
Съединението, посочено в заглавието, се получава с 76% добив като се прилага метода, описан в D21. Получено МН+ 298.
Описание 23
Метансулфонова киселина 1-метилпиролидин-З-ил естер (D23)
Към разтвор на 1-метил-пиролидин-З-ол (2.0 g, 20 mmol) и триетиламин (Зт1, 22 mmol) в дихлорометан (25 ml) при 0°С под аргон се прибавя метансулфонилхлорид (2.4 g, 21 mmol). Разбъркването продължава при 0°С до стайна температура в продължение на 1 час преди разделянето между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан. Органичната фаза се изсушава върху натриев сулфат и се концентрира във вакуум, давайки суровия мезилат (3.6 g), който се използва директно в следващия етап.
Описание 24
3-(2-Метокси-5-нитро-фенокси)- 1-метил-пиролидин (D24)
Разтвор на 2-метокси-5-нитро фенол (5.1 g, 30 mmol) в DMF (10 ml) се прибавя към натриев хидрид (1.6 g, 66 mmol) под аргон. След 1 час се добавя разтвор на суровия мезилат (D23, 3.6 g, 20 mmol) в DMF (10 ml) и реакционната смес се затопля до 50°С в продължение на 48 часа. Реакционната смес се охлажда, гаси се с вода и се концентрира във вакуум преди разделянето й между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан. Органичната фаза се изсушава върху натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието (D24). Получено МН+ 253.
Описание 25
4-Memokcu-3-(1-метил-пиролидин-3-илокси) фенилашше (D25)
Разтвор на 3-(2-метокси-5-нитро-фенокси)-1-метил-пиролидин (3.0 g, 0.12 mmol) в етанол (50 ml) се хидрогенира върху 10% катализатор паладий върху въглен в продължение на 2 часа като дава съединението, посочено в заглавието (D25). Получено МН+ 223.
Описание 26
-(4-Бромо-3-нитрофенил)-4-мешилпиперазин (D26)
Разтвор на 1-метил-4-(3-нитрофенил)пиперазин (ЕР 0533267А) (l.Og, 4.5 mmol) в ледена оцетна киселина (25 ml) се третира с бром (0.23 ml; 1 еквивалент). Реакционната смес се разбърква при 75° една нощ, след което се охлажда филтрува и жълтото лепливо твърдо вещество се разделя между калиев карбонат (воден) и 2% метанол в дихлорометан. Органичната фаза се изсушава (МагБОд) и изпарява при понижено налягане, при което остава съединението, посочено в заглавието (D26), под формата на вискозно оранжево масло (928 mg, 68%) МН+=300/302.
• · · · • ·
Описание 27
2-Бромо-5- (4-метилпиперазин- 1-ил) фениламин (D27)
Суспензия от железен прах (1.77 g, 31.6 mmol) в наситен воден разтвор на амониев хлорид (140 ml) при 100°С, се третира на капки с разтвор на 1-(4-бромо-3-нитрофенил)-4-метилпиперазин (D26) (3.54 g, 11.8 mmol) в метанол (70 ml). Сместа се загрява при кипене в продължение на още 1 час, след което се охлажда и се разделя между вода и 3% метанол в дихлорометан. Органичната фаза се изсушава (Na2SO4) и изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт. Последният се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с метанол и дихлорометан, при което се получава съединението, посочено в заглавието (D27), под формата на бяло твърдо вещество (2.18 g, 68%) МН+=270/272.
Описание 28
2-Метокси-6-метилфениламин (D28)
Разтвор на 1-метокси-3-метил-2-нитробензен (15.04 g, 0.09 mol) в етанол (250 ml) се хидрогенира върху 10% паладий върху въглен (4 g) при атмосферно налягане и стайна температура в продължение на 18 часа. Катализаторът се отстранявачрез филтруване и филтратът се изпарява при понижено налягане, при което остава съединението, посочено в заглавието (D28), под формата на кехлибарено масло, което изкристализира при престояване (11.18 g, 91%). ХН NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 6.75-6.65 (т, ЗН), 3.81 (s, ЗН), 3.72 (br s, 2Н), 2.19 (s,3H).
Описание 29
1-(2-Метокси-6-метилфенил)-4-метилпиперазин (D29)
Смес от 2-метокси-6-метилфениламин (D28) (3.62 g, 26.4 mmol), мехлоретамин хидрохлорид (12.7 g, 66 mmol) и калиев карбонат (15 g) в хлоробензен (90 ml) се загрява при кипене под аргон ·· · · · · ·· ·· · · • · · · · · · • · ·· · ···· · • · · · · · · · · · • · · · · · ······· ·· ·· ·· в продължение на 20 часа. Сместа се охлажда и филтрува и филтратът се изпарява при понижено налягане, при което остава съединението, посочено в заглавието (D29), под формата на червено масло, което бавно изкристализира при престояване (5.4 g, 93%) МН+=221.
Описание 30
1-(6-Метокси-2-метил-3-нитрофенил)-4-метилпиперазин (D30)
Разтвор на 1-(2-метокси-6-метилфенил)-4-метилпиперазин (D29) (6.2 g, 28 mmol) в концентрирана сярна киселина (50 ml) се третира на порции с калиев нитрат (3.3 g, 33 mmol) за 5 минути, като температурата се поддържа 25-30°С. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, след което се прибавя лед и се алкализира с 40% разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с дихлорометан и органичната фаза се изсушава (№3804) и изпарява при понижено налягане давайки суровото съединение. Пречистването чрез хроматография върху силикагел, елуиран с метанол и дихлорометан дава съединението, посочено в заглавието (D30), (4.56 g, 61%) МН+=266.
Описание 31
2- [З-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1 -ил) -6-нитрофенил] етанол (D31)
Смес от 1-(6-метокси-2-метил-3-нитрофенил)-4-метилпиперазин (D30) (360 mg, 1.36 mmol), сух диметилсулфоксид (3 ml), параформалдехид (82 mg, 2.72 mmol) и калиев трет-бутоксид (52 mg, 0.46 mmol) се загрява при 70-75°С в продължение на 30 часа. След охлаждане сместа се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се изсушава (№2804), изпарява се при понижено налягане и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с метанол и дихлорометан, давайки съединението, посочено в • ····· · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· заглавието (D31), nog формата на жълто твърдо вещество (152 mg, 38%) МН+=296.
Описание 32
2-[6-Амино-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] етанол (D32)
Съединението, посочено в заглавието (D32), се получава от 2[3-метокси-2-(4-метилпиперазин- 1-ил)-6-нитрофенил]етанол (D31) (142 mg, 0.48 mmol) по метода от Описание 28, под формата на бистро масло, което изкристализира при престояване (94 mg, 74%) МН+=266.
Описание 33
4-Метокси-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фениламин (D33)
Съединението, посочено в заглавието (D33), се получава от 1(6-метокси-2-метил-3-нитрофенил)-4-метилпиперазин (D30) (150 mg, 0.56 mmol) по метода от Описание 28 под формата на жълто-кафяв прах (78 mg, 59%) МН+ =236.
Описание 34
1-(2-Метокси-4-нитрофенил) -4-метилпиперазин (D34)
Смес от N-метилпиперазин (216 mg, 2.15 mmol), 2-бромо-5нитроанизол (1 g, 4.3 mmol), калиев карбонат (447 mg, 3.23 mmol), мед (I) бромид (86.6 mg, 0.30 mmol) в пиридин (0.5 ml) и толуен (2 ml) се загрява една нощ при 100°С. След охлаждане сместа се разделя между вода и етер и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се изсушават (Na2SO4) и изпаряват при понижено налягане, давайки суровия продукт. Последният се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с метанол и дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието (D34), под формата на жълто-кафяво масло (80 mg, 15%) МН+=252.
Описание 35
3-Memokcu-4- (4-метилпиперазин-1-ил) фениламин (D35)
Съединението, посочено в заглавието (D35), се получава от 1(2-метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (D34) (80 mg, 0.319 mmol), като се използва метода от Описание 28 (50 mg, 71%) МН+=222.
Описание 36
4- (2-Метокси-5-нитрофенил) пиридин (D36)
Разбърквана смес от 2-бромо-4-нитроанизол (7.6 g, 32.7 mmol),
4-пиридинборна киселина (4.07 g, 33 mmol) и разпратен натриев карбонат (13.8 g, 5 еквивалента) в 1:1 1,2-диметоксиетан: вода (1,360 ml) се обезвъздушава в продължение на 0.5 часа чрез пропускане на струя от аргон. Прибавя се тетракистрифенилфосфин паладий (0) (1.35 g) и сместа се охлажда, разтворителите се изпаряват при понижено налягане до около половината обем и водният остатък се подкислява с 5N солна киселина и се измива с етилацетат. Киселинната фаза се алкализира с твърд калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се изсушава (Na2SC>4) и изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (D36), под формата на бледожълто твърдо вещество (3.4 g, 45%). ТН NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.7 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.96 (s, 3H).
Описание 37
4- (2-Метокси-5-нитрофенил) -1 -метил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин (D37)
Разтвор на 4-(2-метокси-5-нитрофенил)пиридин (D36) (3.4 g,
14.8 mmol) в ацетон (150 ml) се третира с излишък от йодометан (5 ml) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура.
Утаената кватернерна сол се отфилтрува, измива се с ацетон и се изсушава, като се получават 5.02 g. Те се разтварят в 1:1 етанол:вода (230 ml) и се третират на порции при стайна температура под аргон с натриев борохидрид (1.23 g, 32.4 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, прибавя се калиев карбонат (10 g) и органичният слой се отделя от водната фаза, която се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се смесват, изсушават се (Na2SO4) и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (D37), под формата на оранжево масло, което бавно изкристализира (3.05 g, 91%). NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.15 (d, IH), 8.05 (s, IH), 6.9 (d, IH), 5.9-5.84 (m, IH), 3.9 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.7-2.61 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.4 (s, 3H).
Описание 38
4-Метокси-3-(1-метилттеридин-1-ил)фениламин(038)
Разтвор на 4-(2-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1,2,3,6тетрахидропиридин (D37) (1.0 g, 4 mmol) в етанол (50 ml) и ледена оцетна киселина (5 ml) се хидрогенира върху 10% паладий върху въглен при 50°С и 50 psi в продължение на 4 дни. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, филтратът се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между калиев карбонат (воден разтвор) и дихлорометан. Органичната фаза се изсушава (№2804) и се изпарява при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (D38), под формата на кафяво масло, което изкристализира бързо до бледо жълто-кафяв прах (760 mg, 86%). МН+=221.
Описание 39
4-Метокси-З-(1 -метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил) фениламин хидрохлорид (D39) • · ···· · · · · · · • · · · · · · ···· · · · ·· · • · · · · · ·· ··· ··· • ····· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
Разтвор на 4-(2-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1,2,3,6mempaxugponupuguH (D37) (570 mg, 2 mmol) в етанол (35 ml) се затопля go 60°С и се третира на капки с разтвор на калаен хлорид (2 g) в концентрирана солна киселина (4 ml). Сместа се загрява в продължение на 2 часа след добавянето и се оставя да се охлади. Утайката се отфилтрува и се измива с етанол, давайки съединението, посочено в заглавието (D39), под формата на бледо жълт прах (580 mg, 99%). МН+=219.
Обща схема на получаване на арил-1\-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил)бензенсулфонамид хидрохлориди върху твърда фаза
Описание 40
Получаване на 1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин-4-ил, присъединен към смола Merrifield
Разтвор на 1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин (9.7 g) в Nметилпиролидин-2-он (NMP) (150 ml) се загрява с хлорометилполистирен-дивинилбензенова смола (Merrifield, 150-300 меша) при 60°С в продължение на 24 часа под аргон. Смолата след това се филтрува, измива се (NMP; дихлорометан/метанол, градиент) и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (6.9 g), което се използва направо в Описание 41.
Описание 41
Получаване на 1-(5-амино-2-метоксифенил)ттеразин-4-ил присъединен към смола Merrifield
Разтвор на калаен хлорид дихидрат (9 g) в Ν,Νдиметилформамид (DMF) (120 ml) се разбърква в продължение на 72 часа при стайна температура под аргон със смолата от Описание 40 (6.9 g). Смолата се филтрува, измива се (DMF; дихлорометан/ метанол, градиент) и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (6.6 g), което се използва направо в Описание 42.
• · < ·· · ·· 9 · ·· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 99 99 999999
9 9 9 9 9 9 · ······· ·· ·· · · · 9
Описание 42
Обща схема на получаване на apuA-N-(4-Memokcu-3-(4полимерилпиперазин-1-ил)бензенсулфонамид, присъединен към смола Merrifield
Разтвор на арилсулфонилхлорид (0.4 mmol) и диизопропилетиламин (1 mmol) в дихлорометан (3 ml) се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура със смолата (0.1 mmol) от Описание 41. Смолата след това се филтрува, измива се (дихлорометан; дихлорометан/метанол, градиент; метанол), давайки съединението, посочено в заглавието, което се използва направо в Примери 133-137.
Описание 43 (8)-1-Метил-2-(2-метокси-5-нитрофенокси)пиролидин (D43)
Разтвор на 2-метокси-5-нитрофенол (5.58 g; 0.033 mol), (S)-lметил-2-хидроксиметилпиролидин (3.45 g; 0.03 mol) u трифенилфосфин (8.65 g; 0.033 mol) в сух THF (80 ml) се охлажда до 5° и се третира 15 минути с диметил азодикарбоксилат (DEAD) (5.2 ml; 0.033 mol). Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се изпарява във вакуум и се разделя между 5% NaOH (воден pa3m6op)/Et2O. Органичната фаза се отделя и се екстрахира с 10%НС1 (воден разтвор). Водният екстракт се измива с Et2O, алкализира се с 40% NaOH (воден разтвор) и се екстрахира с Et2O. Органичните екстракти се измиват с Н2О, изсушават се над Na2SO4 и се изпаряват във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (D43) (6.79 g; 85%) МН+ =267.
Описание 44 (S) -1 -Метил-2-(2-метокси-5-аминофенокси)пиролидин (D44)
•· «··· ·· • · · · · · · • ··· · ♦ ·♦· · • · · · ·· · · • · · · · · ······· ·· ··
Разтвор на (8)-1-метил-2-(2-метокси-5-нитрофенокси)пиролидин (D43) (6.79 g; 0.0255 mol) в етанол (200 ml) се хидрогенира в присъствието на катализатор 5% Pd/C (0.5g прибавени под формата на водна каша) при атмосферно налягане и стайна температура в продължение на 16 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през кизелгур и филтратът се изпарява във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (D44) (5.64 g; 93%) МН+=237.
Пример 1
N- [4-Метокси-3-(4-метил-1-пиперазшшл) фенил] тиофен-2илсулфонамид
Разтвор на тиофен-2-сулфонилхлорид (82 mg; 0.45 mmol) в ацетон (2 ml) се прибавя към разтвор на 4-метокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)анилин (100 mg; 0.45 mmol) в ацетон (2 ml) и сместа отстоява една нощ при стайна температура. Полученото кристално твърдо вещество се отфилтрува и се измива с ацетон и след това с диетилетер, като дава съединението, посочено в заглавието под формата на хидрохлоридна сол. (153 mg; 84%). MS: m/z = 368.
Следващите съединения са получени по подобен начин.
^СНз ArSOzNFL^^N^J MS (МН+)
4-Бромо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е2) 441
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид (ЕЗ) 368
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · 4·· ···· «··· · · · ·· · · · · • · · · · * · · ······ • ····· ♦ · ···· ··· ·· ·· «· ··
М-[4-Метокси-3-(4-мешилпиперазин-1-ил)фенил]-5- (пиридин-2-ил)-2-тиофенсулфонамид (Е4) 445
2,5-Дихлоро-Г4- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-3-тиофенсулфонамид (Е5) 436/438
4-Бромо-5-хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-2-тиофенсулфонамид (Е6) 482
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е7) 362
3-Бромо-5-хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-2-тиофенсулфонамид (Е8) 480/482
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензилсулфонамид (Е9) 376
2-BpOMO-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]бензенсулфонамид (Е10) 440/442
3-Бромо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е11) 440/442
3-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-4-метил-бензенсулфонамид (Е12) 410
Щ4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил|- транс-стиренсулфонамид (Е13) 388
3,4-Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е14) 430
3,5-Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е15) 430/432
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил][2,1,3]бензотиадиазол-4-сулфонамид (Е16) 420
5-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- 466
• ft ···· ·· ·· ·· ·· ft ft ft ··· ft··· ft ··· ft ft ··· ft ft ft ft ft ··· «ft ·· ··· ··· ft ft···· ft ft ft··· ··· ·· ·· ·· ft·
ил)фенил]-3-метил-2-бензотиофенсулфонамид (E17)
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2метил-5-нитробензенсулфонамид (Е 18) 421
Н-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2- трифлуорометилбензенсулфонамид (Е19) 430
№[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3трифлуорометилбензенсулфонамид (Е20) 430
2,5-Диметокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е21) 422
4-флуоро-Г<- [4-метокси-З - (4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензенсулфонамид (Е22) 380
4-Хлоро-Щ4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)- фенил]бензенсулфонамид (Е23) 396
4-Йодо-Г4- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил] бензенсулфонамид (Е24) 488
4-Етил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е25) 390
4-mpem-BymuA-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]бензенсулфонамид (Е26) 418
4-Изопропил-М- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил] бензенсулфонамид (Е27) 404
4-трет-Амил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил) фенил] бензенсулфонамид (Е28) 432
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4- трифлуорометокси-бензенсулфонамид (Е29) 446
4-н-бутокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)- фенил] бензенсулфонамид (ЕЗО) 434
·· ···· ·* ·· ·· ·· • · · ··· 9 9 99
999 9 9 999 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 99
9999 999 99 99 9999
N- [4-Метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-4метилбензенсулфонамид (Е31) 376
5-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)- фенил]-2-тиофенсулфонамид (Е32) 402
N-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1нафталенсулфонамид (ЕЗЗ) 412
N- [4-Метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-2нафталенсулфонамид (Е34) 412
5-(Диметиламино)-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]- 1-нафталенсулфонамид (Е35) 455
4-Бромо-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид (Е36) 452/454
4-Memokcu-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е37) 392
4-n-BymuA-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е38) 418
4-Amuho-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е39) 377
2-ΧΛορο-Ν- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е40) 396
З-Хлоро-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е41) 396
2,3,4-Трихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е42) 464/466
4-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)- фенил]-2,5-диметил-бензенсулфонамид (Е43) 424
«•a HtaaW • · ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · · ·
К-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3метилбензенсулфонамид (Е44) 376
2,5-Дибромо-3,6-дифлуоро-К[-[4-метокси-3-(4- метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид(Е45) 556
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,3,5,6тетраметил-бензенсулфонамид (Е46) 418
5-Хлоро-2-метокси-№[4-метокси-3-(4- метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е47) 426
3-флуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е48) 380
3,4-Дифлуоро-]М- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]бензенсулфонамид (Е49) 398
4-ΧΛορο-Ν-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-нитро-бензенсулфонамид (Е50) 441
З-Хлоро-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метил-бензенсулфонамид (Е51) 410
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8- хинолинсулфонамид (Е52) 413
№[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4фенилбензенсулфонамид (Е53) 438
3,4-Диметокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-бензенсулфонамид (Е54) 374
М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3,5- диметил-4-изоксазолсулфонамид (Е55) 381
4-Бромо-М-[4-метокси-3-(4-етилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е56) 454/456
• · · ·
2,3-Дихлоро-№[4-метокси-3-(4-мешилпиперазин-1-ил)фенил]-бензенсулфонамид (Е57) 430
5-Йодо-К(-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-2- метил-бензенсулфонамид (Е58) 502
3-Йодо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)- фенил]бензенсулфонамид (Е59) 488
3-Йодо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)- фенил]-4-метил-бензенсулфонамид (Е60) 502
5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина [4-метокси-З(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид (Е61) 446
5-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-З(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид (Е62) 446
4-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-З(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид (Е63) 446
7-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-З(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид (Е64) 446
5-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид (Е65) 466
Бензофуран-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амид (Е66) 402
1-Метил-1Н-индол-2-сулфонова киселина [4-метокси-З(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид (Е67) 415
2,3-Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензенсулфонамид (Е 138) 430/432
Получаване на арил-Х-(4-мешокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензен сулфонамиди
Тези съединения са получени с използване на един от трите общи метода, както е описано по-долу.
Общ метод 1
Примери 68-75 са получени по следния общ метод от съответните N-метилпиперазинови аналози:
Разтвор на 1-хлороетилхлороформат (1.7 mmol) и подходящия N-[4-метокси-3-(4-метил- 1-пиперазинил)фенил]-арилсулфонамид (0.34 mmol) в 1,2-дихлороетан (4 ml) се загрява при кипене в продължение на 0.75 часа, охлажда се, разрежда се с диизопропилетиламин (1.7 mmol) и се загрява при температурата на кипене още 2.5 часа. Разтворът се концентрира до сух остатък, който отново се разтваря в метанол, загрява се 1 час при кипене и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Сместа се концентрира, и остатъкът се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат.
Органичният слой се изсушава, концентрира се до сух остатък и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с използване на градиент на разтворителите метанол/дихлорометан. Хидрохлоридната сол на съединението се получава чрез разтваряне на пречистения продукт от хроматографията в ацетон/ дихлорометан и подкисляване с етерна НС1.
ArSO2NH r N J ^О'СН3 MS (МН+)
5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина(4метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид (Е68) 431
• · · · · · • · · · · · ···· ···· · ···· · ·· · • ····· · · ··· ··· ·· ·· ·· ··
К}-(4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-3трифлуорометилбензенсулфонамид (Е69) 416
3-Йодо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е70) 474
3,5-Диметилизоксазол-4-сулфонова киселина(4метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид (Е71) 367
3,5-Дихлоро-Г<-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е72) 416/418
2,5-Дибромо-3,6-дифлуоро-1Ч-(4-метокси-3- пиперазин- 1-илфенил)бензенсулфонамид (Е73) 542
Нафтален- 1-сулфонова киселина(4-метокси-3пиперазин-1-илфенил) амид (Е74) 398
2-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина(4метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид (Е75) 466/468
Общ метод 2
Примери 76-86 са получени по следния общ метод от съответното N-Boc производно (D4-D14):
Разбъркван разтвор на подходящото N-Boc производно (D4D14) (10.3 mmol) в метанол (100 ml) и 1М етерна HCI (51.6 ml) се загрява при 60°С в продължение на 1.5 часа. Сместа след това се филтрува и концентрира и остатъкът се разбърква с ацетон, при което се получават следните съединения под формата на хидрохлоридни соли.
• · · · · • · • · · · · · · • ···· · ·· · • · · · · · ·· ·· ·· ··
/Н г Αγ5Ο2ΝΗ, ,->4,Ν^^ '•аАо-сн3 MS(MH+)
2-Хлоро-4-флуоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е76) 400/402
3-Бромо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил) бензенсулфонамид (Е77) 426/428
3-Хлоро-ГЧ-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е78) 382/384
5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина(4-метокси- 3-пиперазин-1-илфенил)амид (Е79) 432/434
4-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина(4метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид (Е80) 466/468
2,5-Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина(4- метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид (Е81) 422/424
4-Бромо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил) бензенсулфонамид (Е82) 426
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина(4-метокси-3-пиперазин- 1-илфенил) амид (Е83) 452
5-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина(4-метокси-3-пиперазин- 1-илфенил) амид (Е84) 452
1-Метил- 1Н-индол-2-сулфонова киселина(4-метокси- 3-пиперазин-1-илфенил) амид (Е85) 401
Бензофуран-2-сулфонова киселина(4-метокси-3пиперазин-1-илфенил) амид (Е86) 388
• ·
Пример 83
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-
3-пиперазин-1-илфенил)амид хидрохлорид (Е83)
РазбъркВана суспензия от 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сулфонова киселина (4-метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фениламид (D10) (193 g) в тетрахидрофуран (820 ml) и концентрирана солна киселина (180 ml) се загрява при температурата на кипене в продължение на 1.75 часа, за което време се получава разтвор. Разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в горещ етанол (600 ml). При охлаждане се утаява твърда фаза, която се филтрува и прекристализира (етанол/вода 1:1) давайки съединението, посочено в заглавието (Е83) под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 276-280°С (разлагане) (142 g, 83%). δΗ (250 MHz, D6-DMSO) 2.29 (ЗН, s), 2.90 (4Н, br s), 3.01 (4H, br s), 3.55 (ЗН, s), 6.54-6.71 (ЗН, m), 7.42 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.8Hz), 9.03 (2H, br s), 10.3 (1H, br s). MH+ 452.
Общ метод 3
Примери 87-94 са получени по следния общ метод:
Разтвор на подходящия арилсулфонилхлорид (0.47 mmol) и анилинът от D16 (0.47 mmol) в дихлорометан (4 ml) и пиридин (2.4 mmol) се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Сместа се измива с 1М водна НС1 и след това с вода. Слоевете се разделят и към органичния слой се прибавя 4.4М водна КОН (1.4 mmol) при интензивно разбъркване в продължение на 18 часа. Тогава към хетерогенната смес се прибавя равен обем 10% фосфатен буфер. Слоевете отново се разделят и органичната фаза се изсушава и разрежда с 1М етерна НС1, което дава хидрохлоридните соли на следните съединения под формата на утайка.
/Н о ArSO2NHx/4.N^> ^О'СН3 MS(MH+)
Нафтален-2-сулфонова киселина(4-метокси-3пиперазин-1-илфенил)амид (Е87) 398
5-Хлоронафтален- 1-сулфонова киселина(4-метокси- 3-пиперазин-1-илфенил)амид (Е88) 432/434
4-Хлоро-2,5-диметил-Ь1-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил) бензенсулфонамид (Е89) 410/412
3,4-Дихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е90) 416/418
3-Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-4- метил-бензенсулфонамид (Е91) 396/398
2-Трифлуорометил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е92) 416
4-Йодо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е93) 474
4-трет-Бутил-Ь1-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензенсулфонамид (Е94) 404
Примери 95-108
Следващото дихидробензофураново производно ·· ···· ·♦ ·· · · · · • · · · · · ···· ···· · ···· · · · · • ··· · · ·· ··· ··· • ····· · ·
се получава както е описано преди това в WO 95/11243 (Glaxo) и се присъединява с подходящите арилсулфонилхлориди по начина, описан в Пример 1, като се получават следните съединения:
ArSO2NH.^.N^J MS(MH+)
Нафтален-1-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е95) 424
Тиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин- 1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е96) 380
5-Хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е97) 414/416
5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е98) 457
2,5-Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е99) 448/450
·· ···· • ····· · · ··· ··· ·· ·0 ·· ··
4-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е 100) 492/494
3-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е101) 492/494
4-Хлоро-2,5-диметил-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)- 2,3-дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид (Е102) 436
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин- 1-ил)-2,3дихидробензофуран-5-ил]амид (Е103) 478
Нафтален-2-сулфонова киселина [7-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид (Е 104) 424
3-Бромо-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид (Е105) 452/454
3,5-Дихлоро-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид (Е106) 442/444
4-трет-Бутил-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид (Е107) 430
2,5-Дибромо-3,6-дифлуоро-М-[7-(4-метилпиперазин-1ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид (Е108) 568
Примери 109-110
Следните съединения са получени от съответните N-метил аналози по общия метод, описан за примери 68-75:
······ ·· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · ··· · • · · · · · · · ··· ♦♦· • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
/Н о AtSO2NH^^,N^^ А MS(MH+)
2,5-Дибромо-3,6-дифлуоро-М-(7-пиперазин-1-ил-2,3- дихидробензофуран-5-ил)бензенсулфонамид (Е109) 554
4-Хлоро-2,5-диметил-Х-(7-пиперазин-1-ил-2,3- дихидробензофуран-5-ил)бензенсулфонамид (ЕИО) 422
Пример 111
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]шиофен-2-сулфонова киселина [3-(4циклопропилметил-пиперазин-1-ил)-4-метокси-фенил] амид (Е111)
Към разтвор на 3-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-4-метоксифениламин (D22) (1 mmol) в ацетон (5 ml) се прибавя 5-хлоро-Зметилбензотиофен-2-сулфонил хлорид (1 mmol). Разбъркването продължава при стайна температура в продължение на 14 часа. Хидрохлоридната сол на сулфонамида се събира чрез филтруване, разпрашава се с диетилетер и се изсушава във вакуум при 42% добив. Получено МН+ 506/508.
Пример 112
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(4-бензилпиперазин- 1-ил) -4-метокси-фенил] амид (Е 112)
Съединението, посочено в заглавието, се получава с 32% добив като се прилага метода, описан за Е111. Получено МН+ 542/544
Пример 113
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфоно6а киселина [4хидрокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил) фенил] амид (Е113) • ···
Към суспензия от боротрибромид диметилсулфиден комплекс (620 mg, 2 mmol) в 1,2 дихлороетан (30 ml) под аргон се прибавя 5хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метил-пиперазин-1-ил)фенил]амид (Е17) (0.2 mmol). Реакционната смес се загрява до температурата на кипене в продължение на 12 часа, охлажда се, гаси се чрез прибавяне на вода (20 ml) и се разделя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан. Органичната фаза се изсушава върху натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като дава съединението, посочено в заглавието (Е113). Получено МН+452/454
Общ метод за получаване на съединенията от Примери 114-116
Разтвор на 5-хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-хидрокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)фенил]амид (Е113) (100 mg, 0.22 mmol) и 18-Краун-6 (58 mg, 0.22 mmol) в DMF (0.5 ml) се прибавя към калиев хидрид (35% дисперсия в минерално масло, 50 mg, 0.44то1) при стайна температура под аргон. След 10 минути се прибавя разтвор на алкилиращото средство (0.22 mmol) в DMF (0.3 ml) и разбъркването продължава още 12 часа. Реакционната смес се гаси с вода и след това се концентрира във вакуум преди разделянето й между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан. Органичната фаза се изсушава върху натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като дава следните алкилирани крайни съединения.
Пример 114
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4бензилокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил] -амид (Е114)
Получава се с 22% добив като се използва бензилбромид.
Получено МН+ 542/544.
···· • · • ··· • ·
Пример 115
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-етокси-З(4-метил-ттеразин-1 -ил) -фенил] -амид (Е 115)
Получава се с 28% добив като се прилага метода, описан погоре с използване на етилйодид. Получено МН+ 480/482.
Пример 116
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4изопропокси-3- (4-метил-пиперазин- 1-ил) фенил] амид (Е116)
Получава се с 20% добив като се прилага метода, описан погоре с използване на 2-йодопропан. Получено МН+ 494/496.
Пример 117
5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-
3- (1-метил-пиролидин-З-илокси) фенил] амид (Е117)
Съединението, посочено в заглавието, се получава с 48% добив от D25 и 5-хлоро-3-метилбензотиофен-2-сулфонил хлорид, както е описано за Е111. Получено МН+ 467/469.
Пример 118
Нафтален-2-сулфонова киселина [2-бромо-5-(4-метилштеразин-1ил) фенил] амид (Е 118)
Съединението, посочено в заглавието (Е118), се получава от нафтален-2-сулфонил хлорид (100 mg, 0.44 mmol) и 2-бромо-5-(4метилпиперазин-1-ил)фениламин (D27) (120 mg, 0.44 mmol), като се използва метода от Пример 1, (85 mg, 35%) МН+= 460/462.
Пример 119
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоно8а киселина [4-хлоро-З(4-метилтшеразин- 1-ил) фенил] амид (Е 119).
Съединението, посочено в заглавието (Е119), се получава от 4хлоро-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензенамин (ЕР 0533267А, междинно съединение 42) (50 mg, 0.22 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сулфонил хлорид (62 mg, 0.22 mmol), като се използва метода от Пример 1, (49 mg, 44%) МН+= 470/472.
Пример 120
Нафтален-2-сулфоноВа киселина [4-бромо-3-(4-метилттеразин-1ил) фенил] амид (Е 120)
Съединението, посочено в заглавието (Е120), се получава от 4бромо-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензенамин (ЕР 0533267А, междинно съединение 61) (600 mg, 2.23 mmol) и нафтален-2-сулфонил хлорид (504 mg, 2.23 mmol), като се използва метода от Пример 1, (939 mg, 92%) МН+= 460/462.
Пример 121
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина [3-(2диметиламиноетокси) -4-йодо-фенил] амид (Е 121).
Съединението, посочено в заглавието, се получава от 3-(2диметиламиноетокси)-4-йодоанилин (W095/15954, Описание 50) (109 mg, 0.36 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ъ]тиофен-2-сулфонил хлорид (100 mg, 0.36 mmol), като се използва метода от Пример 1, (70 mg, 36%) МН+= 551/553.
Пример 122
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2диметиламиноетил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил] амид (Е 122)
Съединението, посочено в заглавието (Е122) се получава от 1(2-диметиламиноетил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-иламин (W095/32967
Описание 4) (100 mg, 0.49 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сулфонил хлорид (137 mg, 0.49 mmol), като се използва метода от
Пример 1, (40 g, 18%) МН+= 450/452.
Пример 123
1-(5-Хлоро-3-мешилбензо [b] тиофен-2-сулфонил) -6-(4метилпиперазин-1-ил)2,3-дихидро-1Н-индол (Е123)
Съединението, посочено В заглавието (Е123) се получава от 6(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидро-1Н-индол (получено от 3нитроанилин, като се използва метода от W095/06637, междинно съединение 3) (39 mg, 0.18 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сулфонил хлорид (50 mg; 0.18 mmol), като се използва метода от Пример 1, (75 mg, 84%) МН+= 462/464.
Пример 124
1- (5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-метокси-6-(4метилпиперазин- 1-ил) -23-дихидро- ΙΗ-индол (Е 124)
Съединението, посочено В заглавието (Е124), се получава от 5метокси-6-(4-метилпиперазин- 1-ил)-2,3-дихидро- 1Н-индол (W095/06637 междинно съединение 3) (99 mg, 0.4 mmol) и 5-хлоро-Зметилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (113 mg, 0.4 mmol), като се използва метода от Пример 1, (194 mg, 92%) МН+= 492/494.
Пример 125
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-
2- метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид (Е125)
Съединението, посочено в заглавието (Е125), се получава от 4метокси-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (D33) (58 mg, 0.247 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (70 mg, 0.247 mmol), като се използва метода от Пример 1, (103 mg, 81%). МН+= 480/482.
Пример 126
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоно6а киселина [2-(2хидроксиетил) -4-метокси-З-(4-метилпиперазин- 1-ил) фенил] амид (Е126)
Съединението, посочено в заглавието (Е126) се получава от 2[6-амино-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]етанол (D32) (74 mg, 0.28 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (78 mg, 0.28 mmol), като се използва метода от Пример 1, (18 mg, 13%). МН+= 510.
Пример 127
1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидро-1Н-индол хидрохлорид (Е 127)
Смес от 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [2-(2-хидроксиетил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид (Е126) (218 mg, 0.25 mmol) и трифенилфосфин (183 mg, 0.375 mmol) в сух THF (5 ml) под аргон, се третира с разтвор на диетил азодикарбоксилат (110 mg, 0.375 mmol) в сух THF (5 ml). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разделя между разредена солна киселина и етилацетат. Киселият слой се алкализира с 40% натриев хидроксид и се реекстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изсушава (Na2SO4) и изпарява при понижено налягане, давайки суровия продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с метанол и дихлорометан, като се образува хидрохлоридната сол (52 mg, 23%) МН+ = 492/494.
Пример 128
5-Хлоро-3-метиАбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-метокси-
4-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил] амид (Е128)
Разтвор на 3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (D35) (50 mg, 0.23 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (64 mg, 0.23 mmol) в дихлорометан (2 ml) се оставя да престои при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се измива с калиев карбонат (воден разтвор), който • 0 ···· • · • 000 ·· ···* 00 • · 0 · · ·· • 0 0 00 0 »0· • 000 00 00 000 000
0 0 0 0 0 90
0000 000 00 0000 00 ce peekcmpaxupa c допълнително количество дихлорометан. Смесените органични фази се изсушават (Na2SC>4) и изпаряват при понижено налягане, давайки суровия продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с метанол и дихлорометан. Това дава съединението, посочено в заглавието (Е128), под формата на белезникаво твърдо вещество (36 mg, 34%) МН+= 466.
Пример 129
4- Бромо-1Ч-[4-метокси-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4- ил) фенил] бензенсулфонамид (£129)
Съединението, посочено в заглавието (Е129), се получава от 4метокси-3-( 1-метил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фениламин (свободна база на D39) (107 mg; 0.49 mmol) и 4-бромобензенсулфонилхлорид (125 mg, 0.49 mmol), като се използва метода от Пример 1, (179 mg, 77%) МН+= 437/439.
Пример 130
5- Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-
3-( 1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил] амид (Е130)
Съединението, посочено в заглавието (Е130), се получава от 4метокси-3-( 1-метил- 1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фениламин (свободна база на D39) (100 mg, 0.46 mmol) и 5-хлоро-Зметилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (129 mg, 0.46 mmol), като се използва метода от Пример 1, (177 mg, 77%). МН+= 463/465.
Пример 131
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоно6а киселина [4-метокси-
3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил] амид (£131)
Съединението, посочено в заглавието, (Е131) се получава от 4метокси-3-(1-метилпиперидин-1-ил)фениламин (D38) (150 mg, 0.68 mmol) и 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид (192 mg,
9· ···· • · · • ··· ·· ·· • · · • · ·♦· *· ·· ··
0.68 mmol), като се използва метода от Пример 1, (108 mg, 32%) МН+= 465/467.
Пример 132
Нафтален-2-сулфонова киселина [3-(4-метилттеразин-1-ил) фенил] амид (Е 132)
Съединението, посочено в заглавието (Е132), се получава от 3(4-метилпиперазин-1-ил)бензенамин и нафтален-2-сулфонил хлорид, съгласно метода от Пример 1, МН+=382.
Получаване на арил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил)бензенсулфонамид хидрохлориди върху твърда фаза (Примери 133137)
Смолата от Описание 42 се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура с разтвор на 1-хлороетилхлороформат (1.1 mmol) в дихлорометан (2 ml), след което се филтрува и се измива с дихлорометан. филтратът се концентрира и остатъкът се разтваря отново в метанол (3 ml) и разтворът се загрява на обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворът след това се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието.
Следните съединения са получени според описаното по-горе:
Съединение МН+
2,3,4-Трихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил- фенил)бензенсулфонамид (Е133) 450/452
2,3-Дихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил) бензенсулфонамид (Е 134) 416/418
3-Хлоро-2-метил-]\-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил- фенил) бензенсулфонамид (Е135) 396/398
• · • · • ·
4-Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил) бензенсулфонамид (Е 136) 382/384
5-Бромо-тиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-ил-фенил)-амид (Е137) 432/434
Пример 138
2,3-Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид (Е138) MS(MH+) 430/432 се получава съгласно общия метод от Пример 1.
Примери 139-141
Следните съединения са получени по аналогичен начин на този от Примери 68-75.
MS(MH+)
1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5- фенил-6-пиперазин- 1-ил-2,3-дихидро-1 Н-индол (Е 139) 524/526
5-Хлоро-1-(5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сулфонил)-6-пиперазин- 1-ил-2,3-дихидро-1 Н-индол (Е 140) 482/484
1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-7- пиперазинил-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (Е 141) 462/464
Пример 142
5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метил-З(4-метилпиперазин-1-ил) фенил] амид (Έ 142)
Съединението, посочено в заглавието (Е142), се получава от 5хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил хлорид и 4-метил-3-(4-
метилпиперазин-1-ил)бензенамин съгласно метода от Пример 1, МН+ = 448/450.
Пример 143 (8)-5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]пшофен-2-сулфонова киселина [4метокси-3-(1-метилпиролидин-2-илметокси) фенил] амид (Е143)
Разтвор на (8)-1-метил-2-(2-метокси-5-аминофенокси)пиролидин (D44) (0.22g; 9.3x10 4 mol) в DCM (10 ml), съдържащ DIPEA -4 (0.162 ml; 9.3x10 mol) се третира на порции с 5-хлоро-З_4 метилбензен-2-сулфонил хлорид (0.262; 9.3x10 mol). Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 часа, след това се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху колона със силикагел Sep-Pak с 2% MeOH/DCM като елуент, което дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бистро безцветно каучукоподобно вещество (0.14g; 31%).
Последното се превръща в хидрохлоридната сол с НС1 в Et2O (0.31 ml 1.0М разтвор) и разпрашаване, което дава съединението, посочено в заглавието (Е143), като сол под формата на бяло кристално твърдо вещество (0.13 g) МН+ = 481/483.
Метод за анализ на 5НТ6 антагонистична активност:
Изпитваните съединения се разтварят в полиетиленгликол: диметилсулфоксид (1:1) при концентрация 1 или 10 тМ и се разреждат до 0.1 тМ, като се използва 5 тМ трис-буфер (pH 7.7 температура 25°С). Разтварянето се подпомага от прибавяне на 0.02 ml 5М НС1 плюс загряване до 40°С и поставяне в ултразвук до 10 минути. Правят се серийни разреждания на лекарството в същия буфер или с TECAN 5052, или с Вютек 2000 Workstation. Проби от изпитваните съединения (0.05 ml) се смесват с 0.05 ml от радиоз лиганд [ H]-LSD, приготвен в инкубационен буфер, и 0.4 ml суспензия от препарата от промитите мембрани от HeLa_5HT6 клетки (получени от Dr. D. Sibley, NIH, Bethesda, виж източник 1) (Таблица
1), също в инкубационен буфер. Подробностите за условията, при които се прави инкубирането за всеки анализ, са дадени в Таблица 2. Инкубационният буфер е 50тМ Trizma (Sigma, UK) pH 7.7, температура 25 °C, 4 mM MgC12.
След инкубиране при 37°С смесите се филтруват, като се използва Packard Filtermate във формат Packard TopCount, филтрите се измиват с 4 х 1т1 аликвоти от леденостуден инкубационен буфер, филтрите се изсушават и импрегнират с 0.04 ml Microscint 20 (Packard). IC50 стойностите се определят по броя за минута при използване на четирипараметрова логаритмична крива в EXCEL (2). Kj стойностите се изчисляват, като се използва метода на Cheng и Prusoff (3). pIC5Q и pKj са съответно отрицателния log 10 от моларната концентрация IC50 и Kj.
Таблица 1. Детайли на методите, използвани за получаване на мембрани за анализите на свързване
I ресуспендиране, клетки/т1 Центрофугиране / ресуспендиране 1,2,3 Инкубиране преди крайното центрофуги ране Концентрация на протеин в съхраняваните аликвоти Клетки /ml в съхраняваните аликвоти
7х 107 Да 20 min при 37°С 4 mg/ml 1.0 х 108
Таблица 2. Обобщение на условията на анализа на рецепторно свързване
Протеин (Mg/ проба) радио-лиганд [3H]-LSD (пМ) Специфична активност (Ci/ mmol) Неспецифично определяне Kd (пМ)
40 2.0 83 Метиотепин 3.1
♦ · · ·
Източници
1. Monsma, FJ., Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W., Sibley, D.R.,1993. Cloning u expression of a novel serotonin receptor c high affinity for tricyclic psychotropic drugs. (Клониране и експресия на нови серотонинови рецептори с голям афинитет към трициклични психотропни лекарства), Mol. Pharmacol., 43, 320327.
2. Bowen, W.P., Jerman, J.C.. 1995, Nonlinear regression using spreadsheets (Нелинейна регресия, използваща *разгънати площи), Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417.
3. Cheng, Y.C., Prussof, W.H.. 197, Relationship between inhibition constant (Ki) u the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction (Връзка между константата на инхибиране на (Ki) и концентрацията на инхибитора, предизвикващ 50% инхибиране (ICso) ензимната реакция. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894.
Всичките съединения от Примери 11, 15, 17, 61, 65, 70, 72, 77, 78, 79, 83, 84, 87 и 90 показват изключително добра селективна антагонистична активност към 5НТ6 рецептора със стойности на pKi над 8.0 при клонирани човешки 5НТ6 рецептори.

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ:
    1. Съединение е формула (I) или негова сол:
    (I) където:
    Р е фенил, нафтил, бицикличен хетероцикличен пръстен или е 5 до 7-членен хетероцикличен пръстен, всеки от които съдържа 1 до 4 хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра;
    А е единична връзка, С^бялкиленовя или С^бЯлкениленовя група;
    R1 е халоген, С1_бялкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, Сз_бЦиклоалкил, СОС1_бЯлкил, С^бЯлкокси, OCF3, хидрокси, хидроксиС^бЯлкил, хидроксиС^бЯлкокси, С^бЯлкоксиС^.б ялкокси, яцил, нитро, ямино, ялкилямино или диялкилямино, цияно или R1 е фенил, няфтил, бицикличен хетероцикличен пръстен или е я 5 до 7-членен хетероцикличен пръстен, всеки от които съдържя 1 до 4 хетероятомя, избряни от кислород, язот или сяря;
    п е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6:
    R2 е водород, С1_бялкил или ярилС]_бЯлкил;
    R3 е групятя R5, или зяедно с R5 обрязувя групятя (СНгЦО или (СН2)зО, или R3 е свързян с R2, обрязувайки групата (СЩЦ или (СН2)3;
    R4 е -X(CH2)p-R6, където X е единична връзка, СЩ, Ο, NH или N-Ci-бЯлкил иреОдобиК^е евентуално заместен пиперазинов пръстен, или Rg е NR7Rg, където R7 и Rg независимо един от друг са водород, С^бялкил или ярилС1_бЯлкил; и
    Заместваща страница ·· ···· ·· ·· ♦ · ·· • · · · · · ···· ···· · · · · · · ·· · • · · · · · ·· ······ • 9 · 9 · 9 4 4
    4444 ··· ·· 44 44 44
    R-5 е водород, халоген, С^алкил, Сз^циклоалкил, СОС^.^алкил, С алкокси, хидрокси, xugpokcuCj^ алкил, хидроксиС^алкокси, С1_балкоксиС1_балкокси, ацил, нитро, трифлуорометил, циано или арил;
    при условие, че когато група R4 е (CH^p-NRyRg и А е единична връзка, Р е различно от нафтил или хинолинил.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което Р е фенил, тиофен, бензотиофен или нафтил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Rj е халоген или С1_балкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома.
  4. 4. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 3, в което R2 е азот.
  5. 5. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 4, в което R4 е пиперазинов пръстен, евентуално заместен с С^балкил.
  6. 6. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 5, в което R4 е незаместен пиперазинов пръстен.
  7. 7. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 6, в което
    W R5 е С^алкокси.
  8. 8. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 7, в което R5 е в пара-положение спрямо сулфонамидната връзка.
  9. 9. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 8, в което Р-А е 5-хлоро-3-метил-бензо[2]тиофен-2-ил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, което е:
    4-Бромо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил]бензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-тиофенсулфонамид,
    Заместваща страница iW'
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]_5-(пиридин-2-ил)-2тиофенсулфонамид,
    2,5-Дихлоро^-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3тиофенсулфонамид,
    4- Бромо-5-хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид,
    N- [4-Метокси-З-(4-метилпиперазин- 1-ил) фенил] бензенсулфонамид,
    3-Бромо-5-хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид, №[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензилсулфонамид,
    2- Бромо-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    3- Бромо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    3-Хлоро-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4-метилбензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-трансстиренсулфонамид,
    3.4- Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    3.5- Дихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил][2,1,3]бензотиадиазол-4-сулфонамид,
    5- Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-2бензотиофенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метил-5-нитробензенсулфонамид,
    Заместваща страница ·· ·· ·· • · · · • · ··· · • · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ··
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-трифлуорометилбензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-трифлуорометилбензенсулфонамид,
    2,5-Диметокси-И-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    4-флуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    4-ΧΛορο-Ν- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    4-Йодо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    4-Етил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-mpem-BymuA-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-Изопропил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-трет-Амил-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил] бензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4трифлуорометокси-бензенсулфонамид,
    4-H-Bymokcu-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    N- [4-Метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-4метилбензенсулфонамид, ·· ···· ·· ·· ·· · · ··· ··· · · · · ···· · · · · · · · · · • ··· ·· ·· ······ • ····· · · ···· ««· ·« ·· ·· ··
    5-Хлоро-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2тиофенсулфонамид,
    N-[4-Memokcu-3-(4-MemuAnunepa3UH- 1-ил)фенил]-1нафталенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2нафталенсулфонамид,
    5-(Диметиламино)-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1- нафталенсулфонамид,
    4-Бромо-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид,
    4-Метокси-Щ4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-п-Бутил-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-Амино-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    2- ΧΛορο-Ν-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    3- Хлоро-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фен.ил]- бензенсулфонамид,
    2,3,4-Трихлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-Хлоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,5-диметилбензенсулфонамид,
    К-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3метилбензенсулфонамид, ·· · ··· · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · » · · · · · · · • · · · · · ·· ·»· ··· • ····· · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
    2,5-Дибромо-3,6-дифлуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]бензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,3,5,6-тетраметилбензенсулфонамид,
    5-Хлоро-2-метокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    3-флуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    3,4-Дифлуоро-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    4-ΧΛορο-Ν- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-3-нитробензенсулфонамид,
    З-Хлоро-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-2-метилбензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8хинолинсулфонамид,
    Ν- [4-Метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]-4фенилбензенсулфонамид,
    3,4-Диметокси-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    М-[4-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3,5-диметил-4изоксазолсулфонамид,
    4-Бромо-№[4-метокси-3-(4-етилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    2ДДихлоро-Х-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    5-Йодо-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилбензенсулфонамид, ·· ····
    З-Йодо-N- [4-метокси-3-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензенсулфонамид,
    З-Йодо-N-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4-метилбензенсулфонамид,
    5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
    4-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    7-Хлоронафтален-1-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина [4-метокси-З(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    Бензофуран-2-сулфонова киселина [4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
    1 -Метил-1 Н-индол-2-сулфонова киселина [4-метокси-З -(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-
    1-илфенил) амид,
    М-(4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-3-трифлуорометилбензенсулфонамид,
    3-Йодо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    3,5-Диметилизоксазол-4-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин1-илфенил) амид,
    3,5-Дихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид, ···· • · • ··· • 0 • ··· • · ·« ··
    2.5- Дибромо-3,6-дифлуоро-Т\1-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензенсулфонамид,
    Нафтален-1-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид,
    2-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-илфенил) амид,
    2- Хлоро-4-флуоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензенсулфонамид,
    3- Бромо-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    3- Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид, 5-Хлоронафтален-2-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-1илфенил) амид,
    4- Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-илфенил) амид,
    2.5- Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-1илфенил) амид,
    4- Бромо-]У-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    5- Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-илфенил) амид,
    5-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1-илфенил) амид,
    1-Метил-1Н-индол-2-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-1илфенил) амид,
    Бензофуран-2-сулфоноВа киселина (4-метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид,
    Нафтален-2-сулфонова киселина (4-метокси-З-пиперазин-1-илфенил) амид, • ft · ft ft · ft 9 ft • ··· ft · • · ·· ·· • · ft • ft ··· • ft ft· • ft ft ft ft ft ft ft • · · ft • ft ft· ft ft • ft ··
    5-Хлоронафтален- 1-сулфонова киселина(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил) амид,
    4-Хлоро-2,5-диметил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    3,4-Дихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    3-Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-4-метилбензенсулфонамид,
    2-Трифлуорометил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)- бензенсулфонамид,
    4-Йодо-Х-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    4-трет-Бутил-Х-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензенсулфонамид,
    Нафтален-1-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5-ил]амид,
    Тиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5 -ил] амид,
    5-Хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5-ил] амид,
    5-Пиридин-2-илтиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
    2,5-Дихлоротиофен-З-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
    4-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
    3-Бромо-5-хлоротиофен-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
    4- Хлоро-2,5-диметил-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5ил]бензенсулфонамид,
    5- Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [7-(4- метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5-ил]амид,
    Нафтален-2-сулфонова киселина [7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дихидробензофуран-5-ил]амид,
    3- Бромо-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5- ил] бензенсулфонамид,
    3.5- Дихлоро-]\-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-5- ил] бензенсулфонамид,
    4- трет-Бутил-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидробензофуран-
    5- ил]бензенсулфонамид,
    2.5- Дибромо-3,6-дифлуоро-М-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дихидробензофуран-5-ил]бензенсулфонамид,
    2.5- Дибромо-3,6-дифлуоро-М-(7-пиперазин-1-ил-2,3-дихидробензофуран-
    5-ил)бензенсулфонамид,
    4- Хлоро-2,5-диметил-М-(7-пиперазин-1-ил-2,3-дихидробензофуран-5ил)бензенсулфонамид,
    5- Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(4- циклопропилметилпиперазин-1-ил)-4-метокси-фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(4-бензил- пиперазин-1-ил)-4-метокси-фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-хидрокси-З(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-бензилокси-
    3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-етокси-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4изопропокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-З(1 -метилпиролидин-3-илокси)фенил]амид,
    Нафтален-2-сулфонова киселина [2-бромо-5-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина [4-хлоро-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    Нафтален-2-сулфонова киселина [4-бромо-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [3-(2диметиламиноетокси)-4-йодо-фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [1-(2диметиламиноетил)-2,3-дихидро-1Н-индол-6-ил]амид,
    1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-6-(4-метилпиперазин1-ил)-2,3-дихидро- 1Н-индол,
    1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-метокси-6-(4метилпиперазин-1-ил)-2,3-дихидро-1Н-индол,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-2метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [2-(2хидроксиетил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид, 1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-метокси-4-(4метилпиперазин- 1-ил)-2,3-дихидро- 1Н-индол хидрохлорид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина [З-метокси-4(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид,
    4-BpoMO-N- [4-метокси-3-( 1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4ил) фенил] бензенсулфонамид, ^ддтааи·
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-З- (1-метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин-4-ил)фенил]амид,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4-метокси-З(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амид,
    Нафтален-2-сулфонова киселина [3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амид,
    2.3.4- Трихлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил)- бензенсулфонамид,
    2.3- Дихлоро-Г4-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил)бензенсулфонамид,
    3- Хлоро-2-метил-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил)бензенсулфонамид,
    4- Хлоро-М-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил)бензенсулфонамид,
    5- Бромо-тиофен-2-сулфонова киселина(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид,
    2.3- Дихлоро-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- бензенсулфонамид,
    1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-5-фенил-6-пиперазин1-ил-2,3-дихидро-1Н-индол,
    5-Хлоро-1-(5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2Сулфонил)-6-пиперазин1-ил-2,3-дихидро- 1Н-индол,
    1-(5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонил)-7-пиперазин-1-ил-
    1.2.3.4- тетрахидрохинолин,
    5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфоноВа киселина [4-метил-3-(4метилпиперазин- 1-ил)фенил]амид, (8)-5-Хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина [4метокси-3-(1-метилпиролидин-2-илметокси)фенил]амид, и техните фармацевтично приемливи соли.
    • · · ·
  11. 11. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 9, което е 5-хлоро-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сулфонова киселина (4-метокси-Зпиперазин-1 -илфенил) амид хидрохлорид.
  12. 12. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 11 за използване в терапията.
  13. 13. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 11 за използване в терапията, при което лечебната активност се осъществява чрез антагонизъм към 5НТ6 рецепторите.
  14. 14. Съединение съгласно всяка от претенции 1 до 11 за използване при лечението на шизофрения, болест на Alzheimer и/или депресия.
  15. 15. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно всяка от претенции 1 до 11 и фармацевтично приемлив носител или помощна добавка.
  16. 16. Метод за получаването на съединение с формула (I) или негова сол: където:
    Р е фенил, нафтил, бицикличен хетероцикличен пръстен или е 5 до 7-членен хетероцикличен пръстен, всеки от които съдържа 1 до 4 хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра;
    А е единична връзка, С^алкиленова или С^алкиленова група;
    R1 е халоген, С^алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, Сз^циклоалкил, СОС μ^ алкил, Ομ^, алкокси, OCF3, хидрокси, xugpokcuCμ6aлkuл, χυςρο^ϋΟμβΠΑ^^ιι, Ομ^ΣίΛ^^υΟμ^··· ··· ···· ···· · ···· · ·· · • ··· · · ·· ··· ··· • ····· ·· ···· ··· ·· ·· ·· ·· алкокси, ацил, нитро, амино, алкиламино или диалкиламино, циано или R1 е фенил, нафтил, бицикличен хетероцикличен пръстен или е 5 до 7членен хетероцикличен пръстен, всеки от които съдържа 1 до 4 хетероатома, избрани от кислород, азот или сяра;
    п е 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6:
    R2 е водород, алкил или арил С^алкил;
    R3 е групата R5, или заедно с R5 образува групата (СН2)2О или (СН2)зО, или R3 е свързан с R2, образувайки групата (СН2)2 или (СН2)3;
    R4 е -X(CH2)p-R6, където X е единична връзка, СН2, Ο, NH или N-Ci-^aAkuA иреОдобик^е евентуално заместен 5- до 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ 1 до 3 хетероатома, избрани от азот, сяра или кислород, или Rg е NR7Rg, където R7 и Rg независимо един от друг са водород, Ci_6 алкил или арил Ci_6 алкил; и
    R5 е водород, халоген, С^.^алкил, Сз^циклоалкил, СОС^^алкил, С1_балкокси, хидрокси, хидроксиС^бЯлкил, хидроксиС1.балкокси, СфбалкоксиСх.балкокси, ацил, нитро, трифлуорометил, циано или арил, характеризиращ се с това, че се състои в присъединяване на съединение с формула (II):
    в която R1? η, Р, и А са според дефинираното във формула (I) или техните защитени производни и L е отцепваща се група, със съединение с формула (III):
    • · • · ·· (Ш) в която R2, R3, R4 u R5 са според дефинираното във формула (I) или техните защитени производни и след това евентуално:
    • отстраняване на всякакви защитни групи, • образуване на фармацевтично приемлива сол.
BG103530A 1996-12-19 1999-06-25 Сулфонамидни производни, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствени средства BG103530A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9626377.7A GB9626377D0 (en) 1996-12-19 1996-12-19 Novel compounds
GBGB9700901.3A GB9700901D0 (en) 1997-01-17 1997-01-17 Novel compounds
GBGB9722757.3A GB9722757D0 (en) 1997-10-27 1997-10-27 Novel compounds
PCT/EP1997/007159 WO1998027081A1 (en) 1996-12-19 1997-12-15 Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103530A true BG103530A (bg) 2000-01-31

Family

ID=27268644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103530A BG103530A (bg) 1996-12-19 1999-06-25 Сулфонамидни производни, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствени средства

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6423717B1 (bg)
EP (1) EP0946539B1 (bg)
JP (1) JP2001506646A (bg)
KR (1) KR20000069554A (bg)
CN (1) CN1246116A (bg)
AP (1) AP1277A (bg)
AR (1) AR010795A1 (bg)
AT (1) ATE247099T1 (bg)
AU (1) AU729056B2 (bg)
BG (1) BG103530A (bg)
BR (1) BR9713734A (bg)
CA (1) CA2275492A1 (bg)
CZ (1) CZ220399A3 (bg)
DE (1) DE69724142T2 (bg)
DZ (1) DZ2376A1 (bg)
EA (1) EA002351B1 (bg)
ES (1) ES2203831T3 (bg)
HU (1) HUP0000658A3 (bg)
ID (1) ID22821A (bg)
IL (1) IL130297A0 (bg)
MA (1) MA24426A1 (bg)
NO (1) NO993003L (bg)
NZ (1) NZ335970A (bg)
OA (1) OA11066A (bg)
PE (1) PE46899A1 (bg)
PL (1) PL334337A1 (bg)
SK (1) SK80899A3 (bg)
TR (1) TR199901361T2 (bg)
TW (1) TW418205B (bg)
UY (1) UY24819A1 (bg)
WO (1) WO1998027081A1 (bg)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL133870A0 (en) * 1997-07-11 2001-04-30 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9818916D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818914D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2394603A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Dashyant Dhanak Urotensin-ii receptor antagonists
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
SE0002739D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New use
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
US6399617B1 (en) 2000-07-21 2002-06-04 Biovitrum Ab Use
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
EP1325920B1 (en) * 2000-09-18 2010-08-25 TOA Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7034029B2 (en) 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6849644B2 (en) 2000-11-21 2005-02-01 Smithkline Beecham P.L.C. Isoquinoline derivatives useful in the treatment of CNS disorders
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
JP2004534017A (ja) * 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
WO2002089740A2 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
US6743796B2 (en) * 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
AR033879A1 (es) * 2001-05-07 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto
EP1387679A4 (en) * 2001-05-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
US6849635B2 (en) * 2001-05-07 2005-02-01 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
WO2002090337A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
GB0111186D0 (en) * 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
RS88803A (sr) * 2001-05-11 2007-02-05 Biovitrum Ab., Nova jedinjenja arilsulfonamida za lečenje gojaznosti, dijabetesa tipa ii i poremećaja cns
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
MXPA03010232A (es) 2001-05-11 2004-03-16 Biovitrum Ab Compuestos de arilsulfonamida, para el tratamiento de la obesidad, de la diabetes tipo ii y de trastornos del sistema nervioso central.
RU2294932C2 (ru) 2001-06-07 2007-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6
CN100457726C (zh) 2001-06-11 2009-02-04 比奥维特罗姆股份公开公司 取代的磺酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗cns疾病、肥胖和ⅱ型糖尿病的药物的应用
MXPA03011638A (es) 2001-06-15 2004-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
US6727264B1 (en) * 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US20040242589A1 (en) * 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
RU2268884C2 (ru) 2001-08-10 2006-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения
TWI325317B (en) * 2001-09-05 2010-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
EP1450806B1 (en) * 2001-11-09 2009-04-29 Biovitrum AB (publ) Use of sulfonamide derivatives in the treatment of obesity or for the reduction of food intake
RS44204A (sr) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitori 11-beta- hidroksistereoidne dehidrogenaze tipa 1
EA200400707A1 (ru) 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
JP2005516903A (ja) * 2001-11-30 2005-06-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 喘息の処置におけるｃｃｒ−３受容体拮抗物質として使用するためのピペラジン誘導体
PL372390A1 (en) * 2002-02-05 2005-07-25 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2003066056A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
WO2003068732A2 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds
US20050090485A1 (en) * 2002-02-13 2005-04-28 Bromidge Steven M. 7-Arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
PL371344A1 (en) * 2002-02-13 2005-06-13 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives as antipsychotic agents
AR039127A1 (es) 2002-03-27 2005-02-09 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina, procedimiento para su preparacion, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para la fabricacion de un medicamento
US20040142948A1 (en) * 2002-05-07 2004-07-22 Dashyant Dhanak Sulfonamides
UA76877C2 (uk) * 2002-05-13 2006-09-15 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування
CN1662521A (zh) * 2002-06-20 2005-08-31 比奥维特罗姆股份公司 可用于治疗肥胖、ii型糖尿病和cns障碍的新化合物
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
EP1897881A3 (en) 2002-06-20 2009-03-18 Biovitrum AB (publ) Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
JP2006505559A (ja) 2002-10-18 2006-02-16 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ５−ｈｔ６受容体親和性を持つ４−ピペラジニルベンゼンスルホニルインドール
AU2003295408A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
WO2004043369A2 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
US7153858B2 (en) 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
WO2004072087A2 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Lanxess Deutschland Gmbh Metallkomplexe als lichtabsorbierende verbindungen in der informationsschicht von optischen datenträgern
WO2004073634A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
US7262197B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US6946466B2 (en) * 2003-04-10 2005-09-20 Schering Ag Aromatic sulfonamides as peroxynitrite-rearrangement catalysts
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
NZ544331A (en) 2003-07-22 2010-03-26 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0320320D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
KR20060127886A (ko) * 2003-12-19 2006-12-13 바이오비트럼 에이비 5-ｈｔ6 수용체-관련 장애의 예방 및 치료에 사용될 수있는, 신규한 벤조퓨란 유도체
SE0303480D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
WO2006010629A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1799306B1 (en) * 2004-09-30 2011-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for treating cognitive disorders
JP4754570B2 (ja) 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
US7851463B2 (en) 2004-10-14 2010-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
EP1676841A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments
WO2006075808A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Inje University Pharmaceutical composition comprising a p25/cdk5 inhibitor for preventing or treating a neurodegenerative disease
CN103110635A (zh) 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
US7998981B2 (en) 2005-08-12 2011-08-16 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-HT6 ligands
US7923566B2 (en) 2005-08-16 2011-04-12 Suven Life Sciences Limited Alternative process for the preparation of losartan
US20100048713A1 (en) * 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
WO2007113202A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives as growth hormone secretagogue (ghs) receptor agonists
TW200808762A (en) 2006-04-19 2008-02-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
TW200812961A (en) 2006-04-19 2008-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
CA2653062A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Transtech Pharma, Inc. 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament
ATE538116T1 (de) 2006-05-29 2012-01-15 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benyodioxol-5-yl)-6- (4- cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazin, dessen salze und solvate und dessen verwendung als histamin-h3-rezeptorantagonist
EP2086329B1 (en) 2006-10-26 2014-07-23 The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
CN101553467B (zh) 2007-01-08 2011-12-07 苏文生命科学有限公司 5-(杂环基)烷基-n-(芳基磺酰基)吲哚化合物及其作为5-ht6配体的用途
JP5208963B2 (ja) * 2007-01-10 2013-06-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キマーゼ阻害剤としてのスルホンアミド誘導体
AU2008231789A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Azetidin compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
AU2008246947B2 (en) 2007-05-03 2011-03-31 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
DE602007012683D1 (de) * 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
CA2703157C (en) 2007-10-26 2013-02-05 Suven Life Sciences Limited Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
PA8802201A1 (es) * 2007-11-02 2009-06-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de bencensulfonalida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EA201001847A1 (ru) * 2008-06-11 2011-08-30 Айрм Ллк Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии
MX2011002884A (es) 2008-09-17 2011-04-21 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de aril-sulfonamida-amina y su uso como ligandos de 5-ht6.
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2011-10-14 한국화학연구원 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2011011515A (es) 2009-04-30 2012-01-30 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de bencensulfonanilida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
CA2759482A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
CA2759491A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg. Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
MX2012007783A (es) 2010-01-05 2012-10-03 Suven Life Sciences Ltd Compuestos sulfona que actuan como ligandos del receptor 5-ht6.
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
ES2413911B1 (es) * 2011-12-15 2014-05-14 Universidad De Zaragoza Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide.
KR20140135835A (ko) 2012-03-20 2014-11-26 아다메드 에스피. 제트 오.오. Cns 질환의 치료를 위한 벤질아민의 설폰아미드 유도체
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
PL3027613T3 (pl) 2013-07-25 2018-10-31 Uniwersytet Jagielloński Pochodne pirolochinoliny jako antagonisty 5-HT6, sposób wytwarzania i ich zastosowanie
EP3134392B1 (en) 2014-04-19 2019-01-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
CN105367472B (zh) * 2014-08-12 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473B (zh) * 2014-08-12 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
CN108472285A (zh) 2015-07-15 2018-08-31 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
CN108926565A (zh) * 2017-05-26 2018-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE81861C (bg)
NZ193654A (en) * 1979-05-16 1984-08-24 Wuelfing Johann A Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions
US4315014A (en) * 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
CN85106905A (zh) * 1985-08-08 1987-02-04 Fmc公司 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法
AU5175490A (en) * 1989-02-27 1990-09-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel sulfonamides as radiosensitizers
JPH04330057A (ja) * 1991-05-01 1992-11-18 Hiroyoshi Hidaka アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4206531A1 (de) * 1992-03-02 1993-09-09 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE4303376A1 (de) * 1993-02-05 1994-08-11 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
EP0716650B1 (en) * 1993-09-03 1999-03-24 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
JPH09503773A (ja) * 1993-10-19 1997-04-15 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ−１ｄレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体
US5801170A (en) * 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
EP0763034A1 (en) * 1994-05-28 1997-03-19 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
US5939451A (en) 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.

Also Published As

Publication number Publication date
US6599904B2 (en) 2003-07-29
ATE247099T1 (de) 2003-08-15
HUP0000658A3 (en) 2001-03-28
DE69724142T2 (de) 2004-06-03
EA002351B1 (ru) 2002-04-25
NO993003D0 (no) 1999-06-18
AP9901556A0 (en) 1999-06-30
JP2001506646A (ja) 2001-05-22
CN1246116A (zh) 2000-03-01
UY24819A1 (es) 2001-08-27
EP0946539B1 (en) 2003-08-13
PE46899A1 (es) 1999-06-24
TR199901361T2 (xx) 1999-08-23
EA199900561A1 (ru) 2000-02-28
PL334337A1 (en) 2000-02-28
OA11066A (en) 2003-03-10
ID22821A (id) 1999-12-09
NZ335970A (en) 2001-10-26
BR9713734A (pt) 2000-03-28
AU6090498A (en) 1998-07-15
CZ220399A3 (cs) 1999-11-17
DE69724142D1 (de) 2003-09-18
KR20000069554A (ko) 2000-11-25
HUP0000658A2 (hu) 2001-02-28
AP1277A (en) 2004-05-05
EP0946539A1 (en) 1999-10-06
US6423717B1 (en) 2002-07-23
NO993003L (no) 1999-06-18
DZ2376A1 (fr) 2002-12-28
AR010795A1 (es) 2000-07-12
ES2203831T3 (es) 2004-04-16
US20030069233A1 (en) 2003-04-10
CA2275492A1 (en) 1998-06-25
SK80899A3 (en) 2000-02-14
MA24426A1 (fr) 1998-07-01
AU729056B2 (en) 2001-01-25
TW418205B (en) 2001-01-11
WO1998027081A1 (en) 1998-06-25
IL130297A0 (en) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6599904B2 (en) Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments
US6316450B1 (en) Compounds
KR100888906B1 (ko) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
JP2003513085A (ja) 新規化合物
KR20090092832A (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 신규한 아릴술폰아미드 화합물
WO1996023769A2 (en) Heterocyclic compounds possessing 5ht2c receptor antagonist activity
WO1998027058A2 (en) N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
US20040132742A1 (en) Novel compounds
CA2592858A1 (en) Substituted indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their preparation and use in medicaments
MXPA99005900A (en) Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments
CZ200082A3 (cs) Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy
MXPA00000414A (en) Novel compounds