BG106830A - Бензазолови производни и тяхното използване като jnk-модулатори - Google Patents

Бензазолови производни и тяхното използване като jnk-модулатори Download PDF

Info

Publication number
BG106830A
BG106830A BG106830A BG10683002A BG106830A BG 106830 A BG106830 A BG 106830A BG 106830 A BG106830 A BG 106830A BG 10683002 A BG10683002 A BG 10683002A BG 106830 A BG106830 A BG 106830A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzothiazol
acetonitrile
unsubstituted
substituted
pyrimidin
Prior art date
Application number
BG106830A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65986B1 (bg
Inventor
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Pascale Gaillard
Jean-Pierre Gotteland
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N.V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Publication of BG106830A publication Critical patent/BG106830A/bg
Publication of BG65986B1 publication Critical patent/BG65986B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до бензазолови производнис формула, в която Х е О, S или NR0, като NR0 може да е Н или незаместена, или заместена С1-С6 алкилова група, а G е незаместена или заместена пиримидинилова група, до използването им като фармацевтично активни съединения и до фармацевтични състави,които ги съдържат. Бензазоловите производни са модулатори на биосинтетичната пътека на JNK (Jun-киназа), по-специално са ефикасни и селективни инхибитори на JNK2 и/или 3.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до бензазолови производни и техните тавтомерни форми, за използуване като фармацевтично активни съединения, така както и фармацевтични състави, съдържащи такива бензазолови производни, проявяващи съществена модулаторна, особено инхибираща активност на пътеката на JNK (c-Jun-N-терминална киназа), и които пораф ди това са особено полезни при лечението на разстройства от автоимунен характер, и на нервната система. Настоящето изобретение, също така се отнася до нови бензазолови производни, така както и до методите за тяхното получаване, и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Appoptosis описва комплекс изкривявания на мембраната, и органели на клетка, тъй като тя е подложена на метода на програмирана смърт на клатката. По време на прилагане на посочения метод, клетката активира съществена вътрешна програма на самоунищожение, и системно се разрушава сама. Следващите серии от събития могат да се наблюдават:
• Повърхността на крлетката започва да се подува като мехурче, и експресира про-фагоцитозни сигнали. Цялата (appoptotic) апоптозна клетка след това се фрагментира в ограничени с мембрана везикули, които бързо и сръчно се разполагат чрез фагоцитоза, така че да има минималнио увреждане на обкръжаващата тъкан.
• След това клетката се отделя от нейните съседи.
Ядрото също така преминава през характерни видове морфологични изменения, тъй като то извършва генетично самоунищожаване, хроматинът се кондензира и характерно прилепва към фрагменти ДНК.
Умирането на нервната клетка играе важна роля в осигуряването, че нервната система се развива нормално. Изглежда, че смъртта на развиващи се неврони зависи от размера на набелязаната цел, която те възбуждат: клетки с по-малко синаптични партньори е по-вероятно да умрат, отколкото такива, които са образували множество синапсиси. Това може да рефлектива в метода, който уравновесява относителен брой пре-.до пост- синаптични неврони в развиващата се нервна система. Въпреки че смъртта на невронната клетка е апоптична, неотдавна беше решително показано, че невроните в развиващ се мозък на гризачи е подложен на апоптозис, съгласно морфологичната класификация и ДНК фрагментирането. Тъй като смъртта на клетката по време на развитието явно не е патологичен процес, то означава, че клетката актуално престава да съществува.
Смърт на невронната клетка се появява или чрез апоптични, или чрез некротични процеси, след травматично увреждане на нерв, или по време на нервнодегенеративни заболявания. Множество компоненти се очертават като ключови, играещи роля в ръководенето на програмирана смърт на невронната клетка. Измежду компонентите, водещи до апоптозис на неврона, са членове на SAPK/JNK, които са под-семейство на MAP кинази (MAPKs).
MAPKs (активирани с митоген протеин кинази) са серин/треонин кинази, които се активират чрез двойствено фосфорилиране на треонинови и тирозинови остатъци. В клетки на бозайници, има най-малко три отделни, но успоредни канали, които пренасят информация, генерирана чрез екстрацелуларни стимули до MAPKs. Посочените канали се състоят от киназни каскади, водещи до активиране на ERKs (екстрацелуларно регулирани кинази), до JNKs (c-Jun N-терминални кинази), и до p38/CSBP кинази. Когато и двата - и JNK канала, и р38 канала се включват в препредаване на екстрацелуларни сигнали от стресов вид, каналът ERK е най-напред отговорен за преобразуване на митогенно/разделителни сигнали до клетъчните ядра.
SAPK каскадите представляват под-семейство на семейството на митоген-активираща протеин киназа, които се активират чрез различни външни стимули, включително ДНК увреждане, след облъчване с UV лъчи, THF-a, IL-Ιβ, серамид, клетъчен стрес, и видове реактивен кислород, и има ясни субстратни специфичности. Преобразуването на сигнал чрез MKK4/JNK, или чрез МККЗ/р38 води до фосфорилиране на индуцируемите транскриптивни фактори, c-Jun и ATF2, които след това действуват или като хомодимери, или като хетеродимери, за инициирането на транскрипция надолу по ефекторите.
с-Jun е протеин, който образува хомодимери и хетеродимери (например, със c-Fos), до получаването на трансактивиращия комплекс АР-1, който е необходим за активирането на много гени (например, матрикс металопротеиназа), включени във възпалителния отговор. JNK е открита, когато е установено, че някои различни стимули, такива като UV лъчи и THF-a, стимулират фосфорилиране на c-Jun върху специфични серинови остатъци в N-терминала на протеина.
В последни публикации на Xie X et al, (Structure 1998, 6(8); 983-991) се внушава, че активирането на стресово-активирани канали за препредаване на сигнал са необходими за апоптозис на неврон, индуцирано чрез NGF отдръпване при плъх РС-12 и по-виши цервикални ганглии (SCG) симпатични невронни клетки. Инхибирането на специфични кинази, а по-точно на MAP киназа киназаЗ (МККЗ) и MAP киназа киназа4 (МКК4), или на c-Jun (част от МКК-4 каскада) може да е достатъчно, за да се блокира апоптозиса (виж също така Kumagae Y et al, in Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67(1), 10-17 и Yang DD et al in Nature, 1997, 389 (6653); 865-870). В рамките на няколко часа NGF лишаване в SCG неврони, c-Jun става силно фосфорилиран, и протеиновите нива се повишават. По подобен начин, в ЗС-12 клетки на плъхове, лишени от NGF, JNK и р38 са подложени на бавно активиране, докато ERKs се инхибират. Успоредно с това JNK3 КО мишки са резистентни спрямо екситотоксично индуциране апоптоза в хипокампуса, и по-важно, те проявяват силно намалени епилептично подобни атаки в отговор на екситотоксичност, в сравнение с нормални животни (Nature, 1997, 389, 865-870).
В последно време, се докладва, че JNK сигналната биосинтетична пътека е намесена в пролиферирането на клетката, и би могла да играе важна роля при автоимунни заболявания (Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125), които се медиират от активиране и пролифериране на Т-клетки.
Чисти (прекурсорни) CD4+ хелперни Т (Th) клетки разпознават специфични МНС-пептидни комплекси на антиген-присъствуващи клетки (АРС) чрез комплекс Т-клетчен рецептор (TCR). В допълнение към ТСТ-медиирания сигнал, се осъществява ко-стимулиращ сигнал най-малкото частично, чрез лигиране на CD28 експресиран в Т-клетки с В7 протеини в АРС. Комбинирането на тези два сигнала индуцира клонално експресиране на Т-клетка.
4-5 дни след пролиферирането, прекурсорите на CD4+T клетките се различават по въоръжените ефектори на Th клетки, които медиират функциите на имунната система. По време на процеса на разграничаването, се появява съществено повторно програмиране на генното експресиране.
Две подгрупи на ефекторни Th клетки се определя на базата на техният различен модел на секретиране на цитокини, и на техните имуномодулаторни ефекти: Клетки Th1 продуцират IFNy и LT (TNF-β), които необходими за клетъчно-медиирани възпалителни реакции; Клетки Th2 секретират IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, и IL-13, които медиират В клетъчното активиране и диференциране. Тези клетки играят централна роля в имунния отговор. Пътеката на JNK MAP киназата се индуцира в Th1, но не в Th2 ефекторни клетки, след стимулиране с антиген. Освен това, диференциирането на прекурсорни CD4+T клретки в ефекторни Th1, но не в Th2 клетки е увредено в мишки с недостатъчно JNK2. Ето защо, през последните години, се реализира, че биосинтетичната пътека на JNK киназата играе важна роля в равновесието на Th1 и Th2 имунните отговори посредством JNK2.
С цел инхибирането на биосинтетичната пътека на JNK киназата, WO/9849188 показва използуването на човешки полипептид, например, протеин 1 (JIP-1) на JNK-взаимодействие, който е биологически продукт, и който също така е оценен като побеждаващ свързаните с апоптоза заболявания.
Въпреки че за такива човешки полипептиди е потвърдено, че имат инхибиращ ефект върху биосинтетичния път на JNK киназата, цалостното разнообразие от откази е свързано с тяхното използуване:
• получаването на пептиди, или протеини може да е скъпо.
• Пептидите, или протеините могат да прояват слабо мембранно проникване, и могат да не пресекат кръвно мозъчната мембрана, • Оралното приложение на пептиди, или протеини може да не е подходящо, поради разграждането посредством хидролизиране от киселата среда на стомаха.
• Пептидите, или протеините могат да предизвикат автоимунен отговор.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
От това следва, че цел на настоящето изобретение е да осигури относително малки молекули, които да избегнат в основни линии всички от горе-посочените отдръпвания, произтичащи от използуването на био-пептиди, или био-протеини, обаче, които са подходящи за лечението на различни заболявания, по-специално на заболявания, свързани с нервната, или с автоимунната система. По-точно цел на настоящето изобре тение е да осигури химични съединения с относително малки молекули, които да могат да модулират, за предпочитане да регулират надолу, или да инхибират биосинтетичната пътека на JNK (Jun киназа) по такъв начин, че да са подходящи като удобен метод за лечение на множество заболявания. Също така, цел на настоящето изобретение е да осигури методи за получаване на посочените съединения с малки молекули. Също така, цел на настоящето изобретение е да осигури нова категория фармацевтични състави за лечение на множество заболявания. И накрая, цел на настоящето изобретение е да осигури метод за лечение на заболявания, които се предизвикват от увреждане на автоимунната и/или нервната система.
Описание на изобретението
Горепосочените цели отговарят на независимите претенции. Предпочитани варианти за изпълнение на изобретението се поставят в зависими претенции, които са включени тук.
Следващите параграфи предоставят дефиниции на различните химични остатъци, които изграждат съединенията съгласно изобретението, и са предназначени да се прилагат еднообразно чрез описанието и претенциите, освен ако специално посочената дефиниция предоставя по-обширно определение.
“СгСб-алкилова” се отнася до едновалентни алкилови групи, имащи от 1 до 6 въглеродни атоми. Този термин е подкрепен с примери от групи, такива като метилова, етилова, n-пропилова, изопропилова, n-бутилова, изобутилова, третбутилова, n-хексилна и други подобни..
“Арилова” се отнася до ненаситена ароматна карбоциклена група с от 6 до 14 въглеродни атоми, имаща единичен пръстен (например, фенил), или множество кондензирани пръстени (например нафтил). Предпочитана арилова включва фенилна, нафтилна, фенантренилна и други подобни.
“СгСб-алкил арилова” се отнася до СгС6-алкилови групи, имащи арилов заместител, включващ бензилова, фенетилова, и други подобни.
“Хетероарилова” се отнася до моноциклена хетероароматна, или бициклена, или трициклена хетероароматна група с кондензиран пръстен. По-специални примери за хетероароматни групи включват по избор заместена пиридилова, пиролилова, фурилна, тиенилна, имидазолилна, оксазолилна, изоксазолилна, тиазолилна, изотиазолилна, пиразолилна, 1,2,3триазолилна, 1,2,4-триазолилна, 1,2,3-оксадиазолилна, 1,2,4оксадиазолилна, 1,2,5-оксадиазолилна, 1,3,4-оксадиазолилна, 1,3,4-триазинилна, 1,2,3-триазинилна, бензофурилна, [2,3-дихидро]бензофуранилна, изобензофуранилна, бензотиенилна, бензотриазолилна, изобензотиенилна, индолилна, изоиндолилна, ЗН-индолилна, бензимидазолилна, имидазо[1,2-а]пиридил, бензо-тиазолил, бензоксазолил, хинолизинилна, пталазинилна, цинолинилна, наптиридинилна, пиридо[3,4-Ь]пиридилна, пиридо[3,2-Ь]-пиридилова, пиридо[3,2-Ь]пиридилова, хинолилова, изохинолилова, тетразолилна, 5,6,7,8-тетрахидрохинолилна, 5,6,7,8-тетра-хидроизохинолилна, пиринилна, птеридинилна, карбазолилна, ксантенилна, или бензохинолилна.
“СгСб-алкил хетероарилова” се отнася до Ci-Ce-алкилови групи, имащи хетероарилов заместител, включващ 2-фурилметилова, 2-тиенилметилова, 2-(1Н-индол-3-ил)етилова и други подобни.
“Алкенилова” се отнася до алкенилови групи, за предпочита-не имащи от 2 до 6 въглеродни атоми, и имащи наймалко 1, или 2 места на алкенилна ненаситеност. Предпочита ните алкенилови групи включват етенилна (-СН=СН2), п-2пропенилна (алилова, -СН2СН=СН2) и други подобни.
“Алкинилна” се отнася до алкинилови групи, за предпочитане имащи от 2 до 6 въглеродни атоми, и имащи най-малко 1, или 2 места на алкинилна ненаситеност, предпочитаните алкинилови групи включват етинилова (-СН=СН), пропаргилова (алилова, -СН2СН=СН) и други подобни.
“Ацилна” се отнася до групата -C(O)R, където R включва “СгСб-алкилова”, “арилова”, “хетероарилова”, “С-|-С6-алкил арилова”, или “С-|-С6-алкил хетероарилова”.
“Ацилокси” се отнася до групата -C(O)R, където R включва “СгСб-алкилова”, “арилова”, “хетероарилова”, “СгСб-алкил арилова”, или “СгС6-алкил хетероарилова”.
“Алкокси” се отнася до групата -О-R, където R включва “СгСб-алкилова”, или “арилова”, или “хетероарилова”, или “СгСб-алкил арилова”, или “СгСб-алкил хетероарилова”. Предпочитаните алкокси групи включват като примери, метокси, етокси, фенокси, и други подобни.
“Алкоксикарбонилна” се отнася до групата -C(O)OR, където R включва “С-|-С6-алкилова”, или “арилова”, или “хетероарилова”, или “СгСб-алкил арилова”, или “СгСб-алкил хетероарилова”.
“Аминокарбонилна” се отнася до групата -C(O)NRR’, където всеки един R, R’, независимо включва водород, или Ci-Сб-алкилова, или арилова, или хетероарилова, или “Ci-C6алкил арилова”, или “СгСб-алкил хетероарилова”.
“Ациламино” се отнася до групата -NR(CO)R’, където всеки един R, R’, независимо е водород, или “СгС6-алкилова”, или “арила”, или “хетероарилова”, или “СгСб-алкил арилова”, или “СгСб-алкил хетероарилова”.
“Халогено” се отнася до флуорни, хлорни, бромни и йодни атоми.
“Сулфонилна” се отнася до групата “-SO2-R”, където R се избира от групата, състояща се от Н, “арилова”, “хетероарилова”, “СгСб-алкилова”, “С1-С6-алкилова” заместена с халогени, например, -SO2-CF3 група, “СгСе-алкил арилова”, или “СгСе-алкил хетероарилова”.
“Сулфокси” се отнася до групата “-S(O)-R”, където R се избира от групата, състояща се от Н, “СгС6-алкилова”, СгС6алкилова” заместена с халогени, например, -SO2-CF3 група, “арилова”, “хетероарилова”, “СгСе-алкил арилова”, или “СгСбалкил хетероарилова”.
“Тиоалкокси” се отнася до групи -S-R, където R включва или “арилова”, или “хетероарилова”, или “СгСе-алкил арилова”, или “СгСе-алкил хетероарилова”. Предпочитаните тиоалкокси групи включват тиометокси, тиоетокси, и други подобни.
“Заместена, или незаместена” : Освен в случаите, когато се съдържа друго в дефиницията на индивидуалния заместител, горепосочените групи, като “алкилова”, “алкенилна”, “алкинилна”, “арилова”, и “хетероарилова”, и т. н. групи, могат да са заместени с от 1 до 5 заместители, избрани от групата, състояща се от “СгС6-алкилова”, “СгСе-алкил арилова”, “Ci-C6алкил хетероарилова”, “С2-С6-алкенилна”, “С2-С6-алкинилна”, първични, вторични, или третични аминогрупи, или кватернерни амониеви остатъци, “ацилна, “ацилокси”, ациламино”, “аминокарбонилна”, “алкоксикарбонилна”, “арилова”, “хетероарилова”, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, меркапто, нитро, сулфокси, сулфонилна, алкокси, тиоалкокси, трихалогенометилова, и други подобни. Алтернативно, посоченият заместител би могъл да съдържа също така разположения, където съседни заместители претърпяват затваряне на пръстен, по-точно, където се обхващат вицинални заместители, и по този начин образуващи, например, лактами, лактони, циклични анхидриди, но също така ацетали, тиоацетали, аминали, образувани чрез затваряне на пръстен, например, при усилие да се получи защитна група.
“Фармацевтично приемливи соли, или комплекси” се отнася до соли, или комплекси на по-долу идентифицираните съединения с формула I, които запазват желаната биологична активност. Примерите за такива соли включват, но не се ограничават от, кисели присъединителни соли, образувани с минерални киселини (например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, и други подобни), и соли, образувани с органични киселини, такива като оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина, янтърна киселина, ябълчна киселина, фумарова киселина,малеинова киселина, бензоена киселина, танин, памоена киселина, алгинова киселина, полиглутаминова киселина, нафтален сулфонова киселина, нафтален дисулфонова киселина, и полигалактуронова киселина. Посочените съединения могат, също така да се прилагат като фармацевтично приемливи кватернерни соли, известни на специалистите в областта на техниката, които специфично включват кватернерната амониева сол с формулата -NR,R’,R”+Z·, където R,R’,R” независимо е водород, алкил, или бензил, a Z е противоположен йон, включващ хлорид, бромид, йодид, О-алкил, толуенсулфонат, метилсулфонат, сулфонат, фосфат, или карбоксилат (такъв като бензоат, сукцинат, ацетат, гликолат, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартарат, аскорбат, цинамоат, амигдолат, и дифенилацетат). Проби на основни-присъединителни соли включват
такива, производни на натрий, калий, амоний, и кватернерен амониев хидроксид, такива като, например, тетраметиламониев ходроксид.
“Фармацевтично активно производно” се отнася до всяко съединение, което след приложение върху приемника, е способно да осигури директно, или индиректно, активността, описана тук.
“Енантиомерен излишък” (ее) се отнася до продуктите, които се получават чрез в основни линии енантиомерен синтез, или синтезиране, съдържащо енантиомерно селективен етап, от което се получава излишък от един енантиомер, от порядъка най-малко на 52 % ее. При отсъствие на енантиомерен синтез, обикновенно се получават рацемични продукти, които, обаче също трябва да имат изобретателна, започваща активност като инхибитори на Jun киназа.
Понастоящем се установи, че бензазолови производни, съгласно формула I, са подходящи фармацевтично активни средства, чрез модулиране, по-специално чрез инхибиране, действието на JNK’s, а именно на JNK 2 и/или 3.
Съединенията съгласно настоящето изобретение са тези с формула I.
I
В съединенията съгласно формула I,
X е 0, S, или NR°, като R° е H, или незаместена, или заместена СгСб-алкилова група. Най-предпочитано, X = S.
G е незаместена, или заместена, или кондензирана пиримидинилна група.
R1 се избира от групата, състояща се от водород, незаместена, или заместена CrCe-алкокси, незаместена, или заместена Ci-Ce-тиоалкокси, незаместена, или заместена СгСб-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, първични, вторични, или третични амино групи, аминоацилна, аминокарбонилна, незаместена, или заместена Ci-Ce-алкокси.карбонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, сулфонамидна, незаместени, или заместени хидразиди.
Най-предпочитани заместители R1 са водород, халогено, СгСб-алкилова и Ci-Ce-алкокси групи.
R2 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена Ci-Сб-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, незаместена, или заместена СгС6-алкил-арилова, незаместена, или заместена арилова, или хетероарилова, незаместена, или заместена СгСв-алкил-хетероарилова, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, където
R3 и R3’ се избират независимо от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСб-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, незаместена, или заместена СгСв-алкил-арилова, незаместена, или заместена СгС6-алкил хетероарилова, R3 и R3’ се избират независимо от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгС6-алкилова, незаместена, или заместена С2-Сб-алкенилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, незаместена, или заместена Ci-Сб-алкил арилова, незаместена, или заместена СгС6-алкил хетероарилова.
Настоящето изобретение също така включва тавтомерите, техните геометрични изомери, оптически активните форми, енантиомерите, диастереомерите на съединения съгласно формула I, така както и техните рацемати, а също така и фармацевтично приемливи соли, така както и фармацевтично приемливите производни на бензазол с формула I.
Предпочитани заместители R2 са водород, незаместена, или заместена СгС6-алкилова, незаместена, или заместена СгСе-алкиларилова, или СгС6-алкилхетероарилна група, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, където R3 и R3’ са както са дефинирани по-горе. По-предпочитани заместители R2 са водород, и CrCe-алкилна група, където R2 = Н е най-предпочитаният вариант.
За предпочитане, R3 и R3’ са водород, Ci-Сб-алкилова, арилова, хетероарилова, СгСб-алкиларилова, СгС6-алкил хетероарилова. Най-предпочитано, R3 и R3’ са водород, или СгСб-алкилова.
Такива тавтомери, посочени тук, са само тези, в които R2 и/или R° са водород, и които са с формула II, по-специфично формула Па и ПЬ. Посочените тавтомери претърпяват трансформиране в разтвор, и се установява равновесие между бензазолите с формула 1а и lb, с тези, които са с формула Па и ПЬ.
la
b
lb
Посочените тавтомери влизат в обхвата на настоящето изобретение.
Основно, всичките от горепосочените арилни, или хетероарилни заместители биха могли по избор да са допълнително заместени с най-малко една от групите, избрани от, заместена, или незаместена Ci-Сб-алкилова, като трихалогенометилова, заместена, или незаместена С-|-С6-алкокси, ацетокси, заместена, или незаместена С2-С6-алкенилна, заместена, или незаместена С2-Сб-алкинилна, амино, аминоацилна, аминокарбонилна, СгСе-алкоксикарбонилна, арилова, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфонилна, сулфокси, СгСб-тиоалкокси. За предпочитане, посочените арилова и хетероарилова групи са заместени с халогено, хидрокси, нитро, сулфонилна, например, трифлуорметил-сулфонилна група.
Особено предпочитани бензазолови производни са тези, в които G е незаместена, или заместена пиримидинилна група, които са свързани към бензазол ацетатния скелет посредством позиция 4
където L се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгС6-алкилова, незаместена, или заместена СгС6-алкокси, незаместена, или заместена СгС6 тиоалкокси, незаместена, или заместена С2-С6алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, първични, вторични, или третични аминогрупи, аминоацилова, аминокарбонилна, амино-(СгСю)алкилова, амино- незаместена, или заместена (СгСю)-алкил-арилова, амино- незаместена, или заместена (С1-Сю)алкил-хетероарилова, незаместена, или заместена СгСв-алкоксикарбонилна, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, незаместена, или заместена 3-8 членна циклоалкилова, по избор съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от N, 0, S, и незаместени, или заместени хидразидо групи.
Особено предпочитани бензазолови производни са тези, в които L е заместена, или незаместена (СгСю)-алкилова група.
Други особено предпочитани бензазолови производни са тези, в които L е група -N(Ra,Rb), или -0Ra, като всеки един от Ra и Rb независимо се избира от групата, състояща се от Н, незаместена, или заместена (С1-Сю)алкилова, незаместена, или заместена СгСе алкил-арилова, незаместена, или заместена СгСб-алкил-хетероарилова, незаместена, или заместена арилова, или хетероарилова, и незаместена, или заместена 4-8 членна заместена, или незаместена циклоалкилова.
В следващият особено предпочитан вариант съгласно формула I, L се избира от групата, състояща се от
н (а) (Ь) (с) —0 (е)
(0 където η е от 1 до 10, за предпочитане от 1 до 6, докато X за предпочитане е S, R1 е Н, и R2 е Н.
R5 и R5’ се избират независимо от групата, състояща се от Н, заместена, или незаместена СгСю алкилова, заместена, или незаместена арилова, или хетероарилова, заместена, или незаместена СгСб-алкил-арилова, и заместена, или незаместена СгСб-алкил-хетероарилова. Най-за предпочитане R5’ е незаместена, или заместена имидазолилова.
Най-предпочитани други бензазолови производни съгласно формула I са бензотиазол ацетонитрилни производни с формула lb и/или техни тавтомери с формула ПЬ.
(b)
(lb) където X e S, R1 е H, или СгС6-алкилова, и R2 е Н, докато G е пиримидинилова група с формулата
където L е или
(е) (0 където η е 0, 1, или 2, a R5e арилова, или хетероарилова, © по-специално заместена, или незаместена фенилна, заместена, или незаместена пиридилна, заместена, или незаместена имидазолилна.
Специфичните примери за съединения с формула I включват следните:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-4-пиримидинил)ацето-нитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)- ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-6-метил-4-пиримидинил)- ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсулфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{6-хлоро-5-нитро-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(хидрокси-4-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-фенил-4-хиназолинил)ацетонитрил (2-хлоропиримидин-4-ил)[5-(трифлуорметил)-1,3бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (2Е)-(2-хлоро-4-пиримидинил)(3-метил-1,3-бензотиазол2(ЗН)-илиден)етаннитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-имидазол-5-ил)етил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1 -пиперидинил)-4- пиримидинил]-ацетонитрил . 1,3-бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{4-[2-(4-морфолинил)етил]-1 пиперазинил}-4-пиримидинил)-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(бензилокси)-1 -пиперидинил]-4пиримидинил}-ацетонитрил мйМЙШММ
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-хидрокси-1 -пиперидинил]-4пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хидразино-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-([2-(диметиламино)етил]амино}-4пиримидинил}-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(диметиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-метоксиетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидроксиетил)амино]-4пиримидинил}-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пропиламино)-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1 Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиролидинил)-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-фенилетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил . 1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1 -ил)-1 пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(5-бромо-2-{[2-(диметиламино)етил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-{3-[(трифлуорметил)сулфонил]анилино}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(2-оксопиролидин-1 -ил)-пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)-про- пил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1-метил-1 Н-имидазол-4-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-индол-3-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
- 1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-хидроксифенил)-етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил трет-бутил({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат {2-[(3-аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил {2-[(2-аминоетил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол2-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}“ пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил изопропил 3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]-пиримидин-2-ил}амино)пропаноат
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-хидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (2-аминопиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил трет-бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)етил]фенилкарбамат (2-{[2-(4-аминофенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)(1,3бензотиазол-2-ил) ацетон итрил
-1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-метоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифлуорметил)фенил]етил}амино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидрокси-2-фенилетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{[3-(трифлуорметил)-пиридин-
2-ил]амино}етил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-хлорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-дихлорфенил)етил]амино}- пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метоксифенил)етил]амино}- пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метилфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил . 1,3-бензотиазол-2-ил{2-[(2-[1,1’-бифенил]-4-илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[хидрокси(оксидо)амино]фенил}етил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)етил]- амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1 Н-пиразол-1-ил)пропил]- амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2ил}амино)етил]бензенсулфонамид {2-[(2-пиридин-3-илетил)амино]пиримидин-4-ил}[5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1 Н-тетраазол-5-илметил))амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пирид ин-3-илбензил)окси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-
4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(3-пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-3-илметокси)пиримидин-
4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)етокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
-1,3-бензотиазол-2-ил[2-([1,1 ’-бифенил]-3-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1 -оксидопиридин-3-ил)метокси]- пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил)- окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил
1,3-бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил [2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил][5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(пиримидин-4-ил)ацетонитрил
N-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2ил}амино)етил]-4-хлорбензамид
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил
И така, най-предпочитаните съединения са тези, които се избират от групата, състояща се от:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсулфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-имидазол-5-ил)етил]- амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидроксиетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил)ацетонитрил
Общо 12 съединения, спадащи във формула I и II, са описани в каталога на компанията Maybridge pic. В три от посо-
В други три съединения на Maybridge X е NH, R1 и R2ca Н, a G е един от следващите пиримидини:
И накрая, в шест съединения Maybridge X е N-CH3, R1 и R2 са Н, a G е един от следващите пиримидини:
НзС
Друг аспект на настоящето изобретение е свързан с използуването на бензазоловите производни съгласно формула I, за получаването на фармацевтични състави за модулиране - по-точно за инхибиране - на заболяванията, свързаните с биосинтетичния път на JNK, по-специално нервни разстройства и/или разстройства на имунната система, така както и самите посочени фармацевтични състави. Предпочитан биосинтетични пътища на JNK са тези, съдържащи JNK2 и/или JNK3.
. Както е посочено по-горе, съединенията с формула I са подходящи за използуване като медикаменти. От това следва, че тук се съобщава, че съединенията с формула I, и техните тавтомери са подходящи за използуване при лечение на твърде много заболявания. Посочените заболявания включват разстройства на автоимунната система и нервната система на бозайници, по-точно на човек. По-специално, съединенията съгласно формула I, самостоятелно, или под формата на фармацевтичен състав, се използуват за модулирането на биосинтетичния път на JNK, по-специално за лечението, или за предотвратяването на разстройства, свързани с ненормално експресиране, или активиране на JNK, по-точно на JNK2 и/или JNK3. Такова ненормално експресиране, или активиране на JNK би могло да се задействува от множество стимули (например, стрес, септичен шок, оксидиращ стрес, цитокини) и може да доведе до апоптозис, или автоимунни заболявания извън контрол, които често се обхващат от изброените по-долу разстройства и заболявания. От това следва, че съединенията съгласно формула I, биха могли да се използуват за лечението на разстройства чрез модулиране на биосинтетичния път на JNK. Посоченото модулиране на биосинтетичния път на JNK може да включва неговото активираве, но за предпочитане, то включва инхибирането на биосинтетичния път на JNK, по-точно на JNK2 и/или 3. Съединенията съгласно формула I, биха могли да се използуват самостоятелно, или в комбинация с други фармацевтични средства.
По-специално, съединенията, имащи формула I, се използуват за лечението и/или предотвратяването на имуно- и/или нервно- свързани заболявания, или патологични състояния, при които инхибирането на JNK2 и/или JNK3 играе роля, такива като- епилепсия; нервнодегенеративните заболявания включват болестта на Алцхаймер, заболяване на Huntington, Паркинсонова болест; болести на ретината; унреждане на гръбначния мозък; травми на главата, автоимунните заболявания включват множествена склероза, възпалителни заболявания на мозъка (IBD), ревматоиден артрит; астма; септичен шок; отхвърляне на трансплантат; карценоми включващи рак на гърдата, колоректален рак, рак на панкреаса и сърдечносъдови заболявания, включващи удар, церебрална исхемия, артериосклероза, миод:й11И кардиален инфаркт, увреждане на миокардиалната реперфузия.
Съвсем изненадващо, оказа се, че съединенията съгласно формула I показват забележителна активност като инхибитори на JNK2 и/или 3. Съгласно предпочитан вариант на изобретението, съединенията съгласно изобретението са в основни линии неактивни по отношение на 2 други MAP кинази, например, р38 и/или ERK2, принадлежащи между другото към същата фамилия както JNK2 и 3. Следователно, съединенията съгласно настоящето изобретение предлагат възможността за селективно модулиране на биосинтетичния път на JNK, и поспециално, достигат до притискане на заболявания, свързани с биосинтетичния път на JNK, като в същото време остават в основни линии неактивни по отношение на други целеви обекти, такива като р38 и ERK2, така че те могат действително да се разглеждат като селективни инхибитори. Това е от огромно значение, тъй като тези свързани ензими обикновенно се включват в различни разстройства, така че за лечението на различно заболяване, е желателно да се използува съответст вуващото селективно лекарствено средство.
- Още една друга цел на настоящето изобретение е метод за получаване на нови бензотиазолови производни съгласно формула I. Общият синтетичен ласно формула I е следният:
достъп до съединенията съг-
IV1
Междинното съединение IV’ могат да се трансформират по следния начин:
IV1
Изходният продукт по този начин взаимодействува с електрофилно съединение G-Y, съдето Y е подходяща напускаща група. Изборът на Υ,Υ’, реакционният метод, условията на реакцията, разтворителите, катализаторите, зависят от природата на G, и се избират подходящо, съгласно познанията на специалистите в областта на техниката. Посоченият метод също така съдържа всякаква модификация на G, след кондензиране на G-Y със съединение III.
Предпочитани съединения с формула I и II са тези, където G е пиримидинилна група, имаща формулата:
Където L е както е описано по-горе. Такива съединения за предпочитане се получават съгласно схемти I - III:
Схема I
Схема III
I'
Схема II
Бензотиазоловите производни могат да се получат от лесно достъпни изходни продукти, използувайки следващите общи методи и процедури. Трябва да се отбележи, че когато са дадени характерни, или предпочитани експериментални условия (например, реакционни температури, време, молове реактиви, разтворители, и т. н.), могат да се използуват и други ексί периментални условия, освен ако не се посочва друго. Оптималните реакционни условия могат да варират при различните използувани реактиви, или разтворители, но такива условия могат да се определят от специалистите в областта на техниката чрез рутинно оптимизиране на методиките.
В горните схеми от I до III, R1, R2 и X са както са описани
I | по-горе.
| ф В схема I, съединенията с формула III могат да се
I конвертира до съединението с формула IV, като на изходните съединения се действува с основа, такава като натриева основа, калиева основа, и други подобни в безводна инертна атмосфера в полярни разтворители, като DMF, или THF, при температура в границите от приблизително -78°С до 25°С , (Chabaka L. М. et al., Pol. J. Chem. 1994,1317-1326) в продължение на приблизително един час, последвано от прибавяне на капки на незаместени, или заместени халогенирани пиримидинI илови производни с формула V, както се описва по-горе, в ф разтворители, такива като DMF, или THF, и след това сместа се зегрява до температура в границите от приблизително 25°С до 70°С в продължение на приблизително от 1 до 18 часа, при което се получават съединения с формула IV.
Бензазоли с формула III са или достъпни посредством търговската мрежа, такива като Maybridge Chemical Co. Ltd, или могат да се получат от достъпни посредством търговската j мрежа съединения, чрез конвенционални методики, където R и j X са както са дефинирани по-горе, и най-предпочитано са
I съответно Н и S.
Незаместени, или заместени халогенирани хетероарили с формула V са или достъпни посредством търговската мрежа, такива като Aldrich, Fluka, Sigma, и други подобни, или могат да се получат от познати съединения посредством конвенционални методики. Предпочитаните халогенирани хетероарили като изходни продукти включват 2,4-дихлорпиримидин, и други ΐ подобни.
В схема II, съединенията с формула VI, където R1, R2 и X са както са описани по-горе, могат да се конвертират до съедиф ненията с формула I”, като им се действува с групи от вида L, където L е както е описано по-горе. Най-предпочитано, L е i амин, алкохол, или тиоалкохол, дефиниран съгласно по-горното описание.
Реакцията протича в разтвор в разтворители, такива като DMF, NMP, DMSO, или алкохоли, например, EtOH, МеОН, или iPrOH, най-предпочитано в EtOH, в присъствие на органична основа, такава като E^N, DIPEA, или други подобни, найпредпочитано EtsN, при температура в границите от приблизително 25°С до 80°С. Съгласно предпочитан метод, изходните съединения се нагряват при 70°С в разтвор в EtOH, в присъствие на Et3N.
Аминазите са или достъпни посредством търговската мрежа, или могат да се получат от познати съединения посредством конвенционални методики, известни на специалистите в областта на техниката. Предпочитаните аминази като изходни продукти включват метиламин, Ν,Ν-диметиламиноетиламин, морфолин хистамин, и други подобни.
Алкохолите, или тиоалкохолите са или достъпни посредством търговската мрежа, или могат да се получат от познати съединения посредством конвенционални методики, известни j
на специалистите в областта на техниката. Предпочитаните алкохоли, или тиоалкохоли като изходни продукти включват МеОН, MeSH, и други подобни.
В схема II съединенията с формула Г, където R2 е водород, a R1 и X са както са описани по-горе, най-предпочитано Н и S, могат да се конвертират до съединенията с формула I”, където R2 е различно от водород, като се действува на изходното съединение с електрофили Y ’-R2, такива като алкил, или бензил халогениди, и ацил хлориди, при температура в границите от приблизително 25°С до 80°С, в присъствие на основа, такава като калиев карбонат, натриева основа, натриев хидрид, и други подобни, в разтворител, такъв като DMSO, DMF, ацетон, и други подобни, в безводна инертна атмосфера. Съгласно предпочитан метод, изходните съединения се разклащат при 25°С разтворени в DMSO, в присъствие на калиев карбонат.
Електрофилите са или достъпни посредством търговската мрежа, или могат да се получат от познати съединения посредством конвенционални методики, известни на специалистите в областта на техниката. Предпочитаните електрофили като изходни продукти включват метил йодид и ацетил хлорид.
Ако посочените по-горе общи синтетични методи са неприложими за получаването на съединения с формула I, могат да се използуват подходящи методи за получаване, известни на специалистите в областта на техниката.
Последен аспект на настоящето изобретение се отнася до използуването на съединенията съгласно формула I за модулирането на биосинтетичния път на JNK, за използуването на посочените съединения за получаването на фармацевтични състави за модулирането на биосинтетичния път на JNK, така както и за лекарствените съединения, съдържащи активните съединенията съгласно формула I. Смята се, че JNK е замесена в множество болестни състояния. Поради това, модулирането на нивата на JNK, по-точно на JNK2 и/или JNK3, осигурява голям брой терапевтични приложения, включително при епилепсия; при нервнодегенеративни заболявания, включително болестта на Алцхаймер, болестта на Huntinton, Паркинсонова болест; заболявания на ретината; увреждания на гръбначния мозък; травми на главата, автоимунни заболявания, включител0 но множествена склероза, възпалителни заболявания на мозъка (IBD), ревматоиден артрит; астма; септичен шок; отхвърляне на трансплантант; ракови заболявания, включително рак на гърдата, колоректален рак, рак на панкреаса, и сърдечно-съдови заболявания, включително удар, церебрална исхемия, артериосклероза, инфаркт на миокарда, миокордиално реперфузионно увреждане.
Така, както се използува тук, “лечение” се отнася до инхибиране, или задържане развитието на заболяване, разстройство, или състояние и/или предизвикване на намаляване, φ ремисия, или регресия на симптомите на заболяването, разI стройството, или състоянието. Специалистите в областта на [
техниката разбират, че могат да се използуват различни метоj дики и изследвания, за да се прецени развитието на заболява; не, разстройство, или състоянието, и по подобен начин, могат да се използуват различни методики и изследвания, за да се j прецени намаляване, ремисия, или регресия на симптомите на it \ заболяването, разстройството, или състоянието.
) Така, както се използува тук, терминът “предотвратяване ] на болестни състояния, медиирани от JNK”, се отнася до j предотвратяване на появяването на заболяване, разстройство,
I
или състояние у субект, който може да е в рискова група на заболяването, но все още не са се появили никакви симптоми за това заболяване. Специалистите в областта на техниката разбират, че могат да се използуват различни методики и изследвания, за да се определи дали субектът е в рискова група на заболяването, а дали субектът е в рискова група на заболяването, зависи от различни фактори, известни на специалистите в областта на техниката, включително генетични изследвания на пациента, възрастта, телесното тегло, пола, хранителния режим, общото физическо и умствено здравно състояние, занимания, излагане на действието на околната среда, и други подобни, на субекта.
Когато се използуват за фармацевтични цели, бензазоловите производни съгласно настоящето изобретение, характерно се прилагат под формата на фармацевтични състави. От тук следва, че фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител, или инертен пълнител, също така влизат в обхвата на настоящето изобретение. На специалистите в областта на техниката е известно цялото разнообразие на такива съединения, които са носители, разредители, или инертни пълнители, подходящи за приготвянето на фармацевтичен състав. Също така, настоящето изобретение предоставя съединения за използуване като лекарствени средства. По-специално, изобретението предоставя съединения с формула I за използуване като инхибитори на JNK, по-точно на JNK2 и JNK3, за лечението на заболявания на имунната система, така както и нервната система на бозайници, по-точно на човек, било самостоятелно, било в комбинация с други лекарствени средства.
Съединенията съгласно изобретението, заедно с конвенционално използувани помощни средства, носители, разредители, или инертни пълнители, могат да се влагат във формите | на фармацевтични състави и техни единични форми за едноI кратно дозиране, и под такава форма могат да се използуват ! като твърди, такива като таблетки, или напълнени капсули, или ί течни, такива като разтвори, суспензии, емулсии, еликсири, или капсули пълни със същите, всичките за орално приложение, или под формата на стерилни разтвори за инжектиране за ф парентерално приложение (включително подкожно приложение). Такива фармацевтични състави и техни единични форми за еднократно дозиране, могат да съдържат съставни части в конвенционални пропорции, със, или без допълнителни активни съединения, или принципи, и такива единични форми за еднократно дозиране, могат да съдържат каквото и да е подходящо ефективно количество от активната съставна част, съизмеримо с границите на ежедневното дозиране, за което са предназначени.
Когато се използуват за фармацевтични цели, бензазолоф вите производни съгласно това изобретение, характерно се прилагат под формата на фармацевтични състави. Такива състави могат да се получат по начин, добре известен на специалистите в областта на фармацията, и съдържат най-малко едно активно съединение. Обикновенно, съединенията съгласно това изобретение се прилагат във фармацевтично ефективно количество. Количеството на действително приложеното съединение характерно се определя от лекаря, в светлината на съотI ветните обстоятилства, включително условията на лечение, избраният начин на приложение, действително приложеното съединение, възрастта, теглото, и отговорите на отделния ί
пациент, в зависимост от това, колко тежки са симптомите на пациента, и други подобни.
Фармацевтичните състави съгласно това изобретение могат да се прилагат чрез различни начини, включително орално, ректално, трансдермално, подкожно, интравенозно, интрамускулно, вкарване в гръбначно-мозъчния канал, интраперитонеално, и вътреносово. В зависимост от начина, предназначен за доставяне, съединенията за предпочитане се приготвят било като инжектируеми, било като локални, било като орални състави. Съставите за орално приложение могат да са под формата на течни разтвори в голям обем, или суспензии, или прахове в голям обем. По-често, обаче, съставите се представят като единични форми за еднократно дозиране, за да се улесни точното дозиране. Терминът “единична форма за еднократно дозиране” се отнася до физически дискретни единици, подходящи като единни единични форми за еднократно дозиране за субекти хора, и други бозайници, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активния продукт, изчислено да произведе желания терапевтичен ефект, заедно с фармацевтично подходящ инертен пълнител. Характерно, единичните форми за еднократно дозиране включват предварително напълнени, предварително измерени ампули, или спринцовки от течните състави, или пилюли, таблетки, капсули, или други подобни, когато се касае за твърди състави. В такива състави, бензазоловото съединение обикновенно е много малка съставна част (от приблизително 0,1 до приблизително 50 % тегловно, или за предпочитане от приблизително 1 до приблизително 40 % тегловно), като останалата част са различни вехикулуми, или носители, и изцяло контроли39
ран производствен процес, за получаването на желана форма на дозиране.
Течни форми, подходящи за орално приложение, могат да включват подходящ воден, или безводен вехикулум с буфериращи, суспендиращи и диспергиращи средства, оцветители, подобряващи вкуса средства, и други подобни. Твърдите форми могат да включват, например, който и да е от следващите съставни части, или съединения с подобна природа: слепващо средство, такова като микрокристална целулоза, трагант, или желатин; инертен пълнител, такъв като нишесте, или лактоза, дезинтегриращо средство, такова като алгинова киселина, Ptimogel, или царевично нишесте; омазняващо средство, такова като магнезиев стеарат; средства улесняващи плъзгането, такива като колоидален силициев диоксид; подсладители, такива като захароза, или захарин; подобряващо вкуса средство, такова като мента, метил салицилат, или портокалова есенция.
Инжектируемите състави характерно се базират на инжектируем стерилен физиологичен разтвор, или фосфатно-буфериран физиологичен разтвор, или на други инжектируеми носители, известни на специалистите в областта на техниката. Както се посочва по-горе, бензазоловите производни с формула I в такива съединения характерно са минимална съставна част, често в границите между 0,05 до 10 % тегловно, като останалата част са инжектируем носител, и други подобни.
Гореописаните съставни части за орално приложение, или инжектируеми състави, са само представителни. Други продукти, така както и технологични методики и други подобни, са показани в част 8 на Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, което е включено тук за справка.
Съединенията съгласно това изобретение могат, също така, да се прилагат като форми със забавено освобождаване, или от системи за доставяне на лекарствени средства със забавено освобождаване. Описание на представителни продукти със забавено освобождаване могат също така да се намерят във включените материали в Remington’s Pharmaceutical Sciences.
В следващото по-надолу, настоящето изобретение се илюстрира посредством някои примери, които не са предназначени да се разглеждат като ограничаващи обхвата на изобретението. Съединенията, описани тук, имат структура съгласно формула ПЬ, и са тавтомери на съединенията с формула lb.
В следващото по-надолу, настоящето изобретение се илюстрира посредством някои примери, които не са предназначени да се разглеждат като ограничаващи обхвата на изобретението.
HPLC, NMR и MS данните, предоставени в примерите, описани по-долу, са получени, както следва: HPLC: колона Waters Symmetry С8 50 х 4,6 mm, Условия: a- MeCN/H2O 0,09 % THF, 0 до 100 % (10 min); b- MeCN/H2O 0,09 % THF, 0 до 100 % (20 min); c- MeCN/H2O 0,09 % THF, 5 до 100 % (10 min), max plot 230 - 400 nm; d- MeCN/H2O 5 до 100 % (10 min) max plot 230 400 nm; Mac спектрограма: Perkin Elmer API 250 EX (APCI); 1H-NMR: Brucker DPX - 300 MHz.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1: Получаване на 1,3-бензотиазол-2-ил(2-хлоро-4пиримидинил)-ацетонитрил (1)
Към разбърквана суспензия от NaH (60 % в масло, 9,2 д, 0,23 mol) в сух THF (200 ml), се прибавя на капки в инертна атмосфера разтвор на 1,3-бензотиазол-2ил-ацетонитрил (20 д, 0,15 mol) в сух THF (200 ml). След 1 час и 30 минути разбъркване при стайна температура, се прибавя на капки разтвор на 2,4дихлорпиримидин (17,1 д, 0,15 mol) в сух THF (200 ml). Реакционната смес се оставя в инертна атмосфера при стайна температура, като се разбърква, до пълно изчезване на изходния продукт. Реакцията се погасява, като се прибавя вода, и THF се изпарява. Прибавя се вода, и суспензията леко се подкислява с 1 М воден разтвор на HCI. Получената утайка се отфилтрира, и се промива добре с вода до неутрална реакция, след това с хексан, за да се отстрани маслото. Суровият твърд продукт се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 28 g (84 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на светло кафяв прах: т. т. 246°С с разграждане; MS: 286,8 (М+1); ВЕТХ (условия а, 268 пт) 97 %, ст.темп. 5,6 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1H, променливо), 8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,96 (brd, 1H).
CHN анализ: C13H7CIN4S: Изчислено: C, 54,19 %, H 2,48 %, N 19,45 %; Намерено: C, 53,35 %, H 2,77 %, N 17,62 %;
- Като се използува методиката, описана по-горе в пример 1, и подходящият изходен продукт и реактиви, могат да се получат следните бензотиазоливи производни с формула I.
1,3-бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)ацетонитрил (2)
Y= 11,3 %; MS: 313,0 (М+1); ВЕТХ (условия Ь, 372 пт): 97 %, ст.темп. 13,90 min; 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 12,78 (br s, 1H, променливо), 7,85 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-6-метил-4-пиримидинил)ацетонитрил (3)
Y= 42,8 %; MS: 300,8 (М+1); ВЕТХ (условия Ь, 254 пт): 92 %, ст.темп. 13,91 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,22 (br s, 1H, променливо), 7,96 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,07 (S, 1H), 2,39 (S, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсулфанил)-4пиримидинил]-ацетонитрил (4)
Y= 73,5 %; MS: 298,8 (М+1); ВЕТХ (условия а, 254 пт): 99 %, ст.темп. 4,64 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,01 (br s, 1H, променливо), 8,10, (br d, 1H), 7,93 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,84 (brd, 1H), 2,81 (s, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил(6-хлоро-5-нитро-4-пиримидинил)ацетонитрил (5)
Y= 7,3 %; MS: 332,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 270 пт): 86 %, ст.темп. 6,10 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1 Η), 8,00 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-окосо-2,3-дихидро- 4-пиримидинил)-ацетонитрил (6)
Y= 36,2 %; MS: 269,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 271 пт): 90 %, ст.темп. 525 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1H, променливо), 11,82 (br s, 1H, променливо), 8,06, (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,11 (d, J = 7,31 Hz, 1H).
1,3-бензотиазол-2-ил(2-окосо-2,3-дихидро- 4-пиримидинил)-ацетонитрил (6)
Y= 36,2 %; MS: 269,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 271 пт): 90 %, ст.темп. 525 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1H, променливо), 11,82 (br s, 1H, променливо), 8,06, (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,11 (d, J = 7,31 Hz, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-окосо-2,3-дихидро- 4-пиримидинил)-ацетонитрил (6)
Y= 36,2 %; MS: 269,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 271 nm): 90 %, ст.темп. 525 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1H, променливо), 11,82 (br s, 1H, променливо), 8,06, (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,11 (d, J = 7,31 Hz, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-фенил- 4-хиназолинил)-ацетонитрил (7)
Y= 83,6 %; MS: 379,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 248 nm): 86 %, ст.темп. 7,09 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1989 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,83 - 7,67 (m, 5H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H).
(2-хлорпиримидин-4-ил)[5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил] ацетонитрил (8)
Y= 58,6 %; MS: 352,6 (M-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99,8 %, ст.темп. 5,96 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,37 (d, J- = 5,66 Hz, 1H), 8,21, (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H).
(2-хлоро-4-пиримидинил)(3-метил-1,3-бензотиазол-2-(ЗН)илиден)етаннитрил (9)
Към разтвор на 1 (0,1 g, 0,35 mmol) в сух DMSO се прибавя сух К2СО3, след това метил йодид, и суспензията се разклаща при стайна температура в продължение на 2 дена. Утайката, образувана след прибавяне на вода се отфилтрира, след това се промива с вода, до неутрално pH. Суровият остатък, сушен във вакуум при 40°С, се разпрашава в горещ ацетонитрил, отфилтрира се, след това се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 5,6 mg (5 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах.
MS: 263 (2M+Na); ВЕТХ (условия а, 388 nm): 99 %, ст.темп. 5,31 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,83, (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H).
Пример 2: Получаване на 1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1Нимидазол-4-ил)етил]амино} -4-пиримидинил)ацетонитрил (10)
Към суспензия от 1 (0,1 д, 0,35 mmol) в сух EtOH (3 ml) се прибавя EtsN (0,05 ml, 0,35 mmol), и хистамин (0,078 д, 0,70 mmol). След подлагане на действието на ултразвук, жълтият разтвор се разклаща при 70°С в подължение на 3 дни. Образувалата се жълта утайка се отфилтрира, и се промива с Н2О (2Х), след това с EtOH (ЗЙ), и се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 47 mg (37 %) от съединението съгладно заглавието, под формата на светло жълт прах: т. т. 257 - 258°С, се извлича в смес от DCM/TFA. Жълтият пухкав твърд продукт, образувал се след прибавяне на етер, се отфилтрира, промива се с етер (ЗХ), след това се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 36 mg (29 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах: т. т. 247 - 249°С, MS: 362,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 265 nm): 98 %, ст.темп. 2,87 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,25 (br s, 2H, променливо), 11,05 8,01 (br S, 2H, променливо), 9,03 (s, 1 Η), 7,94 - 7,87 (m, 1 Η), 7,74 - 7,71 (m, 2Η), 7,57 7,52 (m, 2Н), 7,42 - 7,37 (m, 1 Η), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,55 (m, 3H), 3,11 - 3,05 (m, 2H).
CHN анализ: C18H15N7S.2TFA: Изчислено: C 44,83 %, H 2,91 %, N 16,63 %; Намерено: C 44,59 %, H 3,18 %, N 16,43 %.
Като се използува методиката, описана по-горе в пример 2, и подходящите изходен продукт и реактиви, могат да се получат следните бензотиазоливи производни с формула II.
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиперазинил-4-пиримидинил]ацетонитрил (2TFA) (11)
Y= 37 %; MS; 337,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 271 nm): 96 %, ст. темп. 2,58 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,13 (br s, 2H, променливо), 7,96 (br d, 1H), 7,90 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70 - 3,60 (m, 5H), 3,38 - 3,20 (m, 4H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1 -пиперидинил-4пиримидинил]ацетонитрил (TFA) (12)
Y= 52 %; MS: 426,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 394 nm): 99 %, ст. темп. 5,42 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,21 - 7,18 (m, 3H), 6,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 2H), 4,35- 3,45 (m, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1 -пиперазинил-4пиримидинил]ацетонитрил (2TFA) (13)
Y= 30 %; MS: 351,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 271 nm): 99 %, ст. темп. 2,54 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,10 (br s, 2H, Променливо), 8,05 (br d, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,95 - 4,70 (m, 2H), 4,42 - 3,68 (m, 1H),
3,67 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,31 (m, 2H), 3,26 - 3,05 (m, 2H), 2,86 (S, ЗН).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (TFA) (14)
Y= 55 %; MS: 338,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 270 пт): 99 %, ст. темп. 3,51 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (br d, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H),
7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,40 - 3,65 (m, 9H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил (TFA) (15)
Y= 11 %; MS: 282,0 (М+1); ВЕТХ (условия a, 270 nm): 97 %, ст. темп. 3,39 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,70 (v br s, 1H, променливо), 8,15 - 7,90 (m, 2H [1+1 променливо]), 7,85 - 7,55 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 - 3,78 (m, 1H), 3,10 (s, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{4-[2-(4-морфолинил)етил]-1 пиперазинил}-4-пиримидинил)ацетонитрил (3TFA) (16)
Y= 78 %; MS: 450,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 270 пт): 99 %, ст. темп. 2,67 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,91 ( br d, 1 Η), 7,86 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H),
7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,94 Hz, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 4H), 3,85 - 3,42 (m, 5H), 3,32 - 3,23 (m, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 8H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(бензилокси)-1 -пиперидинил]-4пиримидинил}ацетонитрил (TFA) (17)
Y= 76,2 %; MS: 442,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 268 пт): 99 %, ст. темп. 5,00 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,65 ( br d, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 6,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,59 (S, 2H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 2Η), 3,57 - 3,20 (m, 1 Η), 2,09 - 1,96 (m, 2Η), 1,77 - 1,61 (m, 2Н).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-хидрокси-1 -пиперидинил)-4пиримидинил]ацетонитрил (TFA) (18)
Y= 14 %; MS: 352 (М+1); ВЕТХ (условия а, 271 nm): 97 %, ст. темп. 3,21 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,48 (, d, J = 6,07 Hz, 1H), 4,60 - 3,75 (m, 5H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хидразино-4-пиримидинил]-ацетонитрил (TFA) (19)
Y= 60 %; MS: 283,0 (М+1); BETX (271 nm): 98 %, ст. темп. 3,17 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,78 (br s, 1H, променливо), 7,89 - 7,75 (m, 4H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,53 (brd, 1H), 4,25-3,40 (m, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(диметиламино)етил]амино}-4пиримидинил]ацетонитрил (2TFA) (20)
Y= 30 %; MS: 339,0 (М+1); BETX (условия a, 270 nm): 99 %, ст. темп. 2,69 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,85 (v br s, 1H, променливо), 9,59 (br s, 1H), 7,90 ( br d, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), -7,60 ( br d, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,25 - 3,70 (m, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 2,87 (S, 6H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(диметиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил (21)
Y= 12 %; MS: 295,8 (M+1); BETX (условия a, 270 nm): 99 %, ст. темп. 3,50 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 ( br d, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 6H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-метоксиетил)амино]-4пиримидинил]ацетонитрил (22)
Y= 54 %; MS: 326,0 (М+1); BETX (условия a, 273 nm): 99 %, CT. темп. 3,66 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,60 ( br s, 1H), 7,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (t, J = 5,27 Hz, 2H),
3,31 (s, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидроксиетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил (23)
Y= 80 %; MS: 312,2 (М+1); BETX (условия a, 273 nm): 99 %, ct. темп. 3,16 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,57 ( br s, 1H), 7,44 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,92 (brs, 1H), 3,68 (brs, 4H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пропиламино)етил]амино}-4пиримидинил]ацетонитрил (24)
Y= 81 %; MS: 310,0 (M+1); BETX (условия a, 273 nm): 95 %, ct. темп. 4,04 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,91 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,62 ( br s, 1H), 7,42 (d, J 6,78 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1 Н-имидазол-1-ил)-пропил]амино}-4-пиримидинил]ацетонитрил (TFA) (25)
Y= 3570 %; MS: 376,0 (M+1); BETX (условия a, 270 nm): 98 %, ct. темп. 2,80 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,40 (br s, 1H, променливо), 11,60 (br s, 1H, променливо), 9,18 (s, 1H), 8,13 (br d, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,74 - 7,59 (m, 3H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 - 3,45 (m, 2H), 5,05 - 4,20 (m, 1H), 2,35 - 2,10 (m,2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиролидинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил (2TFA) (26)
Y= 27 %, τ. τ. 270 - 272°C, MS: 322,0 (М+1); ΒΕΤΧ (условия a, 372 nm): 98 %, ст. темп. 3,90 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,30 (v br s, 1H, променливо), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,45 (m, 4H), 2,08 - 1,94 (m, 4H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-(фенилетил)амино]-4пиримидинил]ацетонитрил (27)
Y= 46,1 %; τ. τ. = 256°С с разграждане, MS: 371,8 (М+1); ВЕТХ (условия a, 270 nm): 99 %, ст. темп. 4,64 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 5H),
7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,54 Hz, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил]ацетонитрил (2TFA) (28)
-Y= 80 %; τ. τ. = 247°С с разграждане, MS: 373,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 266 nm): 99 %, ст. темп. 2,85 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,28
- 7,23 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,65 - 3,60 (m, 3H), 3,32
- 3,28 (m, 2H).
CHN анализ: C20H16N6S.2TFA: Изчислено: C 47,29 %, H 3,14 %, N 13,79 %; Намерено: C 47,47 %, H 3,21 %, N 13,71 %.
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил (2TFA) (29)
Y= 52 %; т. т. = 250°С с разграждане, MS: 359,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 266 nm): 99 %, ст. темп. 2,84 min;
'H-NMR (DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,48 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,00 (brs, 1H), 5,15-4,05 (m, 2H).
CHN анализ: C19H14N6S.2TFA: Изчислено: C 47,10 %, H 2,75 %, N 14,33 %; Намерено: C 46,93 %, H 2,96 %, N 14,24 %.
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(1 H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-1пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил (TFA) (30)
Y= 65 %; MS: 453,2 (М+1); ВЕТХ (условия a, 254 nm): 90 %, ст. темп. 4,39 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,80 (br d, 1H), 7,70 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 8,01 - 7,22 (много (br m, 1H), 6,56 (d, J = 6,42 Hz, 1H), 5,40 - 5,33 (m, 1H), 4,79 - 4,74 (m, 2H), 4,90 - 3,90 (m, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 2,37 - 2,27 (m, 4H).
-1,3-бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-4пиримидинил}ацетонитрил (TFA) (31)
Y= 88 %; MS: 415,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 254 nm): 99 %, ст. темп. 3,74 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,39 (br d, 1 Η), 8,13 (dd, J = 2,64, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,79 (br d, 1H), 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H),
7,31 - 7,26 (m, 1H), 8,13 - 7,26 (v br m, 1H), 6,53 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 4H), 3,87 - 3,77 (m, 4H), 4,60 - 3,65 (m, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил (TFA) (32)
Y= 85 %; MS: 415,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 254 пт): 99 %, ст. темп. 3,81 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 4,52 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,83 (br d, 1H), 7,78 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 8,44 - 7,27 (много br m, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 - 4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 8H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил)ацетонитрил (2TFA) (33)
Y= 74 %; MS: 373,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 263 пт): 99 %, ст. темп. 2,92 min;
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,27, J = 1,13 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H),
7,85 - 7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H),
7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 6,00 - 4,40 (m, 2H), 4,05 - 3,87 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(5-бромо-2-{[2(диметиламино)етил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил (34)
-Y= 2 %; MS: 419,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 285 пт): 88 %, ст. темп. 8,00 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,30 (ν br s, 1 Η, променливо), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,75 - 3,45 (m, 2H),
3,15 - 3,95 (m, 2H), 2,64 (s, 6H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-морфолин-4илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (flnTFA) (35)
Y= 53 %; MS: 381,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 254 пт):
99,5 %, ст. темп. 2,80 min;
1H-NMR (DMSO-66) δ 10,9 (v br s, 1H, променливо), 8,00 - 7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 4,24- 3,18 (m, 12H).
1H-NMR (D2O) δ 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89- 3,82 (m, 6H), 3,45 - 3,32 (m, 6H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-{3-[(трифлуорметил)сулфонил]- анилино}пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (TFA) (36)
Y= 69 %; MS: 559,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 254 nm): 96 %, ст. темп. 5,60 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 4H), 6,72 - 6,59 (v br s, 1H), 6,51 - 6,48 (br s, 1H), 4,50 - 3,40 (m, 5H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(2-оксипиролидин-1 -ил)-пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (37)
Y= 65 %; MS: 3,93,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 254 nm): 98 %, ст. темп. 3,52 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,50 (ν br s, 1 Η, променливо), 8,15 - 8,02 (br s, 1H), 7,95 - 7,60 (m, 4H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (br s, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 2,28 (m, 4H), 2,23 - 2,17 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H).
CHN анализ: C2oH2oN6OiS: Изчислено: C 51,80 %, H 4,23 %, N 16,47 %; Намерено: C 51,59 %, H 4,26 %, N 16,16 %.
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метиламино)-пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ди TFA) (38)
Y= 11 %; MS: 353,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 nm): 96 %, ст. темп. 2,88 min;
1 Η-NMR (DMS0-66) δ 11,30 (v br s, 1H, променливо), 8,50 - 8,25 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 - 2,85 (m, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 3H), 2,10-1,80 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]амино}пиримидин-4-ил]ацетонитрил (три TFA сол) (39)
Y= 65,2 %; MS: 408,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 nm):
99.2 %, ст. темп. 2,67 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94 - 7,91 (m, 2Η), 7,74 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,56 (br d, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,95 - 4,05 (m, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,54 - 3,15 (m, 4H), 3,02 - 2,86 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,03 - 1,91 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди TFA сол) (40)
Y= 73,9 %; MS: 408,2 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 nm):
99,6 %, ст. темп. 2,77 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,66 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H),
7,86 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (br d, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,17 Hz, 1H),
4.15 -3,52 (m, 7H[6+1]), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 2H),
3.16 - 3,00 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (41)
Y= 58,8 %; MS: 376,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 nm):
99.3 %, ст. темп. 3,09 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (ν br s, 1Η), 9,00 (s, 1Н), 7,90 (br s, 1 Η), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,11 - 3,02 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-индол-3-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил|ацетонитрил (42)
Y= 60,6 %; MS: 411,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 пт): 99,9 %, ст. темп. 4,94 min;
1H-NMR (DMSO-06) δ 11,25 (много br s, 1Н), 10,98 (s, 1 Η), 7,92 - 7,79 (m, 1 Η), 7,71 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (ЛП, 3H), 7,28 (br d, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 0 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,44 (d, J = m7,17 Hz,
1H), 4,60 - 3,70 (m, 3H[2+1]), 3,12 (t, J = 7,15 Hz, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-хидроксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (43)
Y= 76 %; τ. τ. = 258 - 261 °C ; MS: 388,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 пт): 98,8 %, ст. темп. 4,00 min;
1H-NMR (DMSO-66) δ 9,25 (br s, 1 Η), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,59 (br d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,89 - 3,71 (m, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H).
£ T рет-бутил({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат (TFA) (44
Y= 72 %; MS: 383,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 пт): 98,2 %, ст. темп. 4,37 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,30 (ν br s, 1Η, променливо), 7,92 (br s, 1Н, променливо), 7,82 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,61 (br d, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,45 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,50 - 3,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
{2-[(3-аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (ди TFA) (45)
Y= 62 %; MS: 325,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 382 пт): 90,0 %, ст. темп. 2,67 min;
1H-NMR (DMSOrd6) δ 11,60 (ν br s, 1Η, променливо), 7,99 (br s, 1Н, променливо), 7,90 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,75 - 7,49 (m, ЗН), 7,44 - 7,37 (m, 1 Η), 7,27 - 7,22 (m, 1 Η), 6,39 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,50 - 4,00 (m, ЗН, променливо), 3,80 - 3,5 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 2H).
(2-[(2-аминоетил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол2-ил)ацетонитрил (ди TFA) (46)
Y= 86 %; MS: 311,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 382 пт): 95 %, ст. темп. 2,64 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,60 (ν br s, 1 Η, променливо), 7,95 - 7,86 (m, ЗН), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,59 (br d, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,50 - 4,00 (m, ЗН, променливо), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ди TFA сол) (47)
Y= 54 %; τ. τ. = 204 - 205°C, MS: 353,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 272 пт): 98 %, ст. темп. 2,75 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,4 (v br s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,55 (br d, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,80 - 4,00 (m, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,14 Hz, 6H), 2,11 - 1,99 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди TFA сол) (48)
Y= 12 %; τ. τ. = 228 - 230°C; MS: 379,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 270 пт): 99,9 %, ст. темп. 2,84 min;
1 Η-NMR (DMS0-d6) δ 8,70 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 5,25 - 4,30 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 2H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 2H), 1,90 - 1,30 (m, 6H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (ди TFAcon) (49)
Y= 46 %; τ. τ. = 219 - 220°C; MS: 376,0,2 (М+1); ΒΕΤΧ q (условия a, 270 nm): 99,8 %, ст. темп. 2,73 min;
1 Η-NMR (DMSO-d6) δ 14,15 (brs, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83 (brs, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 3H), 7,54 (br d, 1H). 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,50 - 3,88 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензиламино)-4-ил]ацетонитрил (50)
Y= 78 %; MS: 358,0 (М+1); BETX (условия a, 254 nm):
99,2 %, ст. темп. 4,40 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,30 (br t, 1H), 7,84 (d, J = 7,53 Hz, 1H), g 7,71 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 5H),
7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 5,2 - 4,5 (m, 1H),
4,86 (brd, 2H).
Изопропил 3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)пропаноат (51)
Y= 5 %; MS: 382,0 (М+1); BETX (условия a, 254 nm): 98 %, ст. темп. 5,66 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (br d, 1H), 7,97 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 4,68 - 4,64 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,40 Hz, 6H).
I i
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-хидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (52)
Y= 44 %; MS: 326,0 (M+1); BETX (условия c, max plot): 99 %, ct. темп. 3,26 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,81 (br s, 1H, променливо), 7,84 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H, променливо), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,65 - 4,50 (br s, 1H, променливо), 3,80 - 3,50 (m, 4H), 1,90 - 1,70 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди TFA сол) (53)
Y= 46 %; MS: 359,0 (M+1); BETX (условия c, max plot):
99,7 %, ct. темп. 2,56 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 2H), 7,84 - 7,63 (m, 4H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,25 -7,20 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,97 (brd, 2H).
(2-аминопиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)-ацетонитрил (54)
Суспензия от 1 (0,1 g, 0,35 mmol) в 2M разтвор на амоняк в етанол (10 ml) се нагрява до 150°С в съд на Пар, в продължение на 3 часа. Разтвора се охлажда до стайна температура, и образуваната жълта утайка се отфилтрира, след това се промива добре с етанол/вода 1:1, и с вода. Утайката се суши във вакуум при 40 °C, при което се получават 48 mg (51 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах. MS: 268,0 (M+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 95 %, ст. темп. 3,20 min;
1 Η-NMR (DMSO-d6) δ 10,92 (br s, 1H, променливо), 7,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,01 Hz, 1H), 7,42 - 7,15 (m, 5H), 6,34 (d, J = 7,54 Hz, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (ди TFA сол) (55)
Y= 46,5 %; MS: 359,0 (М+1); BETX (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 2,55 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33 (br t, 1H), 7,95 - 7,93 (br d, 1H), 7,79 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 5,05 (br d, 2H), 5,6 - 4,4 (br S, 1H).
T рет-бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)етил]-фенилкарбамат (56)
Y= 75 %; MS: 487,2 (M+1); BETX (условия d, max plot): 99 %, ст. темп. 6,30 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,51 (br t, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 3H), 6,33 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(2-{[2-(4-аминофенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)(1,3бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (ди TFA) (57)
Y= 73 %. (сол); MS: 387,2 (М+1); BETX (условия с, max plot): 98,3 %, ст. темп. 3,02 min;
1 Η-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (br d, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 6,40 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,9 - 4,2 (v br s, H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил]ацетонитрил (58)
Y= 75 %; MS: 432,0 (M+1); BETX (условия c, max plot): 99 %, ст. темп. 4,26 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (br t, 1H), 7,76 -7,68 (m, 3H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 2H),
6,84 - 6,81 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,4 - 4,7 (много br s, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-метоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил]ацетонитрил (59)
Y= 76 %; MS: 402,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99,9 %, ст. темп. 4,59 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,82 (br t, 1 Η), 7,75 -7,69 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 3H), 6,45 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,2- 3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил]ацетонитрил (60)
Y= 76 %; MS: 390,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot):
99,7 %, ст. темп. 4,41 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (br t, 1H), 7,75 -7,68 (m, 2H), 7,60 (br d, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,33 - 7,16 (m, 4H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20 - 3,60 (m, 3H), 3,04 (t, J = 7,14 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифлуорметил)фенил]етил}амино)пиримидин-4-ил]-ацетонитрил (61)
Ύ= 84 %; MS: 440,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot):
99,3 %, ст. темп. 4,79 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,89 (br t, 1 Η), 7,75 -7,54 (m, 7H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,45 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,45- 3,70 (m, 3H), 3,11 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидрокси-2-фенилетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (TFA) (62)
Y= 47 % (сол); MS: 386,0 (М+1); ВЕТХ (условия c, max plot): 99 %, ст. темп. 3,87 min;
1H-NMR (DMSO-06) δ 7,83 (br t, 1H), 7,75 -7,57 (m, 3H), 7,50 -7,24 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,90 (br t, 1H), 4,48- 3,75 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{[3-(трифлуорметил)пиридин-2ил]амино}етил)амино]пиримидин-4-ил]ацетонитрил (63)
Y= 89 %; MS: 456,2 (M+1); BETX (условия c, max plot):
97,8 %, ct. темп. 3,78 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,29 - 8,19 (m, 1H), 8,00 (br t, 1H), 7,87 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,77 -7,72 (m, 3H), 7,48 -7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 6,50 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,65 - 3,60 (m, 5H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-хлорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (64)
Y= 70 % (сол); MS: 406,0 (M+1); BETX (условия c, max plot): 99,7 %, ct. темп. 4,91 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,85 - 7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 7H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,98 - 3,50 (m, 3H), 3,04-3,99 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-дихлорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (65) .Y= 56 % (сол); MS: 440,0 (M+1); BETX (условия c, max plot): 99,6 %, ct. темп. 5,15 min;
1H-NMR (DMSO-66) δ 7,75 - 7,73 (m, 3H), 7,62 - 7,58 (m, 3H),
7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,44 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,20 - 3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-([2-(4-метоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (66)
Y= 69 % (сол); MS: 402,0 (M+1); BETX (условия c, max plot): 99,6 %, ct. темп. 4,33 min;
1H-NMR (DMS0-d6) δ 7,75 - 7,69 (m, 3H), 7,61 (br d, 1H), 7,40 7,35 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,15 - 3,65 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,9 - 2,85 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метилфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (67)
Y= 72 % (сол); MS: 386,0 (М+1); ВЕТХ (условия c, max plot): 100 %, ст. темп. 4,66 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,87 (br t, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 4H), 6,47 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,20 - 3,55 (m, 3H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,30 (S, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (68)
Y= 34 % (сол); MS: 390,0 (М+1); ВЕТХ (условия c, max plot): 98,4 %, ст. темп. 4,72 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,90 - 7,67 (m, 3H), 7,57 (br d, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,50 - 3,70 (m, 3H), 3,05 - 3,00 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (69)
Y= 71 %; MS: 464,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 98 %, ст. темп. 5,34 min;
1 Η-NMR (DMSO-d6) δ 7,80 - 7,68 (m, ЗН), 7,60 (br d, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 5H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,0 - 3,40 (m, 3H), 2,99 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (70)
Y= 55 %; MS: 464,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 98 %, ст. темп. 5,29 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (br t, 1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,64 (br d, 1H), 7,58 (br d, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 5H), 7,06 - 6,91 (m, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 3H), 6,42 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,22 - 3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J = 6,78 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (71)
Y= 96 %; MS: 450,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot):
99,6 %, ст. темп. 5,01 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,81 - 7,68 (m, ЗН), 7,60 (br d, 1 Η), 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 6,43 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 4,12-3,55 (m, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (72)
Y= 73 %; MS: 389,8 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot):
99,6 %, ст. темп. 4,72 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 - 7,70 (m, ЗН), 7,59 (br d, 1H),
7,45 .- 7,34 (m, ЗН), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 4,32 - 3,65 (m, 3H[2+1J), 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-[1,1’-бифенил]-4-илетил)амино]пиримидин-4-ил)ацетонитрил (73)
Y= 24 %; MS: 488,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot):
97,8 %, ст. темп. 5,08 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,00 - 7,63 (m, 7Η), 7,49 - 7,33 (m, 6Н), 7,26 - 7,21 (m, 1Н), 6,44 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,15 - 3,40 (m, 3H[2+1 ]), 3,20 - 3,08 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[хидрокси(оксидо)амино]фенил}етил)амино]пиримидин-4-ил)ацетонитрил (74)
Y= 33,8 %; MS: 417,2 (М+1); BETX (условия с, max plot):
98.7 %, ст. темп. 4,21 min;
1H-NMR (DMS0-d6) δ 8,21 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,88 (br t, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,54 (br d, 1H), 7,42
- 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 3,85
- 3,70 (m, 2H), 3,55 - 3,10 (m, 1H), 3,18 - 3,14 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 H-1,2,4-триазол-1 -ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (75)
Y= 77,6 %; MS: 361,2 (M-1); BETX (условия с, max plot):
99,4 %, ст. темп. 2,79 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 77,93 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,67 (br d, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 6,51 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 5,05 - 4,25 (m, 3H[2+1]), 4,10-3,98 (m,2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1 Н-пиразол-1 -ил)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (76)
Y= 70 %; MS: 374,0 (M-1); BETX (условия c, max plot):
94.8 %, ст. темп. 3,40 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H),
6,45 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,30 - 3,85 (m, 3H), 3,62 - 3,48 (m, 2H), 2,21 - 2,06 (m, 2H).
4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2ил}амино)етил]бензенсулфонамид (77)
Y= 80 %; MS: 449,0 (M-1); BETX (условия c, max plot): 99 %, ст. темп. 3,28 min;
1H-NMR (DMS0-d6) δ 11,20 (v br s, 1H, променливо), 7,81 - 7,65 (m, 5H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 7,44 - 7,22 (m, 4H), 6,43 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 3,20 - 3,00 (m, 2H).
{2-[(-пиридин-3-илетил)амино]пиримидин-4-ил}[5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (ди TFA) (78)
Y= 30 %; MS: 441,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 96 %, ст. темп. 3,39 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 11,20 (ν br s, 1 Η, променливо), 8,77 (d,
J = 1,88 Hz, 1H), 8,70 - 8,67 (m, 1H), 8,24 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 6,39 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 3,320 - 3,00 (m, 2H).
1,3-бензотиазол-2-ил{2-[(1 Н-тетразол-5-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (TFA) (79)
Y= 31 %; MS: 447,8 (M-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 2,60 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,40 - 8,29 (br d, 1H, променливо), 7,80 - 7,60 (m, 4Н), 7,41 - 7,36 (m, 1 Η), 7,27 - 7,21 (m, 1 Η), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 5,25 - 5,05 (m, 2H).
Пример 3: Получаване на 1,3-бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (80)
Към суспензия от NaOH (60 % в масло, 0,056 д, 1,4 mmol) в сух DMA (1 ml), се прибавя разтвор на бензилов алкохол (0,7 ml, 0q6 mmol) в сух DMA (1 ml), и суспензията се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура в инертна атмосфера. Прибавя се на капки разтвор от 1 в DMA (1 ml), и суспензията се нагрява до 100°С при разбъркване в инертна атмосфера ON. Реакцията се охлажда, и се погасява, като се прибавя вода + наситен воден разтвор на NaCI (до 15 т1краен обем). След 2 часа при 4°С, образуваната утайка се отфилтри65 ра, и се промива с вода до неутрално pH. Полученият твърд продукт се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в ацетонитрил, охлажда се до стайна температура, отфилтрира се, и се промива с ацетонитрил (ЗХ). Остатъкът се суши във вакуум при 40°С ON, при което се получават 0,082 g (33 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах: т. т. 196 - 198°С, MS: 359,0 (М+1); ВЕТХ (условия а, 262 nm): 99 %, ст. темп. 4,99 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,74 (br s, 1H, променливо), 7,95 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 6,74 - 6,61 (br s, 1H), 5,68 (s, 2H).
Като се използува методиката, описана по-горе в пример 4, и подходящите изходен продукт и реактиви, могат да се получат следните бензотиазоливи производни с формула III.
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-3-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (80)
Y= 29 %; MS: 436,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 97 %, ст. темп. 3,43 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 - 8,68 (br d,. 1H), 8,42 - 8,38 (m, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 4H), 7,75 - 7,70 (m, 4H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,71 (br d, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,15-3,50 (m, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин4-ил]ацетонитрил (82)
Y= 20 %; MS: 360,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot):
97,9 %, ст. темп. 2,91 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,77 (dd, J = 6,41, Hz, 1,51, Hz, 1H), 8,01 (br d, 1H), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,79 (br d, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,15 - 3,80 (m, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин4-ил]ацетонитрил (TFA) (83)
Y= 42 % (сол); MS: 360,0 (М+1); ВЕТХ (условия c, 254 nm): 96 %, ст. темп. 3,30 min;
’H-NMR (DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 4,9, Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 3H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,74 (d, J = 6,03 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(3-пиридин-2-илпропилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (TFA) (84)
Y= 33 % (сол); MS: 386,0 (M-1); ВЕТХ (условия c, max plot): 88 %, ст. темп. 2,93 min;
’H-NMR (DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 3H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,66 (d, J = 6,41 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,54 Hz, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-метоксибензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (85)
Y= 61 % ; MS: 387,0 (M-1); ВЕТХ (условия d, max plot): 98 %, ст. темп. 5,74 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,69 (br s, 1H, променливо), 7,92 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,41 - 7,55 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,76 (S, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-3-илметокси)пиримидин4-ил]ацетонитрил (TFA) (86)
Y= 65 % (сол); MS: 375,8 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 2,86 min;
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 8,91 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,71 - 8,68 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 2H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,75 (d, J = 6,39 Hz, 1H), 5,76 (s, 3H), 5,9 - 5,0 (много br s, 1H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)етокси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил (87)
Y= 27 %; MS: 400,8 (М-1); ВЕТХ (условия d, max plot): 95 %, ст. темп. 5,79 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,65 (br s, 1H, променливо), 7,82 - 7,70 (m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,85 - 4,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,12-3,07 (m,2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-([1,1 ’бифенил]-3-илметокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (TFA) (88)
Y= 40 % (сол); MS: 433,0 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 7,12 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,74 (br s, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 2H), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,56 - 7,37 (m, 6H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,67 (brd, 1H), 5,76 (s, ЗН), 5,77 (s, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил (89) 11998
Y= 18 %; MS: 447,0 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot):
%, ст. темп. 5,24 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,71 (br s, 1 Η), 7,95 (d, J = 8,18 Hz, 1H),
7,90 - 7,72 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (brd, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4-дихлорбензил)окси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил (90)
Y= 5 %; MS: 424,8 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 98 %, ст. темп. 6,79 min;
’H-NMR (DMSO-d6) δ 7,82 - 7,72 (m, ЗН), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,53 - 6,50 (br d, 1H), 5,51 (S, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]-ацетонитрил (TFA) (91)
Y= 28 % (сол); MS: 416,2 (М+1); ВЕТХ (условия c, max plot): 98 %, ст. темп. 2,96 min;
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 9,79 (br s, 1H, променливо), 7,93 - 7,90 (m, 2H), 7,74 - 7,39 (m, 7H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,73 (d, J = 6,11 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,72 (s, 6H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1 -оксидопиридин-3-ил)метокси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил (92) 12149
Y= 16 %; MS: 3.74.0 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 90 %, ст. темп. 2,78 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (br s, 1H, променливо), 7,94 - 7,64 (m, 6Н), 7,56 - 7,53 (m, 2Н), 7,45 - 7,39 (m, 1Н), 7,29 - 7,23 (m, 1Н), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,05 - 3,00 (m, 8H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолинил)-4-илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (93)
Y= 20 %; MS: 458,2 (М+1); ВЕТХ (условия c, max plot):
%, ст. темп. 2,80 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6,03 Hz, 1H),
7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,62 - 7,33 (m, 3H),
7,30 - 7,26 (m, 1H), 6,82 - 6,68 (brd, 1H), 5,64 (s, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]-3ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (TFA) (94)
Y= 34 %; MS: 435,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 3,22 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 8,24 - 7,79 (m, 10H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 6,82 (br d, 1H), 5,89 (s, 2H).
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил (TFA) (95)
Y= 15 %; MS: 456,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 97 %, ст. темп. 3,00 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,27 (br s, 1H, променливо), 7,93 - 7,39 (m, 10Н), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,20 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 1,79-1,27 (m, 6H).
Получаване 4: Получаване на 1,3-бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил (96)
Към разтвор на 1 (0,300 д, 1,05 mmol) в DMSO (7 ml) се прибавя 4-метоксифенол (0,261 д, 2,1 mmol) и цезиев карбонат (1,7-д, 5,25 mmol), и суспензията се разклаща при 100°С, в продължение на 8 дни. След охлаждане до стайна температура, суспензията се излива в лед/вода, и продукта се екстрахира с AcOEt. Органичните фази се промиват с вода, след това със солна луга, суши се над MgSO4, и се концентрира до сухо. Остатъкът се разпрашава в горещ EtOH, след това се отфилтрира, и се суши във вакуум при 50°С в продължение на една нощ, при което се получават 202 mg (51 %) от съединението съгласно заглавието.
MS: 375,0 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 5,21 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (br d, 1H), 7,60 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 3H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 6,83 (brd, 1H), 3,86 (m, 3H).
Като се използува методиката, описана по-горе в пример 4, и подходящите изходен продукт и реактиви, могат да се получат следните бензотиазоливи производни с формула III.
1,3-бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил (97)
Y= 42 %; MS: 415,0 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 90 %, ст. темп. 6,16 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,97 (br s, 1H, променливо), 8,20 - 8,05 (br d, 1H), 7,60 - 7,56 (br d, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,79 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил (98)
Y= 8,5 %; MS: 469,2 (М-1); ВЕТХ (условия с, max plot): 94,8 %, ст. темп. 4,10 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,18 - 8,10 (m, 1 Η), 7,60 - 7,52 (m, 2Η), 7,41 - 7,36 (m, 1Н), 7,28 - 7,10 (m, 5Н), 6,83 (br d, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 4H), 2,07 (s, ЗН).
[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил][5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (99)
Y= 33 %; MS: 443,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 99 %, ст. темп. 6,09 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,04 - 7,89 (m, 2Η), 7,61 - 7,53 (m, 2Н), 7,32 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
«•μμημ
Пример 5: 1,3-бензотиазол-2-ил(пиримидин-4-ил)-ацетонитрил (100)
Към разтвор 1 (0,1 д, 0,35 mmol) в оцетна киселина се прибавя натриев ацетат (19 mg, 0,35 mmol) и паладий върху въглен (20 mg). Суспензията се нагрява до 70°С в атмосфера от водород, при 3,5 bar, в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура, суспензията се филтрува през целит, и оцетната киселина се изпарява. Кафяво-жълтеникавия прах се извлича в етил ацетат и 10 % воден разтвор на натриева основа. След 3 екстракции органичните фази се промиват внимателно със солна луга, след това се суши над MgSO4, и се концентрира до сухо.След пречистване посредством препаративна ВЕТХ и сушене във вакуум при 50°С, се получават 12 mg (13 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах.
MS: 253,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 98 %, ст. темп. 3,35 min;
1 Η-NMR (DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1 Η), 8,00 - 7,73 (m, ЗН), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,90 (brd, 1 Η), 3,87 (s, ЗН).
Пример 6: М-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]-пиримидин-2-ил}амино)етил]-4-хлорбензамид (TFA сол) (101)
Към разтвор на 46 (0,1 д, 0,32 mmol) в DCM/DMF 3/1 (4 ml) се прибавя р-хлоро бензоилхлорид (0,05 д, 0,32 mmol) и триетиламин (0,09 д, 0,64 mmol) и разтвора се разклаща в продължение на една нощ при стайна температура, след това при 40°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура, образуваната утайка се отфилтрира, след това се промива с DCM, след това с вода. След прекристализиране из ацетонитрил, се получават 98 mg (68 %) от съединението съгласно заглавието (основа), под формата на жълт прах.
Продукта се извлича в смес от DCN/TFA. Жълтият пухкав твърд продукт, образуван след прибавяне на етер се отфилтрира, промива се с етер (ЗХ), след това се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 105 mg от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах:
MS: 449,2 (М+1); ВЕТХ (условия с, max plot): 95 %, ст. темп. 3,99 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,80 - 7,75 (m, 1 Η), 7,96 - 7,41 (m, 9H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,50 - 3,30 (m, 5H). Пример 7: Получаване на 1,3-бензотиазол-2-ил(2-метокси-4пиримизинил)-ацетонитрил (102
Към суспензия на 1 (0,1 д, 0,35 mmol) в сух МеОН (3 ml) се прибавя MeONa (0,8 д, 1,4 mmol) и Et3N (0,05 д, 0,35 mmol), и суспензията се нагрява до 60°С в продължение на 6 дни. Наличният твърд продукт се отфилтрува и се концентрира почти до сухо. Полученият твърд остатък се промива с вода до неутрално pH, след това се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 44 mg (45 %) от съединението съгласно заглавието, под формата на жълт прах: т. т. 234°С с разграждане, MS: 283 (М+1); ВЕТХ (условия а, 262 nm): 97 %, ст. темп. 3,40 min;
1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 4,52 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,91 Hz, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,53 (brd, 1H), 4,02 (s, 3H).
Пример 8: Получаване на фармацевтично лекарствена форма
Следващите примерни лекарствени форми илюстрират представителните фармацевтични състави, съгласно настоящето изобретение, без да го ограничават.
Лекарствена форма 1 - таблетки
Бензазолово съединение с формула I се размесва под формата на сух прах със сухо слепващо средство желатин в съотношение приблизително 1:2 тегловно. Прибавя се минимално количество магнезиев стеарат като омазняващо средство. Сместа се пресова в таблетки от по 240 - 270 mg (80 - 90 mg активно бензазолово съединение на таблетка) в преса за таблетки.
Лекарствена форма 2 - капсули
Бензазолово съединение с формула I се размесва под формата на сух прах с разредител нишесте, в съотношение приблизително 1:1 тегловно. Сместа се пълни в 250 mg капсули (125 mg активно бензазолово съединение на капсула).
Лекарствена форма 3 - течност .Бензазолово съединение с формула I (1250 mg), захароза (1,75 д) и ксантанова смола (4тд)се смесват, преминават през сито № 10 меша U. S., и след това се смесват с предварително приготвен разтвор на микрокристална целулоза и натриева карбоксиметил целулоза (11:89,50 mg) във вода. Натриев бензоат (10 mg), средства за подобряване на вкуса, и оцветител, се разреждат с вода и се прибавят със спринцовка. След това се прибавя достатъчно вода, за да се достигне до общ обем 5 mL.
Лекарствена форма 4 - таблетки
Бензазолово съединение с формула I се размесва под формата на сух прах със сухо слепващо средство желатин в съотношение приблизително 1:2 тегловно. Прибавя се минимално количество магнезиев стеарат като омазняващо средство. Сместа се пресова в таблетки от по 450 - 900 mg (150 - 300 mg активно бензазолово съединение на таблетка) в преса за таблетки.
Лекарствена форма 5 - инжекция
Бензазолово съединение с формула I се разтваря във физиологичен разтвор в буферирана стерилна водна среда за инжектиране, до концентрация приблизително 5 mg/ml.
Пример 9: Биологично изследване
Специалистите в областта на техниката могат лесно да идентифицират разнообразните изследвания, които могат да се използуват за оценяване на активността на бензазолово съединение съгласно изобретението. По-долу специфицираните изследвания се посочват като примери за оценяване до колко са подходящи бензазолово съединение съгласно изобретението, за модул прането на JNK, и по този начин за модул прането на апоптоза.
Изследване на JNK2 и 3 ензим : Изследване на JNK3 и/или JNK2 се осъществява в 96 ямкови блюда МТТ, чрез инкубиране на 0,5 pg рекомбинантна, предварително активирана GST-JNK3, или GST-JNK2 с 1рд рекомбинантна, биотинизирана GST-c-Jun и 2 μΜ33γ-ΑΤΡ (2 nCi/μΙ), в присъствие, или в отсъствие на един, или повече бензазолови инхибитори, и в реакционен обем 50 μΙ, съдържащ 50 mM трис-HCI, pH 8,0; 10 mM MgCI2; 1 тМ дитиотрейтол, и 100 μΜ NaVO4. Инкубира75
нето протича за 120 минути при стайна температура, и спира, при прибавянето на 200 μΙ разтвор, съдържащ 250 pg обвити в Strptavivdine SPA перли (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0,1 % Тритон X-100, и 50 μΜ ATP, във фосфатно физиологичен буферен разтвор. След инкубиране в продължение на 60 минути при стайна температура, перлите се утаяват чрез центрофугиране на 1500 х g в продължение на 5 минути, ресуспендират се в 200 μΙ PBS, съдържащ 5 mM EDTA, 0,1 % Тритон Х-100 и 50 μΜ АТР, и се измерва радиоактивността в сцинтилационен β брояч, със следващо утаяване на перлите, както е описано по-горе. Чрез заместване на GST-c Jun с биотинизиран GST-iATF2, или миелинов основен протеин, това изследване може да се използува за измерване инхибирането на предварително активиран р38 и ERK MAP кинази, съответно.
Представителни стойностиза някои екземпляри съединения са дадени в таблицата, показана по-долу:
Съединение № JNK3 1С50(пМ) JNK2 1С50(пМ) р38 ICso(nM) ERK2 1С5о(пМ)
1 290 500 >30000 >30000
4 350 970 >30000 >30000
10 70 210 >30000 >30000
15 950 2300 >30000 >30000
23 510 1800 >30000 >30000
80 60 250 >30000 >30000
96 30 300 >30000 >30000
102 105 450 >30000 >30000
Стойностите, посочени относно JNK2 и 3, р38 и ERK2 се отнасят до IC5o(nM), тоест, количеството, необходимо за дости76 гане на 50 % инхибиране на целта (например, JNK2, или 3). Номера на съединението показва изследваното съединение, както е посочено с неговия номер в горните примери. От горната таблица може да се направи извод, че изследваните съединения имат значителен ефект и върху JNK2, и повече върху JNK 3, но фактически нямат ефект върху р38 и ERK2, доставяйки по този начин съвсем селективно инхибиторен ефект.
Изследваните съединения съгласно формула I упражняват инхибиране (1С5о) по отношение на JNK3 по-малко от 10 μΜ, по-предпочитано по-малко от 0,1 μΜ.
В следващото по-долу, са показание in vitro и in vivo изследвания, за които може да се предполага, че съединенията съгласно настоящето изобретение потвърждават тяхната инхибиторна способност, и по този начин регулиране на апоптозата (т.е. инхибираща) активност.
А. Симпатична нервна култура и изследване на преживяемост (in vitro)
Симпатични нерви от горните цервикални ганглии (SCG) на новородени плъхове (р4) се дисоциират в dispase, посяват се при плътност 104 клетки/cm2 в 48 ямкови блюда МТТ, покрити с колаген от опашка на плъх, и се култивират в среда на Leibowitz, съдържаща 5 % серум от плъх, 0,75 pg/mL NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.), и арабинозин 105M. Мъртва клетка се индуцира на 4 ден след посяването, като културата се излага на действието на среда, съдържаща 10 pg/mL анти NGF антитяло (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.), и без NGF, или арабинозин, в присъствие, или в отсъствие на бензазолов инхибитор. 24 часа след индуциране на мъртва клетъчна, се прави определяне на жизнеспособ77
ността на клетката, чрез инкубиране на културата в продължение на 1 час, при 37°С в 0,5 mg/mL 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)2,5-дифенил тетразол бромид (МТТ). След инкубиране в МТТ, клетките се суспендират повторно в DMSO, трансферират се в 96 МТТ блюдо, и жизнеспособността на клетката се оценява чрез измерване на оптичната плътност при 590 nm. Това изследване демонстрира, че съединения с формула I (например, съединения (1), (25), (90)) спасяват невроните от мъртва клетка (преживяемост на неврона до 80 %).
В. Изследване за II-2 освобождаване (in vitro)
Клетки Jurkat, човешка Т клетъчна линия на левкемия (American Type Culture Collection # TIB 152) се култивират в среда RPMI 1640 (Гибко, BRL) с добавка на 10 % топлинно активиран FCS, Glutamin и Penstrep. Клетъчната суспензия м средата се разрежда до 2,106 клетки/mL. Клетките се посяват (2,105 клетки/ямка) в 96-ямково блюдо, съдържащо различни концентрации от изследвано съединение (крайна концентрация на съединения, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μΜ). Тази смес се инкубира 30 минути при 37°С в атмосфера на овлажнен СО2. След това на клетките се действува с 10 ul РМА + Йономицин (0,1 μΜ и 1 μΜ крайна концентрация) във всички ямки, с изключение на негативната контрола. В ямките без съединения, се прибавят 10 μΙ RPMI 2 % DMSO (= 0,1 % крайно). Клетките се инкубират 24 часа при 37°С, и след това супернатантата се събира (замразява се при -20°С, ако не се използува същия ден) преди осъществяване на изследване IL-2 ELISA на супернатантата.
В1. Изследване IL-2 ELISA (in vitro)
Освобождаване на IL-2 в средата чрез РМА + йоно-стимулирани Jurkat клетки, в присъствие, или в отсъствие на изслед78 вани съединения, се изследва чрез ELISA. Следва процедурата, описана по-долу;
Разтвори:
Промивен буфер: PBS-Tween 0,05 %.
Разредител: PBS-Tween 0,05 %.
Субстратен разтвор: Лимонена киселина 0,1 M/Na2HPO4 0,1 М.
Стоп разтвор: H2SO4 20 %
Подхождащи двойки антитела/стандартен образец:
От R&D Systems
В2. Моноклонално анти-човешко IL-2 антитяло (МАВ602) (улавяне)
Биотинизирано анти-човешко IL-2 антитяло (BAF202) (откриване)
Рекомбинантен човешки IL-2 (202- IL-010) (стандартен образец)
Получаване на плоча (блюдо)
Трансфериране на 100 μΙ уловено антитяло разредено в PBS при 5 gg/mL в 96 ямково блюдо ELISA, и инкубиране в продължение на една нощ при стайна температура.
.Аспириране на всяка ямка и промиване 3 пъти с промивен буфер. След последното промиване, блюдото се овлажнява.
1. Насищане с 200 μΙ PBS - 10 % FCS. Инкубиране в продължение на 1 час при стайна температура.
2. Повтаря се етапа на промиване 2.
Процедура на изследване
1. Прибавят се 100 μΙ от пробата, или стандартния образец (2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/mL) и се инкубира в продължение на 2 часа при стайна температура.
2. Промиване 3 пъти.
3. Прибавят се 100 μΙ биотинизиран анти-човешки IL-2 и 12,5 ng/mL. Инкубиране в продължение на 2 часа при стайна температура.
4. Промиване 3 пъти.
5. Прибавят се 100 μΙ стрептавидин-HRP (Zymed # 434323) при 1:10’000. 12,5 ng/mL. Инкубиране в продължение на 30 минути при стайна температура.
6. Промиване 3 пъти.
7. Прибавят се 100 μΙ субстратен разтвор (лимонена киселина/Ма2НРО4 (1:1) + Н2О 1:2000 + OPD). Инкубиране в продължение на 20 - 30 минути при стайна температура.
8. Прибавят се 50 μΙ стоп разтвор във всяка ямка.
9. Определяне оптичната плътност, използувайки блюдо за микротитруване с отчитащо устройство до 450 nmc корекция при 570 nm.
След това изследване съединенията с формула I (например, съединения (1), (10), (83)) намаляват продуцирането на 1L2 с повече от 30 % при 3 μΜ. Така, понижаване нивото на възпалителните цитокини се получава, като се използуват съединения с формула I.
С. Изследване за C-Jun репортер.
Клетки Hlr c-Jun HeLa се култивират в DMEM с обогатени с High Glic с 10 % FCS (Sigma), 2 mM глутамин (Gibco), P/S, хигромицин 100 pg/mL и G418 250 pg/mL.
Получаване на клетъчна култура
Клетъчни банки
Клетките се съхраняват замръзнали в криоепруветки в течен азот, като обеми от 1,8 mL от клетъчна суспензия в културална среда съдържащи 10 % диметил сулфоксид.
Клетките се държат в култура не повече от 20 пасажа. Размразяване на клетъчна култура
Когато е необходимо, замразените съдове с клетки се размразяват бързо при 37°С във водна баня, чрез внимателно въртене до не- напълно размразено състояние. След това клетъчната суспензия се центрофугира в продължение на 5 минути на 1200 rpm, супернатантата се отстранява, и кретъчните плочки се връщат в средата, и се прибавят в колби до 175 cm2 колби, съдържащи 25 mL среда. Колбите се инкубират при 37°С в атмосфера от 5 % СО2.
Клетъчен пасаж
Клетките се субкултивират (прави се пасаж) на серии, когато се получат 80 % сливащи се монослоеве. Средата от всяка колба се отстранява, и монослоевете се промиват с 10 15 mL разтвор на фосфатен буфер (PBS). Прибавя се ТрипсинEDTA към клетъчния монослоей, инкубиран при 37°С, и почуквай внима-телно на интервали, за изтикване на клетките. Пълното отделя-не и дезагрегиране на клетъчния монослой се потвърждава чрез микроскопско изследване. След това клетките се суспен-дират отново в 10 mL от цялата среда, и се центрофугират в продължение на 5 минути при 1200 rpm. Супернатантата се изхвърля, клетките се суспендират отново в културална среда, и се разреждат 1/5 в колби от 175 cm2.
Ден 0 сутринта
Получаване на клетки за трансфектиране
Клетките от колбите с почти-сляти култури се отделят и се дезагрегират, като им се действува с трипсин, както е описано по-горе. Клетките се суспендират отново в културална среда, и се преброяват. Клетъчната суспензия се разрежда със среда до получаване на приблизително 3,5 х 106 клетки/mL, и 1 mL μΙ от j
клетъчна суспензия се поставя в 2 10 cm културални панички, съдържащи 9 mL културална среда. Паничките се инкубират при 37°С в атмосфера на овлажнен 5 % СО2 във въздуха.
Ден 0 вечерта Трансферирания
Контрола 0,2 pg рТК Renilla, 5,8 pg pBluescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6.
Индуциране 0,1 pgMEKKI, 0,2 pg pTK Renilla, 5,7 pg pBluescript KS, 500 pl OPTIMEM (GIBCO), 18 pl Fugene 6 30‘ RT.
Трансфекционната смес се прибавя към посятите клетки. Блюдата се инкубират в продължение на една нощ при 37°С в атмосфера на овлажнен 5 % СО2 във въздуха.
Ден1
Подготвя се 96 ямково блюдо, съдържащо 100 pl културална среда на ямка.
Отрицателна контрола (вехикулум): 2 pl DNSO се прибавя към 100-те pl (трикратно).
Съединение: 2 pl Hit съединение на склад с разреждане се прибавят към 100-те pl (трикратно).
Трансфектираните клетки се обработват с трипсин, и се суспендират отново в 12 pl културална среда.
100 μΙ от разреждането се прибавя към всяка от 96-те ямки на блюдото.
Блюдото се инкубира в продължение на една нощ при 37°С в атмосфера на овлажнен 5 % СО2 във въздуха. Разреждания на Hit съединение
Концентрациите на Hit съединение на склад са следните: 3,1 и 0,1 mMBlOO%DMSO.
Ден 2
Процедура на изследване Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega) (Дюал-луцифераза™ система репортер на изследването (Promega))
Средата се отстранява от блюдото, и клетките се промиват два пъти с 100 μΙ PBS.
Напълно се отстранява промивния разтвор преди прилагането на PLB реактив. Разпределя се във всяка културална ямка по 5 μΙ PLB. Културалните блюда се поставят в люлееща платформа, или орбитално клатачно устройство с леко люлеене/разклащане, за да се гарантира цялостно и равномерно покриване на клетъчния монослой с 1Х PLB. Културалните блюда се разлюляват при стайна температура в продължение на 15 минути. Трансферират се 20 μΙ от лизата в напълно непрозрачно 96-ямково блюдо. Отчитат се на апарат с луминисцентно осветление.
-Инжектират се 50 μΙ Luciferase Assay Reagent II wait 5”, read 10”
-Инжектират се 50 μΙ Stop & Gio ® Reagent I wait 5”, read 10” .
Контрола RLU Luciferase/RLU Renilla*1000
Това изследване показва, че изследваните съединения с формула I (например, съединения (33), (93), (95)) инхибират повече от 50 % активността на JNK при 10 μΜ. Така, изследването демонстрира колко са подходящи съединенията съгласно формула I, за регулиране на апоптоза, като я намаляват.
D. LPS индуциран ендотоксичен шок у мишки (in vivo)
Способността на JNK инхибиторите, описани във формула I, да намаляват значително нивото на възпалителните цито83 кини, индуцирани чрез предизвикване с LPS, може да се оцени, като се използува следващия протокол:
LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) се инжектира (200 цд/кд, i. ν.) на Mail C57BL/6, за да се индуцира ендотоксичен шок, и съединения (0,1, 1, 10, 30 mg/кд), или NaCI (200 uM), се инжектират интравенозно (10 mL/kg) 15 минути преди провокирането с LPS. Хепаринизирана кръв се получава от орбиталните синуси през различни интервали от време, след провокирането с LPS, и кръвта се центрофугира при 9’000 грт при 4 °C, като се събира супернатантата, за измерване на продуцирането на цитокини чрез миши кит ELISA, такъв като IFNy (Duoset R&D Ref. DY485).
Е. Обща изхемия у Gerbils (in vivo)
Способността на JNK инхибиторите, описани във формула I, да предпазват клетката от смърт по време на удар евентуално може да се оцени, като се използува следния протокол:
-1- Метод * Хирургия
- Анестезия: халотан, или изофлуран (0,5 - 4%).
- Sheaving на гърлото и инцизия на кожата.
- Обикновенните каротидни артерии (лява и дясна) се освобождават от тъкан.
- Затваряне на артериите, използувайки Bulldog микроклампи в продължение на 5 минути.
- Дезинфекция в хирургичен план (Betadine®) и зашиване на кожата (Autoclip®, или кука на Michel).
- Stabulation на животните под топлинна лампа, до като се събудят.
* Умъртвяване на животните
-7 дена след исхемията (обезглавяване, или свръхдоза пентобарбитал).
- Изследване на мозъка.
* Хистологични параметри
- Замразяване на мозъка в изопентан (-20 °C)
- Нарязване на хипокампуса, използувайки криомикротом (20 цт).
- Оцветяване с крезил виолет и/или TUNEL метод
- Оценяване на лезиите (в СА1/СА2 подобласт на хипокампуса)
- Gerhard & Boast резултат модифициран, или
- Преброяване на клетките в СА1/СА2 * Биохимични параметри
- Микродисекция на церебралните структури
- Определени параметри: ДНК фрагментиране, лакгат, проникване на калций.
- Аналитични методи: ELISA, колориметрия, ензимология, радиологично измерване.
-2- Лечение .- Приложение на изследвана част, или на вехикулум: 15 минути след реперфузия (5-10 минути след покриването с анестезията).
- Стандартен протокол животни: 5 групи от 10 (група А: контрола, групи В - D: изследвана част в 3 дози и група Е: съединение за сравнение (стандартен образец) (кетамин 3x120 mg/ kg, ip, или Orotic киселина 3x300 mg/ kg, ip).

Claims (30)

1. Бензазолови съединения съгласно формула I така както и техни тавтомери, техни геометрични изомери, техни оптически активни форми като енантиомери, диастереомери, и техни рацемични форми, така както фармацевтично приемливи техни соли, където
X е 0, S, или NR°, като R° е Н, или незаместена, или заместена СгС6-алкилова група.
G е незаместена, или заместена пиримидинилна група.
R1 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСб-алкокси, незаместена, или заместена СгС6-тиоалкокси, незаместена, или заместена СгСб-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6алкенилна, незаместена, или заместена С2-Сб-алкинилна, първични, вторични, или третични амино групи, аминоацилна, аминокарбонилна, незаместена, или заместена Ci-Ce-алкоксикарбонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, сулфонамидна, незаместени, или заместени хидразиди.
R2 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгС6-алкилова, незамес86 тена, или заместена С2-Сб-алкенилна, незаместена, или заместена С2-Сб-алкинилна, незаместена, или заместена СгСбалкил-арилова, незаместена, или заместена арилова, или хетероарилова, незаместена, или заместена СгС6-алкилхетероарилова, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, C(O)-NR3R3', -(SO2)R3, където
R3 и R3’ се избират независимо от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСб-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, незаместена, или заместена СгС6-алкил арилова, незаместена, или заместена СгСв-алкил хетероарилова;
При условие, че ако X е S, R1 и R2 са Н, G не може да е нито единият, нито другият от следващите пиримидини:
при условие, още, че ако X е NH, R1 и R2 са Н, G не може да енито единият, нито другият от следващите пиримидини:
и накрая, при условие, още, че ако X е N-CH3, R1 и R2 са Н, G не може да енито единият, нито другият от следващите пиримидини:
2. Бензазолови производни съгласно формула I
I така както и техни тавтомери, техни геометрични изомери, техни оптически активни форми като енантиомери, диастереомери, и техни рацемични форми, така както фармацевтично приемливи техни соли, където
X е 0, S, или NR0, като R° е Н, или незаместена, или заместена СгС6-алкилова група.
G е незаместена, или заместена пиримидинилна група.
R1 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСб-алкокси, незаместена, или заместена СгС6-тиоалкокси, незаместена, или заместена СгС6-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6алкенилна, незаместена, или заместена С2-Сб-алкинилна, първични, вторични, или третични амино групи, аминоацилна, аминокарбонилна, незаместена, или заместена СгСб-алкоксикарбонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, сулфонамидна, незаместени, или заместени хидразиди.
R2 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСе-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкенилна, незаместена, или заместена С2-Се-алкинилна, незаместена, или заместена СгСе-алкил-арилова, незаместена, или заместена арилова, или хетероарилова, незаместена, или заместена СгСб-алкил-хетероарилова, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, където
R3 и R3’ се избират независимо от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСе-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, незаместена, или заместена СгС6-алкил арилова, незаместена, или заместена СгС6-алкил хетероарилова, за използуване като лекарствени средства.
3. Бензазолови производни съгласно формула I, така както и техни тавтомери съгласно формула II, съгласно претенция 1,или 2 i
техни геометрични изомери, техни оптически активни форми като енантиомери, диастереомери, и техни рацемични форми, така както фармацевтично приемливи техни соли, характеризиращи се с това, че
G е незаместена, или заместена пиримидинилна група;
R1 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСб-алкокси, незаместена, или заместена СгСб-тиоалкокси, незаместена, или заместена Ci-Ce-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6алкенилна, незаместена, или заместена С2-Сб-алкинилна, първични, вторични, или третични амино групи, аминоацилна, аминокарбонилна, незаместена, или заместена СгСб-алкоксикарбонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, сулфонамидна, незаместени, или заместени хидразиди;
при условие, че ако R1 е Н, G може да е нито единият, нито другият от следващите пиримидини:
4. Бензазолови производни съгласно претенция 1, или 2, характеризиращи се с това, че R2 е водород, незаместена, или заместена СгС6-алкилова, незаместена, или заместена СгС6алкиларилова, или Ci-Сб-алкил-хетероарилова, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, където R3 и R3’ са както са дефинирани по-горе.
5. Бензазолови производни съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че R2 е водород, a R1, X и G са както са дефинирани по-горе.
6. Бензазолови производни съгласно която и да е от предшествуващите претенции, характеризиращи се с това, че R1 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, СГС6 алкил, или С1-С6алкокси.
7. Бензазолови производни съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че R3 и R3’ се избират от групата, състояща се от водород, CrC6 алкил, арил, хетероарил, СгС6-алкил арил, СгСб алкил хетероарил
8. Бензазолови производни съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че R3 и R3’ е водород, или СгС6-алкил.
9. Бензазолови производни съгласно която и да е от предшествуващите претенции, характеризиращи се с това, че посочената арилна, или хетероарилна група е заместена с най-малко един заместител, избран от групата, състояща се от незаместена, или заместена СгС6 алкил, незаместена, или заместена СГС6 алкокси, незаместена, или заместена С2-С6 алкенилна, СгСб-тиоалкокси, незаместена, или заместена алкинилна, амино, аминоацилна, аминокарбонилна, незаместена, или заместена СгС6 алкоксикарбонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, карбоксилна, циано, халогено, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, СгСетиоалкокси.
10. Бензазолови производни съгласно която и да е от претенции от 1 до 9, характеризиращи се с това, че G е пиримидинилова група където L се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена СгСе-алкилова, незаместена, или заместена СгСб-алкокси, незаместена, или заместена Ci-C6 тиоалкокси, незаместена, или заместена С2-Сбалкенилова, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, първични, вторични, или третични аминогрупи, аминоацилова, аминокарбонилна, амино-(С1-Сю)алкилова, амино- незаместена, или заместена (СгСю)-алкил-арилова, амино- незаместена, или заместена (СгСю)алкил-хетероарилова, незаместена, или заместена СгСв-алкоксикарбонилна, карбоксилна, циано, халогено,. хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, незаместена, или заместена 3-8 членна циклоалкилова, по избор съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от N, 0, S, и незаместени, или заместени хидразидо групи.
11. Бензазолово производно съгласно претенция от 10, характеризиращо се с това, че L е група -N(Ra,Rb), или -ORa, като всеки един от Ra и Rb независимо се избира от групата, състояща се от Н, незаместена, или заместена (С1-Сю)алкило- ва, незаместена, или заместена СгС6 алкил-арилова, незаместена, или заместе-на СгСб-алкил-хетероарилова, незаместена, или заместена арилова, или хетероарилова, и незаместена, или заместена 4-8 членна заместена, или незаместена циклоалкилова.
12. Бензазолово производно съгласно претенция от 10, характеризиращо се с това, че L се избира от (а) (Ь) (с) (е) η
където η е от 1 до 10, за предпочитане от 1 до 6,
R5 и R5’ се избират независимо от групата, състояща се от Н, заместена, или незаместена СгСю алкилова, заместена, или незаместена арилова, или хетероарилова, заместена, или незаместена СгСв-алкил-арилова, и заместена, или незаместена СгСб-алкил-хетероарилова.
13. Бензазолово производно съгласно претенция от 12, характеризиращо се с това, че X е S, R1 е Н, и R2 е Н.
14. Бензазолово производно съгласно която и да е от предшествуващите претенции, характеризиращо се с това, че X e S, R1 и R2 са H, или СгСб-алкилова, G е пиримидинилова група (е) където η е 0, 1, или 2, a R5 е арилова, или хетероарилова група.
15. Бензазолово производно съгласно претенция от 14, характеризиращо се с това, че R5 е фенил, пиридил, имидазолил.
16. Бензазолово производно съгласно която и да е от предшествуващите претенции, характеризиращо се с това, че се избира от следната група:
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2,6-диметокси-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-6-метил-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсулфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{6-хлоро-5-нитро-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(хидрокси-4--4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-фенил-4-хиназолинил)ацетонитрил (2-хлоропиримидин-4-ил)[5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил (2Е)-(2-хлоро-4-пиримидинил)(3-метил-1,3-бензотиазол2(ЗН)-илиден)етаннитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-имидазол-5-ил)етил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-бензил-1 -пиперидинил)-4пиримидинил]-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метил-1 -пиперазинил)-4пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]ацетонитрил . 1,3-бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{4-[2-(4-морфолинил)етил]-1 пиперазинил}-4-пиримидинил)-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(бензилокси)-1 -пиперидинил]-4пиримидинил}-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-хидрокси-1 -пиперидинил]-4пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хидразино-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(диметиламино)етил]амино}-4пиримидинил}-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(диметиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-метоксиетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидроксиетил)амино]-4пиримидинил}-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пропиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1 Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(1 -пиролидинил)-4-пиримидинип]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-фенилетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(24[2-(2-пиридинил)етил]амино}-4- пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил . 1,3-бензотиазол-2-ил{2-[4-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1 -ил)-1пиперидинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиразинил)-1 -пиперазинил]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[4-(2-пиримидинил)-1 -пиперазинил]-4-пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(5-бромо-2-{[2-(диметиламино)етил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-морфолин-4-илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-{3-[(трифлуорметил)сулфонил]анилино}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(2-оксопиролидин-1 -ил)-пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 -метил-1 Н-имидазол-4-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-индол-3-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-хидроксифенил)-етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил трет-бутил({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)ацетат
-{2-[(3-аминопропил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил {2-[(2-аминоетил)амино]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол2-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 -метил-1 Н-имидазол-5-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензиламино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил изопропил 3-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)пропаноат
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3-хидроксипропил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил (2-аминопиримидин-4-ил)(1,3-бензотиазол-2-ил)-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(пиридин-4-илметил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил трет-бутил 4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2-ил}амино)етил]фенилкарбамат (2-{[2-(4-аминофенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)(1,3бензотиазол-2-ил) ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-метоксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
-1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({2-[3-(трифлуорметил)фенил]етил}амино)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидрокси-2-фенилетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{[3-(трифлуорметил)пиридин-2ил]амино}етил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-хлорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3,4-дихлорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метоксифенил)етил]амино}- пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-метилфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-феноксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(2-феноксифенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-бромфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(4-флуорфенил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-[1,1 ’-бифенил]-4-илетил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-{4-[хидрокси(оксидо)амино]фенил}етил)амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
-1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)етил]амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[3-(1 Н-пиразол-1-ил)пропил]- амино}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
4-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2ил}амино)етил]бензенсулфонамид {2-[(2-пиридин-3-илетил)амино]пиримидин-4-ил}[5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1 Н-тетраазол-5-илметил))амино]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1,3-бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил] ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-3-илбензил)окси] пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-4-илметокси)пиримидин-
4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-2-илметокси)пиримидин-
4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(3-пиридин-2-илпропокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-и л{2-[(4-метоксибензи л)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(пиридин-3-илметокси)пиримидин4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[2-(4-метоксифенил)етокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-([1,1 ’-бифенил]-3-илметокси)- пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(3,4,5-триметоксибензил)окси]- пиримидин-4-ил}ацетонитрил
-1,3-бензотиазол-2-ил(2-[(3,4-дихлорбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-({3-[(диметиламино)метил]бензил}окси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(1 -оксидопиридин-3-ил)метокси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил)- окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(4-пиридин-2-илбензил)окси]пиримидин-4-ил}ацетонитрил
100
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[4-(пиперидин-1 -илметил)бензил]окси}пиримидин-4-ил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил
1,3-бензотиазол-2-ил[2-(4-бутоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил {2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенокси]пиримидин-4-ил}(1,3-бензотиазол-2-ил)ацетонитрил [2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4-ил][5-(трифлуорметил)-1,3-бензотиазол-2-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(пиримидин-4-ил)ацетонитрил
М-[2-({4-[1,3-бензотиазол-2-ил(циано)метил]пиримидин-2ил}амино)етил]-4-хлорбензамид1,3-бензотиазол-2-ил(2метокси-4-пиримидинил)ацетонитрил
17. Бензазолови производни съгласно претенция 16, избрани от групата, състояща се от
1.3- бензотиазол-2-ил(2-хлоро-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метилсулфанил)-4-пиримидинил]ацетонитрил
-1,3-бензотиазол-2-ил(2-{[2-(1 Н-имидазол-5-ил)етил]амино}-4-пиримидинил)ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(метиламино)-4-пиримидинил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил{2-[(2-хидроксиетил)амино]-4пиримидинил}ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(бензилокси)пиримидин-4-ил]ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил[2-(4-метоксифенокси)пиримидин-4ил]ацетонитрил
101
1.3- бензотиазол-2-ил(2-метокси-4-пиримидинил)-ацетонитрил
1.3- бензотиазол-2-ил(2-{[2-(3-пиридинил)етил]амино}-4пиримидинил)ацетонитрил
18. Използуване на бензазолови производни съгласно формула I
R2
I така както и техни тавтомери, техни геометрични изомери, техни оптически активни форми като енантиомери, диастереомери, и техни рацематни форми, така както фармацевтично приемливи техни соли, където
X е О, S, или NR°, като R° е Н, или незаместена, или заместена СгСб-алкиловаагрупа;
G е незаместена, или заместена пиримидинилна група.
R1 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена Ci-Ce-алкокси, незаместена, или заместена СгС6-тиоалкокси, незаместена, или заместена СгСб-алкилова, незаместена, или заместена С2-С6алкенилна, незаместена, или заместена С2-Сб-алкинилна, първични, вторични, или третични амино групи, аминоацилна, аминокарбонилна, незаместена, или заместена СгСб-алкоксикарбонилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, карбоксилна, циано, халоге102 но, хидрокси, нитро, сулфокси, сулфонилна, сулфонамидна, незаместена, или заместена хидразиди.
R2 се избира от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена Ci-Ce-алкилова, незаместена, или заместена С2-Сб-алкенилна, незаместена, или заместена С2-Се-алкинилна, незаместена, или заместена СгСбалкил-арилова, незаместена, или заместена арилова, или хетероарилова, незаместена, или заместена СгСб-алкилхетероарилова, -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3’, -(SO2)R3, където
R3 и R3’ се избират независимо от групата, съдържаща, или състояща се от водород, незаместена, или заместена CrCe-алкилова, незаместена, или заместена С2-Се-алкенилна, незаместена, или заместена С2-С6-алкинилна, незаместена, или заместена арилова, незаместена, или заместена хетероарилова, за получаването на фармацевтичен състав за модифициране на биосинтетичната пътека на JNK.
19. Използуване съгласно претенция 18 за лечение, или за предотвратяване на разстройства, свързани с ненормално експресиране, или активиране на JNK.
20. Използуване съгласно претенция 18 за лечение, или за предотвратяване на разстройства, свързани с ненормално експресиране, или активиране на JNK2 и/или 3.
21. Използуване на бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 1 до 17, за получаване на фармацевтичен състав за лечение на нервни разстройства, включително епилепсия, болест на Алцхаймер, болест на Huntington, Паркинсонова болест, заболявания на ретината, увреждане на гръбначния мозък, травми на главата.
103
22. Използуване на бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 1 до 17, за получаване на фармацевтичен състав за лечение на автоимунни заболявания, включително множествена склероза, възпалителни заболявания на мозъка (IBD), ревматоиден артрит, астма, септичен шок, отхвърляне на трансплантат.
23. Използуване на бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 1 до 17, за получаване на фармацевтичен състав за лечение на рак, включително рак на гърдата-, колоректален рак, рак на панкреаса.
24. Използуване на бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 1 до 17, за получаване на фармацевтичен състав за лечение на сърдечно-съдови заболявания, включително удар, артериосклероза, инфаркт на миокарда, миокордиално реперфузионно увреждане.
25. Използуване на бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 21 до 24, за лечение, или за предотвратяване на разстройства, свързани с ненормално експресиране, или активиране на JNK
26. Метод за инхибиране експресирането и/или активността на JNK, харктеризиращ се с това, че се съдържа етапът на контактуване на експресиращ клетки JNK с най-малко едно бензазолово производно, съгласно която и да е претенция от 1 до 17.
27. Метод за лечение на болестни състояния, медиирани от JNK, харктеризиращ се с това, че се състои в приложение върху пациента на фармацевтично активно количество от бензазолово производно, съгласно която и да е претенция от 1 до 17.
104
28. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 1 до 17, и фармацевтично приемлив носител, разредител, или инертен пълнител.
29. Метод за получаване на бензазолово производно съгласно която и да е претенция от 1 до 17, характеризиращ се с това, че се осъществява следната реакция:
където X и G са както са описани по-горе, и Υ,Υ’ са подходящи напускащи групи, такива като халогено.
30. Метод съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че се осъществяват следващите реакции:
BG106830A 1999-12-24 2002-06-18 Бензазолови производни и тяхното използване като jnk-модулатори BG65986B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
PCT/EP2000/013006 WO2001047920A1 (en) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazole derivatives and their use as jnk modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106830A true BG106830A (bg) 2003-02-28
BG65986B1 BG65986B1 (bg) 2010-08-31

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106830A BG65986B1 (bg) 1999-12-24 2002-06-18 Бензазолови производни и тяхното използване като jnk-модулатори

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7259162B2 (bg)
EP (2) EP1110957A1 (bg)
JP (1) JP4782344B2 (bg)
KR (2) KR100736012B1 (bg)
CN (1) CN1252067C (bg)
AR (1) AR029215A1 (bg)
AT (1) ATE254123T1 (bg)
AU (1) AU780241B2 (bg)
BG (1) BG65986B1 (bg)
BR (1) BR0016911A (bg)
CA (1) CA2394809C (bg)
CZ (1) CZ300984B6 (bg)
DE (1) DE60006580T2 (bg)
DK (1) DK1240164T3 (bg)
EA (1) EA007152B1 (bg)
EE (1) EE05456B1 (bg)
ES (1) ES2206351T3 (bg)
HR (1) HRP20020496B1 (bg)
HU (1) HU229625B1 (bg)
IL (2) IL150346A0 (bg)
MX (1) MXPA02006242A (bg)
NO (1) NO323146B1 (bg)
NZ (1) NZ519423A (bg)
PL (1) PL356634A1 (bg)
PT (1) PT1240164E (bg)
RS (1) RS51008B (bg)
SI (1) SI1240164T1 (bg)
SK (1) SK287546B6 (bg)
TR (2) TR200302320T4 (bg)
UA (1) UA73151C2 (bg)
WO (1) WO2001047920A1 (bg)
ZA (1) ZA200204427B (bg)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002255263B2 (en) 2001-04-16 2006-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel 1H-indazole compound
ATE419247T1 (de) 2001-07-23 2009-01-15 Serono Lab Arylsulfonamidderivate als hemmer c-jun- terminaler kinasen (jnk)
ES2268127T3 (es) * 2001-12-07 2007-03-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Derivados de benzazol para el tratamiento de esclerodermia.
SI1501828T1 (sl) * 2002-04-25 2008-04-30 Labortories Serono Sa Piperazin-benzotiazoli kot sredstva za zdravljenje cerebralnih ishemicnih motenj/okvar ali motenj/okvar centralnega živcnega sistema
CN1656079A (zh) 2002-05-31 2005-08-17 卫材株式会社 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
WO2003106455A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
US7582429B2 (en) 2002-10-23 2009-09-01 University Of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
EP1633363B1 (en) 2003-05-08 2012-11-07 Merck Serono SA Pyridinyl acetonitriles
DK1696909T3 (da) * 2003-09-12 2008-01-02 Serono Lab Benzothiazolderivater til behandling af diabetes
CA2534317A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzimidazole acetonitriles
WO2005026159A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
CA2561907A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Composition comprising a jnk inhibitor and cyclosporin
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
HRP20080544T3 (hr) * 2004-11-17 2008-12-31 Ares Trading S.A. Formulacije benzotiazola i njihova uporaba
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
RS52193B (sr) 2004-12-21 2012-10-31 Merck Serono Sa. Ciklični derivati sulfonil amina i njihova upotreba
CA2592154C (en) 2005-01-31 2014-03-18 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
WO2007025991A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
EP1974013A2 (en) 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
CN101541522B (zh) * 2006-08-28 2012-07-18 丹塞姆空气调节有限公司 用于制造热交换器的方法
EP2129775A1 (en) 2007-02-12 2009-12-09 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
MX2011001702A (es) * 2008-08-12 2011-04-28 Sirtris Pharmaceuticals Inc Benzoxazoles, benzotiazoles y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.
JP5555239B2 (ja) 2008-09-29 2014-07-23 テリック，インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての２−［１ｈ−ベンゾイミダゾール−２（３ｈ）−イリデン］−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド及び２−［ベンゾチアゾール−２（３ｈ）−イリデン］−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド
AR093183A1 (es) 2010-12-31 2015-05-27 Anthrogenesis Corp Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
EP3443968A1 (en) 2011-06-01 2019-02-20 Celularity, Inc. Treatment of pain using placental stem cells
WO2014114186A1 (zh) * 2013-01-24 2014-07-31 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
EP3082422A4 (en) * 2013-12-20 2017-07-05 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
WO2016055517A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel aminopyridine compounds useful as inhibitors of protein prenylation
JP6886165B2 (ja) * 2016-02-15 2021-06-16 国立大学法人山形大学 ガン抑制薬及び抗腫瘍剤、腫瘍再発防止剤、腫瘍発生予防剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (bg) 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020072282A (ko) 2002-09-14
EA007152B1 (ru) 2006-08-25
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
US7470686B2 (en) 2008-12-30
CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
YU49202A (sh) 2006-01-16
CA2394809C (en) 2011-03-15
SK287546B6 (sk) 2011-01-04
IL150346A0 (en) 2002-12-01
CN1433414A (zh) 2003-07-30
AR029215A1 (es) 2003-06-18
HRP20020496B1 (hr) 2009-03-31
CN1252067C (zh) 2006-04-19
EE200200318A (et) 2003-10-15
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
IL150346A (en) 2010-12-30
EE05456B1 (et) 2011-08-15
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
ATE254123T1 (de) 2003-11-15
NZ519423A (en) 2004-04-30
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
NO20022997L (no) 2002-06-21
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
RS51008B (sr) 2010-10-31
AU3161601A (en) 2001-07-09
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
AU780241B2 (en) 2005-03-10
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
BR0016911A (pt) 2002-10-22
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
ZA200204427B (en) 2004-02-03
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
MXPA02006242A (es) 2003-01-28
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
NO323146B1 (no) 2007-01-08
CZ300984B6 (cs) 2009-09-30
US7259162B2 (en) 2007-08-21
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
PT1240164E (pt) 2004-02-27
PL356634A1 (en) 2004-06-28
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
UA73151C2 (en) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106830A (bg) Бензазолови производни и тяхното използване като jnk-модулатори
US9163007B2 (en) 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP3193880B1 (en) Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
KR20160046756A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제
WO2008154241A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2022150911A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-sulfonamide derivatives for the inhibition of sgk-1
AU2004237412A1 (en) Pyridinyl acetonitriles
CA3172186C (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-sulfonamide derivatives for the inhibition of sgk-1
CN117062817A (zh) 用于抑制sgk-1的吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基-磺酰胺衍生物
HK1241285B (en) Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
HK1241285A1 (en) Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel