UA73151C2 - Derivatives of benzosole and use thereof as modulators jnk - Google Patents

Derivatives of benzosole and use thereof as modulators jnk Download PDF

Info

Publication number
UA73151C2
UA73151C2 UA2002065195A UA2002065195A UA73151C2 UA 73151 C2 UA73151 C2 UA 73151C2 UA 2002065195 A UA2002065195 A UA 2002065195A UA 2002065195 A UA2002065195 A UA 2002065195A UA 73151 C2 UA73151 C2 UA 73151C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
benzothiazol
group
acetonitrile
Prior art date
Application number
UA2002065195A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of UA73151C2 publication Critical patent/UA73151C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується похідних бензазолу та їх таутомерів для використання як фармацевтично активних 2 сполук, а також фармацевтичних композицій, які містять такі похідні бензазолу. Винахід стосується, зокрема, похідних бензазолу, що мають суттєву модуляторну, а особливо інгібіторну активність щодо провідного шляху
УМК (М-термінальних кіназ с-)и0п) і тому особливо корисні при лікуванні розладів автоїмунної та нейронної систем. Крім того, цей винахід стосується нових похідних бензазолу, а також способів їх одержання та фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. 70 Термін "апоптоз" означає комплексні порушення стану мембрани та органел клітини в процесі програмованого відмирання клітини. На протязі цього процесу клітина активує програму власного відмирання та систематично зруйновує саму себе. При цьому можна спостерігати такі послідовності подій:
На поверхні клітини починається утворення пухирців, і клітина генерує профаготичні сигнали. Потім уся клітина, що зазнає апоптозу, розпадається на зв'язані з мембраною пухирці, які швидко та повністю видаляються 12. шляхом фагоцитозу, так що пошкодження оточуючої тканини є мінімальним.
Потім клітина відділяється від сусідніх клітин.
Ядро клітини в процесі генетичного саморуйнування також зазнає характеристичної послідовності морфологічних змін, хроматин конденсується і специфічно розщеплюється на фрагменти ДНК.
Відмирання нейронних клітин відіграє важливу роль в забезпеченні нормального розвитку нервової системи. 20 Виявляється, що відмирання нейронів, які розвиваються, залежить від розміру мішені, яку вони іннервують: клітини з меншою кількістю синаптичних партнерів більше схильні до відмирання, ніж клітини, які утворили численні синапси. Це явище може відображати процес, який забезпечує рівновагу між відносною кількістю пресинаптичних та постсинаптичних нейронів у нервовій системі, яка розвивається. Хоча припускалося, що відмирання нейронної клітини є процесом типу апоптозу, лише недавно було доведено, що в мозку гризуна с 25 відмирання нейронів, які розвиваються, відповідає апоптозу з точки зору морфології та фрагментації ДНК. Ге)
Оскільки відмирання клітини в процесі розвитку, очевидно, не є патологічним процесом, то припинення існування клітин є природним явищем.
Відмирання нейронів відбувається або шляхом апоптозу, або внаслідок некротичних процесів після травматичного пошкодження нерва або при нейродегенеративних захворюваннях. Виявлено, що в управлінні -- 30 програмованим відмиранням нейронних клітин суттєву роль відіграють численні фактори. До компонентів, які ю впливають на апоптоз нейронів, належать члени групи ЗАРК//МК, яка є підсімейством МАР-кіназ (МАРК).
МАР-кінази (мітоген-активовані протеїнкінази) являють собою серин/греонін-кінази, які активуються -- подвійним фосфорилуванням по залишках треоніну й тирозину. У клітинах ссавців існують щонайменше три со окремі, але паралельні провідні шляхи передавання МАР-кіназам інформації, генерованої позаклітинними 325 стимулами. Згадані провідні шляхи складаються з каскадів кіназ, які спричиняють активацію ЕКК (кіназ із - позаклітинним регулюванням), УМК (М-термінальних кіназ с-дуип) та кіназ рЗ3в/СЗВР. В той час як шляхи УМК та рЗ8 беруть участь у передачі позамолекулярних сигналів стресового типу, провідний шлях ЕКК відповідає, головним чином, за передавання мітогенних сигналів та сигналів диференціації до ядра клітини. «
Каскади ЗАРК являють собою підгрупу сімейства мітоген-активуючих протеїнкіназ, які активуються З 50 різноманітними зовнішніми чинниками, в тому числі розкладом ДНК під впливом ультрафіолетового (УФ) с проміння, фактора некрозу пухлин (ТМЕ- о), Ір-інтерлейкіну (І/-1р), кераміду, клітинного стресу та "з реакційно-здатних сполук кисню, і мають специфічність до різних субстратів. Передача сигналу через МККА/МК або МККЗ/рЗз8 викликає фосфоритування транскрипційних факторів, що піддаються індукції, а саме, с-Уцп та
АТЕ2, які потім у вигляді або гомодимерів, або гетеродимерів ініціюють транскрипцію нижчерозташованих ефекторів. - Фактор с-дип являє собою протеїн, який утворює гомодимери та гетеродимери (наприклад, з с-Бов5) для (4) утворення трансактивуючого комплексу АР-1, необхідного для активації багатьох генів (наприклад, матричних з металопротеїназ), які беруть участь у запальній реакції. Кінази /МК були відкриті, коли було з'ясовано, що різноманітні стимули, такі як УФ проміння й ТМЕ-о, стимулюють фосфорилування с-уЧип по специфічних залишках 1 50 серину в М-кінцевій групі цього протеїну. ще В опублікованій нещодавно роботі |Цзі та інших ЇХіе Х. сеї аї., Зігисіцге 1998, 6(8); 983-991) припускається, що активація шляхів передачі сигналу, активованих стресом, необхідна для індукованого видаленням фактора росту нервової тканини (МОРЕ) апоптозу нейронів у РО-12 і вищих шийних гангліях (ЗСО) симпатичних нейронних клітин пацюків. Інгібування специфічних кіназ, а саме МАР-кінази-кінази З (МКК3З) та
МАР-кінази-кінази 4 (МКК), або с-дип (частини каскаду МКК-4) може бути достатнім для блокування апоптозу
ГФ) див. також роботу Кумагае та інших - Китадає У. еї аї!., Вгаіїп Кев. Мої. Вгаіп Кез. 1999, 67(1), 10-17, і Янь 7 та інших - Мапа 0.0. еї аї., Мате 1997, 389(6653); 865-870). За кілька годин відсутності МОЕ у нейронах 5СО с-Уп зазнає високого ступеню фосфорилування, і рівні протеїнів зростають. Аналогічно, у клітинах РО-12 пацюків, позбавлених МОР, ОУМК та рЗ38 зазнають стійкої активації, а ЕКК інгібуються. З цим фактом узгоджується бо те, що миші з КО МКЗ стійкі до апоптозу в гіпокампі, індукованого викликаною збудженням токсичністю, і, що більш важливо, напади епілептичного типу, спричинені викликаною збудженням токсичністю, у таких мишей значно послаблені у порівнянні з нормальними тваринами (ІМайшге 1997, 389, 865-870).
Пізніше сповіщалося, що сигнальний шлях МК бере участь у проліферації клітин і може відігравати важливу роль в автоїмунних захворюваннях (ттипіу 1998, 9, 575-585; Сиптепі Віорду 1999, 3, 116-125І, які бо опосередковані активацією та проліферацією Т-клітин.
Т-клітини (попередники), що є природними хелперами (ТИ) СО4", розпізнають специфічні МНО-пептидні комплекси у антигенпрезентуючих клітинах (АРС), через посередництво комплексу рецептора Т-клітини (ТОК).
Крім ТСТ-опосередкованого сигналу, додатковий стимуляційний сигнал забезпечується, щонайменше частково, лігуванням СО28, вираженого на Т-клітинах, з протеїнами В7 на АРС. Комбінація цих двох сигналів індукує клональну експресію Т-клітин. Після 4-5 діб проліферації попередники Т-клітин СО4- диференціюють у розгалужені ефекторні ТА-клітини, які опосередковують функції імунної системи. На протязі процесу диференціювання має місце суттєве перепрограмування експресії генів.
Виявлено два підтипи ефекторних Т-клітин, які розрізняють за відмінностями схеми секреції цитокіну та їх 70 імуномодуляторними ефектами: клітини ТИ продукують у-інтерферон (ІЕМУу) та фактор ГТ (ТМЕ-Д), необхідні для запальних реакцій, опосередкованих клітинами; клітини Тп2 виділяють інтерлейкіни 1І-4, 1-5, 1-6, 11-10 та 1-13, які опосередковують активацію та диференціацію В-клітин. Ці клітини відіграють головну роль в імунних реакціях. Провідний шлях МАР-кінази У/МК індукується в ефекторних клітинах ТА1 (але не в ТП2) під впливом антигенної стимуляції. Крім того, диференціювання попередників Т-клітин СО4 " в ефекторні клітини 75. Т1, але не в ТН2, порушується у мишей при дефіциті УМК2. Тому в останні роки вважається, що провідний шлях
УМК-кінази відіграє важливу роль у встановленні рівноваги між імунною реакцією ТйИ1ї та Тп2 через посередництво ДМК.
У патенті УУО/9849188 описано використання з метою інгібування провідного шляху УМК-кінази поліпептиду людини, а саме взаємодіючого з МК протеїну 1 (ЛР-1), що являє собою біологічний продукт і був випробуваний також як засіб подолання розладів, пов'язаних з апоптозом.
Хоча було підтверджено, що такі поліпептиди людини діють як інгібітори провідного шляху УМК-кінази, їх використання пов'язано з цілою низкою недоліків:
Одержання пептидів або протеїнів може вимагати значних витрат.
Проникнення пептидів або протеїнів через мембрану може бути утруднене, і вони можуть непроходити через С гематоенцефалічний бар'єр. (5)
Пероральне вживання пептидів або протеїнів може бути неможливим через їх розклад внаслідок гідролізу в кислотному середовищі шлунка.
Пептиди або протеши можуть викликати автоіїмунну реакцію.
Таким чином, метою цього винаходу є запропонувати порівняно невеликого розміру молекули, які практично (же виключають вищезазначені недолікию, що виникають при використанні біопептидів або біопротеїнів, однак ю придатні для лікування різноманітних захворювань, зокрема, розладів, пов'язаних з нейронною або автоїмунною системою. Метою цього винаходу, зокрема, є запропонувати хімічні сполуки з молекулами порівняно малого «- розміру, здатні модулювати (у варіанті, якому віддається перевага, пригнічувати або інгібувати) провідний с шлях МК (дЧип-кінази) ії при цьому бути придатними для вживання звичайним способом при лікуванні носія з5 захворювань. Крім того, метою цього винаходу є запропонувати способи одержання згаданих хімічних сполукіз їч- молекулами порівняно малого розміру. Далі, метою цього винаходу є запропонувати нову категорію фармацевтичних композицій для лікування носія захворювань. Нарешті, метою цього винаходу є запропонувати спосіб лікування захворювань, спричинених розладами автоімунної та/або нейронної систем. «
Вищезазначені цілі можуть бути досягнуті згідно з незалежними пунктами формули винаходу. Варіанти здійснення винаходу, яким віддається перевага, охарактеризовані в залежних пунктах формули винаходу. - с Нижче подано визначення різноманітних хімічних груп та фрагментів, з яких складаються сполуки згідно з ч винаходом; кожен із відповідних термінів призначений для вживання в описі та в пунктах формули винаходу в я одному й тому ж значенні, за винятком випадків, коли певне визначення виразно передбачає ширше значення.
Термін "С.-Св-алкіл" стосується одновалентних алкільних груп, що містять від 1 до б атомів вуглецю.
Прикладами груп, що відповідають цьому терміну, є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, -і трет-бутил, н-гексил тощо. сю Термін "арил" стосується ненасиченої ароматичної карбоциклічної групи, яка містить від б до 14 атомів вуглецю в одному циклі (наприклад, феніл) або в кількох конденсованих циклах (наприклад, нафтил). До арилів, -й яким віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантреніл тощо. сл 50 Термін "Сі-Св-алкіларил" стосується С 4-Св-алкілів, що мають арильний замісник, в тому числі бензилу, фенетилу тощо. -. Термін "гетероарил" стосується моноциклічної гетероароматичної групи або біциклічної чи трициклічної гетероароматичної групи з конденсованими циклами. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, о 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил,
І(2,З-дигідроЇбензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, іме) ЗН-індоліл, бензімідазоліл, імідазо|1,2-а|піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолпгіл, фталазиніл, хіноксалініл, циннолініл, нафтиридиніл, піридоїЇЗ,4-б|піридил, піридоїЇЗ,2-б|піридил, 60 піридо|4,3-В|піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл.
Термін "С.-Св-алкілгетероарил" означає С.-Св-алкіл, що має гетероарильний замісник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Н-індол-3-іл)бензил тощо.
Термін "алкеніл" стосується алкенільних груп, що містять у варіанті, якому віддається перевага, від 2 до 65 6 атомів вуглецю і мають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СНАСН»5), н-2-пропеніл (аліл, -СНЬСНАСН») тощо.
Термін "алкініл" стосується алкінільних груп, що містять у варіанті, якому віддається перевага, від 2 до б атомів вуглецю і мають щонайменше 1 або 2 алкінільні ненасичені зв'язки. До алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-С--СН), пропаргіл (--СНЬС- СН) тощо.
Термін "ацил" стосується групи -С(О)К, де К є "С 4-Св-алкіл", "арил", "тетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С4-Св-алкілгетероарил".
Термін "ацилокси(група) стосується групи -ОС(О)Ж, де ЖК є "С 4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сб.-Со-алкіларил" або "С.-Се-алкілгетероарил".
Термін "алкокси(група)" стосується групи -О-К, де К є "С.4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.4-Св-алкіларил" 70 або "С.і-Св-алкілтетероарил". До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метоксигрупа, етоксигрупа, феноксигрупа тощо.
Термін "алкоксикарбоніл" стосується групи -С(О0О)ОК, де ЖК є "С 4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сб.-Со-алкіларил" або "С.-Се-алкілгетероарил".
Термін "амінокарбоніл" стосується групи -С(О)МКК, де кожен з замісників К та К' незалежно від іншого є 75 водень, "С4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Сев-алкіларил" або "С.-Со-алкілгетероарил".
Термін "ациламіно(група) стосується -МК(СО)К, де кожен із замісників К та К' незалежно від іншого є водень, "С4-Сев-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С.-Се-алкілгетероарил".
Термін "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "сульфоніл" стосується групи -50 5-К, де К обраний із групи, до якої входять Н, "арил", "тетероарил", "С.-Сев-алкіл", заміщений галоїдами "С.--Св-алкіл" (наприклад, група -505-СЕз3), "С.4-Св-алкіларил" або "С.-Се-алкілгетероарил'".
Термін "сульфокси(група)" стосується групи -5(0)-К, де К обраний із групи, до якої входять Н, "С 4-Св-алкіл", заміщений галоїдами "С.--Св-алкіл" (наприклад, група -5025-СЕз), "арил", "гетероарил", "С--Св-алкіларил" або "С4-Св-алкілгетероарил". Га
Термін "тіоалкокси(група) стосується групи -5-К, де КК є "С 4-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сб.-Сс-алкіларил" або "С.-С.-алюлгетероарил". До тіоалкоксигруп, яким віддається перевага, належать, і9) наприклад, тіометоксигрупа, тіоетоксигрупа тощо.
Термін "заміщений або незаміщений" За винятком випадків, коли індивідуальний замісник конкретно обумовлений визначенням, вищезазначені групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил' та «-- "тетероарил" тощо, можуть факультативно нести замісники кількістю від 1 до 5, обрані із групи, до якої входять "б41-Св-алкіл", "С4-Св-алкіларил", "С.-Св-алкілгетероарил", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", первинні, вторинні юю або третинні аміногрупи або четвертинні амонієві групи, "ацил", "ацилокси(група), "ациламіно(група), че "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "арил", "гетероарил", карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, меркаптогрупа, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкоксигрупа, тісалкоксифупа, тригалоїдметил тощо. В альтернативних о випадках згадане заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю ча сусідніх замісників, зокрема, за участю віцинальних функціональних замісників, з утворенням таким чином, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів шляхом замикання циклу, наприклад, в процесі одержання груп захисту. «
Термін "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" стосується солей або комплексів визначених нижче сполук формули І, які зберігають бажану біологічну активність. До прикладів таких солей належать (аленими не й с обмежуються) солі кислот, що утворюються за участю неорганічних кислот (наприклад, хлористоводневої, ц бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, азотної кислот тощо) та солі, що утворюються за участю органічних "» кислот, таких як оцтова, щавлева, винна, бурштинова, яблучна, фумарова, малеїнова, аскорбінова, бензойна, дубильна, памоєва, альгінова, поліглутамінова кислоти, нафталінсульфокислота, нафталіндисульфокислота та полігалактуронова кислота. Згадані сполуки можуть вживатися також у формі фармацевтично прийнятних -І четвертинних солей, відомих обізнаним фахівцям, до яких, зокрема, належать солі четвертинного амонію с формули -МК,КК" 27, де кожний з К, БК та КК" незалежно від інших є водень, алкіл або бензил, а 7 є протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат -й або карбоксилат (такий як бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, сл 50 аскорбат, цинамаоат, манделоат та дифенілацетат). До прикладів солей основ належать солі, утворені за участю гідроксидів натрію, калію, амонію та четвертинного амонію, такого як гідроксид тетраметиламонію. -. й Термін "фармацевтично активна похідна" стосується будь-якої сполуки, яка після введення в організм пацієнта здатна виявляти прямим або непрямим шляхом активність, розкриту в цьому описі.
Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосується продуктів, одержаних шляхом практично енантіомерного синтезу або синтезу, який включає енантіоселективну стадію, що забезпечує одержання надлишку одного енантіомера в кількості щонайменше 5295 ее. За відсутності енантіомерного синтезу звичайно одержують
ІФ) рацемічні продукти, які, однак, також виявляють активність як інгібітори дип-кіназ згідно з винаходом. іме) Нині з'ясовано, що похідні бензазолу згідно з формулою ї є корисними фармацевтично активними агентами, оскільки вони модулюють, зокрема, інгібують дію кіназ групи МК, особливо УМКО2 та/або ОМКЗ. 60 Сполуками, які відповідають цьому винаходу, є сполуки формули |. в ще п Фін
Х см б5 І
У сполуках, що відповідають формулі І,
Х є 0, 5 або МЕЗО, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.-Св-алкіл. Значенням Х, якому віддається найбільша перевага, є Х-5. о - незаміщена, заміщена або конденсована група піримідинілу. в! обраний із групи, до якої входять або яку складають водень, незаміщена або заміщена
С.-С,-алкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.-Се-тіоалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Со-алкеніл, незаміщений або заміщений С.-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Сео-алкоксикарбоніл, 70 незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, сульфонамід, незаміщений або заміщений гідразид. Серед В' найбільша перевага віддається водню, галоїду, С41-Св-алкілу та Сі-Св-алкоксигрупі.
В? обраний із групи, до якої входять або яку складають водень, незаміщений або заміщений С 4-Св-алкіл, незаміщений або заміщений С.-Сво-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Сев-алкініл, незаміщений або 72 заміщений С.і-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений арил або гетероарил, незаміщений або заміщений
С.-Св-алкілгетероарил, -С(0)-ОВ3, -С(0)-83, -С(0)-МеЗв, -802)23, причому
ВЗ та Е7 незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять або яку складають водень, незаміщений або заміщений С.-Со-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений
Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений С.і-Се-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Сеь-алкілгетероарил.
Цей винахід охоплює також таутомери, геометричні ізомери, оптично активні форми, енантіомери, діастереомери сполук, що відповідають формулі І, а також їх рацемати, фармацевтично прийнятні солі, а також фармацевтично активні похідні бензазолів формули І.
Замісниками В2, яким віддається перевага, є водень, незаміщений або заміщений С .-Св-алкіл, незаміщений с або заміщений С.-Св-алкіларил або С.-Сев-алкілгетероарил, -С(0)-ОБК3, -С(0)-МАЗВУ, -(802)83, причому і)
З та ВУ відповідають поданим вище визначенням. Замісниками В 2, яким віддається більша перевага, є водень та С.і-Се-алкіл, причому у варіанті, якому віддається найбільша перевага, в: єн.
Замісниками БК та ВЗ, яким віддається перевага, є водень, С 4-Св-алкіл, арил, гетероарил, «-
С.-С -алкіларил, С.і-Св-алкілгетероарил. Замісниками ВЗ та ВУ, яким віддається найбільша перевага, є водень ю або С.4-Св-алкіл.
Такими таутомерами є тільки ті, в яких 22 та/або КО є атомами водню і які відповідають Формулі ІІ, більш -- конкретно, формулам Іа та Ір. Згадані таутомери в розчині зазнають перетворення, причому встановлюється (зе) рівновага між бензазолами формул Іа та ІБ і бензазолами формул Іа та ІБ. м в в
Й м ШИ б Ц б й где -- «9-5 й «
Й см
Та ші с в Іа ій "очи
Мо см Ко смт
Н
В. М в м в од фо --- а р СМ Х СМ с? їв ць - Згадані таутомери охоплюються цією заявкою.
Як правило, усі вищезгадані арильні або гетероарильні замісники можуть бути факультативно заміщені щонайменше однією із груп, обраних із групи, до якої входять заміщений або незаміщений С 4-Св-алкал, наприклад, тригалоїдметил, заміщена або незаміщена С.-Св-алкоксигрупа, ацетоксигрупа, заміщений або о незаміщений Со-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініл, аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл,
С.-Св-алкоксикарбоніл, арил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоніл, сульфоксигрупа, їмо) С.-Сс-тідсзалкоксигрупа. У варіантах, яким віддається перевага, згадані арильні або гетероарильні групи заміщені галоїдом, гідроксилом, нітрогрупою, сульфонілом, наприклад, трифторметилсульфонілом. 6о0 Особлива перевага віддається похідним бензазолу, в яких З - незаміщений або заміщений піримідиніл, приєднаний до основи бензазолацетату через положення 4: й
ХМ /
М б5 " де І обраний із групи, до якої входять або яку складають водень, незаміщений або заміщений С 4-Сев-алкіл,
незаміщена або заміщена С.і-Св-алкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.і-Се-тідсалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Со-алкеніл, незаміщений або заміщений С.-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, аміно-(С4-Сі0)-алкіл, аміно- незаміщений або заміщений 500 (С1-С0)-алкіларил, аміно- незаміщений або заміщений (С.4-С40)-алкілтетероарил, незаміщений або заміщений
С.-Св-алкоксикарбоніл, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений циклоалкіл із кількістю членів від З до 8, який факультативно містить щонайменше один гетероатом, обраний із групи М, 0, 5, та незаміщений або заміщений гідразид. 70 Похідними бензазолу, яким віддається особлива перевага, є ті, в яких Ї - заміщений або незаміщений (С4-С40)-алкіл.
Подальшими похідними бензазолу, яким віддається особлива перевага, є ті, в яких І - група -Щ(К а) або -ОВ2, де кожен із КЗ та КЕ? незалежно від іншого обраний із групи, яку складають Н, незаміщений або заміщений (С4-С40)-алкіл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений 75 С.-С-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений арил або гетероарил, або незаміщений або заміщений насичений або ненасичений циклоалкіл із кількістю членів від 4 до 8.
Згідно з варіантом здійснення винаходу відповідно до формули І, якому віддається особлива перевага, обраний із груп ю ли котре гр (а) (в) (с) (Ф
Чи о -КЖе ' ' с с) Ф де п - число від 1 до 10, у варіанті, якому віддається перевага, від 1 до б, Х у варіанті, якому (8) віддається перевага, є 5, В!-нНівВ2-Н. В та в незалежно один від одного обрані із групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений С.--Св-алкіл, заміщений або незаміщений арил або гетероарил, заміщений або незаміщений С.-Св-алкіларил та заміщений або незаміщений С.-Св-алкілгетероарил. Замісником ЕК, якому -- віддається найбільша перевага, є незаміщений або заміщений імідазоліл.
Подальшими похідними бензазолу формули І, яким віддається найбільша перевага, є бензотіазольні похідні о ацетонітрилу формули Б та/або їх таутомери формули Ір --
Н
М Є)
НН - 7
Х со Х См - (Б) (ПЬ) дехХ-5,87-Н або С.4-Сев-алкіл і ВК2- Н, в той часяк С - піримідиніл рормули « в - с Х /-
І» М де І - група
І-у -к як - о7 або 7 , о (є) (9) - в якій п - 0, 1 або 2 і КЕ - арил або гетероарил, зокрема, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений піридил, заміщений або незаміщений імідазоліл. 1 20 Конкретними прикладами сполук формули І є сполуки, перелічені нижче: ще (1). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-4-піримідиніл)ацетонітрил (2) 1,3-бензотіазол-2-іл(2,6-диметокси-4-піримідиніл)ацетонітрил (3). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-6-метил-4-піримідиніл)ацетонітрил (4). 1,3-бензотіазол-2-іл|І2-(метилсульфаніл)-4-піримідиніліацетонітрил (5). 1,3-бензотіазол-2-іл(б-хлор-5-нітро-4-піримідиніл)ацетонітрил
ГФ) (6). 1,3-бензотіазол-2-іл-(2-гідрокси-шримідин-4-іл)ацетонітрил 7 (7). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-феніл-4-хіназолініл)ацетонітрил (8). (2-хлорпіримідин-4-іл/Ї5-«трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-ілІацетонітрил (9). (2Е)-(2-хлор-4-піримідиніл)(З-метил-1,3-бензотіазол-2(ЗН)-іліден)етаннітрил 60 (10). 1,3-бензогіазол-2-іл(2-12-(1Н-імідазол-5-іл)етил|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (11). 1,3-бензотіазол-2-ілІ(2-(1-піперазиніл)-4-піримідинілІацетонітрил (12). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-бензил-1-піперидиніл)-4-піримідиніліацетонітрил (13) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-тримідинілІацетонітрил (14). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-морфолініл)-4-піримідинілІацетонітрил бо (15) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(метиламіно)-4-піримідинілІацетонітрил
(16) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-4-(2-(4-морфолініл)етил) 1-піперазиніл)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (17). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-І4-(бензилокси)-1-піперидиніл|-4-піримідиніл)-ацетонітрил (18). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-4-піримідиніл)іацетонітрил (19) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-гідразино-4-піримідиніл)ацетонітрил (20) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-42-(диметиламіно)етил|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (21). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(диметиламіно)-4-піримідиніліацетонітрил (22) 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-метоксіетил)аміно)|-4-піримідиніліацетонітрил (23). 1,3-бензотіазол-2-ілі(2-((2-гідроксіетил)аміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил 70 (24) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(пропіламіно)-4-піримідиніл|Іацетонітрил (25). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-(І3-(1Н-імідазол-1-іл)/пропіліаміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (26). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(1-піролідиніл)-4-піримідиніл|іацетонітрил (27). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-фенілетил)аміно)|-4-піримідиніл)ацетонітрил (28). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(2-піридиніл)етилІ|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (29) 1,3-бензотіазол-2-ілі2-К2-піридинілмєтил)аміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил (30). 1,3-бензотіазол-2-ілі2-І4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-1-піперидиніл)-4-піримідиніл)іацетонітрил (31). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-І4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл|-4-піримідиніл)-ацетонітрил (32). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-І4-(2-піримідиніл)-1-піперазиніл|-4-тримідиніл)-ацетонітрил (33). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(3-піридиніл)етилІ|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (34) 1,3-бензотіазол-2-іл(5-бром-2-12-(диметиламіно)етилі|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (35). 1,3-бензотіазол-2-ілі2-(2-морфолін-4-ілетил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (36). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4--3-Ктрифторметил)сульфоніліаніліно)піперидин-1-іл)піримідин-4-іліацетонітрил (37). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-113-(2-оксопіролідин-1-іл)іпропіліаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил (38). 1,3-бензотіазол-2-іл(2--метилІ|З-«(метиламіно)пропіліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил сч (39). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-4І3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропіліаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил (40). 1,3-бензотіазол-2-ілі2-(З-морфолін-4-ілпропіл)аміно|піримідин-4-іл/-ацетонітрил і) (41). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)етиліаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил (42). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(1Н-індол-3-іл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (43). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ц2-(4-гідроксифеніл)етилі|аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил «- зо (44) трет-бутил((4-(/1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)уметил|піримідин-2-ілламіно)дацетат (45). 12-(З-амінопропіл)аміно|піримідин-4-ілу1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил о (46). 72-(2-аміноетил)аміно|піримідин-4-їілі1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил «- (47) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-ІЗ--(диметиламіно)пропілІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (48). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((2-піперидин-1-ілетил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил ме) (49). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)етиліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил ї- (50) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензиламіно)піримідин-4-іліацетонітрил (51). ізопропіл-3-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ці«ан)уметилітримідин-2-ілламіно)-пропаноат (52). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((З-гідроксипропіл)аміно|Іпіримідин-4-іл)-ацетонітрил (53). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К(піридин-3З-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил « (54) (2-амінопіримідин-4-іл3(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил з с (55). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К(піридин-4-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил . (56). трет-бутил-4-(2-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)уметил|піримідин-2-ілламіно)-етил|фенілкарбамат и?» (57). (2-42-(4-амінофеніл)етиліаміно)тримідин-4-іл3(1,3-бензотіазол-2-іл)-ацетонітрил (58). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(3,4-диметоксифеніл)етилі|аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (59). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(З-метоксифеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил -І (60) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-(2-(2-фторфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (61). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(12-ІЗ--трифторметил)феніл|іетил)аміно)піримідин-4-іл)іацетонітрил о (62). 1,3-бензотіазол-2-ілі2-(2-гідрокси-2-фенілетил)аміно|піримідин-4-іл/-ацетонітрил - (63). 1,3-бензотіазол-2-ілі2-(2-(3-(трифторметил)піридин-2-іліаміно)етил)аміно|-піримідин-4-іл/-ацетонітрил (64). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3З-хлорфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил о (65). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3,4-дихлорфеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил як (66). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(4-метоксифеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (67). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-(2-(4-метилфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (68). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-(2-(3-фторфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (69) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(4-феноксифеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (70). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(2-феноксифеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил
Ф) (72). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-(2-(4-фторфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил ка (73) 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((2-(11,1-біфеніл)-4-ілетил)аміно|піримідин-4-іл/-ацетонітрил (74). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-((2-14-Ігідрокси(оксидо)аміно|феніл)етил)аміно|-піримідин-4-іл/-ацетонітрил во (75). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-12-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етиліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (76). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-4І3-(1Н-піразол-1-іл)пропілІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (77). 4-(2-(44-/1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)метил|піримідин-2-ілламіно)етил|-бензолсульфамід (78). 42-К2-піридин-3-ілетил)аміно|піримідин-4-ілІб-(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-ілІацетонітрил (79) 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(1Н-тетразол-5-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил 65 (80) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензилокси)піримідин-4-ілІацетонітрил (81). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К(4-піридин-3-ілбензил)окси|піримідин-4-іл/-ацетонітрил
(82) 13-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-4-ілметокси)тримідин-4-ілІацетонітрил (83) 1,3-бензотіазол-2-іл (2-(піридин-2-ілметокси)піримідин-4-ілІацетонітрил (84) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(З-піридин-2-ілпропокси)піримідин-4-ілІацетонітрил (85). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-метоксибензил)окси|піримідин-4-іл)іацетонітрил (86) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-3-ілметокси)піримідин-4-іліІацетонітрил (87). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-метоксифеніл)етокси|піримідин-4-іл)ацетонітрил (88). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(1,1-біфеніл)|-3-ілметокси)піримідин-4-іл|-ацетонітрил (89) 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((3,4,5-триметоксибензил)окси|піримідин-4-іл)-ацетонітрил 70 (90). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-((3,4-дихлорбензил)окси|піримідин-4-іллацетонітрил (91). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(13-Кдиметиламіно)метилі|бензил)окси)піримідин-4-іліацетонітрил (92). 1,3-бензотіазол-2-ілі2-((1-оксидопіридин-3-іл)метокси|піримідин-4-іл/-ацетонітрил (93). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч4-(морфолін-4-ілметил)бензилі|окси)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (94) 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((4-піридин-2-ілбензил)окси|піримідин-4-іл)лацетонітрил (95). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-14-(піперидин-1-ілметил)бензилі|окси)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (96) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-ілІацетонітрил (97) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-бутоксифенокси)піримідин-4-іліІацетонітрил (98). 42-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)уфенокси|піримідин-4-ілЛі1,3-бензотіазол-2-іл)-ацетонітрил (99). (2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іл((5-«(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-ілІацетонітрил (100) 1,3-бензотіазол-2-іл(піримідин-4-іл)ацетонітрил (1013. 1чЧ-(2-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(іціан)метилі|Іпіримідин-2-іліаміно)етил|-4-хлорбензамід (102) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4-піримідиніл)ацетонітрил
Таким чином, сполуки, яким віддається найбільша перевага, обрані із групи, яку складають: 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-4-піримідиніл)ацетонітрил сч 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(метилсульфаніл)-4-піримідинілІацетонітрил 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-імідазол-5-іл)етил|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил і) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(метиламіно)-4-піримідиніл| ацетонітрил 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-гідроксіетил)аміно)|-4-піримідиніл/іацетонітрил 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензилокси)піримідин-4-ілІацетонітрил «- зо 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іліІацетонітрил 1,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4-піримідиніл)ацетонітрил о 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(З-піридиніл)етил|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил «-
У каталозі фірми Маубгідде ріс. описані сполуки, які охоплюються формулами |! та ІІ; загальна кількість таких сполук 12. У трьох зі згаданих сполук Х є 5, КЕ тав" єНіс є о і - -М -М -М -Х й-а у д-а щі Й-всн,
М М М не «
У трьох інших сполуках фірми Маубгідде Х є МН, В та В? є Н і С є одним з таких піримідинів: - с ц - М -М -М
І» У д-с к- д-а іє /-всн,
М М М не сі 45 . - Нарешті, у шести сполуках фірми Маубгідде Х є М-СНаз, В та В" є Н і С є одним із таких піримідинів: о -М -М те - -Х д-а кі: й-а ау Где
М М
1 50 не Ме - -К -м -К - Й-всн, ія й й ф-всь, 25 " Ме нАМН
Ф, Подальший аспект цього винаходу стосується використання похідних бензазолу, що відповідають формулі І, ко для виготовлення фармацевтичних композицій для модулювання, особливо для інгібування, розладів, пов'язаних з провідним шляхом ММК, зокрема, нейронних розладів та/або розладів імунної системи, а також бо самих згаданих фармацевтичних композицій. Перевага віддається провідним шляхам УМК, в яких беруть участь
УМКа та/або ОМКЗ.
Як вказано вище, сполуки формули І придатні для використання як лікарські засоби. Таким чином, сполуки формули І! та їх таутомери придатні для використання при лікуванні різноманітних захворювань. До згаданих захворювань належать розлади імунної системи та нейронної системи ссавців, особливо людей. Більш 65 Конкретно, сполуки згідно з формулою І! як індивідуальні речовини або у складі фармацевтичних композицій корисні для модулювання провідних шляхів МК, зокрема, для лікування або профілактики розладів, пов'язаних з аномальною експресією або активністю МК, особливо УМК2 та/або )МКЗ. Така аномальна експресія або активність УМК можуть бути спричинені різноманітними подразниками (наприклад, стресом, септичним шоком, окиснювальним стресом, цитокінами) і можуть викликати неконтрольований апортоз або автоімунні захворювання, що часто є елементами перелічених нижче розладів та захворювань. Таким чином, сполуки згідно з формулою | можуть бути використані для лікування розладів шляхом модулювання провідних шляхів УМК.
Згадане модулювання провідних шляхів /МК може включати їх активацію, але у варіантах, яким віддається перевага, включає інгібування провідних шляхів УМК, особливо 2МК2 та/або ОМКЗ. Сполуки згідно з формулою можуть використовуватися окремо або в комбінаціях із додатковими фармацевтичними агентами. 70 Конкретно, сполуки згідно з формулою | корисні для лікування та/або профілактики захворювань або патологічних станів, пов'язаних із нейронною та/або імунною системами, при яких певну роль відіграє інгібування ОМК2 та/або МКЗ; до таких захворювань належать, наприклад, епілепсія; нейродегенеративні захворювання, в тому числі хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, хвороба Паркінсона; захворювання сітківки; пошкодження спинного мозку; травми голови, автоімунні захворювання, в тому числі розсіяний склероз, /5 запалення кишечнику, ревматоїдний артрит; астма; септичний шок; відторгнення трансплантату; рак, в тому числі рак грудної залози, рак товстої кишки, рак підшлункової залози; та серцево-судинні захворювання, в тому числі інсульт, церебральна ішемія, артеріосклероз, інфаркт міокарда, порушення реперфузії міокарда.
Несподівано було з'ясовано, що сполуки згідно з формулою | виявляють значну активність як інгібітори УМК2 та/або ОМКЗ. У варіанті, якому віддається перевага, сполуки згідно з цим винаходом практично неактивні стосовно до двох інших МАР-кіназ, тобто рз38 та/або ЕККЗ, які належать до того ж сімейства, що й УМК2 та УМКЗ.
Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом дозволяють селективно модулювати провідний шлях МК і, зокрема, боротися з розладами, пов'язаними із провідними шляхами УМК, залишаючись практично неактивними щодо інших мішеней, подібних згаданим р38 та ЕКК2; отже, їх, безперечно, можна розглядати як селективні інгібітори. Ця обставина має важливе значення, оскільки ці аналогічні ферменти, як правило, мають вплив на сч різні розлади і, отже, для лікування певного розладу бажано вживати відповідний селективний лікарський засіб.
Ще одним предметом цього винаходу є спосіб одержання нових похідних бензотіазолу, що відповідають о формулі І. Загальний спосіб синтезу сполук формули І відповідає такій схемі:
М н
Чо у -О ---- «-
ХМ ну Хо см
І їм іс)
Проміжний продукт - сполуку ІМ" - можна піддати такому перетворенню: -- в: н | со
М. о У-в: М б зок -- м х СМ Х СМ
М І
Таким чином, вихідну сполуку ІЇЇ вводять в реакцію з електрофільною сполукою 0-Х, де У - придатна для « цієї мети рухома група. Вибір М, М, способу проведення реакції, умов її проведення, розчинників, - каталізаторів залежить від природи С і здійснюється згідно з інформацією, відомою обізнаним фахівцям. с Згаданий спосіб охоплює також будь-які модифікації С після конденсації (3-У зі сполукою ПІ. "» Перевага віддається сполукам формул | та ІІ, в яких С є піримідиніл, що має формулу п -М
Х Л-- - і М ; 2) де І відповідає поданим вище визначенням. Такі сполуки у варіанті, якому віддається перевага, одержують згідно зі схемами 1-ПШІ: - 1 -М ко бо б5
Схема І сі -М 07 а / М а й М М ці -км
ЧО х см Х См т М І
Схема ПІ
М М о п ве й
М -к і М М -с5- о. хо см хх см
ІМ Їй й
Схема Ш
М пен
М -к у-в ' М -К -о- - 4 СМ Х СМ г й
Похідні бензотіазолу можна одержати з легко доступних вихідних матеріалів із використанням описаних нижче загальних способів та процедур. Мається на увазі що у випадках, коли вказано типові умови експериментів або умови, яким віддається перевага (тобто температури реакції, час, молярні кількості с реагентів, розчинники тощо), в разі відсутності спеціальних зауважень можна використовувати також інші умови. г)
Оптимальні умови реакції можуть змінюватися залежно від використовуваних конкретних реагентів або розчинників, проте такі умови можуть бути визначені обізнаним фахівцем шляхом звичайних процедур оптимізації.
У вищенаведених схемах І-І В, В2 та Х відповідають поданим вище визначенням. --
Згідно зі Схемою І, сполуки формули ШШ можна перетворити у сполуки формули ІМ шляхом оброблення ю вихідних сполук основою, такою як гідрид нагрію, гідрид калію тощо, у безводній інертній атмосфері в середовищі полярних розчинників, подібних диметилформаміду або тетрагідрофурану, при температурі в межах -- від приблизно -782С до 259С |Хабака та інші - СпараКа І.М. еї аї., РоІ. У.Спет. 1994, 1317-1326) протягом со приблизно 1год. з подальшим додаванням крапля за краплею незаміщених або заміщених галоїдних похідних
Зо піримідинілу формули У, як описано вище, в розчинниках, таких як диметилформамід або тетрагідрофуран, та - подальшим поступовим нагріванням суміші при температурі в межах від приблизно 252С до 702 протягом від приблизно год. до 18год. з одержанням сполук формули ІМ.
Бензазоли формули ПІІ або комерційно доступні, наприклад, від фірми Маубгідде Спет. Со. Ца., або можуть « 20 бути одержані з комерційно доступних сполук звичайними способами, при цьому КК" та Х відповідають з с вищенаведеним визначенням, а найбільша перевага віддається їх значенням відповідно Н та 5.
Незаміщені або заміщені галоїдовані гетероарили формули М також або є комерційно доступними, :з» наприклад, постачаються фірмами ЛА|агісп, Ріка, Зідта та іншими, або можуть бути одержані з відомих сполук звичайними способами. До галоїдованих гетероарилів, яким віддається перевага як вихідним матеріалам, належать 2,4-дихлорпіримідин, 2-хлорпіридин та інші. -і Згідно зі Схемою ІІ, сполуки формули МІ, де 27, 82 та Х відповідають поданим вище визначенням, можуть бути перетворені у сполуки формули І" шляхом оброблення групами типу ГІ, де І. відповідає вищенаведеним о визначенням. Найбільша перевага серед І віддається амінам, спиртам або тіоспиртам, визначеним, як описано -к вище.
Реакцію проводять у розчині в таких розчинниках, як диметилформамід, М-метилпіролідин, о диметилсульфоксид або спирт, наприклад, етанол, метанол або ізопропанол (найбільша перевага віддається -М етанолу) у присутності органічної основи, такої як триетиламін, діїізопропілетиламін тощо (найбільша перевага віддається триетиламіну) при температурі в межах від приблизно 259С до 8092С. Згідно з методикою, якій віддається перевага, вихідні сполуки нагрівають при 702С в етанольному розчині в присутності триетиламіну.
Аміни або комерційно доступні, або можуть бути одержані з відомих сполук звичайними способами, відомими обізнаним фахівцям. До амінів, яким віддається перевага як вихідним матеріалам, належать метиламін, о М,М-диметиламіноетиламін, морфолін, гістамін тощо. ко Спирти або тіоспирти або комерційно доступні, або можуть бути одержані з відомих сполук звичайними способами, відомими обізнаним фахівцям. До спиртів, яким віддається перевага як вихідним матеріалам, бо належать метанол, метилмеркаптан тощо.
Згідно зі Схемою ЇЇ, сполуки формули Г!, де В2- НН, а В! та Х відповідають поданим вище визначенням (найбільша перевага віддається Н та 5), можуть бути перетворені у сполуки формули І", де В? не є атомом водню, шляхом оброблення вихідної сполуки електрофільними сполуками У-К 2, такими як галоїдні алкіли або галоїдні бензини та ацилхлориди, при температурі в межах від 25923 до 802 у присутності основи, такої як бо карбонат калію, гідроксид натрію, гідрид натрію тощо, в середовищі розчинника, такого як диметилсульфоксид,
диметилформамід, ацетон тощо, в безводній інертній атмосфері. Згідно з методикою, якій віддається перевага, вихідні сполуки струшують при 252С в диметилсульфоксидному розчині в присутності карбонату калію.
Електрофільні сполуки або комерційно доступні, або можуть бути одержані з відомих сполук звичайними способами, відомими обізнаним фахівцям. До електрофілів, яким віддається перевага як вихідним матеріалам, належать метилйодид та ацетилхлорид.
В разі непридатності описаних вище загальних способів синтезу для одержання сполук формули І, слід використовувати придатні способи, відомі обізнаним фахівцям.
Нарешті, один з аспектів цього винаходу стосується використання сполук згідно з формулою | для 7/0 Модулювання провідного шляху МК, використання згаданих сполук для виготовлення фармацевтичних композицій, призначених для модулювання провідного шляху МК, а також фармацевтичних композицій, які містять активні сполуки згідно з формулою І. Вважається, що МК беруть участь у протіканні численних хворобливих станів. Тому модулювання рівня МК, особливо ОУМК2 та/або УМКЗ, забезпечує можливість терапії різноманітних захворювань, до яких належать епілепсія; нейродегенеративні захворювання, в тому числі 7/5 хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, хвороба Паркінсона; захворювання сітківки; пошкодження спинного мозку; травми голови, автоїмунні захворювання, в тому числі розсіяний склероз, запалення кишечнику, ревматоїдний артрит; астма; септичний шок; відторгнення трансплантату; рак, в тому числі рак грудної залози, рак товстої кишки, рак підшлункової залози; та серцево-судинні захворювання, в тому числі інсульт, церебральна ішемія, артеріосклероз, інфаркт міокарда, порушення реперфузії міокарда.
Термін "лікування" у значенні, вжитому в цьому описі, стосується інгібування або припинення розвитку хвороби, розладу або стану та/або полегшення, ремісії або регресу симптомів хвороби, розладу або стану. Для обізнаного фахівця ясно, що для оцінювання розвитку хвороби, розладу або стану і, відповідно, для оцінювання полегшення, ремісії або регресу симптомів хвороби, розладу або стану можна застосовувати різноманітні методологічні схеми та випробування. с
Термін "профілактика хворобливих станів, опосередкованих ОМК" у значенні, вжитому в цьому описі, стосується запобігання проявам хвороби, розладу або стану у пацієнта, що перебуває в групі ризику щодо даної о хвороби, але в якого ще відсутні будь-які симптоми хвороби. Для обізнаного фахівця ясно, що для визначення суб'єктів, які належать до групи ризику щодо певної хвороби, можна застосовувати різноманітні способи і що належність суб'єкта до певної групи ризику залежить від різноманітних чинників, відомих обізнаним фахівцям, В 0/0 пе
Зо тому числі від генетичної характеристики пацієнта, його віку, маси тіла, статі, режиму харчування, загального фізичного та психічного здоров'я, роду діяльності, впливу умов навколишнього середовища тощо. о
При застосуванні похідних бензазолу згідно з цим винаходом як фармацевтичних засобів вони вживаються, «- як правило, у формі фармацевтичних композицій. Таким чином, фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач, також охоплюються цим о з5 винаходом. Обізнаним фахівцям відоме все різноманіття таких носіїв, розріджувачів або наповнювачів, ї- придатних для створення фармацевтичних композицій. Цей винахід пропонує також сполуки для використання їх як лікарських засобів. Зокрема, цей винахід пропонує сполуки формули | для використання їх як інгібіторів
УМК, особливо УМК2 та )МКЗ, при лікуванні розладів імунної та нейронної систем ссавців, особливо людей, або окремо, або в комбінації з іншими лікарськими засобами. «
Сполуки згідно з винаходом спільно зі звичайно використовуваними допоміжними агентами, носіями, 8 с розріджувачами або наповнювачами можуть бути введені в фармацевтичні композиції і виготовлені у формі й дозованих одиниць таких композицій і в такій формі можуть вживатися у вигляді твердих препаратів, таких як и? таблетки або капсули, або ж рідин, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири, або капсул, наповнених такими рідинами, причому всі такі форми призначені для перорального вживання, або ж у формі стерильних ін'єкційних розчинів для парентерального введення (в тому числі для підшкірного введення). Такі фармацевтичні -і композиції та їх дозовані одиниці можуть містити інгредієнти у звичайних пропорціях, містити або не містити додаткові активні сполуки або складові частини, а дозовані одиниці можуть містити будь-яку придатну ефективну о кількість активного інгредієнта, пропорційну діапазону використовуваних добових доз. - При використанні похідних бензазолу згідно з цим винаходом як лікарських засобів вони, як правило, 5р вживаються у формі фармацевтичних композицій. Такі композиції можна виготовляти способами, добре іні відомими в фармацевтичній галузі, і вони можуть містити щонайменше одну активну сполуку. Як правило, - М сполуки згідно з цим винаходом вживаються в фармацевтично ефективній кількості. Реальну кількість вживаної сполуки, як правило, визначає лікар з урахуванням конкретних обставин, в тому числі захворювання або стану, який підлягає лікуванню, обраного способу введення, конкретної вживаної сполуки, віку, маси тіла та реакції Конкретного пацієнта, тяжкості симптомів у пацієнта тощо.
Фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом можуть вводитися різноманітними способами, в тому числі іФ) пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, ко внутрішньооболонковим, внутрішньоочеревинним та назальним шляхами. Залежно від призначеного шляху введення, згадані композиції у варіанті, якому віддається перевага, виготовляють як композиції для ін'єкцій, бо для місцевого вживання або для перорального вживання. Композиції для неморального вживання можуть мати форму недозованих рідких розчинів або суспензій або ж недозованих порошків. Проте більш поширеним є виготовлення таких композицій одиничних дозованих формах для полегшення точного дозування. Термін "одиничні дозовані форми" означає фізично дискретні одиниці, придатні для використання як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна така одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної сполуки, б5 розраховану на забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, спільно з придатним фармацевтичним наповнювачем. До типових одиничних дозованих форм належать заздалегідь заповнені ампули або шприци з рідкими композиціями або ж пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. В таких композиціях сполука бензазолу є звичайно неосновним компонентом із вмістом від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 5Одо(мас), перевага віддається вмісту від приблизно 190(мас.) до приблизно 4095(мас), а решту складають різноманітні носії або розріджувачі та допоміжні речовини, корисні для виготовлення бажаної дозованої форми.
Рідкі форми для перорального вживання можуть містити відповідний водний або неводний розріджувач спільно з буферами, суспендувальними агентами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо.
Тверді форми можуть містити, наприклад, будь-який з перелічених нижче інгредієнтів або сполук аналогічного типу: в'яжучий агент, такий як мікрокристалічна целюлоза, камедь, трагант або желатин; наповнювач, такий як 7/0 крохмаль або лактоза; дезінтегратор, такий як альгінова кислота, "Примогель" або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, такий як стеарат магнію; агент, що протидіє зчепленню зі штампом, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або смакову добавку, таку як м'ятна чи апельсинова, або метилсаліцилат.
Композиції для ін'єкцій, як правило, готують на основі стерильного сольового розчину або сольового 7/5 Возчину з фосфатним буфером, або ж на основі інших відомих у галузі носіїв для ін'єкційних препаратів. Як вказано вище, в таких композиціях похідна бензазолу формули | є звичайно неосновним компонентом, вміст якого часто становить від 0,0595(мас.) до 1090(мас), а решту складають носій для ін'єкційного препарату та інші компоненти.
Перелічені вище складові композицій для перорального вживання або для ін'єкцій вказані лише як типові приклади. Додаткові матеріали, а також способи приготування та інші відомості подано в Частині 8 монографії "Фармацевтичні науки" |(Кетіпдіоп'є РІагтасецшіїса| Зсіепсев, 17 Еайоп, 1985, Магск Рирі. Со., Еавіоп,
Реппзуїмапіа), яку включено до цього опису за посиланням.
Сполуки згідно з цим винаходом можуть вводитися також у формах для тривалого виділення або з систем постачання лікарських засобів тривалого виділення. Типові приклади матеріалів з тривалим виділенням Га лікарських засобів також можна знайти в монографії Кетіпдіоп'з Рпаптасеціїса! ЗсіепсевзО.
Винахід ілюстрований нижче деякими прикладами, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг о винаходу. Описані в прикладах речовини позначені згідно з формулою ІІб і є таутомерами сполук формули Ір.
Подані нижче дані рідинної хроматографії високої ефективності (РХВЕ, НРІ С), ядерно-магнітного резонансу (ЯМР, ММК) та мас-спектроскопії (МС, М5) одержані в таких умовах: «ч-
РХВЕ: колонка У/а(егв Зуттейу С8 50Х4,бмм, умови елюювання: (а) ацетонітрил/водано,099о тетрафтороцтової кислоти (ТФК), 0--»100905 (за 1Охв.); о (Б) ацетонітрил/воданоО,099о ТФК, 0--»100905 (за 2Охв.); -- (с) ацетонітрил/водано, 0995 ТФК, 5--»10095 (за 10хв.), детектування максимуму на довжині хвилі 230-40Онм; с (4) ацетонітрил/вода, 5-- 210095 (за 10хв.), детектування максимуму на довжині хвилі 230-40Онм.
Зо Мас-спектрометр: Регкіп-ЕІтег АРІ 150 ЕХ (АРСІ). ї- 1Н-ЯМР: Вгискег ОРХ-ЗООМГц.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: Одержання 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-4-піримідиніл)-ацетонітрилу (1) «
До суспензії гідриду натрію (6095 у маслі, 9,2г, О0,2Змоль) в безводному тетрагідрофурані (ТГФ) (200мл) при перемішуванні додавали крапля за краплею в інертній атмосфері розчин 1,3-бензотіазол-2-іл-ацетонітрилу (20Гг, З с О,15моль) в безводному ТГФ (200мл). Після перемішування протягом 1,5год. при кімнатній температурі додавали "» крапля за краплею розчин 2,4-дихлорпіримідину (17 1г, О0,1бмоль) в безводному ТГФ (200мл). Реакційну суміш " перемішували при кімнатній температурі в інертній атмосфері до повного зникнення вихідного матеріалу.
Припиняли реакцію додаванням води і випаровували тетрагідрофуран. Додавали воду і злегка підкислювали суспензію 1М водним розчином хлористоводневої кислоти. Одержаний осад відділяли фільтруванням і ретельно ш- промивали водою до нейтральної реакції, а потім гексаном для видалення масла. Неочищений твердий продукт
Га сушили у вакуумі при 4020. Одержано 28г (84905) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді світло-коричневого -з порошку. Т.пл. 2462С (з розкладом). МС: 286,8 (М--1). РХВЕ (умови (а), 268нм): 9795, час затримання 5,ббхв.; /Н
ЯМР (ОМО-а6): а 13,25 (Бг 8, 1Н, придатний для обміну), 8,09 (а, 9У-4,14Гц, 1), 7,90 (а, 9-7,53ГцЦ, 1Н), 7,61 1 50 (а, 9-7,92ГЦ, 1Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 6,96 (Бг 4, 1Н). щ Елементний аналіз: С43Н7СІМ,5: Розраховано: С, 54,1995, Н 2,4895, М 19,4595; Знайдено: С 53,3596, Н 2,7790,
М 17,62905.
З використанням методики, описаної вище у Прикладі 1, і відповідних вихідних матеріалів та реагентів, можна одержати перелічені нижче додаткові похідні бензотіазолу формули І. 59 1,3-бензотіазол-2-іл(2,6-диметокси-4-піримідиніл)ацетонітрил (2)
ГФ) Вихід 11,390; МС: 313,0 (М--1); РХВЕ (Умови Б, 372нм): 97906, час затримання 13,90хв.
Ге "Н яЯМР (оМ5О0-аб): а 12,78 (рг 5, 1ІН, придатний для обміну), 7,85 (а, 9-7,73Гц, 1), 7,55 (а, 9-7,97Гц, 1Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 6,19 (в, 1Н), 4,07 (в, ЗН), 3,86 (в, ЗН). во 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-6-метил-4-тримідиніл)ацетонітрил (3)
Вихід 42,890; МС: 300,8 (М--1); РХВЕ (Умови б, 254нм): 9290; час затримання 13,91хв.
ІН яЯМР (оМ50-аб): а 13,22 (рг 5, ІН, придатний для обміну), 7,96 (а, 9-7,79Гц, 1), 7,63 (а, 9-8,17Гц, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 2,39 (в, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-іл|І2-(метилсульфаніл)-4-піримідинілІацетонітрил (4) 65 Вихід 73,590; МС: 298,8 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 9995, час затримання 4,64хв.
ІН ЯМ (оМ50-аб): а 13,01 (рг 5, 1Н, придатний для обміну), 8,10 (рг а, 1Н), 7,93 (а, 9-7,75Гц, 1Н), 7,66
(9, 9-8,01ГцЦ, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,84 (рг а, 1Н), 2,71 (в, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-іл(б-хлор-5-нітро-4-піримідиніл)ацетонітрил (5)
Вихід 7,390; МС: 332,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 8690, час затримання 6,10хв. 1Н ЯМР (ОМ5СМ6б): а 8,80 (в, 1н), 8,00 (а, 0-7,91Гц, 1), 7,77 (а, -8,29ГцЦ, 1Н), 7,53-7,47 (т, 1Н), 7,38-7,32 (т, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-іл-(2-гідроісси-піримідин-4-іл)ацетонітрил (6)
Вихід 36,290; МС: 269,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 27нм): 9095, час затримання 525х8в. "ІН ЯМР (ОМ80О-а6): а 12,86 (Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 11,82 (Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 8,06 то (а, о-8гц, тн), 7,89 (а, У-8,04Гц, 1), 7,58 (а, 9-7,28ГЦ, 1Н), 7,53-7,48 (т, 1Н), 7,40-7,35 (т, 1Н), 6,11 (а, 9-7,31Гц, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-феніл-4-хіназолініл)ацетонітрил (7)
Вихід 83,690; МС: 379,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 248нм): 8695, час затримання 7,09хв. 1 ЯМР (ОМ5О-а6): а 12,86 (Бг 5, 1ТН, придатний для обміну), 9,03 (4, 9-8,29ГЦ, 1), 8,43-8,34 (т, 2Н), 75 7,99 (а, 9-7,91Гц, тн), 7,87 (а, ю-7,91Гц, ЯН, 7,83-7,67 (т, 5Н), 7,60-7,53 (т, 1Н), 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н). (2-хлорпіримідин-4-іл)|5-«трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-ілІацетонітрил (8)
Вихід 58,690; МС: 352,6 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,890, час затримання 5,96хв. "ІН ЯМР (ОМ5О-ав): а 8,37 (а, 9-5,66Гуц, 1), 8,21 (а, 9-8,29ГЦ, 1Н), 7,87 (в, 1Н), 7,60 (4, 9У-7,91ГЦ, 1Н), 20. 7,23-7,19 (т, 1Н). (2-хлор-4-піримідиніл)х/З3-метил-1,3-бензотіазол-2(ЗН)-іліден)етаннітрил (9)
До розчину сполуки 1 (0,1г, О0,35ммоль) у безводному диметилсульфоксиді додавали сухий карбонат калію, а потім метилйиодид, і струшували суспензію при кімнатній температурі протягом 2 діб. Осад, який утворювався при додаванні води, відділялли фільтруванням, промивали водою до нейтрального значення рН. Неочищений Ге! залишок, висушений у вакуумі при 402С, розтирали з підігрітим ацетонітрилом, відділяли фільтруванням і о сушили у вакуумі при 4020. Одержано 5,6 мг (5905) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку.
МС: 623 (2М Ма); РХВЕ (Умови а, З88нм): 9990, час затримання 5,31хв.
ТН ЯМР (ОМ5О-аб): а 8,01 (4, 9-7,7Ггц, 1Н), 7,83 (а, У-8,0Ггц, 1), 7,79 (а, 9-7,4Гуц, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,31-7,24 (т, 1Н), 6,81 (а, 9-7 4ГцЦ, 1Н), 3,61 (в, ЗН). -
Приклад 2; Одержання ю 1.3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-імідазол-4-іл)етиліІ|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрилу (10)
До суспензії сполуки 1 (0,1г, О0,35ммоль) у безводному етанолі (Змл) додавали триетиламін (0,05мл, ("7
О,ЗбБммоль) і гістамін (0,078г, 0,/Оммоль). Після диспергування ультразвуком розчин жовтого кольору с струшували при 702 протягом З діб. Жовтий осад, що утворився, відділяли фільтруванням, промивали водою 3о (двічі), а потім етанолом (тричі) і сушили у вакуумі при 402С. Одержано 47мг (3790) сполуки, вказаної в - заголовку, у вигляді яскраво-жовтого порошку; т.пл. 257-25896.
Сполуку 10 розчиняли в суміші дихлорметану з тетрафтороцтовою кислотою (ТФОК). Спінений жовтий твердий продукт, одержаний при додаванні ефіру, відділяли фільтруванням, промивали ефіром (тричі) і сушили « дю у вакуумі при 402 Одержано Збмг (29905) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку; т.пл. - с 247-24996. МО: 362,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 265нм): 98905, час затримання 2,87хв.; ІН яЯМР (оМ5о-аб): а 14,25 (Бг 85, 2Н, придатний для обміну), 11,05 (рг 5, ІН, придатний для обміну), 9,03 (в, 1Н), 7,94-7,87 (т, 1Н), з 7,14-7,71 (т, 2Н), 7,57-7,52 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,24-7,19 (т, 1Н), 6,40 (а, 0-7,1ГцЦ, 1Н), 3,97-3,55 (т, ЗН), 3,11-3,05 (т, 2Н).
Елементний аналіз: С/8Ні5М75, 2ТФОК: Розраховано: С 448395, Н 2,91905, М (6,6395; Знайдено: С 44,5995, Н -І 3,1890, М 16,43905.
З використанням методики, описаної вище у Прикладі 2, і відповідних вихідних матеріалів та реагентів, і можна одержати перелічені нижче додаткові похідні бензотіазолу формули ІІ. - 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(1-піперазиніл)-4-піримідинілІацетонітрил (2ТФОК) (11)
Вихід 3790; МС: 337,2 (М--1); РХВЕ (Умови а, 271нм): 9690, час затримання 2,58х8в. о "Н яЯМР (оМ5О-аб): а 9,13 (Бг 5, 2Н, придатний для обміну), 7,96 (рг а, 1), 7,90 (а, 9-7,74Гц, 1), 7,65 - (а, 9-8,0Гц, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 6,58 (а, 9-6,0ГцЦ, 1Н), 4,70-3,60 (т, 5Н), 3,38-3,20 (т, 4Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-бензил-1 -піперидиніл)-4-підимідинілІіацетонітрил (ТФОК) (12)
Вихід 5290; МС: 426,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, З94нм): 9990, час затримання 5,42хв.
ТН яЯМР (ОМ5О-аб): а 7,94 (а, 9-7,78Гц, 1), 7,72-7,69 (т, 2Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,32-7,24 (т, ЗН), 7,21-7,18 (т, ЗН), 6,50 (а, 9-6,2ГЦ, 1Н), 4,55-4,51 (т, 2Н), 4,35-3,45 (т, 1Н), 3,16-3,04 (т, 2Н), 2,56 (а, о У-7,ОГц, 2Н), 2,00-1,85 (т, 1Н), 1,81-1,72 (т, 2Н), 1,34-1,21 (т, 2Н). ко 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піримідиніл)іацетонітрил (2ТФОК) (13)
Вихід 3090; МС: 351,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 271нм): 9990, час затримання 2,54хв. бо "Н яЯМР (оМ5О-аб): а 10,10 (Брг 5, 2Н, придатний для обміну), 8,05 (бг а, 1Н), 7,88 (а, 9-7,8Гц, 1), 7,63 (а, 9-8,0ГЦ, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 6,60 (а, 9-5,8ГЦ, 1Н), 4,95-4,70 (т, 2Н), 4,42-3,68 (т, 1Н), 3,67-3,50 (т, 2Н), 3,48-3,31 (т, 2Н), 3,26-3,05 (т, 2Н), 2,86 (в, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-морфолініл)-4-піримідиніл)іацетонітрил (ТФОК) (14)
Вихід 5595; МС: 338,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9990, час затримання 3,51хв. бо ТН яЯМР (ОМ5О-а6): а 7,94 (й, 9-7,8Гц, 1), 7,79 (Бг а, їн), 7,70 (4, 9-8,0Гц, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 6,54 (а, У-6,3ГцЦ, 1Н), 4,40-3,65 (т, 9Н).
1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(метиламіно)-4-піримідиніліацетонітрил (сіль ТФОК) (15)
Вихід 1195; МС: 282,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9790, час затримання 3,39хв.
ТН ЯМР (ОМ5О-ав): а 11,70 (м Бг 8, ІН, придатний для обміну) 8,15-7,90 (т, 2Н (1-1 придатний для обміну)), 7,85-7,55 (т, 2Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 643 (а, 9-6,0Гц, 1Н), 4,81-3,78 (т, 1Н), 3,10 (5, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-14-(2-(4-морфолініл)етил)|1-піперазиніл)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (ЗТФОК) (16)
Вихід 7890; МС: 450,2 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9990, час затримання 2,67хв. 18 ЯМР (0М5О-а6): а 7,91 (рг а, тн), 7,86 (а, 90-7,73Гц, 1Н), 7,66 (а, 9-8,01ГЦ, 1), 7,45-7,40 (т, 1Н), 70..7,29-7,24 (т, 1Н), 6,56 (а, уУ-5,94ГЦ, 1Н), 4,10-3,93 (т, 4Н), 3,85-3,42 (т, 5Н), 3,32-3,23 (т, 4Н), 3,18-3,04 (т, 8Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(бензилокси)-1-піперидиніл)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (ТФОК) (17)
Вихід 76,290; МС: 442,2 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 268нм): 9995, час затримання 5,00хв.
ТН ЯМР (ОМ8О-ав): а 7,92 (а, 9-7,94ГЦц, 1Н), 7,70 (а, 9-8,08Гц, 1), 7,65 (рг а, 1), 7,43-7,35 (т, 5Н), 7,32-7,22 (т, 2Н), 6,46 (а, 2-6,6ГЦ, 1), 4,59 (в, 2Н), 4,20-4,06 (т, 2Н), 3,81-3,72 (т, 71Н), 3,70-3,59 (т, 75. 2Н), 3,57-3,20 (т, 1Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,77-1,61 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-4-піримідиніл|іацетонітрил (ТФОК) (18)
Вихід 14965; МС: 352 (М--1); РХВЕ (Умови а, 271нм): 9790, час затримання З,21хв. "Н ЯМР (ОМ50О-а6): а 7,95 (й, 9-7,79ГЦ, 1), 7,72-7,65 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,48 (а, 20-6,07ГцЦ, 1Н), 4,60-3,75 (т, 5Н), 3,58-3,51 (т, 2Н), 1,95-1,82 (т, 2Н), 1,55-1,42 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-гідразино-4-піримідиніл)ацетонітрил (ТФОК) (19)
Вихід 6090; МС: 283,0 (М--1); РХВЕ (271нм): 9890, час затримання З,17хв.
ІН яЯМР (оМ50-аб): а 9,78 (рг 5, 1Н, придатний для обміну), 7,89-7,75 (т, 4Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 6,53 (Бг д, 1Н), 4,25-3,40 (т, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(диметиламіно)етиліІаміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (2ТФОК) (20) с
Вихід 3090; МС: 339,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9990, час затримання 2,69хв. Ге)
ІН яЯМР (оМ50-аб): а 11,85 (м рг 85, 1ІН, придатний для обміну), 9,59 (Бг в, 1Н, 7,90 (Бг а, 2Н), 7,73 (а, 3-7,9ГЦ, 7), 7,60 (рг а, 1), 7,43-7,38 (т, 1), 7,27-7,22 (т, 1Н), 643 (а, 9-6,8ГЦ, 1), 4,25-3,70 (т,
ЗН), 3,51-3,41 (т, 2Н), 2,87 (в, 6Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(диметиламіно)-4-піримідиніліацетонітрил (21) -
Вихід 1290; МС: 295,8 (М--1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9990, час затримання 3,5Охв. юю
ТН яЯМР (0М5О-46): а 11,20, (рг 85, 1), 7,88 (й, 9-7,76Гц 1), 7,69 (а, 9-8Гц тн), 7,46 (рг а, тн), 7,38-7,33 (т, 1Н), 7,20-7,16 (т, 1Н), 6,38 (а, 2-6,9ГцЦ, 1Н), 3,26 (в, 6Н). - 1,3-бензотіазол-2-іл/і2- (2-метоксіетил)аміно|-4-піримідиніл)ацетонітрил (22) со
Вихід 54905; МС: 326,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 27Знм): 9990, час затримання 3,6ббхв. м
ТН ЯМР (ОМ5О-аб): а 10,83 (в, 1), 7,85 (а, 9-7,54Гц, 1), 7,72 (а, 9-7,91Гуц, 1), 7,60 (Бг в, 1Н), 7,44 (а, 2-6,78Гц, 1Н), 7,38-7,33 (т, 1), 7,22-7,16 (т, 1Н), 6,33 (а, 9-7,16ГЦц, 1Н), 3,82-3,74 (т, 2Н), 3,62 (ї 3-5,27ГЦ, 2Н, 3,31 (в, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-гідроксіетил)аміно|-4-піримідиніл)іацетонітрил (23) « 20 Вихід 8090; МС: 312,2 (М--1); РХВЕ (Умови а, 27Знм): 9990, час затримання 3,16хв. з с ТН ЯМР (ОМ5О-авб): а 10,85 (в, 1), 7,86 (а, 9-7,91Ггц, 1), 7,71 (а, 9У-7,91Гц, 1), 7,57 (Бг в, 1Н), 7,44
Й (а, 90-7,16Гц, 1Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,21-7,16 (т, 1Н), 6,32 (а, У-7,16Гц, 1Н), 4,92 (рг в, 1Н), 3,68 (Брг 5, 4Н). и?» 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(пропіламіно)-4-піримідиніліацетонітрил (24)
Вихід 81905; МС: 310,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 27Знм): 9590, час затримання 4,04хв.
ТН ЯМР (ОМ8О-46): а 10,91 (Бг в, 1), 7,84 (9, 9-7,54ГЦц, 1), 7,71 (й, 9-8,29ГЦ, 1Н), 7,62 (Бг в, 1Н), -І 7,42 (а, 9-6,78ГЦц, 1), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,21-7,16 (т, 1Н), 6,31 (а, 0-7,53ГЦ, 1Н), 3,42-3,33 (т, 2Н), 1,71-1,64 (т, 2Н), 1,02-0,97 (т, ЗН). о 1,3-бензотіазол-2-іл(2-113-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІаміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (ТФОК) (25) - Вихід 5795, МС: 376,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9890, час затримання 2,80Охв. сл 50 "ІН ЯМР (ОМЗ0О-46): а 14,40 (Бг 8, 1Н, придатний для обміну), 11,60 (Бг 8, 1Н, придатний для обміну), 9,18 (5, 71), 8,13 (рг а, 1), 7,92-7,85 (т, 2Н), 7,74-7,59 (т, ЗН), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 640 - й (а, 90-7,2Гц, 1Н), 4,36 (ї, У-6,8Гц, 2Н), 3,70-3,45 (т, 2Н), 5,05-4,20 (т, 1Н), 2,35-2,10 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл (2-(1-піролідиніл)-4-піримідиніл)ацетонітрил (26)
Вихід 27905, т.пл. 2700-2729, МС: 322,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 372нм): 9895, час затримання З,9Охв. оо ІН яЯМР (оМ50-аб): а 11,30 (м Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 7,86 (а, 9У-7,2Гц, 1Н), 7,66 (а, 9У-7,9Гц,
Ге) 1)», 7,46 (а, 0-6,8ГЦ, 1), 7,35-7,30 (т, 71), 7,17-7,12 (т, 1Н), 6,33 (а, 9-6,8ГуЦ, 1), 3,90-3,45 (т, 4Н), 2,08-1,94 (т, 4Н). о 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-фенілетил)аміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил (27)
Вихід 46,190; т.пл. 2562 розклад, МС: 371,8 (М--1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 9990, час затримання 4,64хв. 60 ТН ЯМР (ОМ50О-авб): а 11,04 (рг в, 1Н), 7,71 (а, У-8,29ГЦ, 1), 7,64-7,61 (т, 2Н), 7,45 (й, 9У-7,16ГЦц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 5Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 7,20-7,16 (т, 1Н), 6,33 (й, 9-7,17ГЦц, 1Н), 3,94-3,81 (т, 2Н), 2,99 (ї, 3-7,54Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(2-піридиніл)іетилІаміно)-4-тримідиніл)-ацетонітрил (2ТФОК) (28)
Вихід 8090; т.пл. 2472 розклад, МС: 373,2 (М--1); РХВЕ (Умови а, 266бнм): 9990, час затримання 2,85х8в. б5 "Н яЯМР (ОМЗО-46): а 8,70 (а, У-5,28ГЦ, 1Н), 8,15-8,10 (т, 1Н), 7,88 (Бг в, 1), 7,75-7,72 (т, 2Н), 7,67
(а, 9-7,91ГЦ, 1Н), 7,61-7,50 (т, 2Н), 7,44-7,39 (т, 1), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,44 (а, 9-7,14Гц, 1Н), 4,65-3,60 (т, ЗН), 3,32-3,28 (т, 2Н).
Елементний аналіз: СгоН/єМеЗ, 2ТФОК: Розраховано: С 47,2995, Н 3,1496, М 13,7995; Знайдено: С 474795, Н 321905, М 13,7190. 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-піридинілметил)аміно)|-4-піримідиніллацетонітрил (2ТФОК) (29)
Вихід 5290; т.пл. 25022 розклад, МС: 359,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 266бнм): 9990, час затримання 2,84хв.
ТН яЯМР (ОМ8О-а6): а 8,66 (а, 9-4,9ГЦ, 1Н), 8,38 (Бго8, 1), 7,99-7,94 (т, 1Н), 7,82 (9, 9-7,91ГЦ, 1Н), 7,71-7,69 (т, 2Н), 7,64 (а, 9-7,91ГЦ, 1), 7,45-7,38 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,48 (а, 2-6,78Гц, 1Н), 5,00 70 (бг в, 2Н), 5,15-4,05 (т, 2Н).
Елементний аналіз: С49НІАМе5, 2ТФОК: Розраховано: С 47,1095, Н 2,75905, М4,3390; Знайдено: С 46,93906, Н 2,9690, М 14,24906. 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-1-піперидиніл|-4-піримідиніліацетонітрил (ТФОК) (30)
Вихід 65905; МС: 453,2 (М--1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 9090, час затримання 4,39хв.
ТН ЯМР (ОМ5О-ав): а 8,06 (а, 9У-8,29Гуц, 1), 8,01 (а, 9-8,67ГЦц, 1Н), 7,91 (а, 9-7,91Гуц, 1Н), 7,80 (Ьг а, 1», 7,70 (а, 0-8,29ГЦ, 71), 7,60-7,55 (т, 1Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), 8,01-7,22 (мегу Бг т, 1), 6,56 (а, 9-642ГЦ, 1Н), 5,40-5,33 (т, 1Н), 4,79-4,74 (т, 2Н), 4,90-3,90 (т, 1Н), 3,57-3,50 (т, 2Н), 2,37-2,27 (т, АН). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (ТФОК) (31)
Вихід 8890; МС: 415,2 (М.--1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 9990, час затримання 3,74хв.
ТН яЯМР (0ОМ50-а6): а 8,39 (рг а, їн), 8,13 (аа, 9У-2,64, 1,51ГгЦц, 1), 7,97 (й, 9-7,91Ггц, 1), 7,88 (а, 3-2,63ГЦ, 1), 7,79 (Ббг а, 1), 7,71 (а, 0-7,91Гц, 1), 7,46-7,41 (т, 1), 7,31-7,26 (т, 1Н), 8,13-7,26 (м Бг т, 1Н), 6,53 (й, У-0,78Гц, 1Н), 4,06-3,96 (т, 4Н), 3,87-3,77 (т, АН), 4,60-3,65 (т, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(2-піримідиніл)-1-піперазиніл|-4-піримідиніл)-ацетонітрил (ТФОК) (32) с
Вихід 8590; МС: 415,2 (М.--1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 9990, час затримання 3,81хв. ге)
ТН яЯМР (ОМЗО-46): а 8,44 (4, 9-4,52Гц, 2), 8,03 (а, 9У-7,91Гц, 1Н), 7ДЗ (бгоа, 1), 7,78 (а, 9-7,91Гуц, 1), 7,48-7,43 (т, 1), 7,32-7,27 (т, 1Н), 8,44-7,27 (дуже широкий т, 1Н), 6,71-6,68 (т, 71Н), 6,56 (а, 3-6,4Гц, 1Н), 5,15-4,10 (т, 1Н), 3,98 (з, 8Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3З-піридиніл)етилІ|аміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (2ТФОК) (33) -
Вихід 7490; МС: 373,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 26Знм): 9990, час затримання 2,92хв. ою
ТН яЯМР (ОМ5О-аб): а 8,81 (а, 9-1,13Ггц, 1), 8,71 (аа, 9У-5,27Гц, 9У-1,13Ггц, 1), 8,31 (а, 9-7,91Гц, МН), 7,94 (рг 8, 1), 7,85-7,73 (т, ЗН), 7,60 (рг а, 1), 7,45-7,40 (т, 1), 7,29-7,24 (т, 1Н), 6,43 (а, 2-7 14Гц, - 1Н), 6,00-4,40 (т, 2Н), 4,05-3,87 (т, 2Н), 3,19-3,15 (т, 2Н). со 1,3-бензотіазол-2-іл(5-бром-2-(2-(диметиламіно)етиліІаміно)-4-піримідиніл)-ацетонітрил (34)
Зо Вихід 2905; МС: 419,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 285нм): 8895, час затримання 8,0Охв. т "Н яЯМР (оМ50-аб): а 11,30 (м Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 7,76 (в, 1Н), 7,67 (а, 9У-7,6ГцЦ, 1Н), 7,51 (а, 0-7,8ГЦ, 1), 7,26-7,21 (т, 7Н), 7,04-6,99 (т, 1Н), 6,55 (рг 5, 1), 3,75-3,45 (т, 2Н), 3,15-2,95 (т, 2Н), 2,64 (в, 6Н). « 20 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-морфоліН-4-ілетил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК) (35) -в с Вихід 53905; МС: 381,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 99,595, час затримання 2,80хв. "Н яЯМР (оМ50-аб): а 10,9 (м Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 8,00-7,98 (1Н, 2Н), 7,73 (а, 9-7,9ГцЦ, 1), :з» 7,58 (Бг 5, 1Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), 6,55 (а, 9-7,15, 1Н), 4,24-3,18 (т, 12Н).
ПТН о ЯМР (050): а 7,59 (а, 9У-7,9ГЦ, МН), 7,39-7,29 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 2Н), 6,20 (9, 9-68, МН), 3,89-3,82 (т, 6Н), 3,45-3,32 (т, 6Н). -і 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4--3-Ктрифторметил)сульфоніліаніліно)піперидин-1-1Н)піримідин-4-ілІіацетонітрил (ТФОКЮК) (36) о Вихід 6995; МС: 559,2 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 9690, час затримання 5,бОхв. - ТН яЯМР (ОМ8О-аб): а 7,94 (а, 9-7,54ГЦ, 1Н), 7,61-7,59 (т, 2Н), 7,56-7,49 (т, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 07,21-1,16 (т, 4Н), 6,72-6,59 (м Брг в, 1Н), 6,51-6,48 (ргв, 1Н), 4,50-3,40 (т, 5Н), 2,13-2,08 (т, 2Н), 1,52-1,48 (т, 2Н). і-й 1,3-бензотіазол-2-іл(2-1І3-(2-оксопіролідин-1-іл)/пропілІамінозпіримідин-4-1Н)ацетонітрил (ТФОК) (37) - і Вихід 6595; МС: 3,93,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 254 нм): 9895, час затримання 3,52 хв.
ІН яЯМР (оМ50-аб): а 11,50 (м Бг 5, 1ТН, придатний для обміну), 8,15-8,02 (рг в, 1Н), 7,95-7,60 (т, 4Н), 7,46-7,41 (т, 1), 7,31-7,25 (т, 1Н), 6,45 (рг 5, 1Н), 3,70-3,50 (т, 2Н), 3,48-2,28 (т, 4Н), 2,23-2,17 (т, 2Н), 1,92-1,84 (т, 4Н). о Елементний аналіз: СгоНооМеО15 Розраховано: С, 51,80905, Н 4,2395, М 16,4790; Знайдено: С 51,5995, Н 4,26965,
М 16,1690. ко 1,3-бензотіазол-2-іл(2-їметилІЗ-«(метиламіно)пропіліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди ТФОК) (38)
Вихід 11905; МС: 353,2 (М--1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 9690, час затримання 2,88х8в. 60 ІН яЯМР (оМ5О-аб): а 11,30 (м Бг 8, 1Н, придатний для обміну), 8,50-8,25 (рг в, 2Н), 7,92 (а, 9-7 ,91ГцЦ, 1), 7,72-7,68 (т, 2Н), 7,43-7,37 (т, 1), 7,27-7,21 (т, 1), 6,46 (а, 9-6,8ГцЦ, 1), 4,00 -3,65 (т, 2Н), 3,22 (5, ЗН), 3610-2,85 (т, 2Н), 2,63-2,51 (т, ЗН), 2,10-1,80 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-1І3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|Іаміно)піримідин-4-іл)іацетонітрил (три-ТФОК сіль) (39)
Вихід 65,290; МС: 408,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 99,2906, час затримання 2,67хв. бо ТН ЯМР (ОМ5О-аб): а 7,94-7,91 (т, 2), 7,74 (а, 9-7,92Гц, 1), 7,56 (рг а, 1), 7,43-7,38 (т, 1Н),
7,271-1,22 (т, 1Н), 6,40 (а, 0-7,17ГЦц, 1Н), 4,95-4,05 (й, 1Н), 3,71-3,60 (т, 2Н), 3,54-3,15 (т, 4Н), 3,02-2,86 (т, 4Н), 2,75 (в, ЗН), 2,03-1,91 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(З-морфолін-4-ілпропіл)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК сіль) (40)
Вихід 73,990; МС: 408,2 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 99,6905, час затримання 2,77хв.
ТН ЯМР (ОМ8О-46): а 9,66 (Бг 8, 1), 7,94 (д, 9-7,91ГЦ, 1), 7,86 (Бг в, 1), 7,73 (а, 9-7,91Гц, 1Н) 7,55 (бгоа, тн), 7,43-7,38 (т, 1Н),7,27-7,22 (т, 1Н), 6,40 (а, 9-7,17ГЦц, 1Н), 4,15-3,52 (т, 7НІбА1І|), 3,49-3,38 (т, 2Н), 33-3,19 (т, 2Н), 3,16-3,00 (т, 2Н), 2,15-2,01 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил (41)
Вихід 58,890; МС: 376,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 99,390, час затримання З,09хв.
ТН яЯМР (0ОМ8О-а6): а 11,20 (дуже широкий в, ІН), 9,00 (в, 1Н), 7,90 (Бг в, 1), 7,78-7,72 (т, 2Н), 7,58-7,54 (т, 2Н), 7,43-7,38 (т, 1Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), ба (а, 9-7,17Гц, 1Н), 4,60-4,10 (т, 1Н), 3,93-3,85 (т, 2Н), 3,83 (5, ЗН), 3,11-3,02 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-індол-3-іл)летилІіаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (42)
Вихід 60,690; МС: 411,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 99,9905, час затримання 4,94хв. "Н ЯМР (ОМ50О-ав): а 11,25 (дуже широкий в, 1Н), 10,98 (в, 1Н),7,92-7,79 (т, 1Н),7,71 (а, 9-7,92ГЦц, 1Н), 7,63-7,57 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, ЗН), 7,28 (рг а, 1), 7,21-7,16 (т, 71), 7,10-7,05 (т, 1Н), 6,97-6,92 (т, 1Н), 6,44 (а, 20-7,17Гц, 1Н), 4,60-3,70 (т, ЗНІ2 1), 3,12 (ї, 9-7 15Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ц2-(4-гідроксифеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (43)
Вихід 7690; т.пл. 258-261922; МС: 388,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 98,89о, час затримання 4,0Охв. "Н ЯМР (ОМО-ав): а 9,25 (рг 5, 1Н), 7,75-7,69 (т, 2Н), 7,59 (рг а, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н)У, 7,12 (а, 20-8,29ГцЦ, 1Н), 6,74 (а, У-8,29Гц, 1Н) 6,43 (а, 2-6,78Гц, 1Н), 3,89-3,71 (т, 2Н), 2,90-2,85 (т, 2Н). трет-бутил(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ці«ан)уметил|піримідин-2-ілламіно)ацетат (сіль ТФОК) (44)
Вихід 7290; МС: 382,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 98,295, час затримання 4,37хв. с 29 "ІН ЯМР (ОМ50О-а6): а 11,30 (м Бг 8, 1Н, придатний для обміну), 7,92 (Бг в, 1Н, придатний для обміну), 7,82 Ге) (а, 0-7,54Гц, 1), у, 7,75 (а, 0-8,23ГЦ, 1), 7,61 (рг а, їн), 7,46-7,39 (т, 1Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 6,45 (а, 3-6,78ГЦ, 1Н), 4,50-3,80 (т, 2Н), 1,40 (з, 9Н). 12-((З-амінопропіл)аміно|Іпіримідин-4-іл1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил (ди-ТФОК) (45)
Вихід 6290; МС: 325,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, З82нм): 90,095, час затримання 2,67хв. - "ІН ЯМР (ОМ50О-а6): а 11,60 (м Бг 8, 1Н, придатний для обміну), 7,99 (рг в, 1Н, придатний для обміну), 7,90 Іо) (а, 9-7,92ГЦ, 1Н), 7,75-7,49 (т, ЗН), 7,44-7,37 (т, 1), 7,27-7,22 (т, 1Н), 6,39 (а, 9-7,16Гц, 1Н), 5,50-4,00 - (т, ЗН, придатний для обміну), 3,80-3,5 (т, 2Н), 3,00-2,80 (т, 2Н), 2,10-1,80 (т, 2Н). 12-(2-аміноетил)аміно|піримідин-4-їлі1,3-бензотіазол-2-іл)уацетонітрил (ди-ТФОК) (46) (зе)
Вихід 8690; МС: 311,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, З82нм): 9590, час затримання 2,64хв. М
ІН ЯМ (оМ50-аб): а 11,60 (м Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 7,95-7,86 (т, ЗН), 7,73 (а, 9У-7,91Гц, 1Н), 7,59 (рг а, тн), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,28-7,22 (т, 71), 6,43 (а, 9-7,16Гц, 71Н), 5,50-4,00 (т, ЗН, придатний для обміну), 3,90-3,70 (т, 2Н), 3,25-3,10 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-І3--диметиламіно)пропілІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК сіль) (47) «
Вихід 54905; т.пл. 204-20592; МС: 353,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 272нм): 9895, час затримання 2,75х8в. -о с ТН яЯМР (ОМ5О-авб): а 11,4 (м рг 8, 1Н), 9,43 (в, 1Н), 7,94 (а, 9-7,91ГЦ, 1), 7,90 (рг в, 1Н), 7,73 (а, ц У-7,91Гц, 1), 7,55 (рг а, їн), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), 6,39 (а, 9-7,14Гц, 1Н), 4,80-4,00 (т, «» 1Н), 3,71-3,60 (т, 2Н), 3,24-3,13 (т, 2Н), 2,78 (9, 9-4,14Гц, 6Н), 2,11-1,99 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К(2-піперидин-1-ілетил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК сіль) (48)
Вихід 12905; т.пл. 228-2302С; МС: 379,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 27Онм): 99,9905, час затримання 2,84х8в. -і ТН яЯМР (ОМ8О-а6): а 9,18 (рг ов, 1), 7,89-7,87 (т, 2Н), 7,74 (й, 9-7,91Ггц, 1), 7,62 (Бг в, 1Н), сю 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 6,45 (а, 9-7,17ГЦ, 1), 5,25-4,30 (т, 1Н), 4,05-3,93 (т, 2Н), 3,63-3,50 (т, 2Н), 3,48-3,37 (т, 2Н), 3,07-2,92 (т, 2Н), 1,90-1,30 (т, 6Н). -й 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)летиліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил. (ди-ТФОК сл 50 сіль) (49)
Вихід 46905; т.пл. 219-2202С; МС: 376,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 27Онм) 99,895, час затримання 2,7Зхв. "З ТН ЯМР (ОМ5О-ав): а 14,15 (рг в, 1Н), 9,03 (в, 1Н), 7,83 (рг 5, 1Н), 7,74-7,64 (т, ЗН), 7,54 (Бг а, МН), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 6,41 (а, 9-7,14Гцу, 1Н), 4,50-3,88 (т, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 3,10-3,05 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензиламіно)піримідин-4-іліацетонітрил (50)
Вихід 7890; МС: 358,0 (М.-1); РХВЕ (Умови а, 254нм): 99,295, час затримання 4,40Охв.
ГФ) ТН яЯМР (ОМ5О-46): а 8,30 (рг б 1), 7,84 (а, 9-7,53ГЦ, 1), 7,71 (а, 9-7,91Гц, 1Н), 7,65 (Бг а, тн), юю 7,46-7,34 (т, 5Н), 7,28-7,22 (т, 2Н), 6,47 (й, 9-7,14Гцу, 1Н), 5,2-4,5 (т, 1Н), 4,86 (ьг 4, 2Н).
Ізопропіл-3-(14-(1,3-бензотіазол-2-ілі(ціан)уметил|піримідин-2-іліаміно)-пропаноат (51)
Вихід 590; МС: 382,0 (М--1); РХВЕ (Умови а, 254 нм): 9895, чає затримання 5,66бхв. бо ТН ЯМР (ОМО-ав): а 8,56 (Бг а, 1), 7,97 (а, 9-7,16Гуц, 1), 7,91 (а, 9-6,40Гц, 1), 7,81 (а, 9-7,91Гц, 1), 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,33-7,26 (т, 1Н), 5,03-4,94 (т, 1Н), 4,68-4,64 (т, 2Н), 4,10-4,03 (т, 2Н), 1,29 (а, 3-6,40Гц, 6Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(З-гідроксипропіл)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (52) в5 Вихід 44965; МС: 326,0 (М.4-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання З,26бхв.
ІН яЯМР (оМ5О0-аб): а 10,81 (рг 5, ІН, придатний для обміну), 7,84 (а, 9-7,54Гц, 1), 7,71 (а, 9-8,29Гц,
1Н), 7,49 (рг 85, 1Н, придатний для обміну), 7,43-7,32 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 1Н), 6,32 (а, 9-7,20Гц, 1Н), 4,65-4,50 (рг 5, 1Н, придатний для обміну), 3,80-3,50 (т, 4Н), 1,90-170 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-Кпіридин-3-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК сіль) (53)
Вихід 4690; МС: 359,0 (М.4-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,7905, час затримання 2,56хв. 1Н ЯМР (ОМ50О-а6): а 8,87 (в, 1Н), 8,64 (й, 9-4,9ГЦ, 1Н), 8,29-8,26 (т, 2Н), 7,84-7,63 (т, 4Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 6,46 (а, 2-7,16Гц, 1Н), 4,97 (Бг а, 2Н). (2-амінопіримідин-4-іл3(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил (54)
Суспензію сполуки 1 (0,1г, 0,3бммоль) у 2М розчині аміаку в етанолі (1Омл) нагрівали при 150922 в апараті 7/0 Парра протягом Згод.. Охолоджували розчин до кімнатної температури і жовтий осад, що утворився, відділяли фільтруванням і ретельно промивали етанольно-водною сумішшю (1:1), а потім водою. Осад сушили у вакуумі при 4022. Одержано 48мг (5190) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку.
МС: 268,0 (М.41); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 95905, час затримання З,2Охв. 1 ЯМР (ОМ5О-а6): а 10,92 (Бг 85, 1ТН, придатний для обміну), 7,79 (а, 9-7,16Гц, 1Н), 7,70 (а, 90-7,01Гц, 75...1Н), 7,42-7,15 (т, 5Н), 6,34 (а, 2-7,54Гц, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК сіль) (55)
Вихід 46,590; МС: 359,0 (М'-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму) 9990, час затримання 2,55х8в.
ТН ЯМР (ОМ5О-а6): а 8,77 (а, У-6,4Гц, 1), 8,33 (рг б 1), 7,95-7,93 (Бг а, 2Н), 7,79 (а, 9-7,54ГЦц, 1Н), 7,69-7,62 (т, 2Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,24-7,19 (т, 1Н), 6,43 (а, 9-7,17Гц, 1Н), 5,05 (Бг д, 2Н), 5,6-4,4 (рг в, 1Н). терет-бутил-4-(2-((4-(1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)метил|піримідин-2-іл)аміно)-етилІіфенілкарбамат (56)
Вихід 7590; МС: 487,2 (М--1); РХВЕ (Умови 4, детектування максимуму): 9890, час затримання 6,3Охв. "ЯН ЯМР (0ОМ50О-а46): а 10,86 (з, 1Н), 9,28 (в, 1Н), 7,72 (а, 9-7,91Гц, 1), 7,68 (9, 9-7,54ГЦ, 1Н), 7,51 (бг 1), 7,44-7,34 (т, 4Н), 7,22-7,15 (т, ЗН), 6,33 (й, 9У-7,53ГЦ, 1Н), 3,88-3,78 (т, 2Н), 2,94-2,89 (т, 2Н), 1,47 (в, 9Н). (2-42-(4-амінофеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)(1,3-бензотіазол-2-іл)-ацетонітрил (ди-ТФОК) (57) с
Вихід 7390, (сіль); МС: 387,2 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 98,395, час затримання З,02хв. о "Н ЯМР (ОМ5О-а6): а 7,93 (рг а, 1), 7,75-7,66 (т, 2Н), 7,55 (рг й, 1Н), 7,43-7,36 (т, ЗН), 7,26-7,17 (т,
ЗН), 6,40 (9, 9-7,16ГЦ, 1Н), 4,9-4,2 (м Бг 8, 1Н), 3,94-3,82 (т, 2Н), 2,99 (І, 9-7,16Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-ЦЧ2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (58)
Вихід 7590; МС: 432,0 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання 4,26бхв. -- "ЯН яЯМР (0М50-аб): а 7,85 (рг б, 1Н), 7,76-7,68 (т, ЗН), 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 6,92-6,89. (т, 2Н), 6,84-6,81 (т, 1Н), 6,47 (а, 92-6,78Гц, 1Н), 54; 4,7 (дуже широкий 5, 1Н), 3,95-3,83 (т, 2Н), 3,73 (в,
ЗН), 3,67 (8, ЗН), 2,93 (І, 9-7,16ГцЦ, 2Н). -- 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3-метоксифеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (59) со
Вихід 7690; МС: 402,0 (М'-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,995, час затримання 4,59Ххв. "ЯН ЯМР (0М50-ав): а 7,82 (рг Б 1), 7,75-7,69 (т, 2Н), 7,62 (рг а, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,24 (т, ї- 2Н), 6,92-6,83 (т, ЗН), 6,45 (а, 9-7,16ГцЦ, 1Н), 4,2-3,65 (т, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 2,97 (І, 9-7,16Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(2-фторфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (60)
Вихід 7690; МС: 390,2 (М.4-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,7905, час затримання 4,41хв. « 20 ТН ЯМР (0М50-авб): а 7,88 (рг об 1), 7,75-7,68 (т, 2Н), 7,60 (рг а, 1Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), 7,33-7,16 (т, ш-в с АН), 6,44 (й, 20-7,17ГЦц, 1Н), 4,20-3,60 (т, ЗН), 3,04 (ї, 9-7 ,14Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(12-ІЗ-«трифторметил)феніл|етиліаміно)піримідин-4-ілІацетонітрил. (61) :з» Вихід 8490; МС: 440,0 (М'-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,395, час затримання 4,7Охв.
ТН яЯМР (ОМ5О-аб): а 7,89 (рг ї, 1), 7,75-7,54 (т, 7Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 1Н), 6,45 (4, 7,14 Гц, 1Н), 4,45-3,70 (т, ЗН), 3,11 (6 У-6,78Гц, 2Н). -і 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-гідрокси-2-фенілетил)аміно|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТФОК) (62)
Вихід 4795 (сіль); МС: 386,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9995, час затримання З,87хв. о ТН яЯМР (ОМ8О-а6): а 7,83 (рг Б 1), 7,75-7,57 (т, ЗН), 7,50-7,24 (т, 9Н), 6,42 (д, 9-7,14Гц, 1Н), 4,90 - (ргї 1), 4,48-3,75 (т, 1Н), 3,68-3,53 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-(3-(трифторметил)піридин-2-іліамінозетил)аміно|-піримідин-4-іл)-ацетонітрил (63) і-й Вихід 8995; МС: 456,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 97,895, час затримання 3,78хв. - ТН яЯМР (0М5О0-аб): а 8,29-8,19 (т, 1Н), 8,00 (рг об 1), 7,87 (9, 9-7,54ГЦ, 1), 7,77-7,72 (т, ЗН), 7,48-7,43 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 6,70-6,58 (т, 2Н), 6,50 (а, 9У-6,78ГцЦ, 1Н), 4,65-3,60 (т, 5Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3-хлорфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТФОК) (64)
Вихід 7095 (сіль); МС: 406,0 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,790о, час затримання 4,91хв.
Ге! ТН ЯМР (0М5О0-аб): а 7,85-7,73 (т, ЗН), 7,60 (ргоа, тн), 7,41-7,24 (т, 7), 644 (а, 9-7,17ГЦ, МН), 3,98-3,50 (т, ЗН), 3,04-2,99 (т, 2Н). ю 1,3-бензотіазол-2-іл(2-ЦЧ2-(3,4-дихлорфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТФОК) (65)
Вихід 5695 (сіль); МС: 440,0 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,6905, час затримання 5,15х8в. 60 "ЯН ЯМР (0М50О-ав): а 7,75-7,73 (т, ЗН), 7,62-7,58 (т, ЗН), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,33-7,25 (т, 2Н), 6,44 (4, 9-7,17ГцЦ, 1Н), 4,20-3,60 (т, ЗН), 3,01 (ї, У-6,78Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-метоксифенія)етиліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТФОК) (66)
Вихід 6995 (сіль); МС: 402,0 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму) 99,695, час затримання 4,33хв.
ТН яЯМР (0М5О-а6): а 7,75-7,69 (т, ЗН), 7,61 (рг а, 1Н), 7,40-7,35 (т, 1Н), 7,24-7,17 (т, ЗН), 6,86 (4, бо У-8,28Гц, 2Н), 6,38 (а, У-7,16ГцЦ, 1Н), 4,15-3,65 (т, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 2,9-2,85 (т, 2Н).
1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-метилфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТФОК) (67)
Вихід 7290 (сіль); МС: 386,0 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 10095, час затримання 4,66бхв. "ЯН яЯМР (0М5О0-аб): а 7,87 (рг б 1Н), 7,76-7,67 (т, ЗН), 7,47-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,23-7,14 (т, 4Н), 6,47 (й, 7-7,14Гц, 1Н), 4,20-3,55 (т, ЗН), 23-2,93 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-іл (2-Ч2-(3-фторфеніл)етилі аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТФОК) (68)
Вихід 3495 (сіль); МС: 390,0 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 98,4905, час затримання 4,72хв.
ТН яЯМР (ОМ5О-а6): а 7,90-7,67 (т, ЗН), 7,57 (рг а, 1), 7,44-7,36 (т, 2Н), 7,27-7,16 (т, ЗН), 7,12-7,06 (т, 1Н), 6,42 (а, 9-7,14Гцу, 1Н), 4,50-3,70 (т, ЗН), 3,05-3,00 (т, 2Н). 70 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-феноксифеніл)етиліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (69)
Вихід 7190; МС: 464,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9890, час затримання 5,34хв.
ТН яЯМР (ОМ5О-а6): а 7,80-7,68 (т, ЗН), 7,60 (рг а, 1), 7,44-7,33 (т, 5Н), 7,25-7,21 (т, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 6,99-6,95 (т, 4Н), 6,43 (а, 9-6,78Гц, 1Н), 4,0-3,40 (га, ЗН), 2,99 (ї, 9-6,78Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(2-феноксифеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил. (70)
Вихід 5595; МС: 464,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9890, час затримання 5,29хв.
ТН яЯМР (ОМ5О-аб6): а 7,88 (рг б 1), 7,73 (9, 9-7,92Гц, 1Н), 7,64 (рг а, 1), 7,58 (рг а, 1Н), 7,49-7,39 (т, 2Н), 7,32-7,17 (т, 5Н), 7,06-6,91 (т, 1Н), 6,88-6,85 (т, ЗН), 6,42 (а, 9У-6,78ГЦц, 1Н), 4,22-3,60 (т, ЗН), 3,01 (і, У-6,78Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-бромфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (71)
Вихід 9690; МС: 450,0 (М'-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,695, час затримання 5,01хв.
ТН яЯМР (ОМ5О-46): а 7,81-7,68 (т, ЗН), 7,60 (ргоа, 1), 7,53 (а, 9-8,28ГЦ, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,25 (т, ЗН), 6,43 (а, 9-7,16Гц, 1Н), 4,12-3,55 (т, ЗН), 3,01-2,96 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-фторфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил. (72)
Вихід 7390; МС: 389,8 (М 4-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,695, час затримання 4,72хв. с
ТН ЯМР (ОМ8О-а6): а 7,75-7,70 (т, ЗН), 7,59 (рг й, 1Н), 7,45-7,34 (т, ЗН), 7,29-7,24 (т, 1Н), 7,20-7,14 О (т, 2Н), 6,43 (а, 9-7,17 ГЦ, 1Н), 4,32-3,65 (т, ЗНІ2-1І), 2,99 (І, 9-7,16Гц, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-(11,1-біфеніл)-4-ілетил)аміно|піримідин-4-іл/-ацетонітрил (73)
Вихід 2490; МС: 448,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 97,895, час затримання 5,08хв. - "ЯН яЯМР (ОМ5О-46): а 8,00-7,63 (т, 7Н), 7,49-7,33 (т, 6Н), 7,26-7,21 (т, 1Н), 6,44 (4, 9-6,78ГЦ, 1Н), 4,15-3,40 (т, ЗНІ21І), 3,20-3,08 (т, 2Н). т) 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-(4-(Ігідрокси(оксидо)аміно|феніл)етил)аміно|-піримідин-4-іл)у-ацетонітрил. (74) «-
Вихід 33,890; МС: 417,2 (М--1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 98,79о, час затримання 4,21хв.
ТН яЯМР (О0ОМ50-авб): а 8,21 (а, У-8,66Гц, 2Н), 7,88 (ргої, 1Н), 7,75-7,68 (т, 2Н), 7,61 (а, У-8,66Гц, 2Н), о з5 54 (ргоа, 1Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,26-7,21 (т, 1Н), 6,41 (а, 9-7,17Гц, 7Н), 3,85-3,70 (т, 2Н), 3,55-310 вк (т, 1Н), 3,18-3,14 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іллетилІаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (75)
Вихід 77,690; МС: 361,2 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99,490, час затримання 2,79хв.
ТН ЯМР (ОМ50-а6): а 8,59 (з, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 7,93 (а, 9-7,54Гц, 1Н), 7,75 (а, 9У-7,91Ггц, 1), 7,67 (Ббг « 70 4, 1Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 6,51 (а, 9-7,16Гц, 1Н), 5,05-4,25 (т, ЗНІ2 11), 4,10-3,98 (т, 2Н). - с 1,3-бензотіазол-2-іл(2-113-(1Н-піразол-1-іл)/пропіліаміно)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (76) ц Вихід 70905; МС: 374,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 94,89о, час затримання З,4Охв. ,» ТН ЯМР (0М5О0-аб): а 7,95 (а, 9-7,91Гц, 1), 7,78-7,73 (т, 2Н), 7,62 (рг а, їн), 746-743 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 1Н), 6,45 (а, 9-7,17ГцЦ, 1Н), 6,22 (8, 1Н), 4,30-3,85 (т, ЗН), 3,62-3,48 (т, 2Н), 2,21-2,06 (т, 2Н). 4-(2-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)уметиліІпіримідин-2-1Н)аміно)етил|-бензолсульфамід (77) -| Вихід 8090; МС: 449,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання З,28хв. о ІН яЯМР (оМ50-аб): а 11,20 (м Брг 85, ІН, придатний для обміну), 7,81-7,65 (т, 5Н), 7,57-7,50 (т, ЗН), 7,44-7,22 (т, 4Н), 6,43 (а, 9У-6,78Гц, 1Н), 4,10-3,80 (т, 2Н), 3,20-3,00 (т, 2Н). - 12-К(2-піридин-3-ілетил)аміноЇгримідин-4-ілІ(5-«(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-ілідцетонітрил (ди-ТФОК) (78) сл 50 Вихід 3090; МС: 441,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9690, час затримання З,39хв. "Н ЯМР (оМ50-аб): а 11,20 (м Бг в, 1Н, придатний для обміну), 8,77 (а, 9У-1,88Гц, 1Н), 8,70-8,67 (т, 1Н), "З 8,24 (а, ю-7,91ГЦ, 1Н), 8,02-7,94 (т, 2Н), 7,81-7,75 (т, 2Н), 7,52-7,48 (т, 2Н), 6,39 (а, 9-7,14ГцЦ, 1Н), 4,10-3,85 (т, 2Н), 3,30-3,00 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К1Н-тетразол-5-іяметил)аміно|піримідин-4-ілу-ацетонітрил (ТФОК) (79)
Вихід 31905; МС: 447,8 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання 2, бОхв.
ГФ) "Н яЯМР (оМ50-аб): а 8,40-8,29 (рг 4, 1Н, придатний для обміну), 7,78-7,60 (т, 4Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,27-1,21 (т, 1Н), 6,47 (а, У-6,78ГцЦ, 1Н), 5,25-5,05 (т, 2Н). о Приклад 3: Одержання 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензилокси)піримідин-4-1НІацетонітрилу (80)
До суспензії гідриду натрію (6095 у маслі, 0,056г, 1,4ммоль) в безводному диметилацетаміді (ДМА) (Тмл) 60 додавали розчин бензилового спирту (0,07мл, О0,7ммоль) в безводному ДМА (мл) і перемішували суспензію при кімнатній температурі протягом год. в інертній атмосфері. Додавали крапля за краплею розчин сполуки 1 в ДМА (мл) і нагрівали суспензію при 1002С при перемішуванні в інертній атмосфері ОМ протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш і припиняли реакцію додаванням води та насиченого водного розчину хлористого натрію (до кінцевого об'єму 15мл). Після витримування протягом 2год. при 4 оС осад, що утворився, відділяли 65 фільтруванням і промивали водою до нейтрального значення рН. Одержаний твердий продукт нагрівали в ацетонітрилі зі зворотним холодильником, охолоджували до кімнатної температури, відділяли фільтруванням і тричі промивали ацетонітрилом. Залишок сушили у вакуумі при 402 протягом ночі. Одержано 0,082г (33905) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку, т.пл. 196-19820. МС: 359,0 (М'-1); РХВЕ (Умови а, 262нм): 99965, час затримання 4,99хв. ІН яЯМР (оМ5О0-аб): а 12,74 (Бг 5, 1ТН, придатний для обміну) 7,95 (а, 3-7,53ГЦ, 1), 7,76-7,72 (т, 2Н), 7,62-7,54 (т, 2Н), 7,50-7,32 (т, 4Н), 7,29-7,19 (т, 1Н), 6,74-6,61 (Бг а, 1Н), 5,68 (5, 2Н).
З використанням методики, описаної вище у Прикладі 3, і відповідних вихідних матеріалів та реагентів, можна одержати перелічені нижче додаткові похідні бензотіазолу формули ІП. 1,3-бензотіазол-2-ілі2-К4-піридин-3-ілбензил)окси|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (81)
Вихід 20905; МС: 436,0 (М.4-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9790, час затримання З3,43хв.
ТН ЯМР (ОМ5О-авб): а 9,05 (а, 9-1,9ГЦ, 1), 8,71-8,68 (рг й, 1), 8,42-8,38 (т, 1Н), 7,98-7,84 (т, 4Н), 7,75-7,70 (т, 4Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,71 (Бг й, 1Н), 5,77 (в, 2Н), 5,15-3,50 (т, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-4-ілметокси)піримідин-4-ілідцетонітрил (ТОФКХ(82)
Вихід 2090; МС: 360,2 (М.4-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 97,995, час затримання 2,91хв.
ТН яЯМР (ОМ8О-а6): а 8,77 (аа, У-6,41Ггц, 1,51Гц, 2Н), 8,01 (Бг а, 1), 7,94 (а, 9-7,91Гц, 1), 7,86 (а, 3-6,41Гц, 2), 7,70 (а, 9-7,91ГЦц, 1Н), 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,25 (т, 7), 6,79 (рг а, 1н), 5,85 (в, 2Н), 5,15-3,80 (т, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(тридин-2-ілметокси)піримідин-4-ілідацетонітрил (ТОФК) (83)
Вихід 4290 (сіль); МС: 360,0 (М--1); РХВЕ (Умови с, 254нм): 9695, час затримання З,ЗОхв.
ТН яЯМР (ОМ5О-46): а 8,66 (4, 9-4,9Н2, 1Н), 7,97-7,88 (т, ЗН), 7,74-7,64 (т, 2Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,74 (а, 9-6,03ГцЦ, 1Н), 5,76 (85, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(З-піридин-2-ілпропокси)піримідин-4-ілідцетонітрил (ТОФК) (84)
Вихід 3395 (сіль); МС: 386,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму) 88905, час затримання 2,93хв. с "Н ЯМР (ОМ50О-ав): а 8,98 (а, 9-5,27Гц, 1Н), 8,20-8,15 (т, 1), 7,91 (а, 9У-7,54Гц, 1Н), 7,76-7,74 (т, ЗН), о 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,45-7,38 (т, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 6,66 (а, 9У-6,41ГуЦ, 1Н), 4,69 (й 9-6,03Гц, 2Н), 3,12 (ї, 9-7,54ГЦ, 2Н), 2,35-2,27 (т, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-метоксибензил)окси|піримідин-4-іл)іацетонітрил (85) -
Вихід 61905; МС: 387,0 (М-1); РХВЕ (Умови 4, детектування максимуму): 98905, час затримання 5,74х8в. "Н яЯМР (оМ50-аб): а 12,69 (Бг 5, 1Н, придатний для обміну), 7,92 (а, 9-7,54Гц, 1Н), 7,77-7,70 (т, 2Н), Іс) 7,50 (а, 0-8,66Гц, 2Н), 7,41-7,55 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 1Н), 6,98 (а, 9-8,67Гц, 2Н), 6,63 (а, 9У-64Гц, 1), «- 5,60 (5, 2Н), 3,76 (в, ЗН). 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-3-ілметокси)піримідин-4-ілідацетонітрил (ТОФК) (86) со
Вихід 6590 (сіль); МС: 357,8 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання 2,86хв. їм "Н ЯМР (ОМ50О-ав): а 8,91 (а, 9-1,51Гц, 1Н), 8,71-8,68 (т, 1), 8,23 (а, 9У-7,91ГЦц, 1Н), 7,95-7,93 (т, 2Н), 7,74А-7,65 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1), 7,29-7,24 (т, 1Н), 6,75 (а, 9-6,39ГЦ, 1), 5,76 (в, ЗН), 5,9-5,0 (дуже широкий 5, 1Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-метоксифеніл)етокси|піримідин-4-іліацетонітрил (87) «
Вихід 2790; МС: 400,8 (М-1); РХВЕ (Умови 4, детектування максимуму): 95905, час затримання 5,7хв. шщ с ІН ЯМР (оМ5О-аб): а 12,65 (рг 5, 1ТН, придатний для обміну), 7,82-7,70 (т, ЗН), 7,42-7,36 (т, 1Н), ц 7,30-7,20 (т, ЗН), 6,90 (а, 9-8,28Гц, 2Н), 6,60 (а, 9-6,4Гц, 1Н), 4,85-4,80 (т, 2Н), 3,73 (5, ЗН), 3,12-3,07 (т, 2Н). "» 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(1,1"-біфеніл|-3-ілметокси)піримідин-4-іл|-ацетонітрил (88)
Вихід 4095; МС: 433,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 98905, час затримання 7,12хв. "Н ЯМР (ОМ5О-ав): а 12,74 (рг в, 1Н), 7,95-7,92 (т, 2Н), 7,75-7,67 (т, 4Н), 7,56-7,37 (т, 6Н), 7,26-7,21 - і (т, 1Н), 6,67 (рг ад, 1Н), 5,77 (5, 2Н). сю 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((3,4,5-триметоксибензил)окси|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (89) 11998 -- Вихід 1895; МС: 447,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 92905, час затримання 5,24хв. с 20 ТН яЯМР (ОМ8О-аб): а 12,71 (Бг в, 1), 7,95 (а, 9У-8,18Гц, 1), 7,90-7,72 (т, 2Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,21-1,21 (т, 1Н), 6,94 (в, 2Н), 6,67 (рг д, 1Н), 5,59 (в, 2Н), 3,77 (в, 6Н), 3,65 (5, ЗН). -З 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((3,4-дихлорбензил)окси|піримідин-4-іліацетонітрил (90)
Вихід 5905; МС: 424,8 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9895, час затримання 6,7Ухв.
ТН яЯМР (ОМ8О-46): а 7,82-7,72 (т, ЗН), 7,64 (а, 9-7,91Гц, 1), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 59 7,01-6,96 (т, 1Н), 6,53-6,50 (Ьг д, 1Н), 5,51 (в, 2Н).
ГФ) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(13-(диметиламіно)метилі|бензил)окси)піримідин-4-іліацетонітрил (91)
Вихід 2890; МС: 416,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9890, час затримання 2,96хв. о ІН яЯМР (оМ50-аб): а 9,79 (рг 85, 1Н, придатний для обміну), 7,93-7,90 (т, 2Н), 7,74-7,39 (т, 7Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,73 (а, 9-6,11ГцЦ, 1Н), 5,71 (в, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 2,72 (в, 6Н). 60 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К1-оксидопіридин-3-іл)уметокси|піримідин-4-іл)-ацетонітрил (92) 12149
Вихід 16905; МС: 374,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 90905, час затримання 2,78хв.
ТН яЯМР (оМ50-аб): а 9,95 (рг 85, 1Н, придатний для обміну), 7,94-7,64 (т, 6Н), 7,56-7,53 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,72 (рг д, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,05-3,00 (т, 8Н). 65 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч4-(морфолін-4-ілметил)бензилі|окси)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТОФК) (93)
Вихід 2090; МС: 458,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання 2,80хв.
ТН яЯМР (ОМ5О-а46): а 8,47 (в, 1Н), 8,22 (4, 9-6,03ГЦ, 1), 7,98-7,94 (т, 2Н), 7,31 (а, 9-8,28ГЦц, 1Н), 7,62-7,33 (т, ЗН), 7,30-7,26 (т, 1Н), 6,82-6,68 (Бг а, 1Н), 5,64 (в, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К4-піридин-2-ілбензил)окси|піримідин-4-ілліацетонітрил (ТОФК) (94)
Вихід 3490; МС: 435,0 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання 3,22хв.
ТН ЯМР (ОМ5О-а6): а 8,80 (а, 9-4,14Гуц, 1Н), 8,24-7,79 (т, 10ОН), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,39-7,33 (т, 1Н), 6,82 (Бг 4, 1Н), 5,89 (в, 2Н). 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч4-(піперидин-1-ілметил)бензилі|окси)піримідин-4-іл)-ацетонітрил (ТОФК) (95)
Вихід 1595; МС: 456,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9790, час затримання З,0Охв. "Н яЯМР (оМ50-аб): а 9,27 (Бг 85, 1ТН, придатний для обміну), 7,93-7,39 (т, 10Н), 7,28-7,22 (т, 1Н), 6,72 (рг д, 1Н), 5,73 (в, 2Н), 4,28 (й, 9-4,9ГцЦ, 1Н), 3,80-3,20 (т, 2Н), 2,90-2,78 (т, 2Н), 1,79-1,27 (т, 6Н).
Приклад 4: Одержання 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іл)іацетонітрилу (96)
До розчину сполуки 1 (0,300г, 1,05ммоль) в диметил сульфоксиді (/мл) додавали 4-метоксифенол (0,261г, 2,1ммоль) та карбонат цезію (1,7г, 5,25ммоль) і струшували суспензію при 1002 протягом 8 діб. Після охолодження до кімнатної температури виливали суспензію у воду з льодом і екстрагували продукт етилацетатом. Органічний екстракт промивали водою, потім розсолом, сушили над сульфатом магнію і випаровували досуха. Залишок розтирали з гарячим етанолом, відділяли фільтруванням і сушили у вакуумі при 5022; протягом ночі. Одержано 202мг (51905) сполуки, вказаної в заголовку.
МС: 375,0 (М.41); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9990, час затримання 5,21хв.
ТН ЯМР (0М50-аб): а 8,16 (ргоа, їн), 7,60 (а, 9У-8,29ГгЦ, 1Н), 7,45-7,37 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, ЗН), 7,11-7,08 (т, 2Н), 6,83 (рг д, 1Н), 3,86 (в, ЗН).
З використанням методики, описаної вище у Прикладі 4, і відповідних вихідних матеріалів та реагентів можна одержати перелічені нижче додаткові похідні бензотіазолу формули ІП. сч 29 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-бутоксифенокси)піримідин-4-ілІацетонітрил (97) Ге)
Вихід 4290; МС: 415,0 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 90905, час затримання 6,16бхв.
ІН яЯМР (оМ5О0-аб): а 12,97 (рг 5, 1ТН, придатний для обміну), 8,20-8,05 (рг а, 1Н), 7,60-7,56 (рг а, 1Нн), 7,44-7,34 (т, 2Н), 7,22-7,16 (т, ЗН), 7,10-7,05 (т, 2Н), 6,79 (а, 9У-5,65ГцЦ, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н), - 1,50 (т, 2Н), 0,97 (т, ЗН). 12-(4--4-ацетилпіперазин-1-іл)уфенокси|піримідин-4-ілу1,3-бензотіазол-2-іл)-ацетонітрил (98) ІФ)
Вихід 8,590; МС: 469,2 (М-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 94,890о, час затримання 4,10Охв. - "ЯН ЯМР (0ОМ50О-а6): а 8,18-8,10 (т, 1Н), 7,60-7,52 (т, 2Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,28-7,10 (т, 5Н), 6,83 (бг а, 1Н), 3,23-3,17 (т, 4Н), 2,07 (в, ЗН). со (2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-іл((б5-«(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл|Іацетонітрил (99) чн
Вихід 3390; МС: 443,2 (М.-1); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 99905, час затримання 6,09хв. "ЯН ЯМР (0М50-ав): а 8,04-7,89 (т, 2Н), 7,61-7,53 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-9,05Гц, 2Н), 7,12 (а, 9-9,05Гц, 2Н), 6,83 (а, 9-6,40Гц, 1Н), 3,87 (в, ЗН).
Приклад 5: 13-бензотіазол-2-іл(піримідин-4-іл)ацетонітрил (100) «
До розчину сполуки 1 (0,1г, 0,35ммоль) в оцтовій кислоті додавали ацетат натрію (29мг, 0,35ммоль) та пе) с паладій на вугіллі (2О0мг). Суспензію нагрівали при 709С під тиском водню 3,5бар протягом Згод. Після й охолодження до кімнатної температури суспензію фільтрували через шар целіту і випаровували оцтову кислоту. "» Яскраво-жовтий порошок розчиняли в етилацетаті і 1096-ному водному розчині гідроксиду натрію. Після трикратного екстрагування органічний розчин ретельно промивали розсолом, потім сушили над сульфатом магнію і випаровували досуха. Після очищення препаративною РХВЕ і висушування у вакуумі при 50 С - І одержано 12мг (13965) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку. сю МС: 253,2 (М.41); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 9890, час затримання З,35хв.
ТН ЯМР (0М5О-аб): а 8,61 (з, 1Н), 8,00-7,73 (т, ЗН), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,90 (Бг а, -й 1Н), 3,87 (в, ЗН).
Приклад 6: М-(2-44-(/1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)уметилі|піримідин-2-іл)іаміно)етил)|-4-хлорбензамід (сіль 1
ТФОК) (101) -. До розчину сполуки 46 (0,1г, О0,32ммоль) у суміші дихлорметану з диметилформамідом (3:1) (4мл) додавали п-хлорбензоїлхлорид (0,056г, О0,32ммоль) і триетиламін (0,09мл, О,б4ммоль) і струшували розчин протягом ночі при кімнатній температурі, а потім протягом Згод. при 402С. Після охолодження до кімнатної температури осад, 22 що утворився, відділяли фільтруванням, промивали дихлорметаном, а потім водою. Після перекристалізації з о ацетонітрилу одержано З98мг (6895) сполуки, вказаної в заголовку (основи), у вигляді жовтого порошку.
Цей продукт розчиняли в суміші дихлорметану із трифтороцтовою кислотою. Жовтий спінений осад, що де утворювався після додавання ефіру, відділяли фільтруванням, тричі промивали ефіром і сушили у вакуумі при 402. Одержано 105мг сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку. бо МС: 449,2 (Мт); РХВЕ (Умови с, детектування максимуму): 95905, час затримання З,99хв.
ТН яЯМР (0ОМ8О0-аб): й 8,80-8,75 (т, 1Н), 7,96-7,41 (т, 9Н), 7,31-7,25 (т, 1), 6,47 (4, 9-6,781Н), 4,50-3,30 (т, 5Н).
Приклад 7: Одержання 1,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4-піримідиніл)ацетонітрилу (102)
До суспензії сполуки 1 (0,1г, 0,35ммоль) в безводному метанолі (Змл) додавали метилат натрію (0,08Гг, бо 1,4ммоль) і триетиламін (О0,0бмл, О,Збммоль) і нагрівали суміш при 602 протягом 6 діб. Тверду речовину відділяли фільтруванням, а фільтрат концентрували майже досуха. Одержаний твердий залишок промивали водою до нейтрального значення рН і сушили у вакуумі при 402С. Одержано 44мг (4595) сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді жовтого порошку; т.пл. 23490 з розкладом, Мо: 283 (М.41); РХВЕ (Умови а, 262нм): 97905, час затримання З3,4Охв. "ІН ЯМР (ОМ8О-а6): а 7,79 (0, 9-4,52Гу, 1), 7,78 (а, 9-7,91Гц, 1Н), 7,55 (9, 9У-7,91ГЦ, 1Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 7,07-7,02 (т, 1Н), 6,53 (Бг д, 1Н), 4,02 (в, ЗН).
Приклад 8: Виготовлення Фармацевтичних композицій
Подані нижче приклади рецептур ілюструють типові фармацевтичні композиції згідно з цим винаходом, але 70 не обмежують його обсяг.
Рецептура 1 - Таблетки
Сполуку бензазолу формули | змішують у формі сухого порошку з сухим желатиновим в'яжучим агентом у приблизному масовому співвідношенні 1:2. Як змащувальний агент додають незначну кількість стеарату магнію.
Суміш формують на таблет-пресі в таблетки масою по 240-27Омг (80-9Омг активної сполуки бензазолу в одній 75 таблетці).
Рецептура 2 - Капсули
Сполуку бензазолу формули | змішують у формі сухого порошку із крохмалем як розріджувачем у приблизному масовому співвідношенні 1:11. Суміш розфасовують у капсули по 250мг (125мг активної сполуки бензазолу в одній капсулі).
Рецептура З - Рідина
Сполуку бензазолу формули І! (1250мг), сахарозу (1,75г) і ксантанову камедь (4мг) змішують, пропускають через сито Мо10 меш за стандартом США (розмір отворів 2мм), а потім змішують із попередньо приготованим розчином мікрокристалічної целюлози та натрієвої карбоксиметилцелюлози (11:89, 5Омг) у воді. Бензоат натрію (1Омг), коригент та барвник розчинять у воді й додають до суміші при перемішуванні. Додають воду в кількості, Ге необхідній для доведення загального об'єму до 5мл. о
Рецептура 4 - Таблетки
Сполуку бензазолу формули | змішують у формі сухого порошку з сухим желатиновим в'яжучим агентом у приблизному масовому співвідношенні 1:2. Як змащувальний агент додають незначну кількість стеарату магнію.
Суміш формують на таблет-пресі в таблетки масою по 450-900мг (150-300мг активної сполуки бензазолу в одній ж таблетці). ою
Рецептура 5 - Ін'єкційний розчин
Сполуку бензазолу формули І розчиняють у стерильному фізіологічному розчині для ін'єкцій з буфером до - концентрації приблизно 5мг/мл. с
Приклад 9: Біологічні випробування
Обізнаному фахівцю неважко визначити різноманітні випробування, які можна використати для оцінки - активності сполук бензазолу за цим винаходом. Описані нижче випробування подано як приклади для оцінювання придатності сполук бензазолу за цим винаходом для модулювання УМК і, отже, для модулювання апоптозу. «
Проба з ферментами УМК2 та УМКЗ: Випробування з УМК2 та/або УМКЗ виконують в 96-луночних чашках типу МТтТтТ шляхом інкубування 0,5мкг рекомбінантного попередньо активованого ЗЗТ-УМКЗ або 5Т-)МК2 з мкг - с рекомбінантного біотинільованого З5Т-с)Цп і 2МмкМ з3р-у-аденозинтрифосфату (2нКі/мкл) у присутності або у "» відсутності одного або кількох бензазольних інгібіторів в реакційному об'ємі 5Омкл, який містить 50ММ " Трис-НСІ (гідрохлориду 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу), рНВ,О; л1ОмММ хлориду магнію; їмМ дитіотреїтолу та 100мМ МазмоО,. Інкубацію виконують протягом 120хв. при кімнатній температурі і припиняють додаванням 200мкл розчину, який містить 250мкг гранул типу ЗРА, покритих стрептавідином (продукт фірми - Атегепат, Іпс.), ММ етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТЮ, 0,190 Тритон-х-100 оо (трет-октилфеноксиполіетоксіетанол) і ХОмкМ аденозинтрифосфату у сольовому розчині з фосфатним буфером (РВ5). Після інкубації при кімнатній температурі протягом бохв. гранули осаджували шляхом центрифугування - при 15009 протягом 5хв, знову суспендували в 200мкл РВ5, який містив 5ММ ЕДТК, 0,195 Тритон-Х-100 і БОмкМ г 20 аденозинтрифосфату, і вимірювали радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника р-частинок після осадження гранул вищезгаданим способом. Замінивши 5Т-с)уп на біотинільований О51-41АТЕ» або основний ть мієліновий протеїн, цю ж пробу можна використати для вимірювання інгібування попередньо активованих
МАР-кіназ відповідно рЗ8 та ЕКК.
Типові значення характеристик для деяких сполук, взятих за приклади, вказані в поданій нижче таблиці: ;
ІЇСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) ю во в 150 | во хвою зо 130 зро 5зожю зо. 65
Числові значення, вказані для .МКЗ, УМК2, рЗ38 та ЕКК, стосуються ІС 5о (НМ), тобто кількості сполуки, необхідної для досягнення 5095-ного інгібування мішені (наприклад, УМКЗ або МК). Номер сполуки відповідає її номеру в поданих вище прикладах. Із таблиці видно, що випробувані сполуки справляють значний вплив як на
УМК, так і, ще більшою мірою, на /МКЗ, але майже не впливають на р38 та ЕКК2, забезпечуючи, таким чином, високоселективний інгібіторний ефект.
Випробувані сполуки згідно з формулою | виявляють інгібіторну активність (ІС 5о) стосовно до ОМКЗ в концентраціях менше 1ОмкМ, а у випадках, яким віддається перевага - менше 0,1мМкМ.
Нижче описано випробування іп міїго та іп мімо, яким можна піддавати сполуки згідно з цим винаходом із 7/0 Метою підтвердження їх інгібіторної активності щодо МК і, таким чином, регуляторного (тобто інгібіторного) впливу на апоптоз.
А. Культура симпатичних нейронів та проба на виживання (іп міїго)
Симпатичні нейрони з верхніх шийних гангліїв (ЗО) новонароджених пацюків (р4) дисоціювали в диспазі, висівали при густині 1О"клітин/смг у 48-лункові чашки типу МТТ, покриті колагеном із хвоста пацюків, і 75 культивували в середовищі Лейбовіца, що містило 595 сироватки пацюків, 0,75мкг/мл фактора росту нервової тканини МОЕ 75 (продукт фірми Военгіпдег Маппйеїт Согр., Іпаіапароїїв, ІМ) та арабінозин 107М. Відмирання клітин індукували на 4-й день після висівання шляхом дії на культуру середовища, яке містило 1Омкг/мл антитіла анти-МОЕ (продукт фірми Воейгіпдег Мапппеїйт Согр., Іпаіапароїїв, ІМ) без МОРГ та арабінозину, у присутності або у відсутності бензазольних інгібіторів. Через 24год. після індукування відмирання клітин виконували визначення виживаності клітин шляхом інкубування культури протягом год. при 37 С у розчині
О,бБмг/мл 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолійброміду (МТТ). Після інкубування в МТТ клітини знов суспендували в диметилсульфоксиді, переносили в 9б-лункові чашки МТТ і оцінювали виживаність клітин шляхом вимірювання оптичної густини на довжині хвилі 59Онм. Це випробування показало, що сполуки формули
Ї (наприклад, сполуки (1), (25), (90)) захищають нейрони від відмирання клітин (ступінь виживання нейронів до Ге 8096). о
В. Проба на виділення 1! -2 (іп міго)
Клітини игКкаї лінії Т-клітин лейкемії людини (Атегісап Туре Сипйиге СоПесіоп, Ж ТІВ 152) культивували в середовищі КРМІ 1640 (Сібсо, ВК!) з добавкою 1095 активованої нагріванням сироватки плоду корови, глутаміну та продукту Репвзігер. Суспензію клітин у середовищі розбавляли до концентрації 2 х1Обклітин/мл. --
Клітини висівали (по 2х105клітин у лунку) в 96-лункові чашки, в лунках яких містилися розчини випробовуваних ю сполук у різних концентраціях (кінцеві концентрації сполук Т10мкМ, ЗмкМ, їмкМ, 0,3мМмкМ та 0,1мкМ). Цю суміш інкубували протягом ЗОхв. при 372С в атмосфері СО» при підвищеній вологості. Потім клітини обробляли 1Омкл - розчину РМА (фенілацетату ртуті)кіономіцин (кінцеві концентрації О,1мкМ та ТмкМ) у всіх лунках, за винятком со негативного контролю. У лунки, в які не вносили випробовувані сполуки, додавали 1їОмкл КРМІ з добавкою 295
Зо диметилсульфоксиду (кінцева концентрація 0,195). Клітини інкубували протягом 24год. при 37 С, відділяли т надосадову рідину (заморожуючи її при -202С в разі, якщо наступні операції не виконуються в той же день) і виконували випробування на ІІ -2 методом ЕГІЗА.
ВІ. Проба на ІІ -2 методом ЕГІЗА (іп міїго) « 20 Виділення І/-2 у середовище клітинами дигкаї, стимульованими РМАтіономіцином, у присутності або у з відсутності випробовуваних сполук визначали методом ЕГІЗА за методикою, описаною нижче: с Розчини: :з» Промивний буфер: РВ5-ТГмееп 0,0590
Розріджувач: РВ5-Гуееп 0,0590
Розчин субстрату: лимонна кислота 0,1М/Ма»НРО, 0,1М - -1 Розчин для припинення реакції: НьЗзО4 2090
Узгоджені пари антитіл/стандарти: (95) Із систем КО - В2. Моноклональне антитіло ІІ -2 людини (МАВбО2) (захоплення)
Біотинільоване антитіло ІІ -2 людини (ВАЕб02) (детектування) 1 50 Рекомбінантний 1-2 людини (202-ІЇ -010) (стандарт) щ Підготовка чашки
Перенести 10Омкл антитіла захоплення, розбавленого РВЗ до концентрації 5мкг/мл, в 96-лункову чашку типу
ЕПЗА і інкубувати протягом ночі при кімнатній температурі.
Видалити розчин із кожної лунки і тричі промити лунки промивним буфером. Після останнього промивання зволожити чашку. (Ф) 1. Заповнити 200мкл РВ5З з 1095 сироватки плоду корови. Інкубувати 1год. при кімнатній температурі. з 2. Повторити стадію промивання 2.
Процедура випробування во 1. Додати 1О0Омкл зразка або стандарту (200Опг/мл, 100Опг/мл, 5ООпг/мл, 25Опг/мл, 125пг/мл, 62,5пг/мл, 31,25пг/мл) і інкубувати 2год. при кімнатній температурі. 2. Тричі промити.
З. Додати 10Омкл біотинільованого антитіла І/-2 людини в концентрації 12,5нг/мл. Інкубувати 2год. при кімнатній температурі. б 4. Тричі промити. 5. Додати 100мкл стрептавідину-НКР (7утеа 8543-4323) в розбавленні 1:10000. Інкубувати ЗОхв. при кімнатній температурі. 6. Тричі промити. 7. Додати 100мкл розчину субстрату (лимонна кислота/Ма»НРО, (1:1)4НьО» 1:2000зо-фенілендіамін).
Інкубувати 20-3Охв. при кімнатній температурі. 8. Додати в кожну лунку 50мкл розчину для припинення реакції. 9. Визначити оптичну густину, використовуючи прилад для мікротитрування чашок, встановлений на довжину хвилі 45Онм, з корекцією на 57Онм.
Згідно з результатами цього випробування, сполуки формули | (наприклад, сполуки (1), (10), (83)) 7/0 пригнічують виділення 1-2 більш ніж на 3095 в концентрації ЗмкМ. Таким чином, при використанні сполук формули І досягається зниження рівня запальних цитокінів.
С. Проба на репортер с- дип (іп міго)
Культура клітин
Клітини Нега Ніг с-дУуип культивували в середовищі ОМЕМ Нідйп Сіс з добавкою 1095 сироватки плоду корови 7/5 (фірма Зідта), 2мММ глутаміну (фірма бірсо), Р/5, гігроміцину Б (100мкг/мл) та 5418 (250мкг/мл).
Підготовка культур клітин
Банк клітин
Клітини зберігали замороженими в кріопробірках під рідким азотом у формі 1,8мл суспензії клітин в середовищі культивування, яке містило 1096 диметилсульфоксиду.
Клітини тримали в культурі на протязі не більш ніж 20 пересівів.
Розморожування культури клітин
В міру необхідності заморожені пробірки з культурами швидко розморожували при 372С у водяній бані при обережному перемішуванні до розтавання половини культури. Потім суспензію клітин додавали до 1Омл середовища культивування. Суспензію центрифугували протягом бхв. при швидкості обертання 120Ооб/хв, с видаляли надосадову рідину, осад знов суспендували в середовищі і переносили в склянку місткістю 175смМ 3 о що містила 25мл середовища. Склянки витримували при 372С в атмосфері 595 діоксиду вуглецю.
Пересівання клітин
Клітини послідовно рекультивували (пересівали) після одержання 8095 суцільного моношару. Середовище з кожної склянки видаляли і моношар промивали 10-15мл фосфатного буферного розчину (РВ5). Додавали до - моношару клітин розчин трипсину-ЕДТК, інкубували при 372 і обережно постукували час від часу для ю переміщення клітин. Повноту відривання та деагрегації клітин у моношарі контролювали під мікроскопом. Потім клітини знов суспендували в 1Омл цільного середовища і центрифугували протягом Ббхв. при 1200об/хв. --
Видаляли надосадову рідину, клітини суспендували в середовищі культивування і розбавляли у співвідношенні с 1/5 в склянках місткістю 175см3.
Зо День 0, ранок в.
Підготовка клітин до трансфекції
Клітини відбирають зі склянок, в яких культури утворюють майже суцільний шар, і деагрегують шляхом обробки трипсином, як описано вище. Знов суспендують клітини в середовищі культивування і підраховують. «
Розбавляють суспензію клітин середовищем до концентрації приблизно 3,5 х10Уклітин/мл і їмл переносять у З дві чашки діаметром 1Осм, які містять Умл середовища культивування. Чашки інкубують при 37 «С в атмосфері с Бу СО» у повітрі з підвищеною вологістю. "з День 0, вечір
Трансфекція
Контроль: 0,2мкг ртТК КепіїЇа, 5,8мкг рВіІпевзстірі К5, 500мкл ОРТІМЕМ (бірсо), 18мкл Ридепе 6
Індуковані: О,їмкг РМЕККІ, 0О,2мкг рТК Кепіїйа, 5,8мкг рВіевзсгтірі К5, 500мкл ОРТІМЕМ (бірсо), 18мкл - Ецдепе 6, ЗОхв., кімнатна температура. (4) Трансфекційну суміш додають до клітин у чашках. Чашки інкубують протягом ночі при 372С в атмосфері 590 - СО» у повітрі з підвищеною вологістю.
День 1 1 20 Готують 96-лункову чашку зі 100мкл середовища культивування в кожній лунці. ще Негативний контроль (носій): 2гмкл диметилсульфоксиду додають до 100мкл середовища культивування (три паралельних проби).
Сполука: 2мкл базового розчину випробовуваної сполуки додають до 100мкл середовища культивування (три паралельних проби).
Трансфіковані клітини обробляють трипсином і суспендують у 12мл середовища культивування. 10Омкл такої
ГФ) розведеної культури додають у кожну з 96 лунок чашки. Чашку інкубують протягом ночі при 372С в атмосфері 595
Ге Со» у повітрі з підвищеною вологістю.
Розчини випробовуваних сполук во Базові розчини випробовуваних сполук готують у концентраціях З, 1 та 1,1мМ у 10096-ному диметил сульфоксиді.
День2
Процедура випробування
Система оброблення результатів випробуваннь Юпцаї!-І исітегазетм (фірма Рготеда) 65 Видаляють із чашки середовище і двічі промивають клітини ї0О0мкл РВ5. Повністю видаляють промивний розчин перед додаванням реактиву РІ В. Додають у кожну лунку з культурою 5мкл ІХ РІ В. Встановлюють чашки з культурами на хитну платформу або пристрій для струшування з обережним розхитуванням/струшуванням для забезпечення рівномірного та повного покриття моношару клітин ЇХ РІВ. Струшують чашки при кімнатній температурі протягом 15хв. Переносять 20мкл лізату в лунки білої непрозорої 96-лункової чашки. Проводять вимірювання люмінесценції: - додають 5Омкл реагенту І исітегазе Аззау Кеадепі Ії, витримують 5с і виконують вимірювання протягом 10с; - додають 5Омкл реагенту Біор 5 біІоФ), витримують 5с і виконують вимірювання протягом 10с.
Перевіряють співвідношення КІ І исітегазе/к!І у Кепіа"1000.
Це випробування свідчить, що випробовувані сполуки формули | (наприклад, сполуки (33), (93), (95)) 76 інгібують понад 5095 активності УМК в концентрації 10мкМ. Таким чином, випробування демонструє придатність сполук формули І для пригнічення апоптозу.
О. Ендотоксинний шок у мишей, індукований ліпополісахаридами (І Р) (іп мімо)
Здатність інгібіторів МК згідно з формулою || знижувати рівень запальних цитокінів, індукованих ліпополісахаридною провокацією, можна оцінити, використовуючи таку методику:
ГРЗ (5.арогпивз-Са|апоз іар.) в дозі 20Омкг/кг вводили внутрішньовенно самцям лінії С57ВІ//6 для викликання ендотоксинного шоку; при цьому за 15хв. до провокації тваринам вводили внутрішньовенно випробовувані сполуки (0,1мг/кг, мг/кг, тОмг/кг, ЗОмг/кг) або хлорид натрію (200мМкМ) в дозі 1Омл/кг. Проби крові, оброблювані гепарином, відбирали з орбітального синусу в різні моменти часу після провокації І Р5. Кров центрифугували при 9000об/хв протягом 1Охв. при 42С, збирали надосадову рідину і вимірювали виділення цитокінів із використанням комплекту ЕГІЗА для мишей, наприклад, у-інтерферону (Оцозе( КО Кеї. ОУ485).
Е. Глобальна ішемія у морських свинок (іп мімо)
Здатність інгібіторів УМК згідно з формулою І запобігати відмиранню клітин в процесі нападу можна оцінити, використовуючи таку методику: 1 - Метод Га х Хірургічні процедури: - Анестезія: галотан або ізофлуран (0,5-4965) о - Гоління горла та надрізання шкіри. - Вивільнення обох сонних артерій (лівої та правої) із тканин. - Затискання артерій мікрозатискачами "бульдог" на 5хв. -- - Дезінфекція операційного поля (ВейадіпефФ)) та зашивання шкіри (Ацосіїре або скоби Мішеля). - Витримування тварин під нагрівальною лампою до пробудження. що - Витримування тварин у віварії в індивідуальних клітках. -- х Умертвіння тварин - через 7 діб після ішемії (відділення голови або смертельна доза пентобарбіталу). о - Відбирання проб мозку. рч- х Гістологічні параметри - Заморожування мозку в ізопентані (-202С). - Приготування зрізів гіпокампу з використанням кріомікротома (20мкм). « - Забарвлення крезиловим фіолетовим або способом ТОМЕЇ. - Оцінювання патологічних змін (в підполях САТ/СА?2 гіпокампу) - с - модифікованим методом Герхарда й Боуста (Сегнага 5 Воазі) або а - підраховуванням клітин у САТ/СА2 "» х Біохімічні параметри - Мікророзсікання мозкових структур. - Параметри, які підлягають визначенню: фрагментація ДНК, лактат, проникнення кальцію. -і - Методи аналізу: ЕГІЗА. колориметрія, ензимологія, радіометрія. о 2 - Лікування - Введення випробовуваної сполуки або носія Через 15хХв. після реперфузії (через 5-10хв. після зняття - анестезії). - Стандартна схема: 1 , но Я . 50 тварин: 5 груп по 10 у кожній: група А - контроль, групи В-ЮО - випробовувані сполуки у трьох різних - й дозах і група Е - сполука порівняння (кетамін З х12Омг/кг внутрішньоочеревинно або оротинова кислота
ЗхЗООмг/кг внутрішньоочеревинно).

Claims (26)

  1. Формула винаходу Ф) іме) 1. Похідні бензазолу формули 2 і 60 її М є) в" --и а також їх таутомери, геометричні ізомери, їх оптично активні форми, такі як енантіомери, діастереомери та їх рацемічні суміші, а також їх фармацевтично прийнятні солі, де Х є О, 5 або МЕ, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.--Св-алкіл; со - незаміщена або заміщена група піримідинілу; В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алюкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.--Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, 70 сульфоніл, сульфонамід, незаміщені або заміщені гідразиди; В? вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Сев-алкініл, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений оарил або гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.-Се-алкілгетероарил, -С(0)-ОВ3, -С(0)-83, -С(0)-МеЗе, -802)23, причому ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Сев-алкілгетероарил; причому згаданий термін "заміщений або заміщена" означає, що згадані групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають С 4-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Се-алкілгетероарил, Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа чи четвертинна амонієва група, ацил, ацилокси-, ациламіногрупа, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалоїдметил, згадане сч заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю сусідніх замісників з утворенням таким чином лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, ацеталів, тіоацеталів, аміналів; Ге) за умови, що якщо Х є 5, В та В2 - Н, то С не може бути жодним із таких піримідинів: -М -М -М -- в Й-с Ве х й- /-всн, ою М М М - не со а також за умови, що якщо Х є МН, В та 2 - Н, то С не може бути жодним із таких піримідинів: їч- - -М -М в-х Й-сі вА-К й-з х /-всн, « М М М ші с не сі "» і, нарешті, за умови, що якщо Х є М-СН», ВЕ та Б2 - Н, то С не може бути жодним із таких піримідинів: п -М -М -М я ов-5 й-940ов-0/-0 о- /-с не М М М не Ме - с 50 й -х -М -М -М - /-всн, Х р-с Х /-всн, М м М Ме Н.М (Ф) 2. Похідні бензазолу формули г) в2 1 бо М с 1 у, ст- « в Х СМ а також їх таутомери, геометричні ізомери, їх оптично активні форми, такі як енантіомери, діастереомери 65 та їх рацемічні суміші, а також їх фармацевтично прийнятні солі, де Х є О, 5 або МЕ, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.--Св-алкіл;
    со - незаміщена або заміщена група піримідинілу; В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алюкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, сульфонамід, незаміщені або заміщені гідразиди; В? вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Се-алкіл, незаміщений або 70 заміщений Со-Сво-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений оарил або гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкілгетероарил, -С(0)-ОВ3, -С(0)-83, -С(0)-МеЗвУ, 802), причому ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений
    С.-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, 19 незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.і-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений С.4-Св-алкілгетероарил; причому згаданий термін "заміщений або заміщена" означає, що згадані групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають С 4-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Се-алкілгетероарил, Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа чи четвертинна амонієва група, ацил, 20 ацилокси-, ациламіногрупа, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалоїдметил, згадане заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю сусідніх замісників з утворенням таким чином лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, ацеталів, тіоацеталів, аміналів; для використання як лікарські засоби. с 25 3. Бензотіазоли формули І, а також їх таутомери формули ІІ за п. 1 або пп.
  2. 2 Ге) Н , М с М (Є) - зо в" - -ж- В У-(-н З СМ 5 й СМ - ! Ії с 3 їх геометричні ізомери, їх оптично активні форми, такі як енантіомери, діастереомери та їх рацемічні в. суміші, а також їх фармацевтично прийнятні солі, де со - незаміщена або заміщена група піримідинілу; В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алюкоксигрупа, незаміщена або « заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений 40 сСо-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, З с аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений з» арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, сульфонамід, незаміщений або заміщений гідразид; за умови, що якщо В є Н, то С не може бути жодним із таких піримідинів:
  3. - . с -М -М -М 00-Х Й в-0й-а40-Х/-всн, М М М с 50 не та
  4. 4. Похідна бензазолу за п. 1 або п. 2, де К? - водень, незаміщений або заміщений С.і-Св-алкіл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіларил або С.-Св-алкілгетероарил, -С(0)-К3, -С(0)-МАЗ8У, -802)23, причому КЗ та ВУ відповідають вищенаведеним визначенням.
  5. 5. Похідна бензазолу за п. 4, де 22 - водень, а В, Х та С відповідають вищенаведеним визначенням. (Ф,
  6. 6. Похідна бензазолу за будь-яким із вищенаведених пунктів, де Б! вибраний із групи, яку складають ка водень, галоїд, С4-Св-алкіл або С.-Св-алкоксигрупа.
  7. 7. Похідна бензазолу за п. 4, де еЗ та В вибрані із групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл, арил, бор гетероарил, С4-Св-алкіларил, С--Св-алкілгетероарил.
  8. 8. Похідна бензазолу за п. 7, де ВЗ та ВУ - водень або С.-Св-алкіл.
  9. 9. Похідна бензазолу за будь-яким із вищезазначених пунктів, де згаданий арил або гетероарил заміщений щонайменше одним замісником, вибраним із групи, до якої входять заміщений або незаміщений С --Се-алкіл, заміщена або незаміщена С.-Св-алюкоксигрупа, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніл, заміщений або 65 незаміщений алкініл, аміногрупа, амінсацил, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил,
    нітрогрупа, сульфоніл, сульфоксигрупа, С.-Св-тіоалкоксигрупа.
  10. 10. Похідна бензазолу за будь-яким із пп. 1-9, де з - піримідиніл рормули й М МИ М де І вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Св-алкіл, незаміщена або 10 заміщена С.-Св-алкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.-Со-тідсалкоксигрупа, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, аміно-(С4-С-0)-алкіл, аміно- незаміщений або заміщений (С.4-С.0)-алкіларил, аміно- незаміщений або заміщений (С.4-С40)-алкілеетероарил, незаміщений або заміщений С.-Сьо-алкоксикарбоніл, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, незаміщений або заміщений арил, 19 незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений циклоалкіл із кількістю членів від З до 8, який факультативно містить щонайменше один гетероатом, вибраний із групи М, О, 5, та незаміщені або заміщені гідразиди.
  11. 11. Похідна бензазолу за п. 10, де І - група -Щ(К2,Е2) або -ОК2, де кожен із КУ? та В? незалежно від іншого 20 вибраний із групи, яку складають Н, незаміщений або заміщений (С 4-С40)-алкіл, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Со-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений арил або гетероарил та незаміщений або заміщений насичений або ненасичений циклоалкіл із кількістю членів від 4 до 8.
  12. 12. Похідна бензазолу за п. 11, де І вибраний із груп с з» ть. ол. ИН. лі, о -о о-к м 0о- -0 м-к що, м-к Н в нок (а) (в) (с) (4) в «- в в 30 о -Ж їй п Н «- (є) б со де п - число від 1 до 10, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 до 6, М 35 ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, яку складають Н, заміщений або незаміщений
    С.-С.ру-алкіл, заміщений або незаміщений арил або гетероарил, заміщений або незаміщений С.-Св-алкіларил та заміщений або незаміщений С.-Се-алкілгетероарил.
  13. 13. Похідна бензазолу за п. 12,дех -5, 8 -НівВ2- нн. « 40
  14. 14. Похідна бензазолу за будь-яким із вищезазначених пунктів, де Х - 5, В - Н або С.4-Се-алкіл і вг-н,а- З с піримідиніл рормули а , » п -М 45 Х ,- 1 7 М Га де І - група - або 5, й Тв ме о - 0 п - Ми п Нн - (є) б ря в якій п - 0, 1 або 2, і В? - арил або гетероарил.
  15. 15. Похідна бензазолу за п. 14, де во - феніл, піридил, імідазоліл. ГФ)
  16. 16. Похідна бензазолу за будь-яким із вищезазначених пунктів, вибрана з перелічених нижче сполук: з 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2,6-диметокси-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-6-метил-4-піримідиніл)ацетонітрил, 60 й й й й й й й 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(«метилсульфаніл)-4-піримідинілІацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(б-хлор-5-нітро-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл-(2-гідроксипіримідин-4-іл)ацетонітрил, (2-хлорпіримідин-4-іл)-(5-«трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл|іацетонітрил, б (2Е)-(2-хлор-4-піримідиніл)уЗ-метил-1,3-бензотіазол-2(ЗН)-іліден)етаннітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-імідазол-5-іл)етилІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил,
    1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(1-піперазиніл)-4-піримідиніл|ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-бензил-1-піперидиніл)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метил-1-піперазиніл)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-морфолініл)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(метиламіно)-4-піримідиніліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-14-(2-(4-морфолініл)етилі|-1-піперазиніл)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(бензилокси)-1-піперидиніл)-4-піримідиніл/ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-4-піримідиніл|ацетонітрил, 70 1,3-бензотіазол-2-іл(2-гідразино-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-«(диметиламіно)етилі|аміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(диметиламіно)-4-піримідиніліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-метоксіетил)аміно|-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-гідроксіетил)аміно|-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(пропіламіно)-4-піримідиніліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-113-(1Н-імідазол-1-іл)пропілІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(1-піролідиніл)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-фенілетил)аміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(2-піридиніл)етилІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-піридинілметил)аміно)|-4-піримідиніл/іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)-1-піперидиніл|-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(2-піразиніл)-1-піперазиніл)|-4-піримідиніл/ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-(2-піримідиніл)-1-піперазиніл|-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(З-піридиніл)іетилІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, сч 1,3-бензотіазол-2-іл(5-бром-2-(2-(диметиламіно)етиліІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-морфолін-4-ілетил)аміно|піримідин-4-іл)іацетонітрил, і) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4--3-Ктрифторметил)сульфоніліаніліно)піперидин-1-іл)піримідин-4-іл|Іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-113-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл|Іаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-їметилІЗ-«(метиламіно)пропілІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, «- зо 1,3-бензотіазол-2-іл(2-13-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|Іаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(З-морфолін-4-ілпропіл)аміно|піримідин-4-іллацетонітрил, о 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)їетилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, «- 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-індол-3-іл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ц2-(4-гідроксифеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, ме) трет-бутил(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)уметилі|піримідин-2-іл)іаміно)ацетат, ї- 12-(З-амінопропіл)аміно|Іпіримідин-4-іл1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил, 12-(2-аміноетил)аміно|піримідин-4-їлі1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-І3-«диметиламіно)пропілІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-піперидин-1-ілетил)аміно|піримідин-4-іл)іацетонітрил, « 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)їетилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, з с 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензиламіно)піримідин-4-іліацетонітрил,
    . ізопропіл-3-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)уметил|піримідин-2-ілламіно)пропанаоат, и?» 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(З-гідроксипропіл)аміно|піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-Кпіридин-3-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)ацетонітрил, (2-амінопіримідин-4-іл)(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил, -І 1,3-бензотіазол-2-іл/2-Кпіридин-4-ілметил)аміно|піримідин-4-іл)ацетонітрил, трет-бутил-4-(2-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(іціан)уметилі|піримідин-2-ілламіно)етил|фенілкарбамат, о (2-Ц2-(4-амінофеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил, - 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3,4-диметоксифеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3-метоксифеніл)етилі|аміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, о 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(2-фторфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, як 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(12-ІЗ-«трифторметил)феніл|етиліаміно)піримідин-4-іл|ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-гідрокси-2-фенілетил)аміно|піримідин-4-ілялацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-(3-(трифторметил)піридин-2-іліаміно)етил)аміно|піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3-хлорфеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ц2-(3,4-дихлорфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, Ф) 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-метоксифеніл)етил|аміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, ка 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-метилфеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(3-фторфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, во 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-феноксифеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(2-феноксифеніл)етилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-бромфеніл)етиліаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(4-фторфеніл)етиліІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-(1,1-біфеніл|-4-ілетил)аміно|піримідин-4-іліацетонітрил, 65 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-(4-І(гідроксі(оксидо)аміно|феніл)іетил)аміно|піримідин-4-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)летилІаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил,
    1,3-бензотіазол-2-іл(2-113-(1Н-піразол-1-іл)/пропіліаміно)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 4-(2-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(ціан)метиліІпіримідин-2-іліаміно)детил|Ібензолсульфамід, 12-К(2-піридин-3-ілетил)аміно|піримідин-4-ілуї5-«трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К1Н-тетразол-5-ілметил)аміно|піримідин-4-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензилокси)піримідин-4-іл|іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К4-піридин-3-ілбензил)окси|піримідин-4-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-4-ілметокси)піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-2-ілметокси)піримідин-4-іл)іацетонітрил, 70 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(З-піридин-2-ілпропокси)піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-метоксибензил)окси|піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(піридин-3-ілметокси)піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(4-метоксифеніл)етокси|піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(11,1"-біфеніл|-3-ілметокси)піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((3,4,5-триметоксибензил)окси|піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-((3,4-дихлорбензил)окси|піримідин-4-іл)іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(13-Кдиметиламіно)метил|бензил)окси)піримідин-4-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К1-оксидопіридин-3-іл)метокси|піримідин-4-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч4-(морфолін-4-ілметил)бензилі|окси)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-К4-піридин-2-ілбензил)окси|піримідин-4-іліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч4-(піперидин-1-ілметил)бензилі|окси)піримідин-4-іл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-ілІацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-бутоксифенокси)піримідин-4-іл|ацетонітрил, 12-(4--4-ацетилпіперазин-1-іл)уфенокси|піримідин-4-іл)-(1,3-бензотіазол-2-іл)ацетонітрил, сч (2-(«4-метоксифенокси)піримідин-4-ілІ-(5-«(трифторметил)-1,3-бензотіазол-2-іл|іацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(піримідин-4-іл)ацетонітрил, і) ІМ-(2-(14-(1,3-бензотіазол-2-іл(іціан)уметиліІпіримідин-2-іл)іаміно)етил)|-4-хлорбензамід, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4-піримідиніл)ацетонітрил.
  17. 17. Похідні бензазолу за п. 16, вибрані із групи, яку складають: «- зо 1,3-бензотіазол-2-іл(2-хлор-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(«метилсульфаніл)-4-піримідинілІацетонітрил, о 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(1Н-імідазол-5-іл)етилІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил, «- 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(метиламіно)-4-піримідиніліацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл/2-(2-гідроксіетил)аміно|-4-піримідиніл)ацетонітрил, ме) 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(бензилокси)піримідин-4-іл|іацетонітрил, ї- 1,3-бензотіазол-2-ілІ2-(4-метоксифенокси)піримідин-4-ілІацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-метокси-4-піримідиніл)ацетонітрил, 1,3-бензотіазол-2-іл(2-Ч2-(З-піридиніл)етилІаміно)-4-піримідиніл)ацетонітрил.
  18. 18. Застосування похідних бензазолу формули | « в? в - - з» ' М с в ) --- ( Х ГІ і а також їх таутомерів, геометричних ізомерів, їх оптично активних форм, таких як енантіомери, оз діастереомери та їх рацемічні суміші, а також їх фФармацевтично прийнятних солей, де - Х є О, 5 або МЕ, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.--Св-алкіл; со - незаміщена або заміщена група піримідинілу; о 7о В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алюкоксигрупа, незаміщена або ще заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений вв ЗриИл, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, сульфонамід, незаміщені або заміщені гідразиди; Ф) В? вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Св-алкіл, незаміщений або ка заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Сев-алкініл, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений оарил або гетероарил, незаміщений або заміщений бо Сі-Св-алкілгетероарил, -С(0)-ОК3, -С(0)-83, -С(0)-МАЗе3, 502)К3, причому ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Сев-алкілгетероарил; 65 причому згаданий термін "заміщений або заміщена" означає, що згадані групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають С 4-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Се-алкілгетероарил,
    Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа чи четвертинна амонієва група, ацил, ацилокси-, ациламіногрупа, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалоїдметил, згадане заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю сусідніх замісників з утворенням таким чином лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, ацеталів, тіоацеталів, аміналів; для виготовлення лікарського засобу для лікування нейронних розладів, в тому числі епілепсії, хвороби Альцгеймера, хвороби Гантингтона, хвороби Паркінсона, захворювань сітківки, пошкоджень спинного мозку, травм голови. 70
  19. 19. Застосування похідних бензазолу формули в2 1 М с 1 --- 2 вх Х СМ а також їх таутомерів, геометричних ізомерів, їх оптично активних форм, таких як енантіомери, діастереомери та їх рацемічні суміші, а також їх фармацевтично прийнятних солей, де Х є О, 5 або МЕ, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.--Св-алкіл; С - незаміщена або заміщена група піримідинілу; В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений с арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, (У сульфоніл, сульфонамід, незаміщені або заміщені гідразиди; В? вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Сев-алкініл, незаміщений або заміщений - зо С.-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений оарил або гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкілгетероарил, -С(0)-ОВ3, -С(0)-83, -С(0)-МеЗвУ, 802), причому о) ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений «-
    С.-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений о С1-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Сев-алкілгетероарил; - причому згаданий термін "заміщений або заміщена" означає, що згадані групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають С 4-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Се-алкілгетероарил, Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа чи четвертинна амонієва група, ацил, « ацилокси-, ациламіногрупа, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкокси-, тісалкоксигрупа, тригалоїдметил, згадане ей) с заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю сусідніх замісників з й утворенням таким чином лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, ацеталів, тіоацеталів, аміналів; "» для виготовлення лікарського засобу для лікування автоїмунних захворювань, в тому числі розсіяного склерозу, запалення кишечнику, ревматоїдного артриту, астми, септичного шоку, відторгнення трансплантату.
  20. 20. Застосування похідних бензазолу формули -І в? і Фо - ' М с! с 50 Кк хом -6ь а також їх таутомерів, геометричних ізомерів, їх оптично активних форм, таких як енантіомери, діастереомери та їх рацемічні суміші, а також їх фармацевтично прийнятних солей, де Х є О, 5 або МЕ, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.--Св-алкіл; 25 С - незаміщена або заміщена група піримідинілу; ГФ) В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алкоксигрупа, незаміщена або 7 заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений 60 арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, сульфонамід, незаміщені або заміщені гідразиди; В? вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Сев-алкініл, незаміщений або заміщений бе Сі-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений оарил або гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.-Св-алкілгетероарил, -С(0)-ОВ3, -С(0)-83, -С(0)-МеЗвУ, 802), причому
    ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений
    С.-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений Сі-Св»-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Сев-алкілгетероарил; причому згаданий термін "заміщений або заміщена" означає, що згадані групи можуть бути заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають С 4-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Се-алкілгетероарил, Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа чи четвертинна амонієва група, ацил, ацилокси-, ациламіногрупа, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, 70 гідроксил, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалоїдметил, згадане заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю сусідніх замісників з утворенням таким чином лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, ацеталів, тіоацеталів, аміналів; для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, в тому числі раку грудної залози, раку товстої кишки, раку підшлункової залози.
  21. 21. Застосування похідних бензазолу формули в2 1 М с пи фі Х СМ а також їх таутомерів, геометричних ізомерів, їх оптично активних форм, таких як енантіомери, діастереомери та їх рацемічні суміші, а також їх фармацевтично прийнятних солей, де Х є О, 5 або МЕ, де КО - Н або заміщений чи незаміщений С.--Св-алкіл; с со - незаміщена або заміщена група піримідинілу; о В" вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщена або заміщена С.-Св-алкоксигрупа, незаміщена або заміщена С.-Св-тіосалкоксигрупа, незаміщений або заміщений С.-Св-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа, «- аміноацил, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений С.-Св-алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, нітрогрупа, сульфоксигрупа, М сульфоніл, сульфонамід, незаміщені або заміщені гідразиди; «- В? вибраний із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений С 4-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Сев-алкініл, незаміщений або заміщений ме) С1-Св-алкіларил, незаміщений або заміщений оарил або гетероарил, незаміщений або заміщений ча
    С.-Св-алкілгетероарил, -С(0)-ОВ3, -С(0)-83, -С(0)-МеЗв, -802)23, причому ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять водень, незаміщений або заміщений
    С.-Се-алкіл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкеніл, незаміщений або заміщений Со-Св-алкініл, « незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений
    С.і-Се-алкіларил, незаміщений або заміщений С.-Сев-алкілгетероарил; т с причому згаданий термін "заміщений або заміщена" означає, що згадані групи можуть бути заміщені 1-5 ч» замісниками, вибраними з групи, яку складають С 4-Св-алкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Се-алкілгетероарил, " Со-Св-алкеніл, Со-Се-алкініл, первинна, вторинна або третинна аміногрупа чи четвертинна амонієва група, ацил, ацилокси-, ациламіногрупа, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбоксил, ціан, галоїд, гідроксил, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалоїдметил, згадане - заміщення може охоплювати також ситуації, коли має місце замикання циклу за участю сусідніх замісників з о утворенням таким чином лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, ацеталів, тіоацеталів, аміналів; для виготовлення лікарського засобу для лікування серцево-судинних захворювань, в тому числі інсульту, - артеріосклерозу, інфаркту міокарда, порушення реперфузії міокарда. с 20
  22. 22. Застосування похідної бензазолу за будь-яким із пп. 18-21 для лікування або профілактики розладів, пов'язаних з аномальною експресією або активністю УМК. "6
  23. 23. Спосіб інгібування експресії та/або активності УМК, при якому вводять клітини, що експресують МК, в контакт зі щонайменше одною похідною бензазолу за будь-яким із пп. 1-17.
  24. 24. Фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну похідну бензазолу за будь-яким із пп. 1-17 та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Ге! 25. Спосіб одержання похідної бензазолу за будь-яким із пп. 1-17, в якому виконують реакцію іме) Н , 60 й (5-У ну (5 Е! У-е под ло р - х см 0- НУ х см 65 ТІ Ім"
  25. причому Х та ОС відповідають вищенаведеним визначенням, а У - придатна рухома група, подібна галоїдам.
  26. 26. Спосіб за п. 25, в якому виконують реакції СІ -М М Че ц ГУ в М М , - Но - 70 Кк Х СМ Х СМ ПІ ІМ М М 5 ус У М - М -кі М М --- - я я 1 ш- в - й; 4 СМ р СМ ІМ й М М 2 но У ; в 4 У-ї І "-« - М н-і КІ М М с 1 я ---4в» в! --. о Кк -НУ ХХ см хо см й І" «- де В", В2, У, Х та І відповідають вищенаведеним визначенням. юю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Й («о науки України. і - « ші с ;» -І (95) - с 50 - Ф) іме) 60 б5
UA2002065195A 1999-12-24 2000-12-20 Derivatives of benzosole and use thereof as modulators jnk UA73151C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
PCT/EP2000/013006 WO2001047920A1 (en) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazole derivatives and their use as jnk modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73151C2 true UA73151C2 (en) 2005-06-15

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002065195A UA73151C2 (en) 1999-12-24 2000-12-20 Derivatives of benzosole and use thereof as modulators jnk

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7259162B2 (uk)
EP (2) EP1110957A1 (uk)
JP (1) JP4782344B2 (uk)
KR (2) KR20070047853A (uk)
CN (1) CN1252067C (uk)
AR (1) AR029215A1 (uk)
AT (1) ATE254123T1 (uk)
AU (1) AU780241B2 (uk)
BG (1) BG65986B1 (uk)
BR (1) BR0016911A (uk)
CA (1) CA2394809C (uk)
CZ (1) CZ300984B6 (uk)
DE (1) DE60006580T2 (uk)
DK (1) DK1240164T3 (uk)
EA (1) EA007152B1 (uk)
EE (1) EE05456B1 (uk)
ES (1) ES2206351T3 (uk)
HR (1) HRP20020496B1 (uk)
HU (1) HU229625B1 (uk)
IL (2) IL150346A0 (uk)
MX (1) MXPA02006242A (uk)
NO (1) NO323146B1 (uk)
NZ (1) NZ519423A (uk)
PL (1) PL356634A1 (uk)
PT (1) PT1240164E (uk)
RS (1) RS51008B (uk)
SI (1) SI1240164T1 (uk)
SK (1) SK287546B6 (uk)
TR (2) TR200201509T2 (uk)
UA (1) UA73151C2 (uk)
WO (1) WO2001047920A1 (uk)
ZA (1) ZA200204427B (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1300116C (zh) 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
ES2318041T3 (es) 2001-07-23 2009-05-01 Laboratoires Serono Sa Derivados de arilsulfonamida como inhibidores de c-jun quinasas (jnk) n-terminales.
ATE340572T1 (de) * 2001-12-07 2006-10-15 Applied Research Systems Benzazole derivate zur behandlung von scleroderma
WO2003091249A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
EP1527070B1 (en) * 2002-06-14 2013-01-09 Merck Serono SA Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
EP2772552B1 (en) 2002-10-23 2018-10-10 University of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
JP4885709B2 (ja) * 2003-05-08 2012-02-29 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピリジニルアセトニトリル類
JP5021307B2 (ja) * 2003-09-12 2012-09-05 メルク セローノ ソシエテ アノニム 糖尿病治療のためのベンゾチアゾール誘導体
WO2005026159A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzoxazole acetonitriles
AU2004272306A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Merck Serono Sa Benzimidazole acetonitriles
JP5080241B2 (ja) * 2004-04-08 2012-11-21 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｊｎｋ阻害剤およびスクロスポリンを含んでなる組成物
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
JP5144271B2 (ja) * 2004-11-17 2013-02-13 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ベンゾチアゾ−ル製剤、及びそれらの使用
MX2007007599A (es) 2004-12-21 2007-12-07 Serono Lab Dervivados ciclicos de sulfonilamino y uso de los mismos.
PL1844032T3 (pl) 2005-01-31 2011-09-30 Merck Serono Sa Pochodne N-hydroksyamidu i ich zastosowanie
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) * 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
JP2009507003A (ja) 2005-09-01 2009-02-19 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 視神経炎の治療
ZA200804717B (en) 2005-12-29 2010-02-24 Anthrogenesis Corp Improved composition for collecting and preserving a placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
US20090194268A1 (en) * 2006-08-28 2009-08-06 Dantherm Air Handling A/S Method for manufacturing a heat exchanger
CA2677679A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
CN102177157A (zh) * 2008-08-12 2011-09-07 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的苯并*唑类、苯并噻唑类和相关的类似物
JP5555239B2 (ja) 2008-09-29 2014-07-23 テリック，インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての２−［１ｈ−ベンゾイミダゾール−２（３ｈ）−イリデン］−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド及び２−［ベンゾチアゾール−２（３ｈ）−イリデン］−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
ES2707579T3 (es) 2011-06-01 2019-04-04 Celularity Inc Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios
WO2014114186A1 (zh) * 2013-01-24 2014-07-31 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
US20160310477A1 (en) * 2013-12-20 2016-10-27 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type 1 and erk inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
JP2017536342A (ja) 2014-10-08 2017-12-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル タンパク質のプレニル化の阻害剤として有用な新規アミノピリジン化合物
JP6886165B2 (ja) * 2016-02-15 2021-06-16 国立大学法人山形大学 ガン抑制薬及び抗腫瘍剤、腫瘍再発防止剤、腫瘍発生予防剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (uk) 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020496B1 (hr) 2009-03-31
EA007152B1 (ru) 2006-08-25
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
PL356634A1 (en) 2004-06-28
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
BR0016911A (pt) 2002-10-22
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
MXPA02006242A (es) 2003-01-28
AU3161601A (en) 2001-07-09
CN1252067C (zh) 2006-04-19
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
EE05456B1 (et) 2011-08-15
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
US7470686B2 (en) 2008-12-30
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
US7259162B2 (en) 2007-08-21
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
CZ300984B6 (cs) 2009-09-30
CN1433414A (zh) 2003-07-30
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
AR029215A1 (es) 2003-06-18
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
EE200200318A (et) 2003-10-15
ATE254123T1 (de) 2003-11-15
PT1240164E (pt) 2004-02-27
KR20020072282A (ko) 2002-09-14
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
AU780241B2 (en) 2005-03-10
NO323146B1 (no) 2007-01-08
YU49202A (sh) 2006-01-16
ZA200204427B (en) 2004-02-03
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
BG106830A (bg) 2003-02-28
CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
SK287546B6 (sk) 2011-01-04
CA2394809C (en) 2011-03-15
NO20022997L (no) 2002-06-21
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
IL150346A0 (en) 2002-12-01
RS51008B (sr) 2010-10-31
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
IL150346A (en) 2010-12-30
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
NZ519423A (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73151C2 (en) Derivatives of benzosole and use thereof as modulators jnk
CN103052627B (zh) 作为fak抑制剂的嘧啶衍生物
WO2021239133A1 (zh) 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物
WO2021226547A2 (en) Targeted nek7 inhibition for modulation of the nlrp3 inflammasome
EP3564233A1 (en) 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
CA3082363A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as ire1 small molecule inhibitors
CN106715440A (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20150042834A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
KR20230035311A (ko) Nek7 키나제의 억제제
JP2022549601A (ja) ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
TW202309012A (zh) 三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其鹽、及包含其之醫藥組成物
HK40103945A (zh) 三唑酮、四唑酮和咪唑酮或它们的盐，以及包含它们的药物组合物