BG106865A

BG106865A - Хидрогелсъдържаща дозирана лекарствена форма

Info

Publication number: BG106865A
Application number: BG106865A
Authority: BG
Inventors: Leah APPEL; Ronald BEYERINCK; Mark CHIDLAW; William Curatolo; Dwayne Friesen; Kelly Smith; Avinash THOMBRE
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2002-06-24
Publication date: 2003-03-31
Also published as: TNSN00253A1; ATE392890T1; AP2002002553A0; JP4100910B2; CR6656A; EA004370B1; DE60038698T2; US20110182947A1; NO20022970D0; GEP20043334B; MA26859A1; US9028870B2; EP1242055A1; AR027091A1; PT1242055E; EP1242055B1; NZ518281A; CZ20022046A3; PL357535A1; ZA200204960B

Abstract

Изобретението се отнася до дозирана форма за контролирано освобождаване. Тя има сърцевина, която сесъстои от състав, съдържащ лекарството, и водонабъбващ състав, всеки от които заема отделни области(14, 16) от нея. Съставът, съдържащ лекарството, включва слаборазтворимо лекарство и вещество, подпомагащо въвеждането му. Сърцевината е обвита с покритие, което е водопропускливо, водонеразтворимо иима най-малко един вход (20) за достъп. Изобретението включва и състави, които имат специфични профили на освобождаване на лекарствения препарат.

Description

ПРЕДШЕСТВАЩО НИВО НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до дозирана форма, която осигурява контролирано освобождаване на слабо разтворимо полезно вещество или лекарствен препарат в средата, в която той се използва.

Осмотични и хидрогел съдържащи средства за доставяне на лекарствен препарат, с цел освобождаване на лекарствения препарат, са известни в областта от известно време. Примерни дозирани форми включват таблетка, включваща полупропусклива стена, която обвива участък, в който се съдържа лекарствения препарат и обвивка от набъбващ хидрогел, като лекарственият препарат се доставя като преминава в полупропускливата стена, чрез поливане на хидрогела, както е описано в U.S. Патент № 4,327,725; друга таблетка, включваща стена пропусклива по отношение на външната течна среда, но непропусклива за лекарствения препарат, като стената обвива участък, съдържащ две осмотични вещества, два разширяващи се полимера и лекарственият препарат, както е описан в U.S. Патент № 4,612,008; лекарствен препарат диспергиран в набъбващ хчдрогел-матриксна сърцевина, която освобождава лекарствения препарат чрез дифузия в средата, където използва препарата, както е описано в U.S. Патент № 4,624,848; хидрогел-резервоар, съдържащ голям брой малки хапчета

HMi където всяко от малките хапчетата включва стена, обвиваща сърцевина от лекарствен препарат, както е описано в U.S. Патент № 4,851,232; и двуслойна таблетка, където едната обвивка е смес от лекарственият препарат с хидрогел и другата обвивка е хидрогел, както е описано в U.S. Патент № 5,516,527.

Въпреки че общоприетите дозирани форма описани по-горе са функционални, такива дозирани форма притежават много недостатъци. Примерна дозирана форма за контролирано освобождаване, трябва да достави по същество цялото количество лекарствен препарат от дозираната форма до средата, където той ще бъде използван. Обаче, общ проблем, отчитан при осмотични и хидрогел съдържащи дозирани форми, по-специално когато се използва слабо разтворим във вода лекарствен препарат, е че част от лекарствения препарат остава във вътрешността на табелката, след като хидрогела или друг набъбващ материал изцяло набъбнат. Този остатъчен лекарствен препарат не може да бъде абсорбиран и съответно, такива дозирани форма изискват повишени количества от лекарствения препарат за да се компенсира недостатъка на системата за освобождаване на цялото количество от лекарствения препарат в средата където той се използва.

В допълнение, действието на дозираната форма за контролирано освобождаване, трябва се прояви под действието на определени сили и също така да позволи доставянето на поголямата част или на цялото количество от лекарствения препарат в средата където той се използва. Дозираните форми, по-специално тези за хора, са ограничени по отношение на размера и обикновенно теглото им е по-малко от един грам, за предпочитане по-малко от 700 mg. Обаче за някои видове лекарствени препарати, количеството на дозата по отношение на теглото на дозираната форма може да се намали наполовина или повече. Водо-набъбващите материали, които осигуряват доставянето на лекарственият препарат, трябва да могат да осигурят високо ефективната доставка на лекарствения препарат, в примерите където неговата доза е висока, тъй като много малко количество от дозираната форма може да достигне до набъбващия материал или до други ексципиенти.

В допълнение, често е желателно отделянето на лекарствения препарат от дозираната форма да започне относително бързо след като тя попадне в средата в която той се използва. Обаче, много от системите за доставяне се характеризират с време на задържане, преди освобождаване на лекарствения препарат. Това е проблем в случаите, когато лекарственият препарат се характеризира със слаба разтворимост във вода или е хидрофобен. Предложени са някои методики за да се намали времето на задържане, но всяка от тях има някои собствени недостатъци. Едната методика осигурява високо-пропускливи покрития, изготвени като тънки обвивки около дозираната форма. Тази методика осигурява бързо поемане на течността, но на тънкото покритие, му липсва здравина, и то често се разрушава при употреба, или осигурява недостатъчна защита на дозираната форма, която става чувствителна към повреди по време на въвеждането. Друга методика, осигурява пори или един, или повече канали, които взаимодействат с водо-набъбващите материали, но това често води до получаването на неприемливи количества от остатъчен лекарствен препарат. Друга методика включва покриване на дозираната форма със състав, непосредствено освобождаващ се лекарствен препарат, но тя изисква допълнителни стъпки на обработка и осигурява дозирана форма с два различни етапа на освобождаване, което може да бъде нежелателно.

Още един проблем, който се отчита при общоприетите осмотични и хидрогел съдържащи системи за доставяне на лекарствени препарати, е че тези дозирани форми често изискват присъствието на осмагенти. Осмагентите са избрани, така че те да създадат градиент на осмотично налягане през бариерата образувана от обвиващото покритие. Градиентът на осмотичното налягане води до преминаването на вода в таблетката и по този начин до създаването на значително хидростатично налягане, което да предизвика освобождаване на лекарствения препарат. Тези осмагенти повишават теглото на дозираната форма, следователно ограничават количеството на лекарствения препарат, който може да се съдържа в дозираната форма. В допълнение, присъствието на допълнителни компоненти в дозираната форма, като осмагенти, повишава цената на производство, което се дължи на необходимостта да се осигурят уеднаквени концентрации от съставките на пълната дозирана форма и може да има други недостатъци, като странични ефекти върху компресиращите свойства и върху стабилността на лекарствения препарат.

Съответно, в областта все още е необходима дозирана форма за контролирано освобождаване, която да доведе до високо-ефективна доставка на лекарствения препарат до средата където той се използва, с много малки остатъци от лекарствения препарат, която позволява преноса на голямо количество лекарствен препарат, така че да се сведе до минимум размера на дозировката, която да започне да освобождава лекарствения препарат скоро след като навлезе в средата където той се използва, и която притежава ограничен брой съставни части. Тези и други необходимости, които ще станат очевидни на специалиста в областта се срещат в настоящето изобретение, което е обобщено и описано подробно по-долу.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Всеки от различните аспекти на изобретението осигурява дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, която има сърцевина, включваща състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав. Съставът, съдържащ лекарствения препарат и водонабъбващият състав са разположени в отделни области на сърцевината. Съставът, съдържащ лекарствения препарат включва слабо-разтворим лекарствен препарат и вещество, улесняващо въвеждането на лекарствения препарат. Покритието около сърцевината е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход през който да се осъществи доставянето.

В първи аспект на изобретението, съставът съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва набъбващо вещество, което има съотношение на набъбване наймалко 3.5, и въвеждащо лекарствения препарат вещество, включващо най-малко 15 тегловни % от състава съдържащ лекарствения препарат.

Във втори аспект на изобретението, съотношението между масите на съставът съдържащ лекарствения препарат и водо набъбващия състав има стойност най-малко 1.5, и водонабъбващия състав има съотношение на набъбване най-малко

3.5 и устойчивост най-малко 3 Кр/cm² (където Кр е Kiloponds).

В трети аспект на изобретението, водо-набъбващия състав включва набъбващ: вещество. Покритието около сърцевината се характеризира с минимално времетраене 1 Кр/cm и минимална скорост на водния поток (40/75) при наймалко 1.0x10' gm/cm -hr.

В четвърти аспект на изобретението, покритието е пориозно и се приготвя от значително хомогенен разтвор, включващ разтворител, хидрофилен целулозен полимер и неразтворител.

В пети аспект на изобретението, съставът съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва флуидизиращо вещество. След като се въведе в средата, където се използва, в рамките на 12 часа дозираната форма освобождава най-малко 70 тегловни процента от слабо разтворимия лекарствен препарат в средата където той се използва.

В шести аспект на изобретението, съставът съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва солюбилизиращо вещество. Когато лекарствения препарат е лекарствен препарат с основен характер, солюбилизиращото вещество може да бъде органична киселина.

В седми аспект на изобретението, слабо разтворимия лекарствен препарат е под форма на аморфна дисперсия.

В осми аспект на изобретението, се осигурява метод за лечение на пациенти, които се нуждаят от въвеждането на терапевтично ефективно количество от лекарствения препарат чрез дозирана форма от изобретението.

В един вариант, дозираната форма включва полимер с нарастваща концентрация.

Различните аспекти на настоящето изобретение имат едно или повече от следните предимства. Дозираните форми от

- Il настоящето изобретение позволяват доставяне на големи количества от лекарствения препарат до желаната среда с голяма ефективност, чрез използване на по-малки количества от набъбващи материали, и също води до намаляване на количества от остатъчен лекарствен препарат, в сравнение с общоприетите състави. Съставите също дават възможност за повишаване на количеството натоварен лекарствен препарат, в сравнение с общоприетите състави. В допълнение, съставите започват да доставят лекарствения препарат до средата където той се използва по-бързо, в сравнение с общоприетите осмотични дозирани форми за контролирано освобождаване. Дозираните форми дават възможност за бързо доставяне на слабо разтворим лекарствен препарат, без да се нарушава покритието поради пропукване, като резултат от приложеното налягане от страна на сърцевината, когато дозираната форма се въвежда в средата където той се използва. Дозираните форми също позволяват доставянето на слабо-разтворим лекарствен препарат в солюбилизирана форма.

Гореизложените и други основания, характеристики и предимства на изобретението ще бъдат разбрани по-добре, при преглед на последващите подробни описания на изобретението и свързаната с него, придружаваща фигура.

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРАТА

ФИГ. 1 представлява схема на напречен пререз на примерен вариант на дозирана форма от настоящето изобретение.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение осигурява дозирана форма за контролирано освобождаване, която е специфично изработена за да осигури контролирано освобождаване на слабо-разтворим лекарствен препарат, като първоначално става поглъщане на вода и при последващо противодействие на поглъщането, се освобождава дозираната форма на лекарствения препарат чрез дифузия. ФИГ.1 показва примерна дозирана форма 10, която има сърцевина 12, включваща състав, съдържащ лекарствения препарат 14 и водо-набъбващ състав

16. Съставът, съдържащ лекарствения препарат и водонабъбващия състав, заемат отделни области от сърцевината. Под “отделни области” се има предвид, че двата състава заемат отделни обеми, така че двата да не се смесват значително. Разбира се, малки части от тях се смесват, където двата контактуват помежду си, например на границата между две обвивки. Покритие 18, обвива сърцевина 12 и е водопропускливо, водо-неразтворимо и има един или повече изхода 20 през които да се достави лекарствения препарат. При употреба, сърцевина 12 поглъща вода през покритие 18 от средата, където се използва лекарствения препарат, като например от стомашно-чревния тракт (“GI” тракт). Погълнатата вода, води до набъбване на водо-набъбващия състав 16 и по този начин повишава налягането над сърцевина 12. Поетата вода също повишава флуидитета на състава, съдържащ лекарствения препарат. Разликата в налягането над сърцевина 12 и средата в която се използва лекарствения препарат, води до освобождаване на флуидиризарния състав, съдържащ лекарствения препарат 14. Тъй като покритие 18 остава интактно, състава съдържащ лекарствения препарат 14 се изнася от сърцевина 12 през изхода (изходите) 20 в средата, където той се използва. Тъй като водо-набъбващият състав 16 не съдържа лекарствен препарат, почти цялото количество лекарствен препарат се извежда през изхода (изходите) 20, като остава много малко остатъчно количество лекарствен препарат.

Дозираната форма от настоящето изобретение освобождава първоначално лекарствения препарат в средата където той се използва, по-скоро чрез “отделяне”, отколкото чрез дифузия. Термина “отделяне” се използва тук, с намерение да се отнесе като изтикване или насилствено извеждане посредством приложени хидростатични сили, на известно количество или на цялото количество лекарствен препарат през един или повече изходи за доставяне или през порите в покритието, до външната за дозираната форма среда, с цел да се различи от доставяне чрез механизъм на дифузия или чрез ерозия на масата на средството. Лекарствения препарат може да бъде първоначално освободен чрез отделяне под формата на суспензия, като твърда субстанция във воден разтвор или като лекарствен препарат, като в сърцевина 12 се достига по-висока разтворимост.

Що се отнася до “освобождаване” на лекарствения препарат, както се използва тук означава (1) транспортиране на лекарствения препарат от вътрешността на дозираната форма до нейната външна среда, така че да осъществи контакт с течната среда от GI тракт на бозайника и последващо доставяне на препарата (2) транспортиране на лекарствения препарат от вътрешността на дозираната форма, така че да осъществи контакт с тест-средата за оценка на дозираната форма, при in vitro тест, описан по-долу. Що се отнася до “среда, където се използва лекарствения препарат” тя може да представлява както in vivo течната среда на GI тракт, така и in vitro тест-средата. “Въвеждане” до средата, включва поглъщане или набъбване, или използване на импланти или свещички в in vivo среда, или поставяне в тест-среда in vitro.

ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ОСВОБОЖДАВАНЕТО

Важна характеристика на дозираната форма от настоящето изобретение е доставянето на лекарствения препарат до средата където той се използва, по контролиран начин. Дозираните форми осигуряват на лекарствения препарат профили на концентрирано освобождаване, които трябва да о гговарят на следните критерии.

Първо, в някои аспекти на настоящето изобретение, дозираните форми започват да освобождават лекарствения препарат скоро след като са въведени в средата, където се използва. Когато е желателно доставянето да стане бързо, за предпочитане е дозираните форми да освобождават най-малко 5 тегловни % от лекарствения препарат, още по-предпочитан вариант е освобождаването най-малко на 10 тегловни % от лекарствения препарат, в рамките на два часа след въвеждането му в средата където той се използва, като тези проценти отговарят на масата на лекарствения препарат, освободен от сърцевината, отнесена към цялата маса на лекарствения препарат, първоначално въведен в сърцевината. Чрез бързо стартиране на освобождаването на лекарствения препарат от дозираната форма, се намалява времето необходимо да се достигне максималната концентрация на лекарствения препарат в средата където той се използва и се увеличава времето през което цялото количество лекарствен препарат е във средата където той се използва, което води до повишена абсорбция и по-висока био-достъпност.

Второ, дозираните форми освобождават лекарствения препарат по контролиращ начин, за предпочитане със значително постоянна скорост. Така, дозираните форми не освобождават повече от около 60 тегловни % от лекарствения препарат, за предпочитане не повече от 50 тегловни % от лекарствения препарат, в средата където той се използва, в рамките на два часа след въвеждането до средата където се използва лекарствения препарат.

ф Трето, скоростта на освобождаване на лекарствения препарат от дозираната форма ще бъде значително висока, за да позволи освобождаването на лекарствения препарат в рамките на времето, което позволява съществена част от лекарствения препарат, който е доставен, да бъде абсорбирана в кръвния поток. По-специално, дозираните форми освобождават наймалко 60 тегловни % от лекарствения препарат, за предпочитане най-малко 70 тегловни процента от лекарствения препарат до средата където той се използва, в рамките на 16 часа след като са въведени в средата където се използва ® лекарствения препарат. Включването на флуидизиращото вещество в състава, съдържащ лекарствения препарат по специално се прилага, когато е желателно по-бързо доставяне на лекарствения препарат, до средата където той се използва. Поспециално, когато е желателно да се доставят най-малко 70 тегловни % от лекарствения препарат до средата където той се използва, в рамките на 12 часа след въвеждането там, изобретението позволява бързо освобождаване без да се наруши или да доведе до някакъв друг нежелан ефект върху покритието на дозираната форма.

Четвърто, дозираните форми освобождават съществено количество от лекарствения препарат, който се съдържа в дозираната форма, като остава сравнително малко количество остатъчен лекарствен препарат след 24 часа. Получаването на малки количества остатъчен лекарствен препарат е частично затруднено, когато се изисква доставяне на високи дози от слабо разтворим лекарствен препарат. Дозираните форми от настоящето изобретение освобождават най-малко 80 тегловни процента от лекарствения препарат, за предпочитане най-малко 90 тегловни процента и още попредпочитан вариант е освобождаването най-малко на 95 тегловни % от лекарствения препарат в средата където той се използва, в рамките на 24 часа след въвеждането на дозираната форма до средата.

За определяне дали една дозирана форма осигурява профил на освобождаване в обхвата на настоящето изобретение може да бъде използван in vitro тест. In vitro тестовете са добре известни в областта. Един пример е “тест за остатъчни продукти”, който е описан по-долу за сертралин НС1.

/

Дозираната форма първо се поставя в-разбъркан USP тип 2 колба, съдържаща 900 mL от буферен разтвор, симулиращ средата в стомаха (10 mM НС1, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/kg) при 37 ⁰ С за 2 часа, след което се маха от там, промива се с дейонизирана вода и се прехвърля в USP тип 2 колба, съдържаща 900 mL от буферния разтвор, симулиращ чревната среда (6 mM КН2РО4, 64 mM КС1, 35 mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/kg). В двете колби, дозираната форма е поставена с помощта на телена връв, така че да може дозираната форма да не опира до дъното на колбата, цялата й повърхност да бъде изложена на движението на разтвора водещ до освобождаването и разтворите се разбъркват чрез бъркалки със скорост 50 rpm. На всеки времеви интервал, единична дозирана форма се отстранява от разтвора, освободения материал се отстранява от повърхността и дозираната форма се срязва на половина и се поставя в 100 mL разтвор за възстановяване (1:1 тегловни съотношения етанол : вода, pH нагласено до 3 с 0.1 N НС1) при силно разбъркване за цяла нощ на стайна температура за да се разтвори остатъчния лекарствен препарат останал в дозираната форма. Пробите от разтвора за възстановяване, съдържащи рззтворен лекарствен препарат се филтруват, през Gelman Nylon® Acrodisc® 13 филтър с размер на порите 0.45 pm , поставя се във фиолка и се затварят. Остатъчния лекарствен препарат се анализира чрез HPLC. Концентрацията се изчислява чрез сравняване на абсорбциите на пробите в УВ спектъра спрямо абсорбциите на стандарти на лекарствен препарат. Количеството което остава в таблетките се изчислява, като от цялото количество на лекарствения препарат се извеждат стойностите получени за освободения препарат за всеки времеви интервал.

Алтернативен in vitro тест е директния тест при който всяка от пробите на дозираната форма се поставят в USP тип 2 колба, съдържаща 900 mL рецепторен разтвор, като USP натриев ацетатен буфер (27 тМ оцетна киселина, и 36 тМ натриев ацетат, pH 4.5) или 88 mM NaCI. Пробите се вземат периодично на интервали, чрез VanKel VK8000 autosampling dissoette, който автоматично сменя рецепторния разтвор. Таблетките се поставят, с помощта на телена връв, както погоре, наглася се височината на бъркалките и скоростта им се наглася на 50 rpm на 37 ⁰ С. Приспособлението за автоматично разбъркване се програмира периодично да отстранява проба от рецепторния разтвор и концентрацията на лекарствения препарат се анализира чрез HPLC, чрез използване на процедурата описана по-горе. Докато лекарствения препарат обикновенно се отделя от дозираната форма като суспензия в полимера, улесняващ въвеждането винаги остава време на задържане между освобождаването на лекарствения препарат и разтварянето в тест-средата, и така те се измерват при директния тест. Това време на задържане (lag период) зависи от разтворимостта на лекарствения препарат, тест-средата и съставките на състава, съдържащ лекарствения препарат, но обикновенно е от 30 до 90 минути.

От друга страна, може да бъде използван in vivo тест за да се определи дали дозираната форма осигурява профил на освобождаване на лекарствения препарат в обхвата на настоящето изобретение. Обаче, поради свойствени трудности и сложността на in vivo процедурата, предпочита се използването на in vitro процедури за да се оцени дозираната форма, въпреки че средата в която се използва лекарствения препарат е човешкия GI тракт. Дози от дозираната форма на лекарствения препарат се разпределят на група от хора или кучета и освобождаването на лекарствения препарат и неговата абсорбция се контролира, като (1) периодично се взима кръв и се измерва концентрацията на лекарствения препарат в серума или плазмата; или (2) чрез измерване на количеството от лекарствения препарат останало в дозираната форма взета от изхода на ануса (остатъчен лекарствен препарат), или (3) и по двата начина (1) и (2). Във втори метод, остатъчния лекарствен препарат се измерва, като се поема таблетка от изхода на ануса на тествания обект и се измерва количеството на лекарствения препарат останал в дозираната форма, чрез използване на същата процедура описана по-горе за in vitro теста за остатъчни продукти. Разликата между количеството от лекарствен препарат в първоначалната дозирана форма и количеството от остатъчен лекарствен препарат е мярка за количеството на освободения лекарствен препарат за времето, необходимо той да премине от устата до ануса. Този тест има някои ограничения, тъй като осигурява само една точка от време за освобождаване на лекарствения препарат, но е от полза за демонстриране на връзката между in vitro и in vivo освобождаването.

ф В един in vivo метод за проследяване на освобождаването и абсорбцията на лекарствения препарат, се изготвя плот-графика на концентрацията в серума или плазмата, нанесена на ординатата (у-оста) спрямо времето през което е вземана кръвната проба, което е нанесено на абсцисата (х-оста). Данните, които могат след това да бъдат анализирани за да се определи скоростта на освобождаване на лекарствения препарат, чрез използване на общоприети анализи, като WagnerNelson или Loo-Riegelman анализа. Виж също Welling, “Pharmacokinetics: Process and Mathematics” (ACS Monograph ♦ 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C., 1986). Обработени no този начин данните показват реалния in vivo профил на освобождаване на лекарствения препарат.

СЪСТАВ, СЪДЪРЖАШ ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРЕПАРАТ

Отново по отношение на ФИГ. 1, съставът съдържащ лекарствения препарат 14 от сърцевина 12 на дозирана форма 10, включва най-малко слабо-разтворим лекарствен препарат и вещество улесняващо въвеждането на лекарствения препарат, и

за предпочитане допълнителни ексципиенти. Съставът съдържащ лекарствения препарат заема различна, значително отделена област от водо-набъбващия състав и включва около 50 90 тегловни % от сърцевината, за предпочитане 60 до 85 тегловни процента от сърцевината и в още по-предпочитан вариант повече от 70 тегловни процента от сърцевината. За предпочитане, състав 14, съдържащ лекарствения препарат е в контакт с покритието 18, което обвива дозираната форма.

Лекарствения препарат може да бъде в действителност всяко полезно-терапевтично вещество и може да включва от 0.1 до 65 тегловни % от състав 14, съдържащ лекарствения препарат. В случаите, където доставяната доза е висока, се предпочита лекарствения препарат да бъде най-малко 35 тегловни процента от състав 14, съдържащ лекарствения препарат. Лекарствения препарат може да бъде във всякаква форма - кристална или аморфна. Лекарствения препарат може също да бъде под формата на твърда дисперсия. Изобретението намира практическо приложение, когато лекарствения препарат е “слабо разтворим лекарствен препарат”. В този смисъл, “слабо разтворим лекарствен препарат” обикновенно означава че разтворимостта е значително слаба, така че по време на действието му в средата където той се използва, най-малко част от лекарствения препарат остава неразтворена и затова се доставя като суспензия. В малкия обем на покритата таблетка, разтворимостта на лекарствения препарат и съотношението доза - водо-разтворимост, трябва да бъдат достатъчно високи за да се разтвори цялото количество лекарствен препарат и да бъде доставено като разтвор. По-специално под “слабо разтворим лекарствен препарат” ние имаме предвид че лекарствения препарат или е “в значителна степен водо-неразтворим” (което означава че лекарствения препарат има минимална водоразтворимост, която при съответно физиологично pH (например pH 1-8) е най-малко 0.01 mg/mL ), или е “много слабо водоразтворим”, което има минимална водо-разтворимост при съответно физиологично pH от около 1 до 2 mg/mL, или има даже ниска до средна водо-разтворимост, притежаваща минимална водо-разтворимост при съответно физиологично pH достигаща от 20 до 40 mg/mL. Най-общо може да се каже че лекарствения препарат се характеризира със съотношение дозаводо-разтворимост по-високо от 10 mL, а обикновенно е поС високо от 100 mL, където разтворимостта е с минимална стойност mg/mL наблюдавана при всички физиологично съответстващи водни разтвори (например тези с pH между 1 и

8), включително USP стимулиращите стомашни и чревни ΐ буфери и дозата се дава в mg. Лекарствения препарат може да ι

| бъде използван в неговата неутрална (например свободни киселини, свободни бази или цвитерйони) форма, или под формата на негови фармацевтично приемливи соли, както и j като безводна, хидратирана, солватна форма и про-лекарствени | препарати j ® Предпочитаните класове лекарствени препарати | включват, но не се ограничават до лекарства срещу повишено кръвно налягане, антидепресанти, вещества срещу състояние на j безпокойство, противосъсирващи вещества, антиколвунсанти, j вещества за понижаване на нивото на глюкозата в кръвта, | деконгестанти, антитихистамини, вещества срещу кашлица, ι противовъзпалителни, антипсихотични вещества, когнитивни | енхансери, вещества понижаващи нивото на холестерол, | инхибитори на протеините пренасящи холестероловите естери, енхансери на високо-плънтостните липопротеини, вещества

срещу затлъстяване, вещества срещу автоимунни нарушения, вещества срещу импотентност, антибактериални и антигъбни вещества, вещества срещу ниско кръвно налягане, вещества срещу Паркинсонов синдром, антибиотици, антивирусни вещества, антинеопластици, барбитуати, седативи, хранилени вещества, бета-блокери, лекарства за повръщане, лекарства за спиране на повръщането, диуретици, антикоагуланти, кардиотоници, андрогени, кортикоиди, анаболни вещества, лекарства стимулиращи секрецията на растежния хормон, антиинфекциозни вещества, коронарни вазодилататори, инхибитори на въглеродната анхидраза, лекарства срещу протозои, лекарства срещу стомашно-чревни нарушения, антагонисти на серотонина, анестетици, вещества срещу хипоглекимия, допаминергични вещества, вещества срещу болестта на Айцхаймер, вешества срещу язва, тромбоцитни инхибитори и инхибитори на гликоген фосфорилазата.

Специфични примери на гореспоменатите и други класове от лекарствени препарати и терапевтични вещества, доставени от настоящето изобретение са изложени по-долу, единствено чрез примерите. Специфични примери на вещества срещу повишено кръвно налягане включват празосин, нифедипин, тримазосин, амлодипин и доказосин мезилат; специфичен пример за вещество срещу чуство за безпокойство е хидроксизин; специфичен пример за вещество понижаващо нивото на глюкозата е глипизид; специфичен пример за вещество срещу импотентност е синделнафил цитрат; специфични примери за антинеопластици включват хлорамбицил, ломустин и ехиномицин; специфични примери за противо-възпалителни вещества включват бетаметазон, преднизолон, пироксикам, аспирин, флурбипрофен и (+)-N19 {4[3-(4флорофенокси)фенокси]-2-циклопентен-1 -ил} -Nхидроксиуреа; специфичен пример на барбитуат е фенобарбитал; специфични примери на антивирусни вещества включват ацикловир, нелфинавир и виразол; специфични примери за витамини/хранителни вещества включват ретинол и витамин Е; специфични примери за β-блокер включват тимолол и надолол; специфичен пример за лекарства за повръщане е апоморфина, специфични примери за диуретик включват хлорталидон и спиронолактон; специфичен пример за антикоагулант е дикумарол; специфични примери за кардиотоници включват дигоксин и дигитоксин; специфични примери за андроген включват 17-метилтестостерон и тестостерон; специфичен пример за минерален кортикоид е дезоксикортикостерона; специфичен пример за стероиден хипнотик/анестетик е алфаксалона; специфични примери за анаболно вещество включват флуоксиместерон и метанстенолон; специфични примери на антидепресанти включват флуоксетин, пироксидин, венлафаксин, сертралин, парокетин, сулпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-4-ил]-(ветилпропил)-амин и 3,5-диметил-4-(3’пентокси)-2-(2’,4’,6’-триметилфенокси) пиридин; специфични примери за антибиотици включват ампицилин и пеницилин G; специфични примери за анти-инфекциозни вещества включват бензалкониев хлорид и хлорхексидин; специфични примери за коронарни вазодилататори включват нитроглицерин и миофлазин; специфични примери за инхибитори на въглеродната анхидраза включват ацетазоламид и хлорозоламид; специфични примери за антигъбни вещества вкючват еконазол, тероконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофулвин; специфичен пример за вещество срещу протозои

е метронидазол; специфичен пример за имидазолни анти неопластици е тубулазола; специфични примери за антиглистни вещества включват тиабендазол, оксфендазол и морантел; специфични примери за антигисхамини включват астемазол, левокабастин, цетиризин и кинаризин; специфичен пример за деконгестант е псевдоефедрин; специфични примери за антипсихотици включват флуспирилен, пенфлуридол, рисперидон и зипрасидон; специфични примери за вещества срещу стомашно-чревни нарушения включват липорамид и цисаприд; специфични примери за антагонисти на серотонина включват кетансерин и миансерин; специфичен пример за анестетик е лидокаина; специфичен пример за лекарства срещу повръщане е дименхидрината; специфичен пример за антибактериално вещество е L-DOPA; специфични примери на вещества срещу Алцхаймер са ТНА и донепезил; специфичен пример на вещества срещу язва/Н2 е фамотидина, специфични примери за садитиви/хипотоници включват включват хлордиазепоксид и триазолам; специфичен пример за вазодилататор е алпростадил; специфичен пример за тромбоцитен инхибитор е простациклин; специфични примери за АСЕ инхибитор/вещество срещу повишено кръвно налягане включват еналаприлилова киселина и лизиноприл; специфични примери на тетрациклинови антибиотици включват окситетрациклин и миноциклин; специфични примери на макролиден антибиотик включва азитромицин, кларитромицин, еритромицин и спирамицин; специфични примери на гликоген фосфорилазни инхибитори включват [R-(R*S*)]-5^opo-N-[2хидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил1]-1Н-индол-2-карбоксамид и 5-хлоро-М-[2-хидрокси-3{метоксиметиламино} -3 -оксо-1 -(фенилметил)-пропил 1 ]-1Н21 индол-2-карбоксамид и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [(18)-бензил-(2Я)-хидрокси-3 (ЗИ,48)-дихидроксипиролидин-1-ил-)-оксипропил] амид.

Следващи примери за лекарствени препарати, доставяни чрез изобретението са лекарствения препарати за понижаване на нивото на глюкозата хлорпропамид, антигъбното вещество флуконазол, веществото срещу повишеното ниво на холестерол аторвастатин, антипсихотичното вещество тиотиксен, веществата понижаващи чувството за безпокойство хидразин и доксипен, веществата срещу хиперчувствителност Ф амлодипин, противовъзпалителните вещества пироксикам, целикоксиб, валдикоксиб и карпрофен, и антибиотиците карбеницилин инданил, бакампицилин, тролеандомицин и доксициклин.

В друг вариант, лекарственият препарат присъства под формата на твърда, аморфна дисперсия. Под твърдата аморфна дисперсия се разбира че лекарствения препарат е диспергиран в полимер, така че по-голямата част от лекарствения препарат е в значително аморфно или некристално състояние и тази не-кристална природа е доказана ® чрез рентгеново-дифракционен анализ или чрез диференциално сканираща колориметрия. Дисперсията може да съдържа от около 5 до 90 тегловни % от лекарствения препарат, за предпочитане от 10 до 70 тегловни процента. Полимерът е водоразтворим и инертен и за предпочитане повишаващ концентрацията. Подходящи полимери и методи за изготвяне на твърди аморфни дисперсии са описани в заявките на U.S. патент Сер. Номера 09/495,059 и 09/495, 061, съответните описания на които са въведени тук в литературната справка. Подходящи дисперсни полимери включват йонизируеми се и не22 йонизиращи се целулозни полимери, като целулозни естери, целулозни етери и целулозни естери/етери; и винилови полимери и кополимери, които са изградени от групата, включваща хидроксил, алкилацлокси и цикликамидо, като поливинил пиролидон, поливинилалкохол, кополимери на поливинил пиролидон и поливинил ацетат. По-специално предпочитаните полимери включват хидроксипропилметил целулозни ацетатни сукцинати (HPMCAS), хидроксипропил метил целулоза (НРМС), хидроксипропил метил целулоза фталат (НРМСР), целулозни ацетатни фталати (CAP), целулоза Ф ацетат тримелитат (CAT) и проливинил пиролидон (PVP). Найпредпочитани са HPMCAS, НРМСР, CAP и CAT.

Съставът 14, съдържащ лекарствения препарат трябва да включва въвеждащо лекарствения препарат вещество. Използването на вещество, улесняващо въвеждането е необходимо при слабо разтворимия лекарствен препарат, който благодарение на неговата слаба разтворимост не се разтваря достатъчно в сърцевина 12 за да бъде отделен в отсъствието на въвеждащо вещество. Въвеждащото вещество улеснява суспендирането или въвеждането на лекарствения препарат,

Ф така че да помогне доставянето на лекарствения препарат през изхода (изходите) за доставяне 20 до средата където се използва лекарствения препарат. Изключвайки придържането към която и да е специфична теория, счита се че при поемането на вода в дозираната форма, въвеждащото вещество придава значителна вискозност на състава, съдържащ лекарствения препарат, като в същото време той остава значително течен за да позволи на въвеждащото вещество, подпомагащо доставянето на лекарствения препарат да премине през изхода (изходите) 20 заедно с лекарствения препарат. Открито е че има добра взаимовръзка между приложението на материал като въвеждащо вещество и вискозността на водния разтвор на материала. Веществото, улесняващо въвеждането обикновенно е материал, който има висока водо-разтворимост и неговото действие е да спомага образуването на водни разтвори с вискозитет най-малко 50 cantipoise (ср), а за предпочитане водните разтвори са с вискозитети от 200 ср и повече.

Количеството на въвеждащото вещество, което присъства в състава, съдържащ лекарствения препарат може да варира от около 20 тегловни % до около 98 тегловни процента от съставката, носеща лекарствения препарат. Въвеждащото вещество може да бъде единичен материал или смес от материали. Примери за такива материали включват полиоли и олигомери на полиетерите, като етилен гликол олигомери или пропилен гликол олигомери. В допълнение, смеси от полифункционални органични киселини и катионни материали, такива като амино киселини или поливалентни соли, такива като калциеви соли могат да бъдат използвани. Със специално приложение са полимерите, такива като полиетилен оксид (РЕО), поливинил алкохол, PVP, целулозни като хидроксиетил целулоза (НЕС), хидроксипропилцелулоза (НРС), НРМС, метил целулоза (МС), карбоксил метил целулоза (СМС), карбоксиетилцелулоза (СЕС), желатин, ксантинова гума или какъвто и да е друг водоразтворим полимер, които образуват воден разтвор с вискозност, подобна на тези на полимерите изброени по-горе. Специално предпочитано въвеждащо вещество е РЕО, в който липсват напречни връзки, или смеси от РЕО с другите материали изброени по-горе.

Когато слабо-разтворимия лекарствен препарат и полимерното въвеждащо вещество правят около 80 тегловни % или повече от състава съдържащ лекарствения препарат, тогава въвеждащото вещество трябва да притежава значително ниско молекулно тегло, така че да стане достатъчно втечнено и лекарствения препарат и въвеждащото вещество да могат бързо да се отделят от дозираната форма, вместо набъбне и да се разруши водо-пропускливото покритие, което покрива дозираната форма. Така, например когато РЕО е въвеждащо лекарствения препарат вещество, той за предпочитане обикновенно има молекулно тегло от около 100,000 до около 300,000 далтона. (Молекулните тегла на полимерите тук, както и в претенциите са отнесени към осреднени молекулни тегла).

Когато слабо-разтворимия лекарствен препарат и въвеждащото вещество представляват по-малко от около 80 тегловни % от съставът съдържащ лекарствения препарат, малка част от по-вискозното въвеждащо вещество е за предпочитане. Например, когато въвеждащото вещество е РЕО, по-малка фракция от около 500,000 до 800,000 далтона, може да бъде използвана. Така, налице е обратна взаимовръзка между молекулното тегло на предпочитания РЕО и на фракцията на състава, съдържащ лекарствения препарат, която включва лекарствения препарат и въвеждащото вещество. Така като теглото на фракцията намалява от 0.9 до около 0.8, до около 0.7, до около 0.6, предпочитаното молекулно тегло на РЕО се увеличава от около 200,000 далтона до около 400,000 далтона, до около 600,000 далтона, до около 800,000 далтона, съответно и теглото на фракцията на въвеждащото вещество съответно намалява (теглото на фракцията на лекарствения препарат остава относително постоянна). Би трябвало да се отбележи че за специфичен състав, оптималното молекулно тегло на РЕО за въвеждащото вещество може да варира към по-високи или по ниски стойности, от около 20 тегловни % до 50 тегловни %. Също, когато се избира подходящо вещество, като НЕС, НРС, НРМС или МС, когато теглото на фракцията на въвеждащото вещество в състава съдържащ лекарственият препарат се редуцира, обикновенно се предпочита по-високо молекулно тегло на въвеждащото вещество.

В един вариант на изобретението, съставът съдържащ лекарствения препарат включва набъбващо вещество в допълнение към слабо-разтворимия лекарствен препарат и въвеждащо лекарствения препарат вещество. Набъбващото вещество обикновенно е водо-набъбващ полимер, който значително увеличава обема си в присъствие на вода. Включването даже на малко количество от такъв набъбващ полимер може значително да увеличи стартирането, скоростта и степента на доставянето на лекарствения препарат. Степента на набъбване на набъбващото вещество може да бъде оценено Schleuniger Tablet Hardness Tester, модел 6D чрез компресиращи частици от набъбващо вещество под натиск, с цел формиране компактен материал, който има “устойчивост” варираща 3 до 16 Кр/cm , където устойчивостта представлява твърдост на компактния състав изразена в Кр, като мярка спрямо нейната максимална нормална напречна площ спрямо посоката на силата оказана върху 1 cm². Например, около 500 mg от набъбващо вещество може да бъде компресирано в 13/32инчова матрица, чрез използване на “f преса”. Набъбването на компактният състав се измерва чрез поставянето му между две пориозни стъклени фрити в стъклен цилиндър, който го въвежда в контакт със съответна физиологична тест-среда, като буфер симулиращ средата в червата или стомаха, или вода. Обемът на водо-набъбналия компактен състав, след 16 до 24

часа контакт с тест средата, оценен спрямо неговия първоначален обем, се нарича “съотношение на набъбване” на набъбващото вещество. Обикновено, съотношенията на набъбване, когато водата е тест-среда е най-малко 3.5, за предпочитане повече от 5.

Предпочитан клас от набъбващи вещества включват йонни полимери. Йонните полимери обикновенно са полимери, които имат значителен брой функционални групи, които са значително йонизирани във воден разтвор, и най-малко част от физиологично съответстващото pH варира от 1-8. Такива йонизируеми функционални групи включват карбоксилни киселини и техни соли, сяра-съдържащи киселини и техни соли, амини и техни соли, и пиридинови соли. За да се счита за йонен полимер, полимерът трябва да притежава най-малко 0.5 милиеквиваленти от йонизируемите функционални групи за грам от полимер. Такива йонни полимерни набъбващи вещества включват натрий нишесте гликолат, продаван под търговското име EXPLOTAB и натрий кроскармелоза, продавана под търговското име AC-DI-SOL.

В един вариант на изобретението, в който съставът съдържащ лекарственият препарат включва слабо-разтворим лекарствен препарат, въвеждащо лекарствения препарат вещество и набъбващо вещество, набъбващото вещество присъства в количество вариращо от около 2 до около 20 тегловни % от съставка 14, съдържаща лекарствения препарат. В други варианти на изобретението, набъбващото вещество присъства оптимално в количества вариращи от 0 до около 20 тегловни %.

В друг вариант от настоящето изобретение, съставът сдържащ лекарствения препарат по-нататък включва вещество.

Както се използва тук, е водо-разтворимо съединение, съдържащ лекарствения препарат на съставът флуидизиращо “флуидизиращо вещество което позволява да се превърне бързо в течно състояние попивайки вода, когато дозираната форма се въведе в средата където се използва лекарствения препарат. Бързото флуидизиране на състава съдържащ лекарствения препарат позволява състава да бъде отделен от дозираната форма без достигане до крайно налягане. Това се постига за значително кратко време на задържане. Това е времето между въвеждането на дозираната форма в средата където се използва лекарствения препарат и началото на доставянето, и то е относително кратко. В допълнение, включването на флуидизиращо вещество намалява налягането в рамките на сърцевината и по този начин намалява риска от нарушения в покритието, което обвива сърцевината на дозираната форма. Това е много важно когато е желателна относително бърза скорост на освобождаване на лекарствения препарат, и води до необходимост от използването на високо пропускливо покритие, което общоприето е относително тънко и слабо. (Под бърза скорост на освобождаване, обикновенно се има предвид че повече от 70 тегловни % от слабо-разтворимия лекарствен препарат първоначално присъства в дозираната форма и се при освобождаването си, в рамките на времето от 12 часа, дозираната форма се въвежда в средата където лекарствения препарат се използва).

.Флуидизиращото вещество може да бъде фактически всяко водоразтворимо съединение, което бързо повишава флуидитета на състава, сдържащ лекарствения препарат, когато водата поема от сърцевината. Такива съединения обикновенно имат водо-разтворимост най-малко 30

mg/mL и обикновенно имат относително ниска молекулна маса (по-малко от 10,000 далтона), така че при поемането на дадено количество вода, съставът съдържащ лекарствения препарат бързо става по-разтворим, по отношение на подобни състави, съдържащи лекарствен препарат, които не включват флуидизиращо вещество. Под по-флуиден се разбира, че налягането, необходимо за отделяне на лекарствения препарат през изхода (изходите) е по-ниско от това, необходимо при подобни състави, при които липсва флуидизиращо вещество. Това увеличаване на флуидитета може да бъде временно, което означава че повишаването на флуидитета се появява само за кратко време след въвеждането на дозираната форма, в средата където тя се използва (например за 2 часа), или повишаването на флуидитета, може да се наблюдава през цялото време, когато дозираната форма е в средата където тя се използва. Примерни флуидизиращи вещества са захарите, органичните киселини, аминокиселините, полиолите, солите и ниско молекулните олигомери на водоразтворимите полимери. Примерни захари са глюкоза, захароза, ксилитол, фруктоза, лактоза, манитол, сорбитол, манитол и подобни. Примерни органични киселини са лимонената киселина, млечната киселина, аскорбиновата киселина, винена, яблъчна киселина, мравчената киселина и янтарна киселина. Примерни аминокиселини са аланин и глицин. Примерни полиоли са пропилен гликол и сорбитол. Примерни олигомери на ниско молекулни полимери са полиетилен гликолите с молекулни тегла от порядъка на 10,000 далтона или по-ниски. По-специално предпочитан флуидизиращи вещества са захарите и органичните киселини. Такива флуидизиращи вещества са за предпочитане, тъй като те често подобряват приготвянето на таблетки и свойствата на компресия на състава, съдържащ лекарствения препарат, по отношение на други флуидизиращи вещества, каквито са неорганичните соли или ниско молекулните полимери.

За да може флуидизиращото вещество бързо да повиши флуидитета на състава съдържащ лекарствения препарат, при ниски нива на водата в сърцевина 12 на дозираната форма, флуидизиращото вещество трябва да присъства главно в такова количество от около 10 тегловни процента от състав 14, съдържащ лекарствения препарат. Да е сигурно, че състав състав 14, съдържащ лекарствения препарат, не е станал толкова флуиден, че да затрудни правилното въвеждане или суспендиране на въвеждащото веществото, поспециално след дълго време (12 часа или повече) след въвеждането на дозираната форма в средата където тя се използва, количеството на флуидизиращото вещество обикновенно не трябва да превишава около 60 тегловни % от с остава, съдържащ лекарствения препарат. В допълнение, както се споменава по-горе когато е включено флуидизиращо вещество, въвеждащо веществото с по-висока молекулна маса и съответно с по-висока вискозност обикновенно е включено в състава съдържащ лекарствения препарат, но в по-малки количества. Така, например, когато състава съдържащ лекарствения препарат включва около 20 до 30 тегловни % от слабо разтворим лекарствен препарат и около 30 тегловни % от флуидизиращо вещество, като захар, около 20 до 50 тегловни % от високо молекулен полимер, като РЕО с молекулна маса от около 500,000 до 800,000 далтона е за предпочитане пред РЕО с ниска молекулна маса.

Състав 14 съдържащ лекарствения препарат, понататък включва вещества, повишаващи разтворимостта, които

подпомагат водо-разтворимостта на лекарствения препарат, които присъстват в количества вариращи от 0 до около 30 тегловни % от състав 14, съдържащ лекарствения препарат. Примери за подходящи вещества, повишаващи разтворимостта, включват сърфактанти, pH контролиращи вещества, като буфери, органични киселини и соли на органичните киселини, и органични и неорганични основи; глицериди, частични глицериди, производни на глицеридите, естери на поливалентни алкохоли; PEG и PPG естерите; естери на полиоксиетилена и полиоксипропилена и техните ко-полимери; сорбатиновите естери; полиоксиетилен сорбатиновите естери; карбонатните соли и циклодекстрани.

Има много фактори, които трябва да се вземат предвид когато се избира подходящо солюбилизиращо вещество за лекарствения препарат. Солюбилизиращото вещество не трябва да взаимодейства неблагоприятно с лекарствения препарат. В допълнение солюбилизиращото вещество, може да бъде с висока ефикасност, като в минимални количества подобрява ефекта на разтворимост. Също се изисква, солюбилизиращото вещество да има висока разтворимост в средата, където се използва лекарствения препарат. За кисели, основни и цвитерйонни лекарствени препарати, органични киселини, соли на органични киселини и органични и неорганични основи и соли на основи се знае, че са приложими солюбилизиращи вещества. Желателно е тези съединения да имат голям брой еквиваленти от киселини или основи на грам. Ето защо изборът на солюбилизиращо вещество ще бъде силно зависим от свойствата на лекарствения препарат.

Предпочитан клас от солюбилизатори за основни лекарствени препарати са органичните киселини. Тъй като

основните лекарствени препарати се разтварят при повишаване на протоните и тъй като разтворимостта на основните лекарствени препарати във водна среда от pH 5 или по-високо, намалява и често може да достигне изключително ниска стойност при pH 7.5 (каквото е в червата), счита се че добавянето на органична киселина към дозираната форма за такива лекарствени препарати, за доставяне до средата, където се използва лекарствения препарат само подпомага разтворимостта на лекарствения препарат и следователно абсорбцията на лекарствения препарат. Лекарствен препарат с изключително основен характер е сертралина, който има средна разтворимост при ниско pH, ниска разтворимост при pH около

7.5. Друг пример за лекарствен препарат с основен характер, за който киселия солюбилизатор може да бъде от полза, е зипразидона. Даже и леко понижаване на pH-то на водния разтвор с високо pH, може да се отрази като чувствително повишаване на разтворимостта на лекарствените препарати с основен характер. В допълнение за да се улесни понижаването на pH, присъствието на органични киселини и техни основни конюгати също повишават разтворимостта при дадено pH, ако конюгатите на основната сол на лекарствения препарат с основен характер имат по-висока разтворимост от неутралните форми или хлоридните соли на лекарствения препарат.

Установено е, че като предпочитана група от орагинчни киселини, които отговарят на такива критерии, включва лимонена киселина, янтърна, мравчена, мастна и винена киселини От тях мравчената и янтарна, са по-специално предпочитани, когато се изисква високо съотношение от еквиваленти киселина за грам. В допълнение, лимонената, лимонената, яблъчната и винена киселини имат предимството с тяхната изключително висока водо-разтворимост. Янтарна киселина предполага комбинация от средно разтворим и висока стойност на киселинен еквивалент за грам. Така, използването на високо разтворими органични киселини служи за много цели: подобрява разтворимостта на лекарствения препарат с основен характер, по-специално когато средата където той се използва е с по-високо pH около 5 до 6; тя прави състава съдържащ лекарствения препарат по-хидрофилен, така че той веднага попива; и тя разтваря, понижавайки вискозитета на подложката веднага, като по този начин действа като флуидизирщо вещество. Така, изпълнявайки много функции, една единствена съставка, позволява допълнително пространство за ниско разтворимия лекарствен препарат в рамките на състава, съдържащ лекарствения препарат.

СВОЙСТВА НА ОРГАНИЧНИТЕ КИСЕЛИНИ, КАТО СОЛЮБИЛИЗИРАЩИ ВЕЩЕСТВА;

Органична	Стойности на	Водо-разтворимост
киселина	еквивалентите	(mg/mL)
	(mEq/g)
Мравчена	17.2	11
Янтарна	16.9	110
Лимонена	15.9	>2000
Яблачна	14.9	1750
Мастна	13.7	45
Винена	13.3	1560

За лекарствените препарати с кисел характер, разтворимостта се повишава, когато се повишава pH. Примерни класове на солюбилизатори за кисели лекарствени препарати включват алкилиращи или буфериращи вещества и органични основи. Счита се, че добавянето на алкилиращо вещество или органична база към дозираната форма подпомага разтварянето и следователно абсорбцията на лекарствения препарат. Примери за алкилиращи или буфериращи вещества, включват калиев цитрат, натриев бикарбонат, натриев цитрат, дибазичен натриев фосфат и монобазичен натриев фосфат. Примери за органични основи включват меглумин, еглумин, моноетанол амин, диетанол амин и триетанол амин.

Състав 14, съдържащ лекарствения препарат може избирателно да включва повишаващ концентрацията полимер, който да повишава концентрацията на лекарствения препарат в средата където той се използва, по отношение на контролните състави, които не съдържат полимер, повишаващ концентрацията. Полимерът повишаващ концентрацията трябва да бъде инертен, в смисъл че той не трябва да реагира химически с лекарствения препарат по неблагоприятен начин и трябва да притежава поне ниска разтворимост във воден разтвор при физиологични pH (напр. 1-8). За повечето от неутралните или йонизиращите полимери, които притежават водоразтворимост най-малко 0.1 mg/mL и повече, може би подходящото pH ще бъде в обхвата 1-8. По-специално прилагани полимери са тези които се обсъждат по-горе за образуване на твърди аморфни дисперсии от лекарствения препарат с полимер. Предпочитани полимери включват хидроксипропиленметил целулоза ацетат сукцинат (HPMCAS), хидроксипропилметил целулоза (НРМС), хидроксипропилметил целулоза фталат (НРМСР), целулоза ацетат фталат (CAP), целулоза ацетат тримелитат (CAT) и поливинилпиролидон (PVP). По-предпочитани полимери включват HPMCAS, НРМСР, CAP и CAT.

Без придържането към която и да е частна теория или механизъм на действие, счита се че полимера, повишаващ концентрацията предпазва или забавя скоростта с която лекарствения препарат, доставен от дозираната форма и представен в средата ,където той се използва с концентрация по-висока от стойностите на равновесие, достига своята равновесна концентрация. По този начин, когато дозираната форма се сравнява с контролна дозирана форма, която е идентична освен в отсъствие на полимер, повишаващ концентрацията, дозираната форма, съдържаща полимер повишаващ концентрацията осигурява най-малко за кратък период от време, по-висока концентрация на разтворения лекарствен препарат в средата където той се използва. Подходящи лекарствени форми и полимери повишаващи концентрацията са обсъдени в приложение към заявен патент “Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations” , подаден на 23 Декември 1999 година, съвместно с настоящ U.S. патент, с условен Номер на приложението 60/171, 841, съществени части от който за включени тук в литературната справка.

Състав 14, съдържащ лекарствения препарат може избирателно да включва ексципиенти, които подобряват стабилността на лекарствения препарат. Примери за такива стабилизиращи вещества, включват pH контролиращи вещества, като буфери, органични киселини и органични кисели соли и органични и неорганични основи и основни соли. Тези ексципиенти могат да бъдат същите материали, включени в списъка по-горе, използвани като солюбилизатори или флуидизиращи вещества. Друг клас стабилизиращи вещества са антиоксидантите, като бутилирания хидрокси толуен (ВНТ), бутилирания хидрокси анизол (ВНА) витамин Е и аскорбил палмитата. Количеството на стабилизиращите вещества, използвани в състава, съдържащ лекарствения препарат, трябва да бъде достатъчно за да стабилизира ниско-разтворимия лекарствен препарат. За pH контролиращите вещества, такива като органичните киселини, стабилизиращото вещество, което присъства може да варира от 0.1 до 20 тегловни % от състава, съдържащ лекарствения препарат. Трябва да се отбележи, че в някои комбинации, антиоксидантите като ВНТ могат да доведат до обезцветяване на дозираната форма. В тези случаи, количеството на антиоксидант, който се използва, трябва да бъде намалено, така че да се предотврати обезцветяването. Количеството на антиоксидант, което се използва в състава, съдържат лекарствения препарат, обикновенно варира от 0 до 1 тегловен % от състава, съдържащ лекарствения препарат.

Накрая, състав 14 съдържащ лекарствения препарат, може също да включва други конвенционални ексципиенти, като тези които подпомагат действието, приготвянето на таблетки или обработката на дозираната форма. Такива ексципиенти включват състави подпомагащи приготвянето на таблетки, сърфактанти, водо-разтворими полимери, pH модулатори, филтри, байндери, пигменти, осмагенти, дезинтегратори и лубриканти. Примерни ексципиенти включват микрокристална целулоза, соли на метали на киселини, като алуминиев стеарат, калциев стеарат, магнезиев стеарат, натриев стеарат и цинков стеарат, мастни киселини, въглехидрати и мастни алкохоли, съдържащи мастни киселини като стеаринова киселина, палмитинова киселина, течен парафин, стеарилов ·ό νΐ. /v rka..

алкохол и палмитол, естери на мастни киселини, като глицерил (моно- и ди-) стеарати, триглицериди, глицеринов (палмитилови, стеаринови) естер, сорбитанов моностеарат, захарозен моностеарат, захарозен монопалмитат и натриев стеарин фумарат; алкил сулфати, като натриев лаурил сулфат и магнезиев лаурил сулфат; полимери като полиетилен гликоли, полиоксиетилен гликоли, и политетрафлуоретилен; и неорганични материали, като талк и дикалциев фосфат. В предпочитан вариант, състав 14 съдържащ лекарствения препарат, съдържа лубрикан като магнезиев стеарат.

ВОДО-НАБЪБВАШ СЪСТАВ

Отново по отношение на ФИГ.1 , дозираната форма по-нататък включва водо-набъбващ състав 16. Водонабъбващият състав многократно разширява обема си, след като 1 поеме вода през покритие 18 от средата, където се използва | лекарствения препарат. След като се разшири, водонабъбващият състав увеличава налягането в сърцевина 12, като ф предизвиква изнасяне на флуидизирания състав, съдържащ лекарствения препарат през изхода (изходите) 20 в средата където той се прилага. За да се увеличи максимално количеството на лекарствения препарат, който присъства в дозираната форма и за да се осигури освобождаването на максимално количество от лекарствения препарат от дозираната ворма, по такъв начин че да има минимално остатъчно количество лекарствен препарат, водо-набъбващият състав трябва да има съотношение на набъбване най-малко 2, за j предпочитане 3.5 и още по-предпочитано 5.

Водо-набъбващият състав 16 включва набъбващо вещество в количество вариращо от 30 до 100 тегловни % от водо-набъбващият състав 16. Набъбващото вещество обикновенно е водо-набъбващ полимер, който обикновенно увеличава обема си в присъствие на вода. Както се обсъжда погоре, във връзка с набъбващото вещество на състава, съдържащ лекарствения препарат, степента на набъбване на набъбващото вещество, или на самия водо-набъбващ състав може да бъде оценена чрез измерване на съотношението на набъбване.

Подходящи набъбващи вещества за водонабъбващия състав са обикновенно хидрофилните полимери, които имат съотношение на набъбване около 2.0 или по-високо. Примерни хидрофилни полимери включват полиоксомери като РЕО, целулозни като НРМС и НЕС, и йонни полимери. Найобщо, молекулното тегло на набъбващите полимери, избрани като набъбващи вещества е по-високо от това на подобни полимери, използвани като въвеждащи вещества, като тези които за времето на освобождаване на лекарствения препарат, водо-набъбващия състав 16 след поемане на водата става вискозен, по-малко течен и по-еластичен, по отношение на състав 14, съдържащ лекарствения препарат. В някои случаи набъбващото вещество може даже съществено или почти изцяло да е неразтворимо във вода, така че когато частичното поеме вода по време на действието си, то може да съдържа голямо количество от водо-набъбнали еластични частици. Обикновено, набъбващото вещество е избрано така, че по време на действието си, водо-набъбващия състав 16 обикновенно не се смесва съществено със състав 14, съдържащ лекарствения препарат, по-скоро преди да се освободи по-голямата част от състав 14, съдържащ лекарствения препарат. Така, например,

когато РЕО е набъбващо вещество използвано във водонабъбващият състав 16, молекулното тегло от около 800,000 далтона или още по-предпочитано молекулно тегло е от 3,000,000 до 8,000,000 далтона.

Предпочитан клас от набъбващи вещества са неорганичните полимери, описани по-горе за прилагането им като различни варианти в състав 14, съдържащ лекарственият препарат. Примерни неорганични полимери, като набъбващи вещества включват натрий нишесте гликолат, продаван под търговското име EXPLOTAB, натрий кроскармелоза, продаван под търговското име CARBOBOL и натрий алгинат, продават под търговското име KELTONE.

Водо-набъбващия състав може избирателно понататък да включва осмотично ефективни вещества, често отнасяни като “осмогени” или “осмагенти”. Количеството на осмагентите присъстващи във водо-набъбващия състав може да варира от 0 до около 40 тегловни % от водо-набъващия състав. Типични класове от подходящи осмагенти са водо-разтворими соли и захари, които са способни да поемат вода, като по този начин образуват градиент на осмотичното налягане през бариерата на заобикалящото покритие. Осмотичното налягане на материал може да бъде сметнато, като се използва уравнението на ван Хофт (виж, например Thermodynamics, на Lewins и Randall). Под “осмотично ефективно вещество” се разбира включването на материал с достатъчно ниско молекулно тегло, достатъчно висока разтворимост и достатъчна маса във водо-набъбващия състав, която при поемане на вода от средата където се използва лекарствения препарат, образува воден разтвор във вътрешността на таблетката, като по този начин осмотичното налягане се повишава над това което е в средата, където се използва лекарствения препарат и по този начин се осигурява сила на осмотичното налягане която води до преминаване на водата от средата където се използва лекарствения препарат, в сърцевината на таблетката. Типичноприлагани осмагенти включват магнезиев сулфат, магнезиев хлорид, калциев хлорид, натриев хлорид, литиев хлорид, калиев сулфат, натриев карбонат, натриев сулфит, литиев сулфат, калиев хлорид, натриев сулфат, d-манитол, уреа, сорбитол, инозитол, рафиноза, захароза, глюкоза, фруктоза, лактоза и техни смеси.

В един вариант на изобретението, във водонабъбващия състав 16 липсва съществено количество осмотично ефективно вещество, което означава, че има съществено малко количество осмагент или всеки от присъстващите осмагенти имат значително ниска разтворимост, така че не повишават осмотичното налягане на водонабъбващия състав 16, съществено под това което е в средата, където се използва лекарствения препарат. За да осигури необходимото освобождаване, дозираната форма на лекарствения препарат в отсъствие на осмагент, във водонабъбващия състав 16 и когато набъбващия полимер не е неорганичен полимер, дозираната форма трябва да има покритие, което е високо пропускливо за вода. Такива високопропускливи покрития са описани по-долу. Когато във водонабъбващия състав 16 липсва съществено количество осмотично ефективно вещество, водо-набъбващия състав за предпочитане съдържа съществено количество, обикновенно най-малко 10 тегловни % и за предпочитане най-малко 50 тегловни % от силно набъбващ полимер, като натрий нишесте гликолат или натрий кроскармелоза. Както е описано по-рано, силно набъбващите материали могат да бъдат определяни чрез измерването на “съотношението на набъбване” на материала което се образува в компактната част, по описаните вече методи.

Освобождаването на слабо-разтворим лекарствен препарат относително бързо без включване на осмагент във водо-набъбващия състав е изненадващ резултат, тъй като може да бъде включен във водо-поглъщащият състав за получаване на добро представяне. Избягвайки необходимостта от включване на осмагент, осигурява някои предимства. Едно предимство е че, пространството и теглото, които в другия случай могат да бъдат заето от осмагента, може да бъдат предоставени на лекарствения препарат, като по този начин се разрешава повишено количество от лекарствения препарат в дозираната форма. В обратния случай, целя размер на осмагента ог дозираната форма може да бъда намален. В допълнение, елеменирането на осмагента улеснява обработката при производството на дозирана форма, тъй като може да се пропусне стъпката на въвеждане на осмагент във водонабъбващия състав 16.

В един вариант на изобретението, водо-набъбващият състав 16 включва набъбващо вещество и подпомагащо приготвянето на таблетки вещество. Предпочитани набъбващи вещества (например тези които осигуряват високо поглъщане) трудно осигуряват компресия до достигане на подходящата твърдост за използване на дозираната форма. Обаче, установено е, че чрез добавяне на вещество, подпомагащо приготвянето на таблетките, към водо-набъбващия състав в количество от 5 до 50 тегловни % от водо-набъбващия състав 16, води до получаването на материал, който компресира до необходимата твърдост, при която се прилага дозираната форма. В същото време, въвеждането на вещество, улесняващо приготвянето на таблетки, може неблагоприятно да повлияе върху съотношението на набъбване на водо-набъбващия състав 16. Така, количеството и вида на веществото, подпомагащо приготвянето на таблетки трябва да бъдат внимателно избрани. Най-общо, хидрофилни материали, с добри компресиращи качества трябва да бъдат използвани. Примерни вещества, подпомагащи изготвянето на таблетки включват захари, като лактоза, по-специално под формата на сухи спрейове, продавани под търговското име FASTFLOW LACTOSE, или ксилитолови полимери, като микрокристална целулоза, НРС, МС, или НРМС. Предпочитани вещества, подпомагащи изготвянето на таблетки са микрокристалната целулоза, и двата стандартни сорта, продавани под търговското има AVICEL и силицифицирани версии, продавани под търговското име PROSOLV и НРС. Количеството на веществото, подпомагащо приготвянето на таблетките е избрано така, че да бъде достатъчно високо, така че да осъществи добра компресия върху сърцевина 12 и също така, достатъчно ниско, така че водо-набъбващия състав 16 да запази съотношение на набъбване най-малко 2, за предпочитане 3.5 и още попредпочитано - 5. Обикновено, количеството е най-малко 20, но по-малко от 60 тегловни %.

По-нататък се изисква, сместа на набъбващото вещество и веществото подпомагащо приготвянето на таблетки да води до получаването на материал, който да притежава “сила” най-малко 3 Kiloponds (Kp/im²), за предпочитане наймалко 5 Kp/im². Тук “сила” означава отношението на силата на разрушаване, известна също “твърдост” на сърцевината, която

ШШШ се изисква за разрушаването на сърцевина 12, приготвена от материал с максимална свързваща пресичаща площ от сърцевина 12, спрямо нормалната сила. В този тест, силата на разрушаване се измерва, чрез използването на Schleuniger Tablet Hardness Tester, модел 6D. И компресирания водо-набъбващ състав 16, и образуваната сърцевина 12 трябва да имат сила наймалко 3 Kp/im², за предпочитане 5 Kp/im².

В предпочитан вариант, водо-набъбващия състав 16 включва смес от набъбващи вещества в допълнение към веществото, подпомагащо приготвянето на таблетки. Например, набъбващото вещество натрий кроскармелоза, може да бъде компресирано в компактно състояние с висока сила, в сравнение с набъбващото вещество натрий нишесте гликолат. Обаче, съотношението на набъбване на натрий кроскармелозата е по-ниско от това на натрий нишесте гликолата. Водонабъбващия състав 16 с желаната комбинация от високо съотношение на набъбване и висока сила може да бъде постигнато, чрез използване на смес, включваща 15 до 40 тегловни % натрий нишесте гликолат и 50 до 70 тегловни % натрий кроскармелоза, и 5 до 20 тегловни % микрокристална целулоза, използвана, като вещество, подпомагащо приготвянето на таблетки.

Водо-набъбващият състав 16 може също да включва повишаващи разтворимостта вещества или ексципиенти, които увеличават стабилността, и улесняват приготвянето на таблетки или обработката на дозираната форма от същите типове, споменати по-горе във връзка със състава, съдържащ лекарствения препарат. Обикновено се предпочита, обаче, такива ексципиенти които включват малки части от водонабъбващия състав 16. В един предпочитан вариант, водо43 набъбващия състав 16 съдържа лубриканти, като магнезиев стеарат.

СЪРЦЕВИНАТА

Сърцевината 12 може да бъде всяка известна таблетка, която може да бъде приготвена чрез обработка чрез извеждане или компресия и може да бъде в последствие покрита и приготвена за доставяне на лекарствения препарат в бозайник. Размерът на таблетката може да варира обикновенно от 1 mm до около 10 cm за нейното по-продължително намаляване. Максималния размер на таблетката ще бъде различен за различните животински видове. Тя може да има по същество всяка форма, която да предоставя необходимото съотношение, определена като форма за продължително намаляване на таблетката, спрямо форма за кратко намаляване на таблетката, което съотношение да варира от около 1 до около

5. Обикновено се предпочита намаляването на таблетката в посока от обвивката на състав 14 съдържащ лекарствения препарат към центъра, да се придвижва когато се извежда от дозираната форма, спрямо най-дългото нормално освобождаване в тази посока на движение, да бъде повече от около 0.5. В допълнение, дозираната форма може да включва две или повече относително малки таблетки, съдържащи се в относително голям контейнер като капсула.

Примерни форми на сърцевина 12 са сферите, елипсоиди, цилиндри, капсули или caplet - форми и всяка друга известна форма. Сърцевината 12, след покриване, може да включва цялата дозирана форма или част от дозираната форма. Крайната дозирана форма може да бъде за орално, ректално, вагинално, подкожно или други известни методи за доставяне до средата, където се прилага. Когато дозираната форма 10 е предвидена за орално приложение при човек, сърцевина 12 обикновенно има отношение около 3 или по-малко, по-дълго намаляване от около 2 cm или по-малко и тотално тегло от около 1.5 g или по-малко и за предпочитане, тотално тегло 1.0 g или по-малко.

За да ес образува дозирана форма, съставите на състав 14, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващия състав 16 първо се разбъркват или смесват, използвайки методи известни в областта. Виж например, Lachman, et al., “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” (Lea & Febiger, 1986). Например, част от съставките на състав 14, съдържащ лекарственият препарат могат първо да бъдат смесени, след това гранулирани при влажни условия, изсушени, смляни и след това смесени с допълнителните ексципиенти, преди да бъде приготвена таблетката. Подобни методи могат да бъдат използвани за приготвяне на водо-набъбващ състав.

След като веднъж материалите са смесени правилно, сърцевина 12 се приготвя, като се използват процедури известни в областта, като компресия или извеждане. Например, за да се приготвят сърцевини под формата на таблетки, желаното количество от състав 14, съдържащ лекарствения препарат се поставя в преса за приготвяне на таблетки и изравнява чрез леко притискане със пресата. Желаното количество от водо-набъбващия състав 16 се добавя след това. От друга страна, водо-набъбващият състав, може първо да бъде добавен към пресата за таблетки, след което се добавя състава, съдържащ лекарствения препарат. Количеството от силата, използвана за компресиране на сърцевината на таблетката ще

зависи от размера на дозираната форма, както и от компресибилността и характеристиките на отделяне на съставите. Обикновено се използва налягане, което води до сила 3 до 20 Kp/im² за таблетка.

ПОКРИТИЕТО

След приготвянето на сърцевината 12, се прилага покритие 18. Покритие 18 трябва да има достатъчно висока водо-пропускливост, така че лекарственият препарат да може да бъде доставен в рамките на желаното време, и също така да има голяма сила и едновременно с това да може да бъде лесно за производство. Водо-пропускливостта се избира за да се контролира скоростта с която водата да навлезе в сърцевината, като по този начин се контролира скоростта с която се доставя лекарствения преперат до средата, където той се прилага. Там където, висока доза от слабо-разтворим лекарствен препарат се изисква, за да се комбинират ниската разтворимост и високата доза е необходимо високо пропускливо покритие, за да се достигне до желания профил на освобождаване на лекарствения препарат докато се задържането на таблетката е приемливо малко. Висока сила се изисква за да се осигури покритието да не се разруши, когато сърцевината набъбне при поемането на вода, което води до неконтролирано доставяне на съдържанието на сърцевината до средата, където се използва лекарствения препарат. Покритието трябва да се прилага лесно към дозираната форма, с висока репродуктивност и добив. Понататък, покритието трябва да бъде не-разтворимо и неерозиращо докато се освобождава от състава, съдържащ лекарствения препарат, като е общоприето той да бъде измерване на силата на покритието може да бъде направено чрез провеждане на следният експеримент, при който се измерва “времетраенето” на покритието. Приготвени таблетки се поставят във водна среда за 10 до 24 часа, при условия, които позволяват на сърцевината да поеме вода, да набъбне и да освободи лекарствения препарат във средата. Набъбналата дозирана форма може да бъде изследвана след това на тестер за определяне на твърдост, какъвто е Модел 6D Tablet Tester, произведен от Schlieuniger Pharmatron, Inc. Дозираната форма се поставя в тестера, така че изхода (изходите) за доставка 20 са насочени от едната страна на компресионните съдове. Измерва се силата в Кр, която се изисква за разрушаване на покритието. След това се изчислява времетраенето на покритието спрямо измерената сила за разрушаване чрез максималната пресечна площ на дозираната форма в границите на нормална до приложена сила. В един вариант на настоящето изобретение, покритието трябва да има времетраене най-малко от 1 Кр/cm , за предпочитане 2 Кр/cm и по-предпочитана стойност наймалко 3 Кр/cm². Покритията с това или по-голямо времетраене осигуряват почти никакво разрушаване на таблетките когато дозираните форми се тестват in vitro.

Покритията с тези характеристики могат да бъдат получени, чрез използване на хидрофилни полимери, като пластифицирани или непластифицирани целулозни естери, етери и естер-етери. По-специално, подходящи полимери включват целулоза ацетат (“СА”), целулоза ацетат бутират и етил целулоза. Специфично предпочитана група от полимери са целулозните ацетати, които имат съдържание на ацетил от 25 до 42%. Предпочитан полимер е СА 398-10, произведен от Eastman of Kingsport, Tennessee, който има средно молекулно тегло от около 45, 000 и по-специално, СА 398-30, (Eastman) за който се съобщава, че има средно молекулно тегло от 50, 000 далтона. Високото молекулно тегло на СА осигурява висока сила на покритието, което позволява по-тънки покрития и следователно по-висока пропускливост.

Покритието се приготвя по общоприет модел, като първо се приготвя разтвора за покритието и след това самото покритие чрез потапяне, флуидизиране на гнездото за покритие, или за предпочитане чрез използване на “тавичка” за покрития. За да се извърши това, разтвора на покритието е приготвен и включва полимера на покритието и разтворител. Общоприети разтворители, които се използват с целулозните полимери, отбелязани по-горе включват ацетон, метил ацетат, етил ацетат, изопропил ацетат, n-бутил ацетат, метил изобутил кетон, метил припил кетон, етилен гликол моноетил етер, етилен гликол монетил ацетат, метален дихлорид, етилен дихлорид, пропилен дихлорид, нитроетан, нитропропан, тетрахлороетан, 1,4диоксан, тетрахидрофуран, диглим и техни смеси. Поспециално предпочитан разтворител е ацетона. Разтвора на покритието обикновенно съдържа 3 до 15 тегловни процента от полимера, за предпочитане от 5 до 10 тегловни %, още попредпочитано от 7 до 10 тегловни %.

Разтвора на покритието може също да включва поро-образуватели, не-разтворители, или пластификатори във всяко едно количество, докато полимера остава достатъчно разтворим при условията при които се използва, за да образува покритието и докато покритието остава водо-пропускливо и притежава достатъчна сила. Поро-образувателите и тяхното приложение в изработването на покрития са описани в U.S. Патенти Inada. 5,612,059 и 5,698,220, съответните описания на

които са включени тук. Термина “поро-образувател” се използва тук, отнесен до материал добавен към разтвора на покритието, който притежава ниска или никаква летливост, по отношение на разтворителя, така че той остава като част от покритието при последващи обработки на покритието, който е достатъчно водо-набъбващ или водо-разтворим, така че във водната среда, където се прилага лекарствения препарат, той осигурява водо-запълващ или водо-набъбващ канал или “пора” за да позволи образуването на коридор от вода, който в последствие да увеличи водо-пропускливостта на покритието. Подходящи поро-образуватели включват полиетилен гликола (PEG), PVP, РЕО, НЕС, НРМС и други водо-разтворими целулози, водоразтворими акрилати или метакрилатни естери, полиакрилни киселини и различни кополимери и смеси от тези водо-разтворими или водо-набъбващи полимери. Чревни полимери, като целулоза ацетат фталат (CAT) и HPMCAS са включени в този клас полимери. По-специално предпочитан поро-образувател е PEG, който има средно молекулно тегло от 1000 до 8000 далтона. По-специално предпочитан PEG е този, който има молекулно тегло 3350 далтона. Изобретателите са установили, че се получава комбинация от висока водопропускливост и висока сила, когато PEG се използва като поро-образувател, като теглото на CA:PEG трябва да варира от около 6.5:3.5 до около 9:1.

Добавянето на не-разтворител към разтвора на покритието води до изключително действие. Под “неразтворител” се разбира всеки материал, добавен към разтвора на покритието, който се разтваря достатъчно в разтвора на покритието и намалява разтворимостта на полимера на покритието или на полимерите в разтворителя. Най-общо, функцията на неразтворителя е да придаде пориозност на образуващото се покритие. Както е описано по-долу, пориозните покрития имат по-висока водо-пропускливост от еквивалентните тегла на покритията на същият състав, при които обаче липсва пориозност и тази пориозност, когато през порите се филтрува газ, както обикновенно е когато неразтворителя е летлив, се определя чрез редукция в плътността на покритието (маса/обем). Въпреки че не е желателно да се свързват с който и да е специфичен механизъм на поро образуване, обикновенно се счита че добавянето на не• разтворител придава пориозност на покритието чрез изпаряване на разтворителя, посредством разделяне на фазите вода-вода на разтвора на покритието преди втвърдяването. Както се описва по-долу, в случаите когато се използва вода като не-разтворител в ацетонов разтвор на целулоза ацетат, целесъобразността и количеството на специфичен кандидат-материал може да бъде оценен за използване като не-разтворител чрез прогресивно | добавяне на кандидата не-разтворител към разтвора на покритието, докато той не помътнее. Ако той не се прояви при нито едно от нивата на добавянето, докато достигне до около 50 ® тегловни % от разтвора на покритието, обикновенно се счита за неподходящ за използване като не-разтворител. Когато се наблюдава помътняване, терминът “точка на помътняване”, подходящо ниво на неразтворител за максимална пориозност е количеството, точно преди точката на помътняване. Когато се изискват по-ниски пориозности, количеството на неразтворител може да бъде редуцирано, колкото е желателно.

I Установено е, че подходящи покрития могат да бъдат получени, когато концентрацията на не-разтворителя в разтвора за

I

I покритието е по-високо от около 20 % от концентрацията на неразтворителя, която води до точката на помътняване.

Подходящи не-разтворители са всички материали, които имат чувствителна разтворимост в разтвора и които понижават разтворимостта на полимера на покритието в разтвора. Предпочитаните не-разтворители зависят от избора на разтворител и полимер на покритието. В случаите на използване на изпарими полярни разтворители за покритието, каквито са ацетон или метил етил кетон, подходящи неразтворители включват вода, глицерол, етилен гликол и неговите ниско молекулни олигомери (например с молекулно тегло по-малко от 1,000 далтона), пропилея гликол и неговите нискомолекулни олигомери (например тези с по-малко от около 1,000 далтона), Ci до С₄ алкохолите, каквито са метанол или етанол, етилацетат, ацетонитрил и подобни.

Най-общо, за да има максимален ефект (например образуване на пори), не-разтворителя трябва да има подобна или по-ниска летливост от разтворителя в разтвора на покритието, така, че по време на първоначалното изпарение на разтворителя по време на обработката на покритието, достатъчно не-разтворител да остане за да се образува фазово разделяне. В много случаи, където се използва разтворител от разтвора на покритието, какъвто е ацетона, водата е подходящ не-разтворител. За ацетонови разтвори, включващи Ί тегловни % СА и 3 тегловни % PEG, точката на помътняване при стайна температура е при около 23 тегловни % вода. Така, пориозността и на свой ред водо-пропускливостта (която нараства с нарастване на пориозността) могат да бъдат контролирани, чрез вариране на водната концентрация до тази близка до точката на помътняване. За ацетонови разтвори,

включващи СА и PEG с тотална концентрация около 10 тегловни %, се изисква разтвора на покритието да съдържа наймалко 4 тегловни % вода до получаването на подходящо покритие. Когато се изисква по висока пориозност, следователно по-голяма водо-пропускливост (за получаване на по-голяма скорост на освобождаване), разтвора на покритието трябва да съдържа най-малко около 15 тегловни % вода.

В един вариант на изобретението, разтвора на покритието е хомогенен, така че когато полимера-разтворител и който и да е от поро-образувателите или не-разтворителите се смесят, разтвора съдържа една единствена фаза. Обикновено такъв хомогенен разтвор ще бъде бистър, и няма да помътнее, както е дискутирано по-горе.

Когато се използва СА 398-10, примерни съотношения на теглата на разтвора на покритието от CA:PEG 3350: вода са 7:3:5, 8:2:5 и 9:1:5 с остатък от разтвора, съдържащ разтворител като ацетон. Така, например в разтвор съдъжащ тегловно отношение от CA:PEG 3350:вода 7:3:5, СА представлява 7 тегловни % от разтвора, PEG 3350 представлява 3 тегловни % от разтвора, водата представлява 5 тегловни % от разтвора и ацетона представлява остатъка от 85 тегловни %.

Предпочитани покрития са обикновенно пориозните дори в сухи състояния (преди доставянето до водната среда където се използва лекарствения препарат). Под “пориозен” се разбира, че покритието има плътност в сухо състояние, пониска от плътността на непориозните материали за покрития. Под “непориозни материали за покрития” се разбира материал за покритие, който се приготвя чрез използване на разтвор за покритие, не съдържащо не-разтворител, или минималното количество не-разтворител необходимо за образуване на хомогенен разтвор за покритие. Покритието в сухо състояние има плътност, която е по-малка 0.9 пъти, за предпочитане помалка 0.75 пъти, от тази на непориозния материал за покритие. Плътността на сухото състояние на покритието може да бъде изчислена чрез отношението на теглото на покритието (определено от нарастване на теглото на таблетките преди и след приготвяне на покритието) спрямо обема на покритието (изчислено, чрез умножаване на плътността на покритието, определена чрез оптична или сканираща електронна микроскопия по площта на таблетката). Пориозната природа на покритието е един от факторите, които водят до комбинирането на висока водо-пропускливост и висока сила на покритието.

Покритията също могат да бъдат асиметрични, което означава, че има градиент на плътност по отношение на покритията. Най-общо, външната повърхност на покритието трябва да е с по-висока плътност, в сравнение с покритието в близост до сърцевината.

Покритието може избирателно да включва пластификатори. Пластификатор обикновенно попива в полимера на покритието, така че се понижава преходната температура на стъкления полимер, неговата пластичност и якост нарастват и се променя неговата пропускливост. Когато пластификатора е хидрофилен, като полиетилен гликол, водопропускливостта на покритието обикновенно се повишава. Когато пластификатора е хидрофобен, като диетил фталат или дибутил себакат, водо-пропускливостта на покритието обикновенно се понижава.

Трябва да се отбележи че добавките могат да функционират по повече от един начин, когато са добавени към разтвора на покритието. Например, PEG може да функционира като пластификатор при ниски нива, докато при високи нива той може да формира отделни фази и да действа като порообразувател. В допълнение, когато не-разтворител е добавен, PEG може също да улесни поро-образуването чрез участието си в не-разтворител-обогатената фаза веднъж и да се появи в разделената фаза течност-течност.

Теглото на покритието около сърцевината зависи от състава и пориозността на покритието, от съотношението повърхност-обем, но обикновенно ще бъде представен в количества вариращи около 3 до 30 тегловни %, за предпочитане 8 до 25 тегловни %, по отношение на теглото на непокрита сърцевина. Теглото на покритието, обаче, е наймалко около 8 тегловни % обикновенно се предпочита, така че да се осигури достатъчна сила за сигурно действие и още попредпочитано е покритието да превишава около 13 тегловни %.

Докато пориозното покритие, приготвено на базата на СА, PEG и вода, дава отлични резултати, други фармацевтично приемливи материали могат да бъдат използвани толкова дълго, колкото е необходимо комбинацията на покритието да достигне висока пропускливост, голяма сила и лесно производство. По-нататък, такива покрития могат да бъдат плътни, или асиметрични, да имат една или повече плътни покривки или една или повече пориозни покривки, както е описано в U.S. Патенти Номера 5,612,059 и 5,698,220.

Покритие 18 трябва също да съдържа най-малко един изход за доставяне 20, във връзка с вътрешността и външността на покритието, за да позволи освобождаването на състава, съдържащ лекарствения препарат във външната за дозираната форма среда. Изхода за доставяне може да варира по размер в зависимост от размера на частичките на

лекарствения препарат, и така може да бъде малък от 1 до 100 микрона в диаметър и може да бъде наречен пори, и може да е до около 5000 микрона в диаметър. Формата на изхода може да бъде значително кръгла, да е във формата на цепнатина, или друга подходяща форма за лесно производство и изработка. Изхода (изходите) могат да бъдат направени след като е направено покритието, механично или чрез термични методи или със лъч светлина (например лазер), лъч от частици или други високо енергетични източници, или може да бъде направена in situ, чрез разцепване на малка част от покритието. Такива процепи могат да бъдат контролирани, като вътрешно се въвеждат относително малки слаби частички в покритието. Изходите за доставяне могат също да бъдат образувани in situ чрез ерозия на запушващия водо-разтворим материал или чрез образуване на тънка, цепнатина на покритието чрез назъбване на сърцевината. Изходите за доставяне могат да бъдат образувани при изготвянето покритието на сърцевината, така че една или повече малки области да останат непокрити. В допълнение, изхода (изходите) за доставяне могат да бъдат голям брой дупки или пори, които могат да бъдат образувани, по време на приготвянето на покритието, както е в случая на асиметричните мембранни покрития от типа, описан в U.S. Патенти Номера 5,612,059 и 5,698,220, описанието на които е включено тук в Литературата. Когато пътищата за доставяне представляват пори, може да има много такива пори, които да варират по размер от 1 pm до повече от 100 pm. По време на действието, един или повече от тези изходи може да се разшири под влияние на хидростатичното налягане, образувано по време на действието. Броя на изходите за доставяне 20, може да варира от 1 до 10 или повече. Най-малко един изход за доставяне трябва да бъде образуван от страната на покритието, така че да е в съседство със състава, съдържащ лекарственият препарат, така че съставът съдържащ лекарственият препарат, да бъде изведен навън през изхода за доставяне, посредством попивателното действие на водо-набъбващият състав. Известно е, че някои методи за образуване на изходи за доставка, могат също да служат за образуване на дупки или пори в покритието, точно до водо-набъбващият състав. В агрегата, цялата повърхностна площ на сърцевината разположена откъм _А изходите за доставка е по-малко от 5 тегловни % и в повечето случаи по-малка от 1 тегловен %.

Други характеристики и варианти на изобретението ще станат очевидни от последващите примери, които са дадени по-скоро, като илюстрация на изобретението, а не с цел да ограничат неговия обхват.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ПРИМЕР1

Примерни дозирани форми от настоящето изобретение са направени с двуслойна геометрия на сърцевината от типа описан на ФИГ.1. Двуслойната сърцевина се състои от състав, съдържащ лекарствения препарат и водонабъбващ състав.

За да се приготви състава, съдържащ лекарствения препарат, се смесват следните материали (виж Таблица А): 35 тегловни % сол на лимонената киселина от 1-[4-етокси-3-(6,7дихидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло [4,З-d ] пиримидин-5-ил) фенилсулфонил]-4-метилпиперазин за лечение на дисфункция при ерекция на пениса, също известна като силденафил цитрат (тук и след това, отнесена като Лекарствен препарат 1), притежаваща като разтворимост от около 20 pg/mL при pH 6, 30 тегловни % ксилитол (търговско наименование XYLITAB 200), 29 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло ог 600,000, 5 тегловни процента натрий нишесте гликолат (търговско наименование EXPLOTAB) и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Съставките на състава, съдържащ лекарствения препарат първо се смесват без магнезиевия стеарат за 20 минути с TURBULA миксер. Тази смес преминава през сито (размер на ситото 0.065 инча), след което се смесва отново за 20 минути със същият миксер. След това се добавя магнезиевия стеарат и съставът съдържащ лекарствения препарат се смесва отново за 4 минути със същия миксер. За да се приготви водо-набъбващия състав, следните материали се смесват: 74.5 тегловни % EXPLOTAB, 25 тегловни % от веществото подпомагащо приготвянето на таблетките силицифицирана микрокристална целулоза (търговско наименование PROSOLV 90) и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. Водо-набъбващият състав се приготвя по същия начин, както и състава, съдържащ лекарствения препарат.

Сърцевината на таблетките се приготвя чрез поставяне на 400 mg от състава, съдържащ лекарствения препарат в стандартна 13/32 инчова матрица и внимателно се изравнява с помощта на преса. След това 100 mg от водонабъбващия състав се поставят в съда на над състава, съдържащ лекарствения препарат. Сърцевината на таблетката се пресира, докато се достигне твърдост от 11 Кр. Получената двуслойна сърцевина на таблетката има общо тегло от 500 mg и съдържа общо 28 тегловни % от Лекарствен препарат 1 (140 mg), 24 тегловни % XYLITAB 200, 23 тегловни % РЕО 600,000, 18.9 тегловни % EXPLOTAB, 5 тегловни % PROSOLV 90 и 1.1 тегловни % магнезиев стеарат.

Покритията се прилагат чрез Вектор LDCS-20 тавичка за покрития. Разтвора на покритието съдържа СА (СА 398-10 от Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), полиетилен гликол (PEG 3350, Union Carbide), вода и ацетон в тегловни съотношения 7/3/5/85 (тегловни %). Скоростта на потока на вкарания нагрят изсушен въздух в тавичката за приготвяне на покрития е нагласена на 40 ft/min при външна температура нагласена на 25 ⁰ С. За да атомизира разтвора на покритието, се използва се азот при 20 psi от спрей-пръскалка, при разстояние от пръскалката до гнездото, където е поставен лекарствения препарат 2 инча. Скоростта на въртене на тавичката се нагласява на 20 rpm. По този начин покритите таблетки се изсушават при 50 ⁰ С в обикновена сушилня. Крайното тегло на изсушеното покритие е от 40.5 mg или 8.1 тегловни % от общото тегло на сърцевината. Пет дупки с диаметър 900 pm, след това се пробиват механично в покритието на страната на таблетката разположени откъм състава, съдържащ лекарствения препарат, за да се осигурят 5 изхода за доставяне за една таблетка. Таблица В обобщава характеристиките на дозираната форма.

За да се симулира in vivo разтваряне на лекарствения препарат, таблетките се поставят в 900 mL от симулиращ стомашната среда разтвор (10 mM НС1, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/kg ) за 2 часа, след което се прехвърлят в 900 mL разтвор, симулиращ чревната среда (6 mM КН₂РО₄, 64 mM КС1, 35 mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/kg), и двата разтвора се разбъркват при 50 rpm. Провежда се тест за неразтворен остатъчен лекарствен препарат, който е описан в главата ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО. Остатъчният лекарствен препарат се анализира с HPLC, като се използва Waters Symmetry С колона. Подвижната фаза се състои от 0.05 М триетаноламин (pH 3)/метанол/ацетонитрил в обемно съотношение 58/25/17. Концентрацията на лекарствения препарат се изчислява чрез сравняване на абсорбцията при UV при 290 nm спрямо абсорбциите на стандарти от Лекарствен препарат 1. Количеството на останалият в таблетките лекарствен препарат се изчислява, спрямо цялото, първоначално количество от лекарствен препарат в таблетката за да се получи количеството лекарствен препарат, освободено във всеки от времевите интервали. Резултатите са показани в Таблица 1 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 1

Време	Лекарствен препарат
(часове)	(освободени тегловни %)
0	0
2	25
4	46
8	74
14	94
20	98

Данните показват, че 25 тегловни % от лекарствения препарат се освобождават за 2 часа, 74 тегловни % за 8 часа, и 98 тегловни % от лекарствения препарат се освобождават за 20 часа. Така, настоящето изобретение осигурява бързо освобождаване на над 70 тегловните % за 8 часа и много ниските стойности на остатъчен лекарствен препарат на 20-тия час от относително високата доза (140 mg) от ниско разтворимия лекарствен препарат с относително ниска маса (540 mg) на дозираната форма.

ПРИМЕР 2

Този пример показва изобретателно доставяне на висока доза от Лекарствен препарат 1 от двуслойните таблетки, чрез увеличаване на количеството на лекарствения препарат в състава, съдържащ лекарствения препарат. За таблетките от Пример 2, съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 56 тегловни % Лекарствен препарат 1, 20 тегловни % XYLITAB 200, 19 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 4 тегловни процента EXPLOTAB и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Водо-набъбващият състав се състои от 74.5 тегловни % EXPLOTAB, 25 тегловни % PROSOLV 90 и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. Тези таблетки се приготвят по същия начин, както в Пример 1, с изключение на това, че 500 mg от състава, съдържащ лекарствения препарат се прилагат за да се приготвят таблетките. За повече подробности за приготвянето на таблетките виж Таблица В. Съставът, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващия състав в този пример са комбинирани в съотношение от 83.3 тегловни % от състава, съдържащ лекарствения препарат към 16.7 тегловни % от водо-набъбващия състав. Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример 1. Резултатите са показани в Таблица 2 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА2

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
2	16
4	34
8	57
14	76
20	86

Горепосочените данните показват, че 16 тегловни % от лекарствения препарат се освобождават за 2 часа и 86 тегловни % за 20 часа. Така дозираните форми на настоящето изобретение работят добре, даже при високо натоварване с лекарствен препарат на състава, съдържащ лекарствения препарат.

ПРИМЕРИ ЗА-ЗБ

Тези примери показват изобретателно доставяне на различни лекарствени препарати от двуслойните таблетки. За таблетките от Пример ЗА, съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 35 тегловни % сертралин НС1 (Лекарствен препарат 2), който има разтворимост от 0.2 mg/mL при pH 7, 30 тегловни % XYLITAB 200, 28.75 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 5 тегловни процента EXPLOTAB и 1.25 тегловен % магнезиев стеарат. Водо62

набъбващият състав се състои от 74.5 тегловни % EXPLOTAB, 25 тегловни % PROSOLV 90 и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. Тези таблетки се приготвят по същия начин, както в Пример 1. Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример 1, с това изключение, че остатъчният лекарствен препарат се анализира чрез HPLC, чрез използването на Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20 колона. Подвижната фаза се състои от 35 тегловни % ТЕА-ацетатен буфер (3.48 mL триетаноламин и 2.86 mL ледена оцетна киселина в IL HPLC Н₂О) в ацетонитрил. Концентрацията на лекарствения препарат се изчислява чрез сравняване на абсорбцията при UV при 230 nm спрямо абсорбциите на стандарти от сертралин. Резултатите са показани в Таблица 3 и обобщени в Таблица Г.

За таблетките от Пример ЗБ състава, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 32.4 тегловни % мезилатна сол на лекарствения препарат 4-[3-[4-(2-метилимидазол-1-ил) фенилтиол] фенил ]-3,4,5,6-тетрахидро-2Н-пиран-4-карбокамид хемифумарат, 5-липоксигеназен инхибитор за лечение на хронични възпалителни състояния, каквато е астмата (Лекарствен препарат 3), който има разтворимост 3.7mgA/mL при pH 4, 31.2 тегловни % XYLITAB 200, 29.9 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 5.2 тегловни процента EXPLOTAB и 1.3 тегловни % магнезиев стеарат (виж Таблица А). Водо-набъбващият състав се състои от 74.5 тегловни % EXPLOTAB, 24.5 тегловни % PROSOLV 90 и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Тези таблетки се приготвят по същия начин, както в Пример 1. Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример 1, със следните изключения: остатъчният лекарствен препарат се анализира чрез разтваряне на таблетките в 0.1 N НС1 и измерване на абсорбцията при UV пои 258 nm. Резултатите са показани в Таблица 3 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА3

Пример	Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
ЗА	0	0
2	22
4	45
8	79
14	92
20	94
ЗБ	0	0
2	18
4	38
8	68
12	85
18	89
24	91

Примери ЗА и ЗБ показват малко количество остатъчен лекарствен препарат след 24 часа с почти никакво време на задържане. Заедно с Пример 1, тези примери показват, че различните слабо разтворими лекарствени препарати могат да бъдат успешно доставяни от дозираните форми на това изобретение.

ПРИМЕР 4

Този пример показва изобретателно доставяне на висока доза от Лекарствен препарат 2 от двуслойните таблетки, без йонно набъбващото вещество във водо-набъбващия състав. За таблетките от Пример 4, съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 35 тегловни % Лекарствен препарат 2, 30 тегловни % XYLITAB 200, 29 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 5 тегловни процента EXPLOTAB и 1 тегловен % магнезиев стеарат (виж Таблица А). Водонабъбващият състав се състои от 65 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло 5, 000, 000, 29.4 тегловни % NaCl и 5 тегловни % от веществото подпомагащо приготвянето на таблетките хидроксиметилцелулоза (METHOCEL) и 0.6 тегловни % магнезиев стеарат (виж Таблица Б). Тези таблетки се приготвят по същия начин, както в Пример 1, с изключение на това, че 490 mg от състава, съдържащ лекарствения препарат и 245 mg от водо-набъбващия състав се използват за да се приготвят таблетките (виж Таблица В). Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример ЗА. Резултатите са показани в Таблица 4 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА4

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
1	1
2	15

4	47
8	80
12	90
18	95
24	87

Данните показват, че 15 тегловни % от лекарствения препарат се освобождават за 2 часа и 87 тегловни % за 24 часа, когато липсва йонно набъбващо вещество във водо-набъбващия състав.

ПРИМЕРИ 5А-5В

Тези примери показват, че различни количества от йонни набъбващи вещества и вещества подпомагащи приготвянето на таблетки могат да бъдат използвани за приготвянето на дозирани форми със желан профил на освобождаване.

За таблетките от Пример 5А, 5Б и 5В, съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 35 тегловни % Лекарствен препарат 1, 30 тегловни % XYLITAB 200, 29 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 5 тегловни процента EXPLOTAB и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Съставът, съдържащ лекарствения препарат се подлага на гранулиране при влажни условия с използване на дейонизирана вода и се изсушават цяла нощ в сушилня на 40 ⁰

С. За таблетките от Пример 5А водо-набъбващият състав се състои от 74.5 тегловни % EXPLOTAB, 24.85 тегловни % PROSOLV 90 и 0.3 тегловни % Red Lake #40 и 0.3 тегловни % магнезиев стеарат. Водо-набъбващият състав се приготвя чрез влажно гранулиране на EXPLOTAB и PROSOLV 90, чрез използване на вода, като разтворител, изсушаване на сместа и след това смесване с другите състави.

За таблетките от Пример 5Б, водо-набъбващият състав се състои от 49.4 тегловни % EXPLOTAB, 49.4 тегловни % PROSOLV 90 и 0.2 тегловни % Red Lake #40 и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Водо-набъбващият състав се подлага на влажно гранулиране, както е описано в Пример 5А.

За таблетките от Пример 5В, водо-набъбващият състав се състои от 59.35 тегловни % EXPLOTAB, 39.4 тегловни % PROSOLV 90 и 0.25 тегловни % Red Lake #40 и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Водо-набъбващият състав се подлага на влажно гранулиране, както е описано в Пример 5А.

Таблетките се приготвят, чрез поставяне на 400 mg от състава, съдържащ лекарствения препарат в стандартнаа 13/32 инчова матрица и се запушват леко. След това 100 mg от водо-набъбващият състав се поставя в съда на върха на състава, съдържащ лекарствения препарат. Таблетката след това се компресират до твърдост 12 Кр. Всички сърцевини се покриват по същия начин, както в Пример 1, с изключение на това, че крайните сухи тегла на покритията за всеки пример са 40.5 mg (8.1 тегловни %) за пример 5А, 46.5 mg (9.3 тегловни %) за 5Б и

43.4 mg (8.7 тегловни %) за 5В съответно.

Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример 1. Резултатите са показани в Таблица 5 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 5

Пример	Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
5А EXPLOTAB/PROS OLV 90 = 75/25*	0	0
2	15
4	43
8	69
14	94
20	97
5Б EXPLOTAB/PROS OLV 90 = 50/50*	0	0
2	15
4	40
8	67
14	89
20	96
5В EXPLOTAB/PROS OLV 90 = 60/40*	0	0
2	16
4	40
8	69
14	89
20	96

* приблизително

Данните показват, че тегловните съотношения на FXPLOTAB/PROSOLV 90 могат да варират от около 75/25 до около 50/50 без никакъв неблагоприятен ефект върху желания профил на освобождаване на лекарствения препарат.

ПРИМЕР 6

Този пример показва, че могат да бъдат получени ниски стойности на остатъчен лекарствен препарат с дозираните форми от изобретението, даже когато те са натоварени с голямо количество лекарствен препарат. За таблетките от Пример 6, съставът, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващият състав са същите както в Пример 2 и са приготвени по същият начин както в Пример 2, с изключение на това, че 200 mg от водо-набъбващият състав се използват за да се приготвят таблетките (71.4 % от състава, съдържащ лекарствения препарат / 28.6 % от водо-набъбващия състав). Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример 1. Резултатите са показани в Таблица 6.

ТАБЛИЦА6

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
2	16
4	39
8	65
14	89
20	94

Сравнението на тези данни с данните от Пример 2 показват, че първоначалната скорост на освобождаване на лекарствения препарат е същата, освобождават се 16 тегловни % от лекарствения препарат за 2 часа. В сравнение с Пример 2 данните също показват, че повишаване на количеството на водо-набъбващият състав в сърцевината (Пример 6) води до повисок процент (96 % спрямо 86%) от освободения за 20 часа лекарствен препарат, т.е. остава по-малко количество от остатъчен лекарствен препарат.

ПРИМЕРИ 7А-7Г

Тези примери показват връзката между профила на освобождаване и водо-пропускливостта на покритието. За таблетките от Примери 7А, 7Б, 7В и 7Г съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 35 тегловни % Лекарствен препарат 1, 30 тегловни % XYLITAB 200, 29 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 5 тегловни процента EXPLOTAB и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Водонабъбващият състав се състои от 74.35 тегловни % EXPLOTAB, 24.85 тегловни % PROSOLV 90 и 0.3 тегловни % Red Lake #40 и 0.3 тегловни % магнезиев стеарат.

Таблетките се приготвят, както в Пример 1, с изключение на това, че притежават различни количества покритие (виж Таблица В). За таблетките от Пример 7А, покритието има крайно сухо тегло от 29 mg (5.8 тегловни %). За таблетките от Пример 7 Б, покритието има крайно сухо тегло от

56.5 mg (11.3 тегловни %). За таблетките от Пример 7В, покритието има крайно сухо тегло 89.5 mg (17.9 тегловни %). За таблетките от пример 7Г, покритието съдържа крайно сухо тегло от 124.5 mg (24.9 тегловни %). Най-общо колкото е подебело покритието, толкова повече се понижава очакваната водо-пропускливост. Тестовете за разтворимост се провеждат както е описано в Пример 1. Резултатите са показани в Таблица 7 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 7

Пример	Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
7А	0	0
2	30
4	57
8	88
14	98
20	97
7Б	0	0
2	19
4	45
8	69
14	94
20	98
7В	0	0
2	8
4	27
8	60
14	82
20	94
7Г	0	0
2	0
4	17

	8	48
14	68
20	88

Примери 7А-7Г показват, че водопропускливостта намалява, т.е. когато теглото на покритието се повишава, скоростта на освобождаване на лекарствения препарат намалява. Данните показват, че с повишаване на дебелината на покритието, фракцията от лекарствен препарат, доставян между 0 и 2 часа намалява, докато фракцията от лекарствен препарат, доставена от 8 до 20 час се повишава.

ПРИМЕР 8

Този пример показва доставянето на аморфна дисперсия от Лекарствен препарат 2, под формата на повишаващ концентрацията си полимер от дозираната форма на изобретението. Аморфните твърди дисперсии от Лекарствен препарат 2 в НРМСР са приготвени като разтвор за сух спрей и съдържат 0,65 тегловни % сертралин свързана база, 0.65 тегловни % хидрокси пропилметил целулоза фталат (НРМСР 55), 49.35 тегловни % метанол и 49.35 тегловни % ацетон. Лекарствения препарат се разтваря в метанол и полимерът се разтваря в ацетон преди да се комбинират двата разтвора. Разтвора се изсушава със спрей, като се използва дву-поточна външна смесителна пръскалка с бар 1.8 и скорост на пропускане на течността 187 до 211 g/min в безцветна стоманена камера на Niro спрей-изсушител, при поддържана вътрешна температура от 230⁰ С и външна температура 72⁰ С.

За за де приготви съставът, съдържащ лекарствения препарат, следните материали се смесват: 41.15 тегловни % сертралинова дисперсия (1:1 свободна база сертралин:НРМСР), 26.75 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000 26.75 тегловни % XYLITAB 200, 4.33 тегловни процента EXPLOTAB и 1.02 тегловни % магнезиев стеарат. Съставите на състава, съдържащ лекарствения препарат се смесват и прекомпресират, след което се подлагат на смилане в комелачка със скорост 1100 грш със размери на отворите на ситото 0.075 инча.

За приготвянето на водо-набъбващия състав се смесват следните материали 74.66 тегловни % EXPLOTAB,

24.73 тегловни % PROSOLV 90 и 0.47 тегловни % магнезиев стеарат и 0.14 тегловни % Red Lake #40. Съставите на водонабъбващият състав се смесват без магнезиев стеарат, разбъркват се 20 минути в Turbula миксер, след което се смесват с магнезиев стеарат и се разбъркват отново за 4 минути. В пробите от тези таблетки са потвърдени 112 mg активен сертралин (mgA).

Освобождаването на сертралиновите дисперсии от двуслойните таблетки в симулиращ чревната среда буфер, се измерва чрез HPLC, както е описано в Пример ЗА. Резултатите са показани в Таблица 8 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА8

Време	Лекарствен препарат
(часове)	(освободени тегловни %)
0	0

1	7
2	17
4	40
8	68
12	86
18	91
24	86

Данните показват, задоволително доставяне на сертралиновата дисперсия от дозираните форми на това изобретение.

ПРИМЕР 9

Този пример показва доставянето на дург лекарствен препарат под формата на дисперсия от двуслойната таблетка. Лекарственият препарат де под формата на аморфна твърда дисперсия и включва 50 тегловни % от 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина [(lS)-6en3Hn-3-((C3R,4S)дихидроксипиролидин-1 -ил)-(2К)-хидрокси-3-оксопропил] амид (инхибитор на гликогеновата фосфорилаза) (Лекарствен препарат 4) който има водо-разтворимост 80pg/mL и 50 тегловни % хидрокси пропилметил целулоза ацетат сукцинат (HPMCAS MF клас). Твърдата суспензия се приготвя по същия начин, както в Пример 8, с изключение на следното: разтворът включва 7.5 тегловни % Лекарствен препарат 4, 7.5 тегловни % полимер и 85 тегловни % 95:5 ацетон:вода (тегло:тегло). Там разтвора се изсушава със спрей, като се използва дву-поточен външен смесителен атомизатор със скорост на пропускане на атомизиран газ 460 g/min и 200 g/min на разтвор при поддържана вътрешна температура от 195 ⁰ С и външна температура 70⁰ С.

Получените твърди частици имат среден диаметър 50 pm. Съставът, съдържащ лекарствения препарат включва

44.4 тегловни % твърда дисперсия, 26.1 тегловни % XYLITAB 200, 25.2 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 3.5 тегловни процента EXPLOTAB и 0.8 тегловни % магнезиев стеарат. Водо-набъбващия състав включва 74.8 тегловни % EXPLOTAB, 24.8 тегловни % PROSOLV 90 и 0.4 тегловни % магнезиев стеарат (виж Таблица Б).

Компонентите на състава, съдържащ лекарствения препарат се смесват механично докато не станат значително хомогенни, компресират се слабо в таблетка, след което получените таблетки се приготвят като частици с размери помалки от 16 mesh. Компонентите на водо-набъбващият състав след това се смесват докато станат значително хомогенни. Таблетките се приготвят, като първо се поставят 450 mg от състава, съдържащ лекарствения препарат в f-npeca със стандартна 15/32 инчова матрица и се притискат леко. След това 150 mg от водо-набъбващата смес се поставя в съда над състава, съдържащ лекарствения препарат. Таблетката след това се компресира до твърдост 15 Кр.

Получената сърцевина на дву-слойните таблетки има тотално тегло от 600 mg и съдържа 199.8 mg твърда дисперсия, 99.9 mg от която е Лекарствен препарат 4. Тази сърцевина след това се покрива, както е описано в Пример 1, за да се получи покритие с тегло 8.9 тегловни % и пет дупки с диаметър 900 pm се пробиват само откъм страната на таблетката, където се намира лекарственият препарат.

Разтворимостта на лекарственият препарат се анализира чрез поставяне на двуслойните таблетки в буфер имитиращ чревната среда и се разбърква при 50 rpm. Таблетките се разтварят в 75/25 метанол/вода за анализ на остатък. Концентрацията на лекарствения препарат по отношение на времето се определя, чрез Zorbax SB С 18 колона, с подвижна фаза 35 обемни % ацетонитрил във вода, и абсорбция в UV спектъра, измерена при 297 nm. Резултатите са показани в Таблица 9 и са обобщени в Таблица Г.

Данните показват задоволително освобождаване на дисперсията от Лекарствен препарат 4 от двуслойната таблетка.

ТАБЛИЦА9

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
1	1
2	4
4	28
8	63
12	81
18	96
24	97

ПРИМЕР 10

Този пример показва доставянето на 5-(2-(4-(3бензисотиазолил)- пиперазинил) етил-6-хлорооксиндол (Лекарствен препарат 5) от двуслойната таблетка.

Лекарственият препарат е под формата на твърда дисперсия и има водо-разтворимост 3 pg/mL по модел на деоденален разтвор и 90 тегловни % HPMCAS HF клас. Твърдата суспензия се приготвя по същия начин, както в Пример 8, с изключение на следното: разтворът включва 0.3 тегловни % Лекарствен препарат 5, 2.7 тегловни % HPMCAS и 97 тегловни % МеОН. Този разтвор се изсушава със спрей при 19 psi и 140 g/min скорост на пропускане на течността при поддържана вътрешна температура от 264 ⁰ С и външна температура 62⁰ С.

Съставът, съдържащ лекарствения препарат включва

45.1 тегловни % твърда дисперсия, 25 тегловни % XYLITAB 200, 25 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000,

3.9 тегловни процента EXPLOTAB и 1 тегловен % магнезиев стеарат. Водо-набъбващия състав включва 74.8 тегловни % EXPLOTAB, 24.7 тегловни % PROSOLV 90 и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. Таблетките се приготвят, като първо се смесват механично компонентите на гореспоменатият състав, съдържащ лекарствения препарат докато не станат значително хомогенни, компресират в таблетка до 10-20 Кр и получените таблетки се стриват до получаването на частички. Компонентите на гореописаният водо-набъбващият състав се смесват докато станат значително хомогенни. Двуслойните таблетки се приготвят от частичките на състава, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващия състав както е описано в Пример 9.

Получената сърцевина на дву-слойните таблетки има тотално тегло от 700 mg и съдържа 247.8 mg твърда дисперсия,

22.84 mg от която е Лекарствен препарат 5. Двуслойната сърцевина след това се покрива, както е описано в Пример 1, за

да се получи покритие с тегло 11.3 % и се пробият пет 2тМ дупки.

Разтворимостта на лекарственият препарат се изследва, чрез поставяне на двуслойните таблетки в буфер имитиращ чревната среда и се разбърква при 50 rpm. Таблетките се разтварят в 75/25 метанол/вода (тегло/тегло) за анализ на остатък. Концентрацията на лекарствения препарат се определя, чрез HPLC с подвижна фаза 60 обемни % 0.02 М КН₂РО₄, pH 3.0 в ACN, и лъчева детекция с диод при 254 nm. Резултатите са показани в Таблица 10 и са обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 9

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
1	5
2	13
4	26
8	46
12	73
18	76
24	74

Данните показват задоволително освобождаване на дисперсията от Лекарствен препарат 5 от двуслойната таблетка.

ПРИМЕРИ

Този пример показва изобретателно доставяне на Лекарствен препарат 2 от двуслойните таблетки, без набъбващо вещество в състава, съдържащ лекарствения препарат. За таблетките от Пример 11, съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 22.8 тегловни % Лекарствен препарат 2,

71.7 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 200,000, 5 тегловни % Methocel и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. Водонабъбващият състав се състои от 74.5 тегловни % EXPLOTAB, 25 тегловни % PROSOLV 90 и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. Тези таблетки се приготвят по същия начин, както в Пример 1, с изключение на това, че 490 mg от състава, съдържащ лекарствения препарат и 245 mg от водо-набъбващия състав се използват за да се приготви таблетката. Тестовете за разтворимост за тези таблетки се провеждат както е описано в Пример 1. Резултатите са показани в Таблица 11 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 11

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
1	3
2	17
4	49
8	70
12	84
18	88
24	92

Данните показват, че задоволително доставяне на лекарствения препарат се получава при дозирани форми на настоящето изобретение без набъбващо вещество в състава, съдържащ лекарствения препарат.

ПРИМЕР 12

Този пример описва резултатите от тестовете за определяне на обема на набъбване на набъбващите вещества, които могат да бъдат използвани при приготвянето на водонабъбващият състав.

Следният експеримент се използва за определяне на съотношението на абсорбция на материалите. Материалите първо се смесват и след това 500 mg от материала се компресира в таблетка, като се използва 13/32-инчова матрица и силата за компресиране на таблетките варира от 3 до 16 Кр/cm . Този компресиран материал след това се поставя в стъклен цилиндър с приблизително същият вътрешен диаметър както и таблетката. След това се измерва височината на таблетката. После, стъкленият цилиндър се напълва с тест-среда от дейонизирана вода, и буфер симулиращ чревната среда или с буфер симулиращ стомашната среда. И стъкленият цилиндър и тест-средата се еквилибрират при постоянна температура 37⁰ С. Когато материалите в таблетката абсорбират вода, височината на таблетката се повишава. На всеки времеви интервал се измерва височината на таблетката, от което се определя обема на погълнатата вода. Съотношението на обема на таблетката след като достигне постоянна височина спрямо обема на сухата таблетка е съотношението на набъбване на материала.

Резултатите от тези тестове са показани в Таблица 12.

ТАБЛИЦА 12

Водо-набъбващ състав	Съотношение на набъбване (обем/обем)
Набъбващо вещество	Вещество подпомагащо приготвянето на таблетки	Набъбващо вещество/ вещество подпомагащо приготвянето на таблетки	Буфер симулиращ стомашната среда	Буфер симулиращ чревната среда	Вода
РЕО 5,000,000	Липсва	100/0	2.4	2.4	2.4
РЕО 5,000,000	Микрокристална целулоза	85/15	2.2	2.1	2.4
РЕО 5,000,000	Микрокристална целулоза	70/30	2.0	2.1	2.4
РЕО 5,000,000	Микрокристална целулоза	50/50	2.0	1.9	1.9
РЕО 5,000,000	NaCI	70/30	2.6	2.6	2.8
РЕО 2,000,000	Микрокристална целулоза	85/15	2.8	2.8	3.0
Полиакрилова киселина²	Силицифицирана микрокристална целулоза	70/30	1.9	1.5
Полиакрилова киселина	Микрокристална целулоза	50/50	1.8	1.7
Натрий кроскармелоза⁴	Липсва	100/0	7.0	5.4	7.1

Натрий кроскармелоза	Микрокристална целулоза	85/15	7.1	5.9	7.2
Натрий	Микрокристална	70/30	5.5	6.3	5.5
ксоркармелоза	целулоза
Натрий	Микрокристална	50/50	4.6	5.3	5.7
ксоркармелоза	целулоза
Натрий	Микрокристална	50/50	7.1	7.7	25.2
нишесте	целулоза
гликолат⁵
Натрий	Микрокристална	70/30	9.0	9.6	26.8
нишесте	целулоза
гликолат
Натрий	Микрокристална	85/15	10.9	11.9	34.7
нишесте	целулоза
гликолат
Натрий	Силицифицирана	50/50	7.9	8.7
нишесте	микрокристална
гликолат	целулоза
Натрий	Силицифицирана	75/25	7.4	9.1	14.4
нишесте	микрокристална
гликолат	целулоза
Натрий	Силицифицирана	70/30	10.6	11.2
нишесте	микрокристална
гликолат	целулоза
Натрий	Хидроксилропил	98/2	-	17.2
нишесте	целулоза⁶
гликолат
Натрий	Хидроксипропил	95/5	5.6	8.4
нишесте	целулоза
гликолат

Натрий нишесте гликолат	Хидроксипропил целулоза	90/10	7.2	6.9
Натрий	Хидроксипропил	85/15	-	3.8	3.8
нишесте	целулоза
гликолат
Натрий	Хидроксипропил	70/30	3.7	3.9	3.3
нишесте	целулоза
гликолат
Натрий	Хидроксипропил	50/50	2.4	2.5	2.4
нишесте	целулоза
гликолат
Натриев	Силифицирана	50/50	2.7	2.9
алгинат⁷	микрокристална
	целулоза
Хидроксиетил	Липсва	100/0	2.8	2.8	2.7
целулоза⁸
Хидроксиетил	Микрокристална	50/50	2.4	2.1	2.5
целулоза	целулоза
1=AVICEL 2=CARBOPOL 974 PNF	3 = PROSOLV 90 4 = AC-DI-SOL
5 = EXPLOTAB	6 « Klucel	7=Keltone LVCR 8= Natrosol

ПРИМЕР 13

Примерни дозирани форми от настоящето изобретение са направени с двуслойна геометрия на сърцевината от типа описан на ФИГ.1. Този пример илюстрира дозирани форми от това изобретение, които освобождават лекарственият препарат за кратко време, чрез използване на издръжливо, високо-пропускливо покритие. Съставът, съдържащ лекарствения препарат включва следните материали:

22.8 тегловни % Лекарствен препарат 2, 71.7 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 200,000 (Polyox WSR N80), 5 тегловни процента METHOCEL КЗ LV Perm (смесител за таблетки) и 0.5 тегловни % от лубриканта, магнезиев стеарат.

За да се приготви състава, съдържащ лекарствения препарат компонентите първо първо се смесват без магнезиевия стеарат за 20 минути с TURBULA миксер. Тази смес преминава през сито с размер 0.065 инча, след което се смесва отново за 20 минути. След това се добавя магнезиевия стеарат и материалите се смесват отново за 4 минути. Водонабъбващият състав включва следните материали: 65.0 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 500,000 (Polyox WSR Coagulant), 29.3 тегловни % натриев хлорид, 5.1 тегловни процента METHOCEL КЗ LV Prem 5,000,000 и 0.6 тегловни % магнезиев стеарат.

За приготвяне на водо-набъбващия състав, компонентите (без магнезиевия стеарат) се смесват 20 минути с Turbula миксер, след което се смесват отново за 4 минути с магнезиев стеарат.

Състава, съдържащ лекарствения препарат и водонабъбващият състав се смесват при приготвянето на таблетка, като се използва директна компресия. Част от състава, съдържащ лекарствения препарат (490 mg) се поставят в fпреса със стандартна кръгла и вдлъбната 15/32 инчова матрица, след което внимателно се изравняват чрез горната патрица. Част -254 mg от водо-набъбващия състав се поставя най-отгоре в матрицата и таблетката се компресира. Разстоянието при компресията между горната и долната патрица на f-пресата се нагласява докато твърдостта на получената таблетка не достигне 15 Кр. Получената двуслойна таблетка съдържа 15.2 тегловни % Сертралин-НС1, 47.8 тегловни % РЕО 200,000, 5.0 тегловни % METHOCEL, 0.5 тегловни % магнезиев стеарат,

21.7 тегловни % РЕО 5,000,000 и 9.8 тегловни % натриев хлорид. Анализа на тези таблетки потвърждава че съдържа 112 mg Сертралин НС1 или 100 mg от активен Сертралин (mgA).

Таблетките се покриват с високо-пропускливо покритие, чрез Вектор LDCS-20 тавичка за покрития, както е описано в Пример 1. Разтвора на покритието съдържа целулоза ацетат (СА 398-10), полиетилен гликол (PEG 3350), вода и ацетон в тегловни съотношения 7/3/5/85. Сухият нагрят въздух (40 cfin) се нагласява да поддържа външна температура на тавичката за приготвяне на покрития - 25 ⁰ С. Азот с 20 psi се използва за атомизиране на разтвора на покритието, подават от спрей-пръскалка при разстояние от пръскачката до гнездото, където е поставен лекарствения препарат 2 инча. Сместа в тавичката се разпръсква със скорост 20 rpm. Крайното тегло на изсушеното покритие достига до 12.9 тегловни % от общото тегло на сърцевината на таблетката. Една дупка с диаметър 900 pm се пробива ръчно от лицевата страна на таблетката. Крайното тегло на покритието на таблетката е 830 mg.

In vitro тест за определяне на остатъчно количество на лекарствения препарат е описан в Пример ЗА. Резултатите са показани в Таблица 13 и обобщени в Таблица Г. Данните показват, че 19 тегловни % от лекарствения препарат се освобождава за 2 часа и 98 тегловни % от лекарствения препарат за 8 часа. Наблюденията за таблетките по време на теста за освобождаването, показват че покритието е в състояние да издържи на поемането от РЕО-съдържащата сърцевина и остава интактно през цялото време на теста.

ТАБЛИЦА 13

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
1	2
2	19
4	51
8	98
12	99
18	99
24	99

ПРИМЕР 14

Този пример показва изобретателно доставяне на Лекарствен препарат 2 от таблетка от настоящето изобретение, като се повишава процента на лекарствен препарат в състава, съдържащ лекарствен препарат до 35 тегловни %. Таблетките от Пример 14 са приготвени както в Пример 13 с компоненти посочени в Таблици А, Б и В. Тестовете за разтворимост са направени както е описано в Пример ЗА. Резултатите са показани в Таблица 14 и обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 14

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0

1	7
2	25
4	65
8	97
12	98
18	98
24	98

Данните показват, че даже когато висок процент от лекарствения препарат се съдържа в състава, съдържащ лекарствения препарат, скоростта на освобождаване на лекарствения препарат остава висока, което се вижда от факта, че за 2 часа се освобождават 25 %. По-нататък 97 % от лекарствения препарат се освобождават за 8 часа. Този пример показва че може да бъде получено задоволително доставяне на лекарствения препарат от дозираните форми даже, когато се доставят големи количества от лекарствения препарат, като проценти от състава, съдържащ лекарствен препарат. Такива високи натоварвания на лекарствения препарат са желателни, когато се изисква доставянето на високи дози от лекарствения препарат, като при това се запази приемливо малък размер на таблетката.

ПРИМЕРИ 15А-В

Тези примери показват ефектите от съставите на материалите на покритията върху водо-пропускливостта и покритието, чрез измерването на водния поток (40/75), като при се използва за относителна мярка за водо-пропускливостта при сравняването й за покритията. Таблетките са приготвени, както в Пример 13, с изключенията отбелязани в Таблици А, Б и В. Таблетките са приготвени в 15/32 инчово устройство при компресия 13.4 Кр. Всяка таблетка има повърхностна площ около 4.35 cm².

Покритията се прилагат към тези таблетки както в Пример 1. Таблица 15.1 съобщава състава на разтворите на покритието, които са използвани. Ацетона се използва като разтворител във всичките случаи.

ТАБЛИЦА 15.1

Пример	Разтвор на покритието (състави в тегловни %)	Тегло на покритието за една таблетка
	СА 398-10	PEG	Вода	mg	тегловни %
15 А	7	3	5	82	11.2
15 Б	8	2	5	84	11.4
15В	9	1	5	86	11.7

За де определят стойностите на водният поток (40/75), пет таблетки от всеки пример се поставят в съд за теглене при 40 ⁰ С и постоянна относителна влажност 75 %. Периодично таблетките се отстраняват и се теглят. Таблица 15.2 дава данни от този експеримент.

ТАБЛИЦА 15.2

Време	Тегло от 5 Таблетки (g)
(часове)

	Пример 15 А	Пример 15 Б	Пример 15 В
0	4.0241	4.0383	4.0703
0.5	4.0491	4.0590	4.0867
1	4.0611	4.0676	4.0948
3	4.0882	4.0901	4.1158
4	4.0943	4.0966	4.1213
5	4.1025	4.1031	4.1281
6	4.1082	4.1076	4.1338
7	4.1119	4.1110	4.1370
22	4.1338	4.1303	4.1593
23	4.1374	4.1341	4.1627
24	4.1406	4.1356	4.1649

Стойностите за водният поток (40/75) при покритията се определя по отношение на първоначалния наклон на кривата, получена от разположените на плот-графиката тегла, в зависимост от времето, спрямо повърхностната площ на 5 таблетки. Таблица 15.3 показва резултати от тези изчисления (като се използва линейното падане на първите три точки от данните за да се определи първоначалния наклон на кривата). Данните показват, че стойностите за водният поток (40/75) се повишават заедно с повишаване на количеството PEG, което е включено в разтвора на покритието, което се увеличава по отношение на количеството на СА.

ТАБЛИЦА 15.3

Пример	— Съотношения СА/PEG (тегловни)	Воден поток (40/75) (g/hr’ cm²)
15 А	7:3	1.7 х ΙΟ’³

15Б	8:2	1.4 х 10^-3
15В	9:1	1.1 хЮ'³

ПРИМЕРИ 16 А-16Ф

Тези примери измерват “времетраенето” на покритието, като относителна мярка за силата на покритията, за която е установено че се прилага като мярка за сравняване на покритията. За примери 16 А - 16 Ж, таблетките се приготвят, както в Пример 1 с изключение на тези, посочени в Таблици А и Б. Както е посочено в Таблица В, два различни типа покрития и различни тегла на покритията се използват за покриване на таблетките. Таблетките се приготвят в 13/32 инчово устройство, което дава добив на таблетките при максимална напречна площ от 0.84 cm². За Примери 16 З-Ф, таблетките се приготвят, както в Пример 14, с изключение на тези, посочени в Таблица А и Б. Тези таблетки се покриват с покрития с различни тегла, както е показано в Таблица В. Таблетките са приготвени, като се използва 7/16 инчово устройство, с добив на таблетките при максимална напречна площ от 0.97 cm². Таблица 16.1 показва списък на съставите и теглата на покритията за таблетките от Пример 16. Ацетона се използва като разтворител във всичките случаи.

За да се определи времетраенето на покритието, таблетките се поставят в дейонизирана вода при 37 ⁰ С за 16-24 часа. След това таблетките се махат, промиват се с дейонизирана вода и се тестват за твърдост със Schleuniger тестер за таблетки, като изходът за доставяне се блокира срещу съда на тестера, когато се прилага сила. Времетраенето за всяка таблетка се дефинира като твърдост на таблетката (в Кр) по отношение на максималната напречна площ (в cm²) и се изчислява от тези тестове и е показана в Таблица 16.2.

ТАБЛИЦА 16.1

Пример	Разтвор на покритието (Състав тегловни %)	Тегло на покритието за таблетка
16А	4	1	2.5	11.7
16 Б	4	1	2.5	11.2
16В	8	2	5	6.9
16Г	7	3	5	8.1
16 д	7	3	5	8.3
16 Е	7	3	5	12.0
16Ж	7	3	5	12.8
163	7	3	5	12.4
16 И	7	3	5	11.1
16Й	7	3	5	10.3
16К	7	3	5	7.9
16Л	7	3	5	11.7
16М	7	3	5	22.8
16Н	7	3	5	13.4
160	7	3	5	18.0
16П	7	3	5	21.6
16 Р	7	3	5	26.8
16С	7	3	5	13.6
16Т	7	3	5	18.2
16У	7	3	5	21.4
16 Ф	7	3	5	25.2

ТАБЛИЦА 16.2

Пример	Λ Времетраене (Кр/cm )
16А	30.3
16Б	20.5
16В	4.3
16 Г	10.3
16Д	7.6
16 Е	13.4
16Ж	12.7
163	8.5
16И	7.7
16Й	7.6
16К	4.0
16Л	6.0
16М	22.6
16Н	13.8
160	18.7
16П	22.8
16 Р	30.6
16 с	13.7
16 т	17.3
16У	23.0
16 Ф	29.8

Тези данни показват, че времетраенията на високо пропускливите покрития на настоящето изобретение са с голяма продължителност и че продължителността на времетраенията на покритията се повишава, когато се повишава количеството на приложените покрития в таблетките. Данните също показват, че за същото количество от покритие, покритията направени с високо съотношение СА/PEG (Примери 16 А до 16 В) имат попродължително времетраене от тези направени с ниско съотношение СА/PEG (Примери 16 Г-16 Ф). Тези резултати, комбинирани с резултатите от Пример 15 показват че покритията на настоящето изобретение имат висока водопропускливост и голяма сила.

ПРИМЕРИ 17 А -17 В

Въвеждайки солюбилизиращи киселини в състава, съдържащ лекарствения препарат, може да се повиши биодостъпността на лекарствения препарат. Тези примери показват приложението в настоящето изобретение на освобождаване на органична киселина заедно с Лекарствен препарат 2, сертралин. Тук е желателно, солюбилизиращата киселина да се освобождава заедно със сертралина, така че да се повиши разтворимостта на сертралина в средата, където той се използва, което на свой ред повишава биодостъпността.

В Примери 17А-17В, дозирани форми на настоящето изобретение се приготвят, като в състава съдържащ лекарствен препарат или във водо-набъбващия състав се включва солюбилизираша киселина, избрана между лимонена и мравчена киселина. Тези таблетки се приготвят, както в пример ЗА, с изключенията показани в Таблици А, Б и В. В Пример 17 А съставът, съдържащ лекарствен препарат съдържа 15 тегловни % лимонена киселина. В Пример 17 Б, съставът съдържащ лекарствения препарат съдържа 7 тегловни % мравчена киселина. В пример 17 В и двете и състава съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващият състав съдържащ 15 тегловни % лимонена киселина.

Таблетките се подлагат на тест за разтворимост в натриево ацетатен USP буфер, като се използва директен тест. Резултатите от примери 17 А-В са показани в Таблица 17.1 и

17.2. и са обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 17.1,

ТАБЛИЦА 17.2.

Пример	Време (часове)	Лекарствен препарат Лимонена киселина (освободени тегловни %)
17В	0	0	0
1	0	0
0	6	9
4	24	28
6	46	47
8	65	62
10	81	76
12	94	84
16	96	89
20	96	93

Резултатите от Примери 17 А и 17 Б показват, че високи скорости на сертралиново освобождаване (91% и 96% за 12 часа съответно) могат да бъдат получени, когато се включи солюбилизираща киселина в дозираната форма. Сравнение с дозирани форми, които не съдържащ солюбилизираща киселина (например Пример 14) показват че солюбилизиращите киселини не се отразяват върху профила на освобождаване на лекарствения препарат

Резултатите от Пример 17 В показват, че лимонената киселина се освобождава почти със същата скорост, както сертралина (84 % лимонена киселина и 94 % сертралин за 12 часа). В допълнение, лимонената киселина се освобождава за всичките времеви интервали, когато се освобождава сертралина. По време на тестовете за освобождаване при Примери 17 А - В, рецепторният разтвор, който се намира около таблетките, има pH около 3, което показва че включените органични киселини в дозираната форма води до локално ниско pH. Този тест показва, че може да се очаква, че средата в която се използва лекарствения препарат ще съдържа голямо количество киселина около мястото, където се освобождава лекарствения препарат, което ще доведе до локално по-ниско pH, което на свой ред ще доведе до повишаване на концентрацията на разтворения лекарствен препарат и следователно до повишена биодостъпност.

ПРИМЕР 18

Този пример показва, in vivo освобождаването на карпрофен (Лекарствен препарат 6) от дву-слойните таблетки. Разтворимостта на Лекарствен препарат 6 е приблизително 0.015 mg/mL при pH 5.9. За таблетките от Пример 18, съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 12.6 тегловни % Лекарствен препарат 6, 52.4 тегловни % XYLITAB 200, 28.8 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 5.0 тегловни % Explotab и 1.2 тегловни % магнезиев стеарат; и водо-набъбващият състав се състои от 74.4 тегловни % EXPLOTAB, 24.6 тегловни % микрокристална целулоза

(AVICEL pK 200) и 1.0 тегловен % магнезиев стеарат. Тези таблетки се приготвят, чрез директен метод на смесване и компресиране, като се използва single station Manesty f- преса със стандартен 13/32 инчово кръгло вдлъбнато устройство. За тези таблетки състава, съдържащ лекарствения препарат е 400 mg, докато водо-набъбващият състав е 100 mg. Таблетките съдържат 50 mg активен лекарствен препарат. Двуслойната сърцевина след това се покрива с разтвор за покритие, съдържащ 7 тегловни % целулоза ацетат, 3 тегловни % PEG 3350, 5 тегловни % вода и 85 тегловни % ацетон за да се получи покритие с тегло 11 тегловни % (гегло/тегло на сърцевината) и четири 1тМ цепнатини се правят на ръба на таблетката. In vivo тест за остатъчен лекарствен препарат се извършва при пет кучета, както следва: една таблетка се подава орално с тръба на всяко куче по 50 ml. РЕО 5,000,000 и 9.8 тегловни % натриев хлорид. Движението на таблетката в червата се следи и се отбелязва времето на възстановяване на перисталтиката. Остатъчният недоставен лекарствен препарат се определя чрез тест за остатъчен лекарствен препарат и освобождаването се изчислява като се определи количеството от остатъка спрямо известното първоначално количество лекарствен препарат, което присъства в таблетките. Резултатите са показани на Таблица 18.1.

ТАБЛИЦА 18.1

Време	Лекарствен препарат
(часове)	(освободени тегловни %)
9	48, 57, 58
20	84, 92

ММЙМ

Тези таблетки също се тестват in vitro като се използва теста за разтворимост на остатъчен лекарствен препарат. Тези тестове се извършват на USP тип 2 dissoette, при следните условия - 37 ⁰ С, 100 rpm 0.05 М фосфатен буфер при pH 7.5. Резултатите са показани в Таблица 18.2.

ТАБЛИЦА 18.2

Време	Лекарствен препарат
(часове)	(освободени тегловни %)
0	0
2	12
4	37
8	66
12	78
20	95
24	98

Данните показват задоволително in vivo доставяне на лекарственият препарат от дозираните форми на изобретението. Наблюдава се добра корелация между данните получени in vitro и in vivo експериментите.

ПРИМЕР 19

Този пример показва, in vivo доставянето на Тенидап (Лекарствен препарат 7) от дву-слойните таблетки. Разтворимостта на Лекарствен препарат 7 е 0.2 mg/mL при pH

7.4 и 0.002 mg/mL при pH 3.7. За таблетките от Пример 19, мини съставът, съдържащ лекарствения препарат, се състои от 12.5 % Лекарствен препарат 7, 37.5 тегловни % XYLITAB 200, 36.15 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло от 600,000, 12.5 тегловни % EXPLOTAB и 1.25 тегловни % магнезиев стеарат; и водо-набъбващият състав се състои от 74.0 тегловни % EXPLOTAB, 24.5 тегловни % микрокристална целулоза (AVICEL pH 200) и 0.5 тегловни % FD&C Red и 1.0 тегловен % магнезиев стеарат. Тези таблетки се приготвят, чрез директен метод на смесване и компресиране, като се използва single station Manesty f- преса. За тези таблетки съставът, съдържащ лекарствения препарат е над 400 mg, докато водо-набъбващият състав е 100 mg. Таблетките съдържащ 50 mg активен Лекарствен препарат 7. Двуслойната сърцевина след това се покрива чрез Freund НСТ-30 ЕР устройство за приготвяне на покрития, като разтворът нанесен със спрей, съдържа 7 тегловни % целулоза ацетат, 3 тегловни % PEG, 5 тегловни % вода и 85 тегловни % ацетон за да се получи покритие с тегло 10 % (тегло/тегло на сърцевината). Вместо да се пробиват изходите за доставяне на лекарственият препарат, четири цепнатини в покритието се правят в ръба на всяка таблетка.

In vivo тестовете за остатъчни лекарствени препарати се провеждат с кучета, както следва: На всяко от петте кучета се подават дозирани таблетки (така, че по-късно те да бъдат идентифицирани) за период над 6 часа (т.е. една таблетка на всеки два часа) орално чрез тръба по 50 mL с вода. Вътрешното движение се скринира за таблетките и възстановяването се отбелязва. Всички таблетки се възстановяват интактни, т.е. липсват цепнатини в покритията. Количеството на недоставеният лекарствен препарат се определя чрез екстрахиране на неосвободения лекарствен препарат от таблетките и освободеният лекарствен препарат се определя чрез оценка на неосвободеното количество спрямо известното първоначално количество от лекарствен препарат, който присъства в таблетките. Резултатите са показани на Таблица 19.1.

ТАБЛИЦА 19.1

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
4	25.8 (п=2)
6	43.9 (п=2)
8	59.7 (п=1)
20	74.9 (п=3)
21.5	83.3 (п=1)
22.0	80.2 (п=2)
23.5	87.7 (п=1)
24.0	83.6 (п=2)
25.5	87.0 (п=1)

В допълнение на in vivo теста, описан по-горе, възстановяването на остатъчен лекарствен препарат при фармакокинетични изследвания (РК) при кучета се прави както следва: на всяко от кучетата се подават по една доза таблетка и периодично се взимат кръвни проби през избрани времена. Перисталтичните движения се скринират за таблетките и се отбелязват времената на възстановяването. Остатъчният недоставен лекарствен препарат се определя както е описано преди. Резултатите от РК изследване за остатъчен лекарствен

100 препарат, съгласно резултатите изложени по-горе; те са показани в таблица 19.2.

ТАБЛИЦА 19.2

Време	Лекарствен препарат
(часове)	(освободени тегловни %)
8	57.8 (п=2)
16-25	83.4 (п=2)

Тези таблетки също са тествани in vitro, като се използва теста за разтворимост на остатъчния лекарствен препарат. Разтварянето на таблетките с една цепнатина върху повърхността на таблетката е показано за сравнение. Тези тестове се провеждат като се използва USP тип 2 dissoette при следните условия: 900 mL pH 7.5 фосфатен буфер, 100 rpm, 37 ⁰

С. Резултатите са показани на Таблица 19.3.

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %) 1 цепнатина върху повърхността
0	0	0
2	16	6
4	43	24
8	75	61
12	84	80
20	91	94
24	94	94

ΙΟΙ

Данните показват задоволително in vivo доставяне на лекарственият препарат от дозираните форми на изобретението. Наблюдава се добра корелация между данните получени in vitro и in vivo.

ПРИМЕР 20

Този пример показва устройство за въвеждане на повишаващ концентрацията полимер, солюбилайзер и флуидизиращо вещество в състава, съдържащ лекарственият препарат. Съставът, съдържащ лекарственият препарат включва следните материали: 20 тегловни % Лекарствен препарат 2, 15 теловни % винена киселина (солюбилайзер), 20 тегловни % (HAPMCAS-LG клас) (повишаващ концентрацията полимер), 29 тегловни % РЕО със средно молекулно тегло 600, 000. (Polyox WSR-205) (полимерното въвеждащо вещество) 15 тегловни % ксилитол (Xylitab 200) (флуидизиращо вещество) и 1 тегловен % лубрикант - магнезиев стеарат. За да се приготви съставът, съдържащ лекарственият препарат, компонентите (с изключение на магнезиевия стеарат) се смесват за 10 минути с Turbula миксер. Тази смес се подлага на гранулиране при влажни условия, чрез използване на вода в обемно съотношение 85:15. Гранулираният при условия на влага материал се изсушава на 40 ⁰ С в сушилня за една нощ. Изсушеният гранулиран материал се пасира през Fitzpatrick мелничка, модел LIA при 3000 rpm и се пресява през 0.065 инчово сито. Този материал се смесва отново чрез Turbula миксер за 10 минути. След това се добавя магнезиевият стеарат и материалите се смесват за още 4 минути.

102

Водо-набъбващият състав включва следните материали: 64.4 теловни % РЕО със средно молекулно тегло от 5 милиона (Polyox WSR Coagulant), 30 тегловни % натриев хлорид, 5 тегловни % НРМС (Methocel Е5 LV Prem., смесител за таблетки), 0.1 тегловен % от оцветител (Red Lake #40) и 0.5 тегловни % магнезиев стеарат. За да се приготви водонабъбващият състав, компонентите (с изключение на оцветителя или манезиевия стеарат) се смесват за 20 минути в Twinshell миксер, след което се смилат чрез използване на мелничка си се пасират през 0.098 инчово сито. Този материал се смесва отново за 20 минути в Twinshell миксер, оцветителя и магнезиевият стеарат се смесват за 1 минута и след това се добавят към сместа. Тези компоненти се смесват за 4 минути.

Съставът, съдържащ лекарственият препарат и водонабъбващият състав се приготвят в таблетки заедно, чрез директно компресиране за да се оформи сърцевината. Част от състава, съдържащ лекарственият препарат (441.5 mg) се поставя в f-npeca със стандартна кръгла вдлъбната 7/16 инчова матрица, след което внимателно се изравнява докато стигне до нивото на горния отвор. Част от водо-набъбващия състав (227.5 mg) се поставя на повърхността на обвивката на състава, съдържащ лекарствения препарат и се компресира. Разстоянието при компресията между горният и долният отвор на f-пресата се нагласяват докато се достигнат стойностите на твърдост на получената сърцевина 11.4 Кр. Получената двуслойна сърцевина има тегло 669 mg и съдържа общо 13.2 тегловни % сертралин НС1, 9.9 тегловни % винена киселина,

13.2 тегловни % HPMCAS-LG, 19.1 тегловни % РЕО 600,000,

9.9 тегловни % ксилитол и 0.9 тегловни % магнезиев стеарат,

21.9 тегловни % РЕО 5,000,000, 10.2 тегловни % натриев

103 хлорид, 1.7 тегловни % НРМС и 0.03 тегловни % оцветител. Анализите на тези таблетки показват 82 mg Сертралин НС1, или 73 mgA активен сертралин.

Таблетките се покриват с покритие с висока водопропускливост във устройство за приготвяне на покрития Vector LDCS-20. Разтворът за приготвяне на покритието съдържа СА 398-10, полиетилен гликол (PEG 3350), вода и ацетон в тегловни съотношения 7/3/5/85. Нагорещеният сух въздух (40 cfm) се нагласява за поддържане на външната температура на устройството до 25 ⁰ С. Азот 20 psi се използва за атомизиране на разтвора на покритието чрез спрейпръскалка, при разстояние от пръскалката до гнездото 2 инча. Устройството се наглася на разбъркване с 20 rpm. Крайното тегловно количество на изсушеното покритие е 20.4 тегловни % от теглото на сърцевината на таблетката. Един 2 mM изход се пробива с лазер на повърхността на таблетката. Цялото тегло на покритата таблетка е 805 mg.

Провежда се In vitro тест за освобождаване, т.е. за остатъчен лекарствен препарат. Таблетките се поставят в колба с бъркалка USP тип 2, която съдържа разтвор от буфер имитиращ стомашната среда (10 mM НС1, 100 mM NaCl, pH 2.0, 261 mOsm/kg) за 2 часа, след което се прехвърля в разтвор от буфер имитиращ чревната среда (6 mM КН2РО4, 64 mM КС1, 35 mM NaCl, pH 7.2, 210 mOsm/kg). В двете колби, дозираната форма се поставя на телена връв, така че таблетката да не достигне дъното на колбата, така че всичките и повърхности да бъдат изложени на действието на разтвора и разтворите се разбъркват, със скорост на буталото 50 оборота в минута. На определени времеви интервали, по една таблетка се премахва и се поставя в разтвор за възстановяване (50/50 тегло/тегло

104 етанол/вода, pH 3) за да се разтвори лекарственият препарат останал в таблетката. Остатъчният лекарствен препарат се анализира чрез HPLC с колона Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. Подвижната фаза от 35 обемни % ТЕА-ацетатен буфер (3.48 mL триетаноламин и 2.86 mL ледена оцетна киселина в 1 L вода за HPLC) в ацетонитрил. Концентрацията на лекарственият препарат се изчислява, чрез сравняване на абсорбциите в UV спектъра - 230 пт и абсорбциите на известни стандарти от лекарствен препарат. Количеството останало в таблетките се смята спрямо първоначалното количество лекарствен препарат в таблетките (73 mg) за да се получи количеството освободен лекарствен препарат при всеки времеви интервал. Резултатите са показани в Таблица 20 и са обобщени в Таблица Г.

ТАБЛИЦА 20

Време (часове)	Лекарствен препарат (освободени тегловни %)
0	0
1	3
2	4
4	32
8	74
12	78
16	86
20	89

Тези данните показват, че 4 тегловни % от лекарствения препарат се освобождават за 2 часа, 74 тегловни % за 8 часа. След 20 часа се освобождават 89 тегловни % от лекарственият препарат, сдържащ се в таблетката. Наблюденията върху таблетките по време на теста за освобождаване показват, че покритието остава интактно по време на теста.

За сравнение, идентични таблетки се приготвят, но без флуидизиращото вещество ксилитол. По време на тестовете за разтворимост на тези таблетки се наблюдава, че покритието на всеки четири часа се разцепва. Така, чрез въвеждане на флуидизиращо вещество в този състав (Както в Пример 20) редуцира налягането при което съставът, съдържащ лекарственият препарат се доставя през изходите.

ТАБЛИЦА А Обобщение за състава, съдържащ лекарственият препарат за всички примери

О

Ш си

Е

S Н

	1)		Ο
ο	д Λ	ο	X си	Ο
X	д	X	η	X
»***>	u	>->	ο
и	υ	и	<υ S
	·_>		υ

<υ Τ' ми Λ Μ ο Q S υ

Φ φ

CO φ

ο

Φ

CO

Ch 04 * ο ο 40

CO

ί

Ch	i ί ¹⁰Ο-
T—t	I 00
	ί 04


Φ
Φ	Φ
40	40 ί

I ‘ φ ί

I

CO

ΙΓ) σ\ Ch ο ο 40

Tf

CO <υ д ей CQ Ο <υ ο

co

И co

tmwwWffjiflri

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо I

смесване

Пре-

компре-

сиране,

едновре-

менно j

смилане

Сухо

смесване

04

r-

©

οί

04

u s

1

<

CL SC

CL

*

X

ο

©

00

©

ο

©

o

75

©

26,

so

m

co

04

©

ο

©

co co

MO

ιΖ

«Ζ

co

©

O> Г~

04

os

Os

26.

vS

O4

οι

04

&

X

id

©

SO

so

SO

so

SO

ιτ>

ir>

04

cn

m

co

oi

04

-

04

’'t

7A

7Б

7B

7Г

00

Os

t -Μ

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

т

о

ф

о

φ

ф

φ

ф

1П

ir,

ιη

1П

in

AS-

о и

>

<υ υ

>

<υ с»

>

Ο υ

>

<υ ο

>

D U

>

<u Q

>

НРМС

о £

сс

ο X ч—>

>—j cc

ο Λ +->

3L

Ο Λ +-»

J сс

ο X ч->

3L

o X

-J cc

o 'S

J cc

Ме

Me

<u s

<u

in

m

in

ιη

in

Φ

ό

Ο

Φ

Ф

©

r-H

25

ο

Φ

Ф

Φ Φ

cc

q

ο

φ

Φ

Ф

Φ

сс

in

Ш

Γ

40

C-

c~

C-

04

•

&

•

ci

1—Ή

?*

Cl

г~

C-

ιη

C-

c-

ф

ο

Φ

φ

Ф

φ

о

ф

ο

Φ

φ

Ф

φ

40

ci

СЧ

CJ

C1

Cl

40

00

35

00

ci

i----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 35

+

о

Cl

C)

o

C)

Ш

ci

Ο

C1

Cl

d

Cl

-

ф

сс

Tj-

<

m

1 <

*

г—*

in

1/Ί

40

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

‘ Сухо

смесване

Сухо

смесване

ο

»n

©

in

Os

1П

+

in

Tt·

Ь

σ5

αί

Uh

GJ

ω ο

>

Щ

X <υ

χ: *r«

Щ

X o

X

Ο f!

-4

45

Τ co

F,

45

cr CQ

+5

cn

υ

QJ

o

Me

>4

3 Й

£Χ 2

CJ S;:

3 Й

Ои s

КИС

in

о

1П

сч

m С4

©

—4

l—Ч

r—4

τ

Ш

ο

о

o

сч

in

СП

ο

in

ο

©

o

•η

СЧ w

©

ιη

00

СЧ

00

in

Os

OS

оо

i

os

οό

|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 36.

Ш

^τ

'Т

ТГ

СЧ

©

ο

©

f

©

ο

©

1

©

СЧ

сч

СЧ

©

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------! 35

r’-s

оо

Os

SO

in

cn

Г·'

Os

сч’

СЧ

сп

СЧ

T“<

СЧ

η

сч

СЧ

©

1 CO

е

<

ίΰ

CQ

00

o>

©

Γ

г^·

^—4

J

1—4

ω 1
а	s
ад	ч
ад	>ч
υ	а
<υ	ад
S Ο	е*

	о
R S ад	сч X	1П
о	<	X
ч	Р-	in
υ	>—	00

	<υ	>υ
1 ^*4 ο	I ад	a ад
ω s	CQ ад з	4 s 5
		ο

<L> S Λ ад ο ο

Q in ο сч

CZ2

Os сч © о S© о сч © сч

ТАБЛИЦА Б Обобщение за Водо-набъбващия състав за всички примери

Гранули- Рани в условия на влага	Г ранулирани в условия на влага	Гранули- Рани в условия на влага	Сухо смесване	1 Сухо смесване	Сухо смесване
0.3	0.25	0.25		0.3	0.3
Red Lake #40	Red Lake #40	1 Red Lake #40		Red Lake #40	Red Lake #40
0.3	q	1.0	0.5	0.3	0.3
24.85	49.4	39.4	25.2	24.85	24.85
74.35	49.4	59.35	74.3	74.35	74.35
5А	5Б	CQ	ЧО	7А	7Б

114

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване |

Сухо

1 смесване j

Сухо

смесване

Сухо

смесване

0.3

0.14

5.1

65.0

29.3

ο

о

ο

>

Й

'Ч-

—1

ο

Чк

СП

<υ

—-4

44 са

44 <s

Έ

g

υ «5

Ό

1—1 Ό

J Ό

hoc

Ο

Ζ

<4

<D

Ο

+-»

Щ

04

ο s

CU

сп

m

τΓ

1Л

чО

6

ό

6

ό

85

ю 00

Γ*Ί Γ

οο

Γ-

Ο

сч

24.

24

1 25

Ο

35

99

οο

74.

74

1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 74

Ο

ffl

U

00

ο

r-

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване

α>

СП

©

СП

Τ·«Ή

©

cn

o

СП

©

m

in

1П чо

Ch CM

У

in M3

Ch CM

ιη

ιη Ό

Ch CM

in

65

Ch CM

in

65

>

ι-J

ρ ο

-J

Ρ ο

-J

Ρ ο

•J

ρ o

J

c o

cn

СП

co

СЛ

_1

—<

—Η

PS

, ,

,

—и

Ρ

υ

—Η

ρ

ο

Γ*

и

p

u

c

u

ο

Ш Ο

«$

ο

03

<υ

«—ί

Λ

CD

c o

cd

o

c

Q Ο хз

ζ

ο ο -Ρ

Ш Ο

ζ

υ ο J3

Ш ο

ζ

υ O J3

z

Q O _E5

in o

Z

Met

Щ Ри

Met

W CU

Met

Щ Ри

Met

PE

Metl

и рц

мз

M3

in

Ό

©

ο

©

ο

©

Ο

©

25

©

in

©

Ο

ο

o

%

©

r-

*

e

<

CQ

да

Ο

MO

1П

in

1

τ—ί

»—4

r—1

<

CO

MO

M3

ШЙЙМ

116

Сухо

смесване

Сухо

смесване

Сухо

смесване 1 I

c X U

смесване

ο

cn

сч

’Τ

Ch

Os

cn

SO

-------------------------------------i

Ό

+

Ch

+

rf

Tf-

·+

so

сч

Ο

СЧ

so

F«*

<

СЧ

>

c ο

> J

С ο

o

> J

C o

cn

сп

• 1“Ч

=tt

CO

• *—4

Λ

_н

0.1

ΖΣΞ*

—

X Q

SC

g

и

_м

g

U

X

Н-И

g

u

I

υ

V υ Ο X

<П ο

<а Z

υ υ ο X!

5-4 in Ο

<s Z

d La

o υ o X

in o

S3 z

o s s

►s o o s

> <

¢)

ш

ч->

щ

<υ

«ь*

Щ

CU

(X,

&

s

cu

s©

sr>

SO

©

Ο

©

o

Tt

Ο

ο

©

+

r-

<

w

CQ

ΓΖ)

Γ-

Γ~

Γ

ГН

1—(

йв

Сухо	смесване	Сухо	смесване
«П	in	ο		©
Tf ГЧ	©	in	©	6 m	©
	©	LV	a		©
	'З-	o
	4fc	m	• *4		=tt:
45	<u				<υ
ο		—и	p	u	-bd
<	СЗ hJ Ό	hoce	in o	aS z	ce Ό
	Ч	Met	Щ		<υ
	ού	Oh		&
ο		in
		O
ο	o
ο
		©

ο		©
		СЧ

ТАБЛИЦА В Обобщение на детайлите за съставите на таблетките от всички примери.

Размер на изхода (ргг)	900	900	006	900	006	006	006
5S А се <и о cs У ο ** В CL. я й н о £ И а к 2· е е{ Ч	»П		Ш	ш	-	•n	in
2 5 ύ я ω ο 2 § σ' ^я 5 S S н S ο ,· ОС Q. Й 5 2 а и - с ιδ О Н tz f— С О * ° ф ^Q § g G Д	8.1	10.6 9.6	1 10.2	13.0	T— oc	9.3
[Н20] I гег.% i i	>п	т; «η	in	in	in	in
[PEG] 1 тег.% ί _____1		СП : сп i 1			CO	cn
[СА] тег.% .......i		Г	Г	t-	r-	r-	Г
Съотношение на лекарствения препарат спрямо набъбващата обвивка (тег/тег.) \|	4.0	о 1П	4.0	4.0	2.0	4.0	4.0
Набъбваща обвивка	100	001	100	100	245	100	100
Обвивка на лекарствения препарат	400	500	400	400	490	400	400
Тегло на сърцевината (mg) 1	500	009	500	500	735	500	r ^----^------------ 500
Пример	—	Г1	ЗА	UQ co		5A	5Б

яймммймй

ο

φ

O

o

φ

φ φ φ C 4

Φ

o

Φ

φ

o

ο

φ

Ф

φ

Φ

o

Φ

φ

o

Ch

Os

Ch

o>

Ch

os

Ch

OS

Os

os

Ch

Os

Ch

Uh

un

Uh

ID

Uh

uo

Uh

-

f—4

-

i*H

Uh

Г.

00

CO

Os

r-

Os

co

sq

Ch

Φ

CN

hr

O;

to·

04

οό

Uh

Γ-:

+

Ch

00

04

co

i—4

—1

1—4

*““4

СЧ

f-4

uh

Uh

2.5

co

CO

Ch

CO

co

cn

m

CO

co

04

-

O'

r-·

r-

O'

r-

O'

00

Os

•'T

ο

Uh

Ф

Φ

o

O'

Φ

o~

O

o

Φ

φ

•'Τ

04

·+

+

Tt

ht

co

CO

co

04

oi

04

'T

©

Ф

Φ

o

Φ

Uh

φ

Ф

Φ

Uh

’T

ht

Tt

φ

04

» Ή

04

CN

04

φ

Ф

Φ

©

Φ

O

o

O

Φ

φ

Ф

Φ

Uh

Os

Ch

OS

Ch

Os

φ

o

ht

Uh

^r

Th

З·

ι/Ί

hf

Uh

^r

hf

Tt

’φ

ht

Tt

’тг

Tt

φ

Ф

Φ

o

Φ

Uh

uh

Uh

φ

Φ

φ

Ф

Φ

o

Φ

co

CO

co

φ

Φ

Uh

O'

Uh

uh

Uh

r-

SD

O'

Γ'

Uh

5Β

SO

< o-

7Б

7B

7Γ

0-3

Os

Φ

ΐ·Η

co

Tt i—1

15A

15Б

15B

16A

16Б

120

ο

©

ο

©

ο

©

ο

©

04

©

Ω

ω

-

τ-Μ

-

©

Ω

©

00

4

ΓΩ

ο

Г·

00

3;

©

00

©

η

©

οό

Г1

СЧ

Г4

τ—*

©

1—4

ri

Ω

οό

—Η

©

ΓΩ

οό

Г1

τ—Ц

ν-Η

η

Ω

©

Ω

СЧ

Ω

ΓΩ

Ω

ΓΩ

Ω

00

Г·

Γ'

Г-

Γ-

Г-

Γ.

Γ~~-

Г-

Γ-

Г-

r>

Γ^·

r*

ο

©

Ο

©

ο

©

Ο

©

+

3-

ri

Η

ri

ο

©

Ω

Ώ

Ω

ο

©

3

3^-

3

3-

3

3·

3

η

Π

η

Г1

η

Π

η

©

ο

©

04

©

3-

τΓ

3

3-

3

3-

3

3-

3'

3

©

Ω

ίη

Ώ

Ω

Ώ

Ω

©

ΓΩ

Ω

ω

Ω

©

Ο

Γ-

Г-

Г~

Г-

Γ-

Г

Г-

η

Ι-Η

Щ

ΓΩ

S

:S

Ж

Ο

C

CU

Ο

Η

©

ν™4

4

006	006	700	1 700	1 700	1000	(цепна-	тини)	1000	(цепна-	тини)	2000
-	-	-	-	-		тГ	-
	04	©	©	©				©
	in	F—4	ό	F—<	_Ί—,						ό
04	о4	04	04	04							04
©	in	in	»n	in	in	Ш	in
ео	СП	m	m	m	cn	CO	m
O'	O'	r-	o-	o-	O'		O'
о	©	©	©	©	©			©			©

04	04	04	04	04				'it
in	in	SO		SO	©			©			in
’З-		Os	m	OS	©			©			o^
04	04	04	04	04							04 04
©	o		Os		©			©			in
©	©	Os	©	os	©			O			1
тГ		in		in	of-			Tt			of or
1П	in	o-	©	O'	©			©			©
го	m	00	©	00	©			©			©
O'	o-	00	O'	00	m			in			©
>	e	<	W	ffi	00			Q4			o
so	so	O-	O'	O'							(N

ТАБЛИЦА Г Обобщение от всички примери за скоростта на освобождаването на лекарствения препарат в тегловни °Л

•и· сч

ох

ΓΟΟ

х©

Ох г04

Ох г— ’Т

W4 04 гГЛ Ох сп >/ч

Ох

Ох о оЗ у

ю

ХСЧ

ΓΟΟ о ΓΟΟ оо </ч о

Ох сч сч

V4 Ох

4СЧ Γ-

о ю

’чГ Γ4Г> сч

Ι'1/Ί

Οχ гΟΟ ο Ох

40 г40

Ох

1ГЧ о х©

X© сч

Г)

Г1

Г-н

ХГЧ '/Ч хгч

о гч гч

U3 г*ч

U2 >/ч </ч

ХО < гм 03 г- г-

	98	97	74	92	— £ Os	00 Cs	92				98
88								96	96	93
75	89	Os	75	86	Os Os	98	82	⁹⁶	96	89 1	87
so	86	00	CO Г	ад· 00	66 1___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________	86	Os	96	94	ад· 00	78
48	68	63	46	70	86	OS	69	79	65	62	99
ο	r- T—Ц	Tt	cn		Os	25	m	Os	SO	Os	сч
7Г	00	Os	o		cn	ад·	17A	17Б	-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 17B (лекарствен препарат)	18 (лимонена киселина)	00

83.6
	89
69.8	86
64.8	78
59.7	74
12.9
19 (in vivo)	20

125

Термините и изразите, които се употребяват в погорните спецификации се използват там като термини на описание, а не като ограничение не се възнамерява при използването на тези термини и изрази да се изключат еквивалентите на показаните и описани характеристики или части от тях, счита се че обхвата на изобретението се определя и ограничава единствено от претенциите, които следват.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕПЕНЦИИ

1 .Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

(б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва лекарствен препарат, водонабъбващо вещество и вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат;

(в) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне;

(г) споменатото набъбващо вещество има съотношение на набъбване най-малко 3.5; и (д) споменатото вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат, включва най-малко 15 тегловни % от споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат.
2. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

127 (б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва лекарствен препарат, водонабъбващо вещество и вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат;

(в) споменатия водо-набъбващ състав включва набъбващо вещество и вещество подпомагащо приготвянето на таблетки (г) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне;

(д) съотношението на масите на споменатия състав, съдържащ лекарствения препарат и споменатият водонабъбващ състав е със стойност най-малко 1.5;

(е) споменатият водо-набъбващ състав има съотношение на набъбване най-малко 3.5; и (ж) споменатата сърцевина е приготвена, като на таблетката е приложена сила най-малко 3 Кр/сгп². ^{3 *}
3. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

(б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва лекарствен препарат, водонабъбващо вещество и вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат; и (в) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне на

128 лекарствения препарат, има скорост на водния поток (40/75) най-малко 1.0 х 10 ‘³ gm/cm hr и времетраене най-малко 1 Кр/ cm².
4. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

(б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва лекарствен препарат, водонабъбващо вещество и вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат; и (в) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне на лекарствения препарат, пориозно е и се приготвя от съществено хомогенен разтвор, включващ разтворител, целулоза полимер и не-разтворител. ⁵
5. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

(б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва лекарствен препарат, вещество подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат; и

129 флуидизиращо вещество, като споменатото флуидизиращо вещество има разтворимост най-малко 30 mg/mL и включва най-малко 10 тегловни % от споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат; и (в) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне на лекарствения препарат, където най-малко около 70 тегловни % от споменатия слаборазтворим лекарствен препарат се освобождава в средата където се използва след около 12 часа, след въвеждане на лекарствения препарат в споменатата среда на използване.
6. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

(б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва лекарствен препарат, солюбилизатор и вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат; и (в) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне на лекарствения препарат.
7. Дозирана форма, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че споменатото набъбващо вещество

130 е йонно набъбващо вещество, избрано от групата, включваща натрий кроскармелоза и натрий нишесте гликолат.
8. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 2-6, характеризираща се с това, че споменатия състав, съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва йонно набъбващо вещество, избрано от групата, включваща натрий кроскармелоза и натрий нишесте гликолат.
9. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1-5, характеризираща се с това, че споменатата сърцевина включва солюбилизатор и споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва полимер, повишаващ концентрацията.
10. Дозирана форма, съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че споменатият състав съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва полимер, повишаващ концентрацията.
11. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1-5, характеризираща се с това, че споменатият Спстав съдържащ лекарствения преперат по-нататък включва солюбилизатор.
12. Дозирана форма, съгласно претенция 11, характеризираща се с това че споменатият солюбилизатор е органична киселина и споменатият лекарствен препарат има повишена разтворимост в присъствие на споменатата органична киселина.

131
13. Дозирана форма, съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че споменатия солюбилизатор е ооганична киселина и лекарствения препарат има повишена разтворимост в присъствие на споменатата органична киселина.
14. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1-4, и 6, характеризираща се с това, че споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва флуидизиращо вещество.

ф
15. Дозирана форма, съгласно претенция 14, характеризираща се с това, че споменатото флуидизиращо вещество е избрано от групата включваща органична киселина и захар.
16. Дозирана форма, съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че споменатото флуидизиращо вещество е избрано от групата, включваща органична киселина и захар.
17. Дозирана форма, съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че споменатото водо-набъбващо вещество на споменатият водо-набъбващ състав е избрано от групата, включваща натрий нишесте гликолат и натрий кроскармелоза.
18. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1, и 3-6, характеризираща се с това, че споменатият водо-набъбващ състав, по-нататък включва набъбващо

132 вещество, избрано от групата, включваща натрий нишесте гликолат и натрий кроскармелоза.
19. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1, 3,4, 5 или 6, характеризираща се с това, че водонабъбващият състав има съотношение на набъбване най-малко

3.5.
20. Дозирана форма, съгласно претенции 1, 3, 4, 5 или 6, характеризираща се с това, че съотношението на масите на споменатият състав, съдържащ лекарствения преперат спрямо споменатият водо-набъбващ състав е най-малко 1.5.
21. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенциите 1-6, характеризираща се с това, че споменатият лекарствен препарат има максимална разтворимост от 20 mg/mL във воден разтвор с pH между 1 и 8.
22. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенциите 1, 2, 4, 5 или 6, характеризираща се с това, че споменатото покритие се характеризира със скорост на водния поток (40/75) най-малко 1.0 х 10 ‘^J gm/cm -hr.
23. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1-3 и 5-6, характеризираща се с това, че споменатото покритие е пориозно и се образува от хомогенен разтвор, включващ разтворител, хидролфилен целулозен полимер и неразтворител.

133
24. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1-6, характеризираща се с това, че споменатото покритие е пориозно с плътност на сухото състояние по-малка от 0.9 пъти от тази на същият материал на покритието в непориозна форма.
25. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1, 2, 3, 4 или 6, характеризираща се с това, че след въвеждането на споменатата дозирана форма в средата, където тя се използва, най-малко 70 тегловни % от споменатият лекарствен препарат се освобождават в спомената среда на използване за около 12 часа.
26. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенции 1-6, характеризираща се с това, че споменатият . S.

състав, съдържащ лекарствения препарат по-нататък включва полимер, повишаващ концентрацията, избран от групата, включваща:

- (а) неразтворими целулозни полимери (б) не-йонизируеми целулозни полимери; и • (в) винилови полимери и кополимери, които

2 имат съставки избрани от групата, включваща хидроксил, алкилацилокси и цикликамидо.

ϊ·'

1'
27. Дозирана форма, съгласно която и да е от претенциите 1-6, характеризираща се с това, че споменатият j слабо-разтворим лекарствен препарат е под формата на j аморфна дисперсия и споменатата аморфна дисперсия е твърда ί дисперсия на слабо разтворим лекарствен препарат в полимер,

I { повишаващ концентрацията.

№

134
28. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат, характеризираща се с това че включва сърцевина и покритие около споменатата сърцевина, където:

(а) споменатата сърцевина включва състав, съдържащ лекарствения препарат и водо-набъбващ състав, всеки от които заема отделни области от споменатата сърцевина;

(б) споменатият състав, съдържащ лекарствения препарат включва слабо-разтворим лекарствен препарат и вещество, подпомагащо въвеждането на лекарствения препарат; и (в) споменатото покритие е водо-пропускливо, водо-неразтворимо и има най-малко един изход за доставяне на лекарствения препарат; и (г) където споменатият слабо-разтворим лекарствен препарат е под формата на аморфна дисперсия.
29. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 1.
30. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ s ' се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от

1' такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 2

I й

•ί

135
31. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 3.
32. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 4.
33. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 5.
34. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 6.
35. Метод за лечение на заболяване, характеризиращ се с това че включва въвеждане в бозайник, който се нуждае от такова лечение, включително и в пациент-човек на терапевтично ефективно количество от лекарственият препарат с дозирана форма, съгласно претенция 28.

1 / 1

ФИГ. 1

- 136 -
36. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат съгласно която и да е от претенции 1 до 28, характеризираща се с това, че лекарственият препарат е срещу импотентност.
37. Дозирана форма за контролирано освобождаване на лекарствен препарат съгласно която и да е от претенции 1 до 28, характеризираща се с това, че лекарственият препарат е силденафил цитрат.