BG106915A - Дрозпиренон за хормонзаместваща терапия - Google Patents
Дрозпиренон за хормонзаместваща терапия Download PDFInfo
- Publication number
- BG106915A BG106915A BG106915A BG10691502A BG106915A BG 106915 A BG106915 A BG 106915A BG 106915 A BG106915 A BG 106915A BG 10691502 A BG10691502 A BG 10691502A BG 106915 A BG106915 A BG 106915A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- estradiol
- drospirenone
- estrogen
- days
- daily doses
- Prior art date
Links
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 217
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims abstract description 215
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 215
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 179
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 174
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 172
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 156
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 156
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 26
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 98
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 64
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 29
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 24
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 23
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 21
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 19
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 19
- GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical class S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N 0.000 claims description 19
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 18
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 claims description 18
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 17
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims description 17
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 17
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 16
- 206010006179 Breast atrophy Diseases 0.000 claims description 16
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 15
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 11
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 10
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003803 hair density Effects 0.000 claims description 10
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 10
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 9
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 9
- 208000016685 primary ovarian failure Diseases 0.000 claims description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 8
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 claims description 7
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims 5
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 claims 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 4
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 claims 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 2
- YEKKWMGGAJQILX-WAJSLEGFSA-N CCCCC(O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical class CCCCC(O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YEKKWMGGAJQILX-WAJSLEGFSA-N 0.000 claims 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 claims 1
- RRDBGKFTNJDTBK-WAJSLEGFSA-N OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RRDBGKFTNJDTBK-WAJSLEGFSA-N 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 claims 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 abstract 2
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 abstract 2
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 abstract 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 13
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 sulphate Chemical compound 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;[(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate;[(8r,9 Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 OZPWNCNLFBVVEN-RFYLDXRNSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940077130 drospirenone and estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 2
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 2
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- LDSYPJSYQOUQMN-WAJSLEGFSA-N (8R,9S,13S,14S)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LDSYPJSYQOUQMN-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 108010045624 glutamyl-lysyl-alanyl-histidyl-aspartyl-glycyl-glycyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010033103 otosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000010490 psychological well-being Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001694 thigh bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав сдве активни съставки. Първата от тях е естроген, например естрадиол или естрадиол валерат, в количества, достатъчни за лечение на болести и симптоми,свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени. Втората активна съставка е 6бета, 7бета;15бета; 16бета-деметилен-3-оксо-17алфа-прег-4-ен-21, 17-карболактон (дрозпиренон, DRSP) в количества, достатъчни за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена. Съставът е полезен и за лечение на жени в периода около менопаузата ислед нея. Той може да се използва за хормонозаместваща терапия, като може да се прилага като многофазов фармацевтичен препарат. Комбинираната терапияможе да включва непрекъснато или последователно прилагане, или прилагане с прекъсване, или комбинации от тях, на DRSP и естроген, всеки от които по възможност в микронизирана форма.
Description
ДРОЗПИРЕНОН ЗА ХОРМОНАЛНО ЗАМЕСТВАЩА ТЕРАПИЯ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав включващ дрозпиренон и естроген и до методи за хормонално заместваща терапия, чрез прилагане на дрозпиренон и естроген на жени, които имат недостиг от естроген.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Очакваната поява и последствията възникващи в голям брой жени, които са около и след менопауза, води до увеличаване на обществения и от медицинска гледна точка въпрос за съзнанието при преход на жените от репродуктивна фаза в климактериум. При повечето жени, менопаузата, последната менструация се среща на възраст между 45 и 55 години. Много фактори, включващи раса, генетика, хранене, ръст, пушене, брой на живо родени деца, използване на хормонални контрацептиви, продължителност на менструалния цикъл и началната възраст на пубертета, всички те определят правилното или неправилно въздействие върху възрастовия период на последния менструален цикъл.
По време на тези фази от живота, ендокринната активност на жената претърпява серия от промени, които водят до неблагоприятно повлияване на физичното и психологично състояние на жените. Целта на хормон заместващата терапия е да подобри качеството на живот на жените през този естествен период от възрастта, да облекчи симптомите свързани с преходния период и да намали или да забави възможното развитие на нарушения и заболявания, свързани с намалената хормонална активност.
Дрозпиренонът е известен от DE 26 52 761, в който е описан използването му като диуретик.
В DE 30 22 337 е описана гестаген подобната активност на дрозпиренона и последствията от неговото използване като контрацептивно средство, при нива на дозите от 0.5-50 mg, са.
Използването и ролята на прогестероните като противодействащи форми на хормон заместваща терапия са изследвани от учените (Lobo R. А., 1992; Sobel N. В., 1994), в режими включващ естрогени и прогестерони (Corson S. L., 1993; Jones К. Р., 1992).
Използването на препарат като заместваща терапия и за орална контрацепция, включващ поне един прогестаген и поне един естроген, където дозата на естрогена варира периодично така, че да се избегне фактически загубата на кръв, е описано в РСТ/ЕР 94/02997.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Като първи вариант, изобретението се отнася до фармацевтичен състав, включващ като първо активно вещество, естроген (естествено или синтетично негово производно), в количества достатъчни за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген, при жени и като второ активно вещество, 6β, 7β; 15β; 16β диметилен-3 -оксо-17а-прег-4-ен-21,17-карболактон (дрозпиренон), в количества достатъчни да предпазят ендометриума от страничните ефекти на естрогена, заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти или носители.
Като втори вариант, изобретението се отнася до фармацевтичен състав, включващ като първо активно вещество естрадиол, в количества съответстващи на дневна доза от 1 до 3 mg, за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген, при жени и като второ активно вещество 6β, 7β; 15β; 16β- диметилен - 3 - оксо - 17α прег - 4 - ен - 21, 17- карболактон (дрозпиренон), в количества съответстващи на дневна доза от 1 до 3.5 mg, достатъчни да предпазят ендометриума от страничните ефекти на естрогена, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
Друг вариант от изобретението се отнася до използването на комбинация от естроген и дрозпиренон, за получаване на лекарствен препарат, където количеството на естроген е достатъчно за лечение на заболявания, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген и количеството на дрозпиренона е достатъчно, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена.
В друг вариант, изобретението се отнася до метод за лечение на заболявания, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, включващ прилагане на достатъчни количества от естроген, за облекчаване на споменатите симптоми и дрозпиренон в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена.
Освен това, изобретението се отнася до метод за лечение и предпазване от заболявания, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, включващ прилагане на естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози от 1 до 3 mg, такива като 1, 2 или 3 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози от 1 до 3.5 mg, такива като 1,1.5, 2, 2.5, 3 или 3.5 mg.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
В настоящия контекст самият термин цикъл или когато той е свързан с термина менструален, означава брой дни между мензиса при жените. Той може да варира от 21-31 дена, но обикновено той е 28 дена.
В настоящия контекст, под термина менопауза, се разбира последната естествена (индуцирана от яйчниците) менструация. Това е едно събитие и резултат от дисфункция на овариалните фоликули в зависимост от възрастта. Менопаузата е резултат от намалена продукция на половите хормони естроген и прогестерон от яйчниците. Когато броят на фоликулите спадне под известен праг (праг на кървене), яйчниците не могат да произвеждат повече зрели фоликули и полови хормони. Способността на репродуктивния капацитет завършва с менопауза.
Периодът около менопаузата започва с началото на симптомите, характерни за климактериума, когато цикълът става нерегулиран и завършва една година след менопаузата. Краят на периода около-менопауза може да се определи след продължителен период от време без да се наблюдава кървене. Пост-менопаузата е период, който започва с менопауза и продължава до смъртта.
Принципът на хормон заместващата терапия, е да се възстановят нивата на половите стероидни хормони до естествените при нормални или жени всъпили в предменопауза, в менопауза или жени, които са в пост-менопауза, или тези нива да се стабилизират в женските хипогонади.
Монотерапията, споменавана тук като терапия без противодействащ ефект, е лечение само с естрогени. Екзогенните естрогени стимулират пролиферацията на ендометриума. При монотерапията с естроген, отсъства противоположният ефект на прогестерона, който спира пролиферацията. Фазата на лющене, през която горните слоеве от ендометриума се премахват, не се среща и преобладава в поголяма степен пролиферацията на ендометриума, отколкото фазите до нея, включващи пред-менопаузата. Резултатът е хиперплазия, рисков фактор за рак на ендометриума.
Комбинираната терапия, споменавана също така като противоположна терапия, е лечение, при което се добавя прогестаген, за предпазване на ендометриума от хиперплазия.
Използването на естествен прогестерон в комбинирана терапия е ограничено, поради слабата бионаличност на естествен прогестерон, дори и в микронизирана форма. От значение е откритият наскоро факт, че комбинираната терапия, включваща използването на дрозпиренон като прогестаген, е значително ефективна. Дрозпиренонът (DRSP), производно на 17-а-спиролактон, е синтетичен прогестаген, който има неочаквано сходен физиологичен профил с прогестерона, като освен това има и доста по-добра бионаличност. Той е първият синтетичен прогестаген, притежаващ подобен на прогестерона фармакологичен профил, поради това, че има антиестрогенна, антиандрогенна и антиминералкортикоидна активност.
Изобретението включва фармацевтичен състав, включващ естроген или негово естествено или синтетично производно, в количества достатъчни за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген, при жени и като второ активно вещество 6β, 7β; 15β; 16βдиметилен - 3 - оксо - 17α - прег - 4 - ен - 21, 17- карболактон (дрозпиренон), в количества достатъчни да предпазят ендометриума от страничните ефекти на естрогена, заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти или носители.
Освен самите активни субстанции, в настоящия състав се предвижда да се използват естер или пролекарство на дрозпиренона, например оксииминопрегнан карболактон, както е описано във WO 98/24801.
Недостиг на нива от естроген може да се среща поради различни причини. Съставът трябва да е такъв, че да съответства на дефицитните нива от естроген, в зависимост от причината. Причините предвиждащи терапия са, но не се ограничават до, естествена менопауза, около-менопауза, постменопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.
Ниските нива на естроген, независимо от причината, водят общо до снижаване на качеството на живот на жените. Симптомите, болестите и разстройствата варират и могат обикновено да създават незначителни неприятности, но могат също така да застрашават живота на пациента. Съставът при тази терапия предвижда ефективно облекчение на всички физиологични и психологични сигнали, поради дефицит на естроген.
Безспорно, терапията включва временни симптоми, такива като вазомоторни признаци и психологични симптоми.
Вазомоторните признаци включват, но не се ограничават до горещи вълни, пристъпи на изпотяване, като нощно изпотяване и сърцебиене. Психологичните симптоми при дефицит на естроген включват, но не се ограничават до, безсъние и други нарушения на съня, отслабване на паметта, липса на увереност, промени в настроението, страх, липса на влечение към партньора, проблеми с концентрацията, трудности при вземане на решения, отслабване на силите и движенията, раздразнителност и периоди на плач.
Лечението на по-горе споменатите симптоми може да бъде свързано с периода около-менопауза при жените или с периода на пост-менопауза, понякога дълго след менопаузата. Предвижда се изобретението да е приложимо за тези и други преходни симптоми по време на периода около менопаузата, менопаузата и периода след менопаузата. Освен това, може да настъпи облекчение на по-горе споменатите симптоми, ако причината за недостиг на естроген е хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.
В друг вариант от изобретението терапията се използва за лечение на постоянните ефекти вследствие на дефицит от естроген. Постоянните ефекти включват физични промени, такива като урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларно заболяване, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени и остеопороза.
Урогениталната атрофия, състояния свързани с нея като сухота във влагалището, повишено pH във влагалището и последващите промени във флората, или събития които водят до такава атрофия, такива като намаляване на васкуларизацията, фрагментация на еластичните фибрили, сливане на колагеновите фибрили, или намаляване на клетъчния обем, са симптоми, които се считат, че са свързани отчасти с тази терапия. Освен това се счита, че изобретението се отнася до други урогенитални промени, свързани с недостиг на естроген, такива като, намаляване на дължината и/или диаметъра на влагалището, намаляване на продукцията на слуз, промени в клетъчната популация, намаляване на продукцията на гликоген, намаляване на растежа на лактобацили и увеличаване на растежа на стрептококи, стафилококи, или колиформ бацили. Други съпътстващи промени, които се считат като предотвратими от изобретението, са тези които правят влагалището чуствително на увреждане или инфекция, такива като отделяне на секрет, вагинити и диспареуния. Освен това, инфекции в пикочните пътища и неспособност за задържане на урина, са други често срещани симптоми, свързани с понижени нива на естроген.
Други варианти от изобретението включват предпазване или облекчаване на физически промени, свързани с недостиг на естроген, такива като промени в кожата, промени в окосмяването, плътността на космите, атрофия на гърдите или остеопороза.
Предпазването и контрола на остеопороза, най-вече на остеопорозата след менопауза, е особено интересен вариант от изобретението. Освен това се счита, че с нея са свързани поспециално деминерализацията на костите, намаляването на костна маса и плътност, изтъняването и прекъсването на трабекулите и/или последващото увеличаване на костните фрактури или костната деформация. Особено интересно терапевтично приложение на изобретението е профилактичното лечение на остеопороза.
Особено интересен вариант от изобретението включва използването на състав за намаляване честотата, продължителността, времетраенето и/или степента на горещите вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларно заболяване, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени и остеопороза, най-вече горещите вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушаване на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите или за предпазване или контрол на остеопорозата.
Фармацевтичният състав за описаната тук HRT включва естроген. В предпочитани варианти, естрогенът е избран от групата, състояща се от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17р-естрадиол сулфат, 17а-естрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17β-дихидроехилин сулфат, 17а-дихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17Р-дихидроехиленин сулфат и 17адихидроехиленин сулфат или техни смеси. По-специално естрогените заслужаващи внимание, са избрани от групата, състояща се от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон, и естрон сулфат или техни смеси, най-вече естрадиол, естрадиол валерат, естрадиол бензоат и естрадиол сулфамати. Най-предпочитани са естрадиол или естрадиол сулфамати, особено естрадиол.
Счита се, че особено съответстващи са микронизирани форми на естрогени, такива като микронизиран естрадиол, микронизирани естрадиол сулфамати, микронизиран естрадиол валерат, микронизиран естрадиол бензоат, микронизиран естрон или микронизиран естрон сулфат или техни смеси, найвече микронизиран естрадиол, микронизиран естрадиол валерат, микронизиран естрадиол бензоат или микронизирани естрадиол сулфамати. Най-предпочитаният е микронизиран естрадиол или микронизирани естрадиол сулфамати, поспециално микронизиран естрадиол.
В някои варианти от изобретението, където съставът включва повече от един естроген, един или повече естрогени могат да са в микронизирана форма, например като 2 или всички естрогени.
Освен това, интересен вариант от изобретението включва състав, където дрозпиренонът (DRSP) е в микронизирана форма, така че един или и двата, естрогена и DRSP са в микронизирана форма, за предпочитане е и двата, естрогена и DRSP са в микронизирана форма.
Дрозпиренонът, който всъщност може да бъде приготвен както е описано например в, US 4, 129, 564 или във WO 98/06738, е умерено разтворима субстанция във вода и водни буфери, при различни pH стойности. Нещо повече, дрозпиренонът се превръща в неактивен изомер в кисела среда и се хидролизира при алкални условия. Следователно, за да се осигури добра бионаличност на съединението, е необходимо да се осигури предварително форма, която подпомага бързата му разтворимост.
Открито е, че когато дрозпиренонът се достави в микронизирана форма във фармацевтичен състав, то ин витро става бързо разтваряне на активното съединение от състава. Микронизираната субстанция е такава, че количеството за анализ (около 200 mg) от частичките, всъщност тук те са дрозпиренонови частици, с повърхностна площ по-голяма от 10 000 cm /g и има следното разпределение на размера на частиците за дрозпиренона, както е определено под микроскоп: не повече от 2 частици в количеството за анализ (около 200 mg), с диаметър по-голям от 30 pm и за предпочитане < 20 частици с диаметър от > 10 pm и < 30 pm. Терминът “бързо разтваряне” се определя като поне 70 % разтворимост за около 30 минути, по-специално поне 80 % за около 20 минути, на дрозпиренон от таблетираната форма, съдържаща 3 mg дрозпиренон в 900 ml вода, при 37° С, определено чрез USP XXIII Paddle метод, като се използва USP апарат за анализ на разтворимост 2, при 50 оборота.
Като алтернатива, за да се осигури дрозпиренон в микронизирана форма, той може да се разтвори в подходящ разтворител, например метанол или етил ацетат и да се разпръсне върху повърхността на инертни частички носители, последвано от включване на частичките, съдържащи дрозпиренон по тяхната повърхност в състава.
Ако не се придържаме към която и да е специфична теория, явно е че степента на разтворимост на дрозпиренона ин витро е свързана със степента на разтворимост ин виво, което води до бърза абсорбция на дрозпиренона ин виво, при орално приложение на съединението. Това е едно предимство, защото изомеризацията на съединението в чревния тракт и/или хидролизата в червата е значително намалена, което води до висока бионаличност на съединението.
По отношение на естрогена, който също така може да е субстанция с умерена разтворимост, въпреки, че е по-малко чуствителен към разграждане, отколкото дрозпиренона при условията преобладаващи в стомашно-чревния тракт, предимство е също така той да се достави в микронизирана форма или да се разпръсне от разтвор, например в етанол, върху повърхността на инертни частици носители. Това дава допълнително предимство, като улеснява по-хомогенното разпределение на естрогена в целия състав. Когато естрогенът се доставя в микронизирана форма, той има предимно следното разпределение на размера на частичките, което е определено под микроскоп: 100 % от частичките имат диаметър < 15.0 pm, 99 % от частичките имат диаметър < 12.5 pm, 95 % от частичките имат диаметър < 10.0 pm и 50 % от частичките имат диаметър <3.0 pm. Освен това, няма по-голяма частичка от 20.0 pm и < от 10 частички имат диаметър > 15 pm и < 20 pm.
Разпределението на размера на частичките за естрадиола или естрадиол хемихидрата предимно е такъв, че 100 % от частичките в дадено количество имат диаметър по-малък от 15.0 pm, 99 % имат диаметър по.малък от 12.5 pm, 95 % имат диаметър по-малък от 10.0 pm, 50 % имат диаметър по-малък от 3.0 pm или 40 % имат диаметър по-малък от 1.1 pm.
За да се получи по-бърза разтворимост, за предпочитане е да се включат носители или ексципиенти, които действат като подпомагащи разтворимостта на двете активни субстанции. Примери за такива носители и ексципиенти включват субстанции, които са лесно разтворими във вода, като производни на целулозата, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил метилцелулоза, желирано нишесте, желатин или поливинилпиролидон. По специално се очаква, че поливинилпиролидонът може да бъде особено полезен като подпомагащ разтворимостта.
Предимно дозата от дрозпиренона във всеки състав е такава, че да защитава ендометриума от страничните ефекти на естрогена. DRSP, в достатъчни дози, може да се използва като опонент на естрогена, за да защитава ендометриума от хиперплазия или рак.
В някои случаи обаче, дозата от DRSP може да е достатъчна, за да стабилизира менструалния цикъл и кървенето. В тези случаи, дозите от естроген могат да бъдат по-ниски или нулеви. Мастно тъканната продукция на естроген може да е такава, че да не е необходимо или да са необходими много ниски дози от естроген, за да стабилизират менструалния цикъл или кървенето. Освен това, в някои варианти, където жените страдат от други нарушения, които не са съвместими с използването на екзогенен източник на естроген (такива като абсолютни контраиндикации при тежки чернодробни заболявания и бременност или сходни контраиндикации при ендометриален карцином и ендометриоза, карцином на гърдите, венозен тромбоемболизъм, хипертензия, захарен диабет, отосклероза и меланома), в състава могат да не присъстват или да присъстват много малки количества от естроген. В такива варианти, дозата от DRSP може да е такава, че да облекчи нарушението, заболяването или симптомите.
В предпочитани варианти, дозата от DRSP съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, поспециално 40 до 60 mg за цикъл. Продължителността на цикъла може да варира от 21 до 31 ден. Разглеждайки го по друг начин, съставът може да включва количество от DRSP, съответстващо на дневна доза, варираща от 0.25 до 10, такива като, около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5,1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.
Дозата от естроген може да варира при отделни жени, в зависимост от фазата на живота им (около-менопауза или постменопауза), ендогенните нива на естроген, тежестта на симптомите, разстройството или заболяването, нарушението, прицелното заболяване или симптоми, използване на други медикаменти от жените, за други цели и други фармакокинетични варианти.
В други варианти, дозата от естроген и/или DRSP е достатъчна за лечение на горещи вълни пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване или контрол на остеопороза.
Дозата от естроген и/или DRSP може да зависи от лечението, дали е за защита на ендометриума, като кървене, за предпазване или контрол на остеопороза, за лечение на симптоми, свързани с менопаузата, такова като лечение за намаляване на броя, честотата и силата на горещите вълни, нощно изпотяване, ускорено сърцебиене, безсъние и други нарушения при сън, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността и раздразнителност.
Във вариантите, където естрогенът е естрадиол, количеството на естрадиола съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава като, около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4,1 до 3, по-специално 1, 2 или 3 mg.
По отношение на по-ефикасните дози от производните на естрадиола, например естрадиол валерат, сравнимата доза може да се изчисли чрез регулиране на по-горе споменатите дози в съответствие с тяхната ефективност.
Във вариантите, където жените са в период околоменопауза, дозата от естроген и/или DRSP може да зависи от деня на цикъла, което означава, дали тя е в пред-овулационен период или след-овулационен период от цикъла и как напредва във всяка фаза. Във вариантите, където жената е в постменопауза или дори в пред-менопауза, дозата от естроген и/или DRSP може да зависи от времето на последната менструация.
В някои варианти от изобретението, лекарственият препарат се прилага под формата на отделно опаковани и индивидуално отделени дози, поставени в една опаковка за орално приложение, за период поне от 21 дена, или а период поне от 28 дена, например поне за 30 или 31 дена. В такива варианти, дозата от DRSP и/или естроген може да е една и съща във всяка дозирана форма или може да варира. Във варианти, където количеството от DRSP и/или естроген в единичната доза варира, съгласно периода или ден в рамките на периода поне от 21 дена, такъв като поне от 28 дена, в който споменатата единична доза трябва да се приложи, такива състави, методи за лечение и препарати се наричат многофазови.
Дозата може да варира пропорционално, според нейното използване. В предпочитани варианти, дозата пропорционална на естроген и дрозпиренон за приготвяне на лекарствен препарат е такава, че дозите от естроген са за лечение на заболявания, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген, а количеството на дрозпиренона е достатъчно, за да предпази ендометриума от страничните ефекти на естрогена.
В предпочитани варианти, пропорционалната доза е достатъчна за лечение на горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване или контрол на остеопороза.
Изобретението се отнася до метод за лечение на заболявания, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, включващ прилагане на естроген в количества, достатъчни за да облекчат споменатите симптоми и дрозпиренон, в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена. Дефицитните нива от естроген, за които се прилага метода, се получават предимно вследствие на естествена менопауза, периода около-менопауза, пост-менопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.
Болестите, нарушенията и симптомите, за които се прилага метода включват горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване или контрол на остеопороза. По-специално, предвижда се методът да се прилага при наличие на горещи вълни пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, или за предпазване или контрол на остеопороза.
Методът отнасящ се до приложението на естроген, за предпочитане естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17βестрадиол сулфат, 17а-естрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17βдихидроехилин сулфат, 17а-дихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17β-дихидроехиленин сулфат и 17а-дихидроехиленин сулфат или техни смеси, най-мтого естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон, и естрон сулфат или техни смеси, особено естриол.
Особено привлекателен вариант от изобретението включва прилагането на дрозпиренон (DRSP) и/или естроген в микронизирана форма. Освен това, особено интересно е къде естрогенът е естрадиол в микронизирана форма. В такива варианти, една или и двете активни съставки се прилагат в микронизирана форма.
В някои варианти, методът включва прилагане на доза от DRSP, съответстваща на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл. Методът включва предимно прилагане на доза от DRSP, като количеството на DRSP съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава като, около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5, 1 до 4 или 1.5 до 3.5 mg.
Количеството на приложения естрадиол може да съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава като, около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4, 1 до 3, по-специално 1, 2 или 3 mg.
Един особено уместен вариант се отнася до фармацевтичен състав, включващ като първо активно вещество, естрадиол, в количества съответстващи на дневна доза от 1 до 3 mg, за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген, при жени и като второ активно вещество 6β, 7β; 15β; 16β - диметилен - 3 - оксо - 17α прег - 4 - ен - 21, 17 - карболактон (дрозпиренон), в количества, съответстващи на дневна доза ат 1 до 3.5 mg, количества достатъчни да предпазят ендометриума от страничните ефекти на естроген, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
Някои предпочитани комбинации по отношение на активните съставки в състава, където естрогенът е естрадиол, включват 1 mg естрадиол с 0.5 mg DRSP, 1 mg естрадиол с 1mg
DRSP, 1 mg естрадиол c 1.5 mg DRSP, 1 mg естрадиол c 2mg
DRSP, 1 mg естрадиол c 2.5 mg DRSP, 1 mg естрадиол c 3mg
DRSP, 2 mg естрадиол c 1 mg DRSP и 2 mg естрадиол c 4mg
DRSP.
В предпочитан вариант, предпочитан вариант от изобретението се отнася до фармацевтичен състав, включващ като първо активно вещество, естрадиол, в количества съответстващи на дневна доза от 1 до 3 mg, такива като 1, 1.5, 2,
2.5 или 3 mg естрадиол и като второ активно вещество 6β, 7β; 15β; 16β-ΛΗΜ6ΤΗΗ6Η-3-οκοο-17α-πρβΓ-4-6Η-21, 17-карболактон (дрозпиренон), в количества, съответстващи на дневна доза от 1 до 3.5 mg, такива като, 1, 1.5, 2, 2.5, 3 или 3.5 mg DRSP, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
Съответно, предпочитан вариант от изобретението се отнася до метода за лечениеи предпазване от заболявания, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, включващ прилагане на естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози от 1 до 3 mg, такива като 1, 2 или 3 mg и дрозпиренон в количества, съответстващи на дневни дози от 1 до 3.5 mg, такива като 1,1.5,2,2.5, 3 или 3.5 mg.
Като се има пред вид, че недостигът от ендогенни нива на естроген може да е свързан освен с други състояния и с естествена менопауза, периода около-менопауза, постменопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност, методът за лечение и предпазване, свързан с болести, нарушения и симптоми, може да продължи до смъртта на индивида. Това означава, че можем да кажем, че съставът може да се прилага за диагностициране на заболяване, нарушение или симптоми в продължение на целия живот на индивида. В някои варианти, методът и съставът могат да се базират на ритъма на менструалния цикъл. В други варианти, методът може да не е свързан с естествения цикъл.
Методът предимно е многофазен. Методът може да включва прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg; и по-нататък прилагане за 10 до дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и допълнително прилагане за 4 до 8 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 5 mg.
По подобен начин, многофазовият метод може да включва прилагане за 10 до 12 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg; и по-нататък прилагане за 10 до 12 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращ от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и допълнително прилагане за 4 до 8 дни на единична дневна доза, включваща плацебо или празна проба.
Режимът от метода може да включва прилагане поне за 21 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и по-нататък прилагане за не повече от 7 дена на единична дневна доза, включваща плацебо или празна проба. Сходен режим от метода може да включва прилагане поне за 21 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и допълнително прилагане за не повече от 7 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg.
Съответно режимът от метода може да включва прилагане поне за 21 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и да не се прилага единична доза повече от 7 дена.
Един алтернативен вариант от метода включва прилагане за 21 до 28 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg.
Режимът може да включва непрекъснато прилагане; това означава, че дневната доза от естроген се прилага през целия период от 21 до 28 дни. По подобен начин, дрозпиренонът може да се прилага непрекъснато, така че или единият или и двата естроген и DRSP се прилагат непрекъснато.
В друг вариант, естрогенът се прилага непрекъснато, а дрозпиренонът се прилага последователно. В такъв вариант, през време на непрекъснатото прилагане на естроген, DRSP се прилага през периодични интервали, от 1 до 20 дена, например като от 3 до 15 дена, 5 до 14 дена, по-специално от 6 до 14 дена. В друг интересен вариант от режима на метода, дозата от естроген е по-ниска за 1 до 7 ден, последвана веднага от споменатото последователно прилагане на дрозпиренон.
Освен това, в един вариант от изобретението, методът за лечение и предпазване от болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, включва непрекъснато прилагане на естроген и прилагане на прогестерон с прекъсване. Според специфичността на метода, естрогенът може да се прилага непрекъснато от 21 до 30 дена, а дрозпиренонът може да се прилага за 3 дена, след 3-ия ден от цикъла. Един особено атрактивен вариант при тази алтернатива е дрозпиренонът да се прилага в дните от 4 до 6 ден, 10 до 12, 16 до 18, 22 до 24 и 28 до 30 ден, докато естрогенът, такъв като
естрадиол, да се прилага непрекъснато.
Съставът на единичната доза може да бъде формулиран по който и да е стандартен за фармацевтичната област начин. По специално, както е посочено по-горе, съставът може да бъде формулиран чрез метод, включващ осигуряване на дрозпиренон и ако е желателно естроген, например като естрадиол в микронизирана форма, в споменатата единично дозирана форма, или разпръснат от разтвор върху частици от инертен носител, смесен с един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти, които повишават разтворимостта на дрозпиренона и естрогена, така че да се подпомогне бързото разтваряне на дрозпиренон и предимно на естрадиола при орално приложение. Примери за подходящи ексципиенти включват, пълнители, например захари, такива като лактоза, глюкоза или захароза, захарни алкохоли, такива като манитол, нишесте, например като царевично или картофено нишесте или модифицирано нишесте, смазващи вещества, такива като талк или магнезиев стеарат и свързващи вещества, такива като поливинилпиролидон, производни на целулозата, карбоксиметил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, метил целулоза, или желатин за приготвяне на орално дозирани форми, такива като таблетки, пилюли или капсули. За удобство таблетките могат да бъдат покрити с подходящо вещество, образуващо тънко покритие, например хидроксипропилметил целулоза. Настоящият състав може също така да бъде формулиран в течна форма, например като разтвори, суспензии или емулсии, заедно с подходящи разредители или ексципиенти, по начин известен по същество в областта на фармацевтиката.
Особено интересен режим за многофазово фармацевтично приготвяне, включва последователно прилагане както на естроген, така и на дрозпиренон. Един атрактивен вариант от такъв режим ще включва свободен от лечение интервал, където не се прилага единична доза, такава като включваща прилагане за 20 до 24 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, и без да се прилагат каквито и да се единични дози за 4 до 8 дни.
Съответно, във всеки интервал, в който не се прилага нито DRSP, нито естроген, се прилага плацебо или празна проба. Такъв режим на хормон заместваща терапия, може да включва ефективно метод, включващ прилагане за 20 до 24 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и след това прилагане на дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, и по-нататък прилагане за 4 до 8 дена на единична дневна доза, която не включва активна съставка.
Един сходен режим включва прилагане за 20 до 24 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и след това прилагане на дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, последвано от прилагане за 4 до 8 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества по-малки от единичната дневна доза, приета за споменатите 20 до 24 дена прилагане на естрадиол.
Във варианти където, лекарственият препарат е под формата на брой от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 21 дена, като период поне от 28 дена, където естрогенът е естрадиол, за предпочитане е поне 21 единични дневни дози да включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и 7 или по-малко единични дневни дози да включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg.
Съответно, лекарственият препарат може да бъде под формата на брой от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена, и поне 21 единични дневни дози да включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg и 7 или по-малко единични дневни дози да включват празна проба или плацебо.
От тук ясно следва, че лекарственият препарат може да бъде под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена, и поне 21 единични дневни дози да включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg. Може да отсъстват каквито и да са единични дози през последните 7 или по-малко дни от режима.
Към много от вариантите на режима може да се добави съгласието на пациента за фармацевтичен препарат, отговарящ на нуждите му или неговия статус. Един такъв препарат може да е съставен от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 21 дена, например като период поне от 28 дена, където споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg.
Освен това съгласието на пациента може да съдейства за режим, включващ многофазов фармацевтичен препарат.
Всеки режим може да се постигне лесно чрез многофазов фармацевтичен препарат такъв, като включващ отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период от 28 дена, където споменатите единични дневни дози да включват комбинация от естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg. В такъв препарат, количеството на активната съставка варира през време на периода от 28 дена.
Един атрактивен вариант, се отнася до многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период от 21 до 30 последователни дни, където от 10 до 15 от споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и 10 до 15 от споменатите единични дневни дози включват естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg. Този вариант е особено подходящ за препарати, където естрогенът се прилага непрекъснато за 21 до 30 дена, а дрозпиренонът се прилага за 3 дни, след 3-ия ден от цикъла. За предпочитане е в този вариант да е посочено, че препаратът е за прилагане на дрозпиренон в дните 4 до 6, 10 до 12, 16 до 18, 22 до 24 и в дните 28 до 30.
Освен това, многофазов фармацевтичен препарат където броят на единичните дневни дози е 21 или 28, или съставен от 21 или 28, като 2 до 24, такива като 2 до 12, по-специално 2 до 8, такива като съставени от 2 до 8.
По подобен начин, изобретението се отнася до метод за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на естроген, включващ многофазов фармацевтичен препарат, включващ единични дневни дози, които се прилагат от 1 до 12 дена, за предпочитане от 2 до 8, като 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 за 28 дена.
Една опаковка, включваща единичните дневни дози, описани по-горе, може да се приготви по начин аналогичен на този, за приготвяне на орални контрацептиви или за хормон заместващи режими. Това например може да е блистерна опаковка или каквато и да е друга форма известна за тази цел, например опаковка, включваща подходящ брой единични дози (в този случай поне 28, или за отделни приложения, кратни на 28 дни), в запечатана блистерна опаковка от картон, мукава, фолио или пластмасова подложка и поставени в подходяща опаковка. За удобство, всяка блистерна опаковка може да бъде номерирана или маркирана по друг начин.
Предвижда се също така настоящият състав да бъде под формата на парентерален препарат, като подкожен имплант или трансдермален препарат. За да се приготвят импланти, активните съставки трябва да бъдат формулирани подходящо заедно с един или повече полимери, които когато се използват, се разграждат постепенно или се разрушават, например силиконови полимери, етилен винилацетат, полиетилен или полипропилен.
Когато се имат пред вид трансдермални препарати, те могат да се приготвят под формата на матрикси или мембрани или като течни или вискозни препарати в масло или хидрогелове. За трансдермални пластири трябва да се включи лейкопласт, който е съвместим с кожата, например като полиакрилат, силиконов пластир или полисобутилен, така както и фолио направено например от полиетилен, полипропилен, етилен винилацетат, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или полиестер и отстранимо покритие от фолио, направено например от полиестер или книжно покритие със силикон или флуорополимер. За приготвяне на трансдермални разтвори или гелове, може да се използват вода или органични разтворители или техни смеси. Освен това, трансдермалните гелове могат да съдържат един или повече подходящи желиращи вещества или уплътнители, такива като силикон, трагакант, нишесте или производни на нишестето, целулоза или производни на целулозата или полиакрилни киселини или техни производни. Трансдермалните препарати могат да съдържат също така една или повече подходящи субстанции, които увеличават абсорбцията дори и върху кожата, такива като жлъчни соли или
техни производни и/или фосфолипиди. Подходящи трансдермални препарати могат да бъдат направени например, по начин аналогичен на този, описан във WO 94/04157 за 3кетодезогестрел. Съответно, трансдермални препарати могат да се приготвят съгласно метод, описан например във BW Barry, “Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1983, или във YW Chien, “Transdermal Controlled Systemic Medications”, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987.
Настоящото изобретение е описано по-нататък със следните примери, които по никакъв начин нямат за цел да ограничат обхвата на изобретението.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Приготвянето на таблетки, съдържащи дрозпиренон и естрадиол може да се извърши по следния начин:
Приготвят се сърцевини на таблетките със следния състав
Микронизиран дрозпиренон
Микронизиран естрадиол
Лактозо монохидрат
Царевично нишесте Модифицирано нишесте Поливинилпиролидон 25, 000 Магнезиев стеарат
3.00 mg
1.00, 2.00,3.00 mg
45.2, 46.2, 47.2 mg
14.40 mg
9.60 mg
4.00 mg
0.80 mg чрез зареждане на гранулатор с кипящ слой, с 31.68 kg царевично нишесте, 21.12 kg модифицирано нишесте, 6.60 kg микронизиран дрозпиренон, 2.20, 4.40 или 6.6 kg микронизиран естрадиол (съответно за 1 mg, 2 mg и 3 mg дози) и 99.44, 101.64 или 103.84 kg лактозо монохидрат (съответно за 3 mg, 2 mg и 1 mg дози) и активиране на кипящия слой. Воден разтвор от 8.80 kg поливинилпиролидон 25, 000 в 46.20 kg пречистена вода се пръска непрекъснато върху кипящия слой, при сушене чрез загряване на въздушния поток над кипящия слой. В края на процеса, в гранулатора се всмуква 1.76 kg магнезиев стеарат и се смесва с гранулите, като се поддържа кипящия слой. Полученият гранулат се пресова в таблетъчни сърцевини чрез компресия, като се използва ротационна таблетъчна преса.
За таблетки, съдържащи 1 mg естрадиол, 2.22464 kg хидроксипропилметилцелулоза и 0.44528 макрогол 6000 се разтварят в 14.67 kg пречистена вода. При разбъркване, 0.44528 kg талк, 1.25906 kg титаниев диоксид и 0.02575 kg фери оксиден пигмент, се суспендират в 10.26 kg пречистена вода и се хомогенизират. Разтворът и суспензията се обединяват и се използват за покриване на таблетъчните сърцевини, чрез непрекъснато подаване на суспензията за покритие в апарата за нанасяне на покритие. За таблетки, съдържащи 2 или 3 mg естрадиол, специфичното тегло на реагентите за приготвяне на покритието може да се изчисли лесно.
Един възможен състав за покрития на 1 mg таблетки, включва 2.22464 kg хидроксипропилметилцелулоза, 0.44528 макрогол 600, 0.44528 kg талк, 1.17326 титаниев диоксид, 0.07634 kg жълт фери оксиден пигмент и 0.03520 kg червен фери оксиден пигмент. Възможен състав за покрития на 2 mg таблетки, включва 2.22464 kg хидроксипропилметилцелулоза, 0.44528 kg макрогол 600, 0.44528 kg талк, 1.19636 титаниев диоксид и 0.08844 kg червен фери оксиден пигмент. Възможен състав за покрития на 3 mg таблетки, включва 2.22464 kg хидроксипропил-метилцелулоза, 0.44528 kg макрогол 600, 0.44528 kg талк, 1.25906 титаниев диоксид и 0.02574 kg червен фери оксиден пигмент.
Пример 2
Относителна бионаличност
Оценка за относителна бионаличност на естрадиол (Е2) и дрозпиренона (DRSP), в отворено рандомизирано, двойно кръстосано изследване с доброволци. E2/DRSP след третиране или с 2 mg Е2 + 2 mg DRSP, 2 mg Е2 + 6 mg DRSP покрити таблетки p.o. спрямо разтвор 2 mg E2 + 2 mg DRSP за орално приложение.
Пример 3
Повторена доза
Направена е оценка за фармакокинетиките на повторени дози (акумулирани) и възможното взаимодействие между естрадиол и дрозпиренон. Това отворено, рандомизирано, интраиндивидуално кръстосано изследване на комбинация от две дози, с участието на прекъсваща фаза (4 седмици) и многократно прилагане в продължение на 28 дни, е направено с комбинация от 4 дози. Направено е наблюдение за период от 4 седмици след последната доза.
Третиране А: 1 mg Е2 + 1 mg DRSP, дневно, p.o.
Третиране Б: 1 mg Е2 + 4 mg DRSP, дневно, p.o.
Третиране В: 2 mg Е2 + 1 mg DRSP, дневно, p.o. Третиране Г: 2 mg Е2 + 4 mg DRSP, дневно, p.o.
Оценка: He се наблюдава статистически значимо взаимодействие между двете активни съставки.
Пример 4
Защита на ендометриум
Първа цел: Да се оцени ефикасността на тринайсет, 28 дневни цикъла с непрекъснати E2-DRSP комбинации, в сравнение с непрекъснато прилагане на Е2, чрез анализ за предпазване от хиперплазия при жени в пост-менопауза.
Втора цел: Да се оцени ефекта на ендометриалната морфология, характера на кървене, метаболитните и хемостатични лабораторни параметри. Доброто състояние на жени в постменопауза, както е определено от Women's Health Questionnaire (WHQ) and The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Ефектът върху честотата и силата на горещите вълни и облекчаване на урогениталните симптоми. Нивата на лекарствените препарати DRSP и Е2. Детайлна оценка на метаболитните параметри в подгрупата.
Резюме:
Групи от дози: Е2 1 mg; Е2 1 mg + DRSP 0.5 mg; E2 1 mg + DRSP 1 mg; E2 1 mg + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.
На жени в пост-менопауза с или без симптоми за менопауза се определя 1 от 5-те режима. Ендометриалните ефекти се оценняват чрез биопсия, за да се определи обхвата на ендометриалната хиперплазия. Симптомите и характера на кърване се оценяват чрез записаните от лицето данни. Оценява се общата безопасност и ефектите върху специфични биохимични и хематологични параметри. Прави се също така оценка и за качеството на живот при пациенти в пост-менопауза и оценка на техните критерии за благополучие.
В някои места се правят двучасови тестове за глюкозна толерантност и 15-минутни тестове за инсулинова толерантност.
Данни от анализа
Ендометриална биопсия при 1 посещение и последно посещение. Информацията за характера на кърване се записва всеки ден в дневник, по време на цялото изследване.
Провеждат се два анализа за промяна в първичната ефикасност: 1) 2-странно сравнение на леченията и 2) 1-странна оценка в групата, за ефекта на дозата през определени интервали.
Правят се таблици за честотата на посещенията, при които се провежда биопсия на ендометриума. Тези таблици показват броя и процента на лицата в зависимост от категорията отговор на ендометриума за всяка третирана група (и от центъра в случай на взаимодействие от отделните третирания в центъра). Провежда се общо сравнение и сравнение между групите за обхвата на хиперплазията, сред третираните групи. Този анализ има за цел да изясни и да анализира нулевата хипотеза за липсата на разлика в отговор на лечението (противодействие срещу действие на естрадиол), когато се отнася до центъра.
Оценка на дозов отговор през интервали
Вероятността се оценява за всяка доза от DRSP (t 0.0, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0). В допълнение, по-горното ограничение от едностранен 95% сигурен интервал, ще се изчисли за всяко 7tt поотделно. Това означава, че сигурните интервали няма да са едновременни.
Пример 5
Предпазване от остеопороза
Първа цел: Костна минерална плътност на бедрото след 104 седмици лечение.
Втора цел: Костна минерална плътност (BMD) на бедрото след 12, 28, 52, и 80 седмици лечение. BMD на лумбален гръбнак, на средната част на лъчевата кост, на цялото тяло. Ефекти върху параметрите за костен метаболизъм. Характер на кървене. Обща безопасност.
Изследването ще се проведе като двойна сляпа проба, плацебо-контролиран опит с 240 здрави жени в пост-менопауза, определени произволно към една от 4 групи от 60, след като са дали своето съгласие.
Групите са както следва: 1 mg Е2 + 1 mg DRSP mg Е2 + 2 mg DRSP mg E2 + 3 mg DRSP
Резюме
Четирдесет пациента с остеопения (BMD на бедрената кост по Т-показател между -1 and -2.5) и 20 без остеопения, трябва да са записани във всяка група. Всички третирания трябва да се извършват ежедневно през устата, през време на цялото лечение от 2 години, без да има интервал, в който не се прилага лечение. В допълнение, на пациентите се дават калциеви таблетки (500 mg калций дневно). Измерванията на костната минерална плътност на бедрото се извършват от лявата страна, като се използва двойно-енергиен-рентгенов абсорбциометър, със скриниране, базови данни и данни след 12, 28, 52, 80, и 104 седмици от лечението. През интервали се отчитат биохимичните маркери за костна реорганизация.
В допълнение се прави оценка на костно специфичната алкална фосфатаза в серума, серумния N-mid остеокалцин, на калций/креатин в урината (втората порция сутришна урина) и CrossLaps® /креатин в урината (втората порция сутришна урина).
Пример 6
Симптоми на менопауза
Цел: Да се покаже, че терапевтичният ефект на E2-DRSP по отношение на симптомите, характерни за менопауза превъзхожда плацебото.
Първа цел: Горещи вълни
Втора цел: Периоди на изпотяване, проблеми със съня, депресивни настроения, нервност, урогенитални симптоми (влагалищна сухост, полакиурия, никтурия), характер на кървене. Общо благополучие.
Резюме
Двойна сляпа проба, плацебо-контролиран опит със здрави жени в пост-менопауза, определени произволно към една от 4 групи.
mg Е2 + 1 mg DRSP mg Е2 + 2 mg DRSP mg E2 + 3 mg DRSP плацебо
Резюме:
Главен критерий, който е включен: минимум 5 средни по сила пристъпи до силни пристъпи на горещи вълни на ден, поне в рамките на 7 дена, от двуседмичния период преди третиране.
Продължителността на лечението е 16 седмици (4 цикъла от 28-дена).
Оценка на горещите вълни се извършва чрез записване на честотата и степента (слаби, средни и силни ) и сравняването им между групите, получила лекарствен препарат и плацебо групите. Пациентът записва обхвата и степента на горещите вълни в дневник. В допълнение, при всяка визитация изследователят пита пациента за други, типични за менопаузата симптоми (периоди на изпотяване, проблеми със съня, депресивни настроения, нервност, урогенитални симптоми).
Интензитетът на симптомите се оценява като слаб, среден или силен.
Ако пациентът има интактна матка, появата на кървене се записва всеки ден по време на изследването, в дневник. Пациентът внася всеки ден в дневника данни по отношение на интензитета на кървене, съгласно по-долу дадените определения.
| Код | Категория | Определение |
| 0 | Не | Няма влагалищно кървене |
| 1 | Откриване на Петна | По-малко, отколкото при нормална менструация, според мнението на лицето, без да е необходимо използване на санитарни предпазни материали (освен превръзки) |
| 2 | Лека | По-малко, отколкото при нормална менструация, според мнението на лицето, без да е необходимо използване на санитарни предпазни материали |
| 3 | Нормална | Подобно на нормална менструация, според мнението на лицето |
| 4 | Тежка | Много повече, отколкото при нормална менструация, според мнението на лицето |
За урогенитални симптоми, се използват следните параметри и категории:
| Параметър | Категории |
| Влагалищна сухост | да/не/ не е приложено |
| Увеличена честота на уриниране | не /да |
| Никтурия | He/да (да означава поне 2 пъти уриниране за 2 или повече нощи в предхождащата седмица) |
Анализ на данните
За ефикасност на параметрите от провеждат анализи, както на действителния случай (VCA), така и анализ, свързан с желанието за лечение (ITT). Първата цел е измениние според индивидуалното мнение, по отношение на промяната (С) в броя на горещите вълни. С се определя като (Т-В) / В, където Т и В имат отделни стойности. Т е средният брой горещи вълни за седмица, изчислен чрез наблюдения в продължение на 3 седмици до 16, от периода на лечение. В е средният брой горещи вълни за седмица, изчислен чрез наблюдения на 2седмичен период преди третиране.
Пример 7
Липиден профил
Цел: Първоначалната цел на това изследване е да се сравни лечението по двата начина, както с E2/DRSP, така и с Premique®/Premelle®, по отношение на липидния профил. Обикновено липидният профил се приема като основен показател за оценка на риск от сърдечносъдово заболяване.
Първа цел: Липиден модел включващ HDL холестерол, LDL холестерол.
Втора цел: Липиден модел включващ общ холестерол, триглицериди, HDL2 холестерол, HDL3 холестерол, VLDL холестерол, аполипопротеини (А-1, А-2, В, Е), Lp(a); Симптоми на менопаузата; Характер на кървене; Ендометриална защита; Общо благополучие.
Проект: Изследването се провежда като отворено, многоцентърно, сравнително изследване на 300 жени в постменопауза, определени произволно към една от 3 те групи от 100, след като са дали съгласието си.
Групи:
mg Е2 + 2 mg DRSP mg Е2 + 3 mg DRSP
Premique®/Premelle®: 0.625 mg конюгирани естрогени + 5 mg MPA
Всички третирания се прилагат ежедневно, оралано през време на целия период на лечение от две години, като няма интервали от периоди без лечение. Измерванията на липиден профил се провеждат чрез скриниране и след 12, 28, 52, и 104 седмици от лечението, както и шест седмици след лечението.
Claims (74)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва като първо активно вещество, естроген (естествено или синтетично негово производно) в количества, достатъчни за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, и като второ активно вещество, 6β, 7β; 15β; Ιόβ-диметилен-З - оксо - 17α - прег - 4-ен-21, 17 - карболактон (дрозпиренон), в количества достатъчни, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
- 2. Състав съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че недостатъчните нива от естроген са вследствие на естествена менопауза, периода около-менопауза, пост-менопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.
- 3. Състав съгласно която и да е от Претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че болестите, нарушенията и симптомите, са избрани от групата, включваща горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени и остеопороза.
- 4. Състав съгласно Претенция 3, характеризиращ се с това, че болестите, нарушенията и симптомите, са избрани от групата, включваща горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, и остеопороза.
- 5. Състав съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерати, естрадиол бензоати, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17р-естрадиол сулфат, 17аестрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17р-дихидроехилин сулфат, 17а-дихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17βдихидроехиленин сулфат и 17а-дихидроехиленин сулфат или техни смеси.
- 6. Състав съгласно Претенция 5, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или техни смеси.
- 7. Състав съгласно Претенция 6, характеризиращ се с това, че естрогенът е естрадиол.
- 8. Състав съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че дрозпиренонът (DRSP) е в микронизирана форма.
- 9. Състав съгласно която и да е от Претенции 5 или 6, характеризиращ се с това, че поне един естроген е в микронизирана форма.
- 10. Състав съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че дозата от DRSP, съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл.
- 11. Състав съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството от DRSP съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава, като около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5, 1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.
- 12. Състав съгласно Претенция 7, характеризиращ се с това, че количеството от естрадиол съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава, като около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4, 1 до 3 и по-специално 1, 2 или 3 mg.
- 13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва като първо активно вещество естрадиол, в количества, съответстващи на дневна зоза от 1 до 3 mg, за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, и като второ активно вещество 6β, 7β; 15β; 1бр-диметилен3 - оксо - 17α - прег - 4-ен-21, 17 - карболактон (дрозпиренон), в количества съответстващи на дневна доза от 1до 3.5 mg, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.
- 14. Приложение на комбинация от естроген и дрозпиренон, за приготвяне на лекарствен препарат, където количеството на естроген е достатъчно за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени и количеството на дрозпиренон е достатъчно за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена.
- 15. Приложението съгласно Претенция 14, където недостатъчните нива от естроген са вследствие на естествена менопауза, периода около-менопауза, пост-менопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.
- 16. Приложението съгласно Претенция 14, където количеството от естроген е достатъчно за лечение на горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване и контрол на остеопороза.
- 17. Приложението съгласно Претенция 16, където количеството от естроген е достатъчно за лечение на горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, или за предпазване и контрол на остеопороза.
- 18. Приложението съгласно Претенция 14, където естрогенът е избран от групата съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17р-естрадиол сулфат, 17аестрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17р-дихидроехилин сулфат, 17а-дихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17β- дихидроехиленин сулфат и 17а-дихидроехиленин сулфат или техни смеси.
19. Приложението съгласно Претенция 18, където естрогенът е избран от групата съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон, и естрон сулфат или техни смеси. 20. Приложението съгласно Претенция 19, където естрогенът е естрадиол. 21. Приложението съгласно Претенция 14, където дрозпиренонът (DRSP) е в микронизирана форма.22. Приложението съгласно Претенция 14, където естрогенът е в микронизирана форма. 23. Приложението съгласно Претенция 20, където естрадиолът е в микронизирана форма.24. Приложениено съгласно Претенция 14, където дозата от DRSP съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл.25. Приложението съгласно Претенция 14, където количеството от DRSP съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава, като около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5, 1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.26. Приложението съгласно Претенция 20, където количеството от естрадиол съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава, като около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4,1 до 3 и по-специално 1, 2 или 3 mg.27. Приложението съгласно Претенция 14, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;ί където, поне 21 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и 7 или по-малко единични дневни дози включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg.28. Приложението съгласно Претенция 14, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;С където, поне 21 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и 7 или по-малко единични дневни дози включват празна проба или плацебо.29. Приложението съгласно Претенция 14, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, поне 10 единични дневни дози включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 0.5 mg;и поне 10 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg и 8 или по-малко единични дневни дози включват празна проба или плацебо.30. Приложението съгласно Претенция 14, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, поне 10 единични дневни дози включват естрадиол в количество от около 0.1 до 5 mg, и поне 10 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg;и 8 или по-малко единични дневни дози включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg.31. Приложението съгласно Претенция 14, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където 28 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg.32. Метод за лечение и предпазване от болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, характеризиращ се с това, че включва прилагане на естроген, в достатъчни количества, за облекчаване на споменатите болести, нарушения и симптоми и дрозпиренон, в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена.33. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че недостатъчните нива от естроген са вследствие на естествена менопауза, периода около-менопауза, постменопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.34. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че болестите, нарушенията и симптомите са избрани от групата, включваща горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване и контрол на остеопороза.35. Метод съгласно Претенция 34, характеризиращ се с това, че болестите, нарушенията и симптомите са избрани от групата, включваща горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, или за предпазване и контрол на остеопороза.36. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17р-естрадиол сулфат, 17аестрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17р-дихидроехилин сулфат, 17а-дихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17βдихидроехиленин сулфат и 17а-дихидроехиленин сулфат или техни смеси.37. Метод съгласно Претенция 36, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или техни смеси.38. Метод съгласно Претенция 37, характеризиращ се с това, че естрогенът е естрадиол.39. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че дрозпиренонът (DRSP) е в микронизирана форма.40. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че естрогенът е в микронизирана форма.41. Метод съгласно Претенция 38, характеризиращ се с това, че естрадиолът е в микронизирана форма.42. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че дозата от DRSP, съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл.43. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че количеството от DRSP съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава, като около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5, 1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.44. Метод съгласно Претенция 38, характеризиращ се с това, че количеството от естрадиол съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава, като около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4, 1 до 3, по-специално 1, 2 или 3 mg.45. Метод за лечение и предпазване от болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, характеризиращ се с това, че включва прилагане на естрадиол, в количества съответстващи на дневни дози от 1 до 3 mg и дрозпиренон, в количества съответстващи на дневни дози от 1 до 3.5 mg.46. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg; и прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и прилагане за 4 до 8 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 5 mg.47. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg; и прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и прилагане за 4 до 8 дни на единична дневна доза, включваща плацебо или празна проба.48. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане поне за 21 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и прилагане за не повече от 7 дни на единична дневна доза, включваща плацебо или празна проба.49. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане поне за 21 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg; и прилагане за не повече от 7 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg.50. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 21 до 28 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg.51. Метод съгласно която и да е от Претенци 32 до 45, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага напрекъснато.52. Метод съгласно която и да е от Претенции 32 до 45, характеризиращ се с това, че естрогенът и дрозпиренонът се прилагат непрекъснато.53. Метод съгласно която и да е от Претенции 32 до 45, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага непрекъснато, а дрозпиренонът се прилагат последователно.54. Метод съгласно Претенция 53, характеризиращ се с това, че дозата от естроген е по-малка през 1-7 ден, последвана веднага от споменатото последователно прилагане на дрозпиренон.55. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага непрекъснато, а дрозпиренонът се прилага с прекъсване.56. Метод съгласно Претенция 55, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага непрекъснато за 21 до 30 дена, а дрозпиренонът се прилага за три дни след 3-ия ден от цикъла.57. Метод съгласно Претенция 56, характеризиращ се с това, че дрозпиренонът се прилага в дните, 4 до 6, 10 до 12, 16 до 18,22 до 24 и 28 до 30.58. Метод съгласно която и да е от Претенции 32 до 45, характеризиращ се с това, че и естрогенът и дрозпиренонът се прилагат последователно с интервал без лечение.59. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 20 до 24 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg, и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, и прилагане за 4 до 8 дена на единична дневна доза, която не включва активна съставка.60. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 20 до 24 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, и прилагане за 4 до 8 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества по-малки от единичната дневна доза, приета за споменатите 20 до 24 дена при прилагане на естрадиол.61. Метод съгласно Претенция 32, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 20 до 24 дени на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg, и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни © дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, и без да се прилагат каквито и да са единични дози за 4 до 8 дена.62. Метод съгласно която и да е от Претенции 32 до 61, характеризиращ се с това, че естрогенът и/или дрозпиренонът се прилагат като орален препарат, като пластир, като имплант или комбинации от тях.63. Метод съгласно Претенция 62, характеризиращ се с това, че естрогенът и/или дрозпиренонът се прилагат като ® орален препарат.64. Метод съгласно която и да е от Претенции 46 до 61, характеризиращ се с това, че единичните дневни дози се прилагат от 1 до 12 дена, за предпочитане от 2 до 8, например като 2, 3,4, 5, 6, 7 и 8 от 28 дена.65. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 21 дена, където споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg.66. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период от 28 дена, където споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg.67. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период от 28 дена, където поне 21 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и не повече от 7 от споменатите единични дневни дози, включват плацебо или празна проба.68. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период от 28 дена, където поне 21 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и ΐί ίне повече от 7 от споменатите единични дневни дози, включват естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg.69. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 последователни дни, където поне 10 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg; и поне 10 от споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и не повече от 8 от споменатите единични дневни дози, включват плацебо или празна проба.70. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 последователни дни, където поне 10 от споменатите единични дневни дози, включват естрадиол в количество, вариращо от 0.1 до 5 mg; и поне 10 от споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и не повече от 8 от споменатите единични дневни дози, включват естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg.71. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дневни дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период от 21 до 30 последователни дни, където от 10 до 15 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и10 до 15 от споменатите единични дневни дози включват естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg.72. Препарат съгласно която и да е от Претенции 65 до 71, където броят на единичните дневни дози е поне 21 или са съставени от 21, такива като 2 до 12, по-специално 2 до 8, такива като 2 до 6.73. Препарат съгласно която и да е от Претенции 65 до 71, където броят на единичните дневни дози е 28 или е съставен от 28, като 2 до 12, по-специално 2 до 8, такъв като 2 до 6.74. Препарат съгласно която и да е от Претенции 65 до 71, където споменатите единични дневни дози включват естрадиол и/или дрозпиренон в микронизирана форма или под формата на спрей от разтвор върху частици от инертен носител.75. Използване на естроген (естествено или синтетично негово производно) в количества, достатъчни за лечение на жени, със симптоми от менопауза и пост-менопауза, и за предпазване на жени в менопауза и пост-менопауза от остеопороза и 6β, 7β; 15β; 16β - диметилен - 3 - оксо - 17α - прег - 4 - ен -21, 17-карболактон (дрозпиренон), в количества достатъчни, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена, за производство на лекарствен препарат.76. Използване на естроген (естествено или синтетично негово производно) в количества, достатъчни за лечение на жени, със симптоми от менопауза и пост-менопауза, и за предпазване на жени в менопауза и пост-менопауза от остеопороза и 6β, 7β; 15β; 16β - диметилен - 3 - оксо - 17α - прег - 4 - ен - 21, 17-карболактон (дрозпиренон), в количества достатъчни, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена, за производство на лекарствен препарат, за хормонално заместваща терапия.ПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включваа) естроген, в достатъчни количества за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени;б) дрозпиренон, в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена; ив) заедно с фармацевтично приемлив ексципиент или носител.2. Съставът съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17р-естрадиол сулфат, 17а-естрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17р-дихидроехилин сулфат, 17адихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17р-дихидроехиленин сулфат и 17а-дихидроехиленин сулфат или техни смеси.3. Съставът съгласно Претенция 2, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или техни смеси.4. Съставът съгласно Претенция 3, характеризиращ се с това, че естрогенът е естрадиол.5. Съставът съгласно която и да е от Претенции 2 или 3, характеризиращ се с това, че поне един естроген е в микронизирана форма.6. Съставът съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че дозата от дрозпиренон, съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл.7. Съставът съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството от дрозпиренон, съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава, като около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5, 1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.8. Съставът съгласно Претенция 4, характеризиращ се с това, че количеството от естрадиол, съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава, като около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4, 1 до 3 и по-специално 1, 2 или 3 mg.9. Фармацевтичният състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 8, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетка, капсула или пилюла.10. Приложение на комбинация от естроген и дрозпиренон, за приготвяне на лекарствен препарат, където количеството на естроген е достатъчно за лечение на болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени и количеството на дрозпиренон е достатъчно за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена.11. Приложението съгласно Претенция 10, където недостатъчните нива от естроген са вследствие на естествена менопауза, периода около-менопауза, пост-менопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.12. Приложението съгласно Претенция 10, където количеството от естроген е достатъчно за лечение на горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване или контрол на остеопороза.13. Приложението съгласно Претенция 10, където количеството от естроген е достатъчно за лечение на горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, или за предпазване или контрол на остеопороза.14. Приложението съгласно Претенция 10, където естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, 17р-естрадиол сулфат, 17а-естрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17р-дихидроехилин сулфат, 17а-дихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17Р-дихидроехиленин сулфат и 17адихидроехиленин сулфат или техни смеси.15. Приложението съгласно Претенция 14, където естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон и естрон сулфат или техни смеси.16. Приложението съгласно Претенция 15, където естрогенът е естрадиол.17. Приложението съгласно Претенция 10, където дрозпиренонът (DRSP) е в микронизирана форма.18. Приложението съгласно Претенция 10, където естрогенът е в микронизирана форма. - 19. Приложението съгласно Претенция 16, където естрадиолът е в микронизирана форма.
- 20. Приложението съгласно Претенция 10, където дозата от дрозпиренон, съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл.
- 21. Приложението съгласно Претенция 10, където количеството от дрозпиренон, съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава, като около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5, 1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.
- 22. Приложението съгласно Претенция 16, където количеството от естрадиол, съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава, като около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4, 1 до 3 и поспециално 1,2 или 3 mg.
- 23. Приложението съгласно Претенция 10, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, поне 21 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg;и 7 или по-малко единични дневни дози включват естрадиол в количество от около 0.1 до 5 mg.
- 24. Приложението съгласно Претенция 10, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, поне 21 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg;и 7 или по-малко единични дневни дози включват празна проба или плацебо.
- 25. Приложението съгласно Претенция 10, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, поне 10 единични дневни дози включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg;където, поне 10 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg, и 8 или по-малко единични дневни дози включват празна проба или плацебо.
- 26. Приложението съгласно Претенция 10, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, поне 10 единични дневни дози включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg, и поне 10 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg;и 8 или по-малко единични дневни дози включват естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg.
- 27. Приложението съгласно Претенция 10, където лекарственият препарат е под формата на отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначени за орално приложение, за период поне от 28 дена;където, 28 единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg.
- 28. Приложението съгласно която и да е от Претенции 10 до 22, където лекарственият препарат е под формата на таблетка, капсула или пилюла.
- 29. Метод за лечение и предпазване от болести, нарушения и симптоми, свързани с недостиг на ендогенни нива от естроген при жени, характеризиращ се с това, че включва прилагане на естроген, в достатъчни количества, за облекчаване на споменатите болести, нарушения и симптоми и дрозпиренон, в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена.
- 30. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че недостатъчните нива от естроген са вследствие на естествена менопауза, периода около-менопауза, пост-менопауза, хипогонадизъм, кастрация или първична овариална недостатъчност.
- 31. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че болестите, нарушенията и симптомите са избрани от групата, включваща горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, отслабване на паметта, липса на увереност, липса на влечение към партньора, слаба концентрация, отслабване на силите, намаляване на подвижността, раздразнителност, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, кардиоваскуларни заболявания, промени в окосмяването, плътността на космите, кожни промени или за предпазване или контрол на остеопороза.
- 32. Методът съгласно Претенция 31, характеризиращ се с това, че болестите, нарушенията и симптомите са избрани от групата, включваща горещи вълни, пристъпи на изпотяване, сърцебиене, нарушения на съня, промени в настроението, нервност, страх, урогенитална атрофия, атрофия на гърдите, или за предпазване или контрол на остеопороза.
- 33. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, етинил естрадиол, естрон, естриол, естриол сукцинат и конюгирани естрогени, включващи конюгирани ехин естрогени, такива като естрон сулфат, Πβ-естрадиол сулфат, 17а-естрадиол сулфат, ехилин сулфат, 17р-дихидроехилин сулфат, 17адихидроехилин сулфат, ехиленин сулфат, 17р-дихидроехиленин сулфат и 17а-дихидроехиленин сулфат или техни смеси.
- 34. Методът съгласно Претенция 33, характеризиращ се с това, че естрогенът е избран от групата, съставена от естрадиол, естрадиол сулфамати, естрадиол валерат, естрадиол бензоат, естрон, и естрон сулфат или техни смеси.
- 35. Методът съгласно Претенция 34, характеризиращ се с това, че естрогенът е естрадиол.
- 36. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че дрозпиренонът (DRSP) е в микронизирана форма.
- 37. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че естрогенът е в микронизирана форма.
- 38. Методът съгласно Претенция 35, характеризиращ се с това, че естрадиолът е в микронизирана форма.
- 39. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че дозата от дрозпиренон, съответства на 15 до 70 mg за цикъл, такава като 20 до 60 mg за цикъл, по-специално 40 до 60 mg за цикъл.
- 40. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че количеството от дрозпиренон, съответства на дневна доза, варираща от 0.25 до 10 mg, такава, като около 0.25 до 8, 0.25 до 6, 0.25 до 5, 0.5 до 4.5,1 до 4 и 1.5 до 3.5 mg.
- 41. Методът съгласно Претенция 35, характеризиращ се с това, че количеството от естрадиол, съответства на дневна доза, варираща от 0.1 до 5 mg, такава, като около 0.2 до 4.5, 0.5 до 4, 1 до 3 и по-специално 1, 2 или 3 mg.
- 42. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва- първи период на лечение от 10 до 12 дни, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg;- последван от прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg;- последван от прилагане за 4 до 8 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 5 mg.
- 43. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва- първи период на лечение от 10 до 12 дни, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg;- последван от прилагане за 10 до 12 дни на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg;- последван от период за 4 до 8 дни, с прилагане на единична дневна доза, включваща плацебо или празна проба.
- 44. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва- първи период на лечение поне за 21 дена, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg;- последван от период за не повече от 7 дни, с прилагане на единична дневна доза, включваща плацебо или празна проба.
- 45. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва- първи период на лечение поне за 21 дена, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg;- последван от период за не повече от 7 дни, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg.
- 46. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва прилагане от 21 до 28 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg.
- 47. Методът съгласно която и да е от Претенци 29 до 41, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага напрекъснато.
- 48. Методът съгласно която и да е от Претенции 29 до 41, характеризиращ се с това, че естрогенът и дрозпиренонът се прилагат непрекъснато.
- 49. Методът съгласно която и да е от Претенции 29 до 41, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага непрекъснато, а дрозпиренонът се прилага последователно.
- 50. Методът съгласно Претенция 49, характеризиращ се с това, че дозата на естрогена е по-малка от 1 до 7 ден, последвана веднага от споменатото последователно прилагане на дрозпиренон.
- 51. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага непрекъснато, а дрозпиренонът се прилага с прекъсване.
- 52. Методът съгласно Претенция 51, характеризиращ се с това, че естрогенът се прилага непрекъснато за 21 до 30 дена, а дрозпиренонът се прилага за три дни след 3-ия ден от цикъла.
- 53. Методът съгласно Претенция 52, характеризиращ се с това, че дрозпиренонът се прилага в дните, 4 до 6, 10 до 12, 16 до 18, 22 до 24 и 28 до 30.
- 54. Методът съгласно която и да е от Претенции 29 до 41, характеризиращ се с това, че и естрогенът и дрозпиренонът се прилагат последователно с интервали без лечение.
- 55. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва- първи период на лечение от 20 до 24 дена, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg, и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена,- последван от период от 4 до 8 дена, с прилагане на единична дневна доза, която не включва активна съставка.
- 56. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва- първи период на лечение от 20 до 24 дена, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена,- последван от период от 4 до 8 дена, с прилагане на единична дневна доза, включваща естрадиол, в количества помалки от единичната дневна доза, приета за споменатите 20 до 24 дена при прилагане на естрадиол.
- 57. Методът съгласно Претенция 29, характеризиращ се с това, че включва прилагане за 20 до 24 дена на единична дневна доза, включваща естрадиол в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.1 до 5 mg, и дрозпиренон, в количества, съответстващи на дневни дози, вариращи от 0.25 до 6 mg, за последните 10 до 12 дена от споменатите 20 до 24 дена, и без да се прилагат каквито и да са единични дози за 4 до 8 дена.
- 58. Методът съгласно която и да е от Претенции 29 до 57, характеризиращ се с това, че естрогенът и/или дрозпиренонът се прилагат като орален препарат, като пластир, като имплант или комбинации от тях.
- 59. Методът съгласно Претенция 58, характеризиращ се с това, че естрогенът и/или дрозпиренонът се прилагат като орален препарат.
- 60. Методът съгласно която и да е от Претенции 42 до 57, характеризиращ се с това, че единичните дневни дози се прилагат от 1 до 12 дена, за предпочитане от 2 до 8, например като 2, 3,4, 5, 6, 7 и 8 от 28 дена.
- 61. Методът съгласно която и да е от Претенции 25 до 57, 59 и 60, характеризиращ се с това, че естрогенът и/или дрозпиренонът се прилагат като таблетка, капсула или пилюла.
- 62. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период поне от 21 дена, където споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 63. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период от 28 дена, където споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 64. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период от 28 дена, където поне 21 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и не повече от 7 от споменатите единични дози, включват плацебо или празна проба, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 65. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период от 28 дена, където поне 21 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и не повече от 7 от споменатите единични дози, включват естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 66. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период поне от 28 последователни дни, където поне 10 от споменатите единични дневни дози включват естрадиол, в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg; и където поне 10 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg; и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и не повече от 8 от споменатите дневни дози, включват плацебо или празна проба, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 67. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период поне от 28 последователни дена, където поне 10 от споменатите единични дневни дози, включват естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg;и поне 10 от споменатите единични дневни дози включват комбинация от естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от 0.25 до 6 mg; и не повече от 8 от споменатите единични дневни дози, включват естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 68. Многофазов фармацевтичен препарат, състоящ се от отделно пакетирани и индивидуално отделени единични дози, поставени в една опаковка и предназначен за орално приложение, за период от 21 до 30 последователни дни, където от 10 до 15 от споменатите единични дневни дози, включват комбинация от естрадиол в количество, вариращо от около 0.1 до 5 mg и дрозпиренон, в количество, вариращо от около 0.25 до 6 mg; и10 до 15 от споменатите единични дневни дози включват естрадиол, в количество вариращо от около 0.1 до 5 mg, споменатият дрозпиренон е в микронизирана форма.
- 69. Многофазов фармацевтичен препарат, съгласно която и да е от Претенции 62 до 68, където броят на единичните дневни дози е поне 21 или са съставени от 21, такива като 2 до 12, поспециално 2 до 8, такива като 2 до 6.
- 70. Многофазов фармацевтичен препарат, съгласно която и да е от Претенции 62 до 68, където броят на единичните дневни дози е 28 или е съставен от 28, като 2 до 12, по-специално 2 до 8, като 2 до 6.
- 71. Многофазов фармацевтичен препарат, съгласно която и да е от Претенции 62 до 68, където споменатите единични дневни дози включват естрадиол в микронизирана форма или под формата на спрей от разтвор върху частици от инертен носител.
- 72. Многофазов фармацевтичен препарат, съгласно която и да е от Претенции 62 до 71, където споменатите единични дневни дози са избрани от грурата, съставена от таблетка, капсула или пилюла.
- 73. Използване на естроген в достатъчни количества, за лечение на жени, със симптоми от менопауза и пост-менопауза и за предпазване на жени в менопауза и пост-менопауза от остеопороза и дрозпиренон, в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена, за промишлено производство на лекарствен препарат.
- 74. Използване на естроген в достатъчни количества, за лечение на жени, със симптоми от менопауза и пост-менопауза, и за предпазване на жени в менопауза и пост-менопауза от остеопороза и дрозпиренон, в достатъчни количества, за предпазване на ендометриума от страничните ефекти на естрогена, за промишлено производство на лекарствен препарат, за хормонално заместваща терапия.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48402600A | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
| EP00200183 | 2000-01-18 | ||
| PCT/IB2001/000041 WO2001052857A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-18 | Drospirenone for hormone replacement therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106915A true BG106915A (bg) | 2003-04-30 |
| BG65849B1 BG65849B1 (bg) | 2010-03-31 |
Family
ID=26071749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106915A BG65849B1 (bg) | 2000-01-18 | 2002-07-12 | Дроспиренон за хормонзаместваща терапия |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1257280B1 (bg) |
| JP (2) | JP5128743B2 (bg) |
| KR (2) | KR100747965B1 (bg) |
| CN (2) | CN1395488A (bg) |
| AT (2) | ATE442147T1 (bg) |
| AU (3) | AU2541301A (bg) |
| BG (1) | BG65849B1 (bg) |
| BR (1) | BR0107683A (bg) |
| CA (1) | CA2394165C (bg) |
| CY (1) | CY1109567T1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20022411A3 (bg) |
| DE (2) | DE60113809T2 (bg) |
| DK (2) | DK1611892T3 (bg) |
| EE (1) | EE05533B1 (bg) |
| ES (2) | ES2332226T3 (bg) |
| HK (1) | HK1047248B (bg) |
| HU (1) | HUP0204291A3 (bg) |
| IL (3) | IL150775A0 (bg) |
| ME (1) | ME00292B (bg) |
| MX (1) | MXPA02006613A (bg) |
| NO (1) | NO335570B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ520630A (bg) |
| PL (1) | PL201878B1 (bg) |
| PT (1) | PT1611892E (bg) |
| RS (1) | RS52149B (bg) |
| RU (2) | RU2275198C2 (bg) |
| SI (2) | SI1257280T1 (bg) |
| SK (2) | SK288129B6 (bg) |
| WO (1) | WO2001052857A1 (bg) |
| ZA (2) | ZA200206551B (bg) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1598069B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| EP1406634A1 (en) | 2001-07-13 | 2004-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| US20030229057A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-12-11 | Caubel Patrick Michel | Continuous sulfatase inhibiting progestogen hormone replacement therapy |
| CA2483554A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of hypertension in women receiving hormone replacement therapy |
| US7786101B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| AU2002368326A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy with drospirenone |
| ES2338781T3 (es) * | 2002-11-05 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Uso de la drospirenona para el tratamiento de una hipertension. |
| CA2558393A1 (en) | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed |
| MY142989A (en) | 2004-03-10 | 2011-02-14 | Bayer Schering Pharma Ag | Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs |
| DE102004023984A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Filmförmiges, oral zu verabreichendes Arzneimittel, enthaltend Estriol |
| US8022053B2 (en) | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| CA2614187A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Drospirenone containing transdermal drug delivery devices and methods of delivery thereof |
| DE102005056527A1 (de) * | 2005-11-25 | 2007-07-12 | Grünenthal GmbH | Verwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat zur Herstellung eines Arzneimittels |
| CN101489563A (zh) | 2006-07-06 | 2009-07-22 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂 |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| DE102007011105A1 (de) * | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose |
| CN101623287B (zh) * | 2008-07-07 | 2012-02-08 | 天津金耀集团有限公司 | 一种屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物 |
| ES2344675B1 (es) * | 2008-12-19 | 2011-04-28 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. |
| UY32836A (es) | 2009-08-12 | 2011-03-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato |
| ES2533584T3 (es) * | 2010-04-15 | 2015-04-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Formas de dosificación oral sólidas de dosis baja para TSH |
| MX356702B (es) * | 2010-04-15 | 2018-06-11 | Bayer Ip Gmbh | Formas de dosificación sólidas orales con dosis muy bajas para la hrt. |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| AU2012331089A1 (en) | 2011-11-04 | 2014-05-22 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 18-methyl-6,7-methylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17beta-carbolactones, pharmaceutical preparations comprising said compounds and use thereof in the treatment of endometriosis |
| TW201350122A (zh) * | 2012-04-23 | 2013-12-16 | Bayer Pharma AG | １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮的子宮內系統，及其於避孕及婦科治療之用途 |
| UA115576C2 (uk) | 2012-12-06 | 2017-11-27 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4 |
| TW201607943A (zh) | 2013-12-19 | 2016-03-01 | 拜耳製藥公司 | 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物 |
| NZ737945A (en) | 2015-06-18 | 2023-06-30 | Estetra Sprl | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| US11253498B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-02-22 | Nexyon Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of bone-related disease |
| CR20200486A (es) * | 2018-04-19 | 2021-01-27 | Estetra Sprl | Compuestos y sus usos para aliviar los síntomas asociados a la menopausa |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| TWI893101B (zh) | 2020-04-16 | 2025-08-11 | 比利時商埃斯特拉有限責任公司 | 具有降低之副作用之避孕組成物 |
| CN115813937B (zh) * | 2022-12-01 | 2025-04-11 | 南通联亚药业股份有限公司 | 一种稳定的包含屈螺酮和雌二醇的药物组合物及其制备方法 |
| CN118356456A (zh) * | 2024-04-17 | 2024-07-19 | 且安生物科技有限责任公司 | 一种抗炎护巢草本提取制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| JPH07114946B2 (ja) * | 1988-10-24 | 1995-12-13 | 株式会社奈良機械製作所 | 難溶性物質の処理方法 |
| JP2859919B2 (ja) * | 1990-03-15 | 1999-02-24 | 旭化成工業株式会社 | 難溶性薬物の溶出性改善方法 |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| JPH07112928A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-05-02 | Freunt Ind Co Ltd | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
| DE4344462C2 (de) * | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
| JP4022269B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-12-12 | 協和醗酵工業株式会社 | 医薬組成物 |
| US5922349A (en) * | 1995-09-28 | 1999-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
| AU3961697A (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-20 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
| WO1998004269A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | American Home Products Corporation | Monophasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen |
| DE19633685C1 (de) * | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| DE19654609A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Schering Ag | Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder |
| JPH10182701A (ja) * | 1996-12-26 | 1998-07-07 | Sanei Toka Kk | 溶出性向上粉末及びその製造方法 |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| EP1598069B1 (en) * | 1999-08-31 | 2009-04-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
-
2001
- 2001-01-18 IL IL15077501A patent/IL150775A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-18 AT AT05076969T patent/ATE442147T1/de active
- 2001-01-18 PL PL356987A patent/PL201878B1/pl unknown
- 2001-01-18 DK DK05076969T patent/DK1611892T3/da active
- 2001-01-18 CA CA2394165A patent/CA2394165C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 SI SI200130434T patent/SI1257280T1/sl unknown
- 2001-01-18 RU RU2002122113/15A patent/RU2275198C2/ru active
- 2001-01-18 EP EP01900579A patent/EP1257280B1/en not_active Revoked
- 2001-01-18 KR KR1020027009259A patent/KR100747965B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 DE DE60113809T patent/DE60113809T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 SK SK5025-2011A patent/SK288129B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 NZ NZ520630A patent/NZ520630A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 HK HK02109001.6A patent/HK1047248B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 AT AT01900579T patent/ATE305789T1/de active
- 2001-01-18 KR KR1020077010304A patent/KR100913910B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 EP EP05076969A patent/EP1611892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 SI SI200130947T patent/SI1611892T1/sl unknown
- 2001-01-18 HU HU0204291A patent/HUP0204291A3/hu unknown
- 2001-01-18 CN CN01803878A patent/CN1395488A/zh active Pending
- 2001-01-18 ES ES05076969T patent/ES2332226T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 ME MEP-2008-380A patent/ME00292B/me unknown
- 2001-01-18 CN CN2010102885016A patent/CN101934078A/zh active Pending
- 2001-01-18 AU AU2541301A patent/AU2541301A/xx active Pending
- 2001-01-18 SK SK1032-2002A patent/SK287719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 PT PT05076969T patent/PT1611892E/pt unknown
- 2001-01-18 MX MXPA02006613A patent/MXPA02006613A/es active IP Right Grant
- 2001-01-18 JP JP2001552904A patent/JP5128743B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 DK DK01900579T patent/DK1257280T3/da active
- 2001-01-18 EE EEP200200401A patent/EE05533B1/xx unknown
- 2001-01-18 BR BR0107683-3A patent/BR0107683A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 DE DE60139907T patent/DE60139907D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 ES ES01900579T patent/ES2247054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-18 AU AU2001225413A patent/AU2001225413B2/en not_active Expired
- 2001-01-18 CZ CZ20022411A patent/CZ20022411A3/cs unknown
- 2001-01-18 RS YU54602A patent/RS52149B/sr unknown
- 2001-01-18 WO PCT/IB2001/000041 patent/WO2001052857A1/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-20 NO NO20022966A patent/NO335570B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-12 BG BG106915A patent/BG65849B1/bg unknown
- 2002-07-16 IL IL150775A patent/IL150775A/en unknown
- 2002-08-15 ZA ZA2002/06551A patent/ZA200206551B/en unknown
-
2005
- 2005-09-07 AU AU2005209600A patent/AU2005209600B2/en not_active Expired
- 2005-12-27 RU RU2005140938/15A patent/RU2402331C2/ru active
-
2006
- 2006-02-13 ZA ZA2006/01285A patent/ZA200601285B/en unknown
-
2008
- 2008-04-29 IL IL191131A patent/IL191131A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-02-12 JP JP2009030542A patent/JP5563227B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-12-09 CY CY20091101285T patent/CY1109567T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005209600B2 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| US20120220556A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| AU2001225413A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| JP2003508441A (ja) | 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ | |
| WO2007144152A2 (en) | Extended step-down estrogen regimen | |
| RU2449796C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива | |
| HRP20020666A2 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| TWI307627B (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| UA81388C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising estrogen and drospirenone for hormone replacement therapy | |
| Panay et al. | Pulsed estrogen therapy: a new concept in hormone replacement therapy |