ME00292B - Drospirenon za terapiju zamjene hormona - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kao prvi aktivni sastojak estrogen, kao što je estradiol ili estradiol valerat, u dovoljnim količinama za tretiranja poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena, i kao drugi aktivni sastojak 6β, 7β; 15β; 16β-dimetilen-3-okso-17α-preg-4-ene-21, 17-karbolakton(drospirenon, DRSP) u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena korisna, pored drugog, za tretiranje peri-menopauzalnih, menopauzalnih i post-menopauzalnih žena. Ova kompozicija može da se upotrebi za terapiju zamene hormona i može da se primenjuje kao multi-fazovan farmaceutski preparat. Ova kombinaciona terapija može da obuhvata kontinuainu, sekvencionalnu ili isprekidanu primenu, ili njihove kombinacije, DRSP i estrogen, svaki opciono u mikronizovanom obliku.

Description

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži drospirenon i estrogen, i na postupke za terapiju zamene hormona primenom drospirenona i estrogena za žene sa manjkom estrogena.

OPŠTI PREGLED PRONALASKA

Porast očekivanog životnog veka i konsekventni porast broja peri- i post menopauzalnih žena doveo je u javnosti i medicini do povećanja svesti o klimakteričnom periodu prelaze, u reprodukcionoj fazi života žene. Menopauza i poslednja menstruacija događa se kod većine žena u starosti između 45 i 55 godina. Mnogi faktori uključujući rasu, genetiku, prehranu, visinu, pušenje, broj živorođenih, upotreba hormonalnih kontraceptiva, trajanje menstrualnog ciklusa, starost pri početku puberteta su svi bili pripisivani, pravilno ili pogrešno, da utiču na starost kod poslednjeg menstrualnog perioda.

Tokom ovih faza života endokrina aktivnost žene podleže nizu promena sa rezultatom da negativno utiče na fizičko i fiziološko dobro stanje mnogih žena. Terapija zamene hormona imala je za cilj da popravi kvalitet života žena za vreme ovog prirodnog procesa starenja da olakša simptome vezane sa ovim vremenom prelaza i da smanji verovatnoću ili uspori progrediranje poremećaja i oboljenja asociranih sa smanjenom hormonalnom aktivnošću.

Drospirenon je poznat iz DE 26 52 761 u kome je njegova upotreba kao diuretika opisana.

Gestagenu slična aktivnost drospirenona i njegova posledična korisnost kao kontraceptivnog sredstva pri nivoima doza od 0. 5-50mg je opisana u DE 30 22 337.

Upotreba i uloga progestogena u suprotnim oblicima terapije zamene hormona kao što je bilo proučeno u naučnoj zajednici (LOBO R. A., 1992; Sobel N. B. f 1994) kao što su bili režimi koji su obuhvatali estrogene i progestogene (Corson S. L., 1993; Jones K. P., 1992).

Upotreba preparata za supstitucionu terapiju i za oralnu kontracepciju koji obuhvataju najmanje jedan progestagen i najmanje jedan estrogen gde doza estrogena varira sa periodicitetom tako da je gubitak krvi bitno izbegnut je opisana u PCT/EP94/02997.

PREGLED PRONALASKA

Pronalazak se u prvom aspektu odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao prvi aktivni agens jedan estrogen (ili njegov prirodni ili sintetski derivat) u dovoljnim količinama da se tretiraju oboljenja, poremećaji i simptomi asocirani sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena, i kao drugi aktivni agens, 6β, 7β; 15β; 16β-dimetilen-3-okso-17α-preg-4-ene-21, 17 karbolakton (drospirenon) u

dovoljnim. količinama da se zaštiti enđometrijum od nepovoljnih dejstava estrogena, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima ili nosačima. ...

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao prvi aktivni agens estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnoj dozi od 1 do 3mg za tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma vezanih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena i kao drugi agens 6β, 7β; 15β; 16β-dimetilen-3 -okso- 17α-preg-4 -ene-21, 17-karbolakton (drospirenon) u količinama koje odgovaraju dnevnoj dozi od 1 do 3, 5mg da bi se zaštitio endometrijum od negativnih efekata estrogena, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem.

Jedan drugi aspekt pronalaska odnosi se na upotrebu kombinacije estrogena i drospirenona za dobijanje medikamenta gde je količina estrogena dovoljna za tretiranje oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena i količina drospirenona je dovoljna da zaštiti enđometrijum od negativnih efekata estrogena.

U jednom daljem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena koji obuhvata primenu estrogena u dovoljnim količinama za olakšavanje navedenih simptoma i drospirenona u dovoljnim količinama da zaštiti enđometrijum od negativni efekata estrogena.

Dalje, pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje i

sprečavanje oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena koji obuhvata primenu estradiola u količinama koje odgovaraju

dnevnim dozama od 1 do 3mg, kao što su 1, 2 ili 3mg, i '

drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama od 1 do 3. 5mg, kao što su 1, 1. 5, 2, 2. 5, 3, ili 3. 5mg.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U ovom kontekstu nameravano je da izraz ciklus sam po

sebi ili kad je povezan sa izrazom menstrualni znači broj dana između menstruacija kod jedne žene. Može da se protegne od 21 do 31 dana, tipično 28 dana.

U ovom kontekstu podrazumeva se kao izraz menopauza poslednja prirodna (ovarijalno-indukovana) menstruacija. To je usamljen događaj i rezultat od starosti zavisne disfunkcije ovarijalnih folikula. Menopauza nastaje od smanjenja produkcije u ovarijima seksualnih hormona etrogena i progesterona. Kad broj folikula opadne ispod određenog praga (prag krvarenja (bleeding treshold)), ovarijumi ne mogu više da proizvode zrele folikule i seksualne hormone. Sposobnost reprodukcije završava se sa menopauzom.

Peri-menopauzalna faza počinje sa početkom klimakteričnih simptoma kad ciklus postaje neregularan i završava se jednu godinu dana posle menopauze. Kraj peri-menopauzalne faza može se identifikovati posle produženog perioda vremena bez krvarenja. Post-menopauza je faza koja počinje pri menopauzi i nastavlja se sve do kraja života.

Jedan od osnovnih ciljeva terapije zamene hormona je da se uspostave nivoi seksualnih steroidnih hormona kod prirodno ili preuranjeno pre-manopauzalnih, menopauzalnih i post-menopauzalnih žena ili da se uspostave ovi nivoi kod hipogonadalnih žena.

Monoterapija, na šta se referiše takođe kao na

neoponiranu terapiju, je tretman samo sa estrogenima. Egzogeni estrogeni stimulišu proliferaciju endometrijuma. U estrogenoj monoterapiji odsutno je oponirajuće đeiovanje progesterona koji završava proliferaciju. Faza deskvamacije/izljuščenja. (desquamation) za vreme koje se gornji slojevi endometrijuma odvajaju ne događa se i proliferacija endometrijuma događa se u većem obimu nego u fazama do uključujući pre-menopauzalnu fazu. Rezultat je hiperplazija, faktor rizika za endometrijalni karcinom.

Kombinaciona terapija na koju se takođe poziva kao na oponirajuću terapiju je tretiranje pri kome se dodaje progestagen da bi se endometrijum zaštitio od hiperplazije.

Upotreba prirodnog progesterona u kombinacionoj terapiji je ograničena niskom biodostupnošću prirodnog progesterona, čak i u mikronizovanom obliku. Značajno, utvrđeno je da kombinaciona terapija koja obuhvata upotrebu drospirenona kao progestagena je značajno efikasna. Drospirenon (DRSP), jedan 17-a-spirolakton derivat, je sintetski progestagen koji poseduje iznenađujući sličan fiziološki profil sa progesteronom ali primetno bolju biodostupnost. To je prvi sintetski progestagen koji ima progesteronu-sličan farmakološki profil po tome što je antiestrogeničan, antiandrogeničan, i ima antimineraikortikoidnu aktivnost (antimineralcorticoiđ activity).

Pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan estrogen, ili prirodni ili sintetski njegov derivat, u dovoljnim količinama da se tretiraju oboljenja, poremećaji i simptomi asocirani sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena, a kao drugi aktivni agens 6β, 7β; 15β; 16β-dimetilen-3 -okso - 17α-preg-4 -ene-21, 17-karbolakton(drospirenon) u dovoljnim količinama da se zaštiti enđometrijum od negativnih efekata estrogena, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima ili nosiocima.

Pored aktivnih supstanci po sebi, smatra se da bi estar ili prolek drospirenona mogao da bude upotrebijen u ovoj kompoziciji, na pr. jedan oksiiminopregnan karbolakton (oxyiminopregnane carbolactone) kao što j-e opisano u W0 98/24801.

Deficijentni nivoi estrogena mogu se javiti zbog različitih razloga. Kompozicija može da bude takva da je adekvatna za deficijentne nivoe estrogena, nezavisno od uzroka. Uzroci koji se anticipiraju za terapiju su, ali nisu ograničeni na, prirodnu menopauzu, peri-menopauzu, post-menopauzu, hipogonadizam, kastz'aciju ili primarno ovarijalno otkazivanje (failure).

Niski nivoi estrogena, bez obzira na uzrok, dovode do opšteg opadanja kvaliteta života za žene. Simptomi, oboljenja i poremećaji protežu se od toga da postoji nepogodnost pa do ugrožavanja života. Kompozicija za ovu terapiju anticipira efikasno uklanjanje svih fizioloških i psiholoških znakova za manjak estrogena.

Prolazni simptomi, kao što su vazomotorni znaci i psihološki simptomi su svakako uključeni (embodied) u domeri terapije. Vazomotorni znaci obuhvataju ali nisu ograničeni na tople oblive/valunge (hot flushes), napade znojenja kao što su noćna znojenja, i palpitacije. Psihološki simptomi manjka estrogena obuhvataju, ali nisu ograničeni na, nesanicu i druge poremećaje sna, slabu memoriju, gubitak pouzdanja, promene raspoloženja, strah, gubitak libida, poteškoće sa koncentracijom, poteškoće da se odlučuje, umanjena energija i nagon, iritabilnost, i napade plača.

Tretman gorenavedenih simptoma se može asocirati sa peri-menopauzalnom fazom u životu žene ili kasnije, ponekad dugo ' posle menopauze. Očekuje se da je pronalazak primenjiv na ove i druge prolazne simptome tokom peri-menopauzalne faze, menopauze, ili post-menopauzalne faze. Štaviše, gorenavedeni simptomi se mogu ukloniti ako je uzrok manjka estrogena hipogonadizam, kastracija ili primarno ovarijalno otkazivanje.

U jednoj drugoj realizaciji pronalaska, terapija se koristi za tretiranje permanentnih efekata manjka estrogena. Permanentni efekti obuhvataju fizičke promene kao što je urogenitalna atrofija, atrofija grudi/dojki, kardiovaskularna oboljenja, promene u raspodeli kose, debljini kose, promena stanja kože i osteoporoza.

Urogenitalna atrofija, stanja asocirana sa njom kao što su vaginalna suvoća, povišenje vaginalnog pH i subsekventne promena flore, ili događaji koji dovode do ovakve atrofije, kao što je smanjenje vaskulariteta, fragmentacije elastičnih vlakana, fuzije kolagenih vlakana, ili smanjenje zapremina ćelija su simptomi za koje se mislilo da su posebno relevantni za ovu terapiju. Dalje, smatra se da je ovaj pronalazak relevantan za druge urogenitalne promene asocirane sa manjkom estrogena kao što je smanjenje dužine i/ili prečnika vagine, smanjenje proizvodnje raukusa, promene u ćelijskoj populaciji, opadanje produkcije glikogena, opadanje rasta laktobacila ili povećanje proizvodnje steptokoka, stafilokoka, ili koliformih bakterija. Druge asociranje promene, za koje se smatra da se mogu izbeći ovim pronalaskom su one koje mogu da čine vaginu osetljivom na ozledu ili infekciju, kao što su eksudativni

izlivi (discharges), vaginitis,. i dispareunija (dyspareunia). Dalje, infekcije urinarnog trakta i inkontinencija su drugi opšti simptomi asocirani sa sniženim nivoima estrogena.

Druge realizacije pronalaska uključuju sprečavanje ili uklanjanje fizičkih promena asociranih sa manjkom estrogena, kao što su promene na koži, promene raspodele kose, debljina kose, atrofija grudi, ili osteoporoza.

Prevencija i postupak (management) sa osteoporozom, najzapaženije post-menopauzalnom osteoporozom, je posebno zanimljiva realizacija ovog pronalaska. Dalje, demineralizacija kostiju, smanjenje mase kostiju i gustine, istanjenje i prekidanje trabekula, i/ili konsekventno povećanje lomova kostiju ili deformacija kostiju smatra se da su posebno relevantni. Profilaktično tretiranje osteoporoze je zanimljiva terapeutska primena ovog pronalaska.

Jedna posebno zanimljiva realizacija pronalaska obuhvata upotrebu kompozicije za smanjenje učestalosti, upornosti, trajanja i/ili ozbiljnosti toplih obliva/valunga, napada znojenja, palpitacija, poremećaja sna, promena raspoloženja, nervoze, straha, slabe memorije, gubitka pouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjene energije, smanjenog nagona, iritabilnosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularnog oboljenja, promene u raspodeli kose, debljine kose, promene stanja kože i osteoporoze, najznačajnije kod toplih obliva/valunga, napada znojenja, palpitacija, poremećaja sna, promene raspoloženja, nervoze, straha, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, ili za sprečavanje i postupak sa osteoporozom.

Farmaceutska kompozicija za terapiju zamene hormona TZH (Hormone replacement therapy HRT) prikazana ovde obuhvata estrogen. U prvenstvenim realizacijama, estrogen se bira iz grupe estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, etinil estradiola, estrona, estriola, estriol sukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovane konjske estrogene, kao što je estron sulfat,

17β-estradiol sulfat, 17α-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17β-dihidroekvilin sulfat, 17α-dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17β-dihidroekvilenin sulfat i 17α-dihidroekvilenin sulfat ili njihove smeše. Posebno zanimljivi estrogeni su odabrani iz grupe koja se sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona, i estron sulfata ili njihovih smeša, posebno estradiol, estradiol valerat, estradiol benzoat, i estradiol sulfamati. Najprvenstveniji su estradiol ili estradiol sulfamati, posebno estradiol.

Smatra se da su posebno relevantni mikronizovani oblici estrogena, kao što je mikronizovan estradiol, mikionizovani estradiol sulfamati, mikronizovan estradiol valerat, mikronizovan estradiol benzoat, mikronizovan estron, ili mikronizovan estron sulfat ili njihove smeše, posebno mikronizovan estradiol, mikronizovan estradiol valerat, mikronizovan estradiol benzoat, ili mikronizovani estradiol sulfamati. Najprvenstveniji mikronizovan estradiol ili mikronizovani estradiol sulfamati, posebno mikronizovan estradiol.

U izvesnim realizacijama pronalaska, u kojima kompozicija sadrži više od jednog estrogena, jedan ili više estrogena mogu da budu u mikronizovanom obliku, kao što su 2 ili svi estrogeni.

Štaviše, zanimljiva realizacije pronalaska obuhvata kompozicije u kojim je drospirenon (DRSP) u mikronizovanom obliku, tako da su jedan ili oba estrogena i DRSP u" mikronizovanom obliku, prvenstveno oba estrogen i DRSP u mikronizovanom obliku.

Drospirenon, koji se suštinski može pripremiti kao što je opisano u na pr. US 4, 129, 564 ili W0 98/06738, je slabo rastvorna supstanca u vodi i vodenim puferima pri različitim pH vrednostima. Dalje, drospirenon se rearanžira u jedan neaktivan izomer pod kiselim uslovima i hidrolizuje pod alkalnim uslovima. Da bi se. osigurala dobra biodostupnost jedinjenja, ono se obezbeđuje sa prednostima u obliku koji povećava njegovo brzo rastvaranje'.

Nađeno je da, kad se drospirenon obezbedi u mikronizovanom obliku u jednoj farmaceutskoj kompoziciji, dolazi do brzog rastvaranja aktivnog jedinjenja iz kompozicije in vi tro. Mikronizovana supstanca je takva da jedna probna šarža (oko 200mg) čestica, ovde drospirenonskih čestica, ima površinu veću od 10, 000 cm2/g, i ima sledeću raspodelu veličina čestica za drospirenon kao što je utvrđeno pod mikroskopom: ne više od dve čestice za datu šaržu (oko 200mg) sa prečnikom većim od 30 µm, a prvenstveno ^20 čestica sa prečnikom >lO µm i ^30 µm. Izraz "brzo rastvaranje" je definisan kao rastvaranje najmanje 7β% za oko 30 minuta, prvenstveno 80% za oko 20 minuta, za drospirenon iz tabletnog preparata koji sadrži 3mg drospirenona u 900ml vode na 37°C određeno pomoću postupka USP XXIII Paddle Method koristeći USP disolution test apparatus 2 (USP aparat za testiranje rastvorijivost) pri 50 oum (50 rpm).

Kao alternativa za obezbeđivanje drospirenona u mikronizovanom obliku, moguće je da se on rastvori u pogodnom rastvaraču, na pr. metanolu ili etil acetatu, prska (spray) na površinu inertnih čestica nosioca praćeno inkorporacijom čestica koje sadrže drospirenon na svojoj površini, u kompoziciju.

Bez želje da se bude ograničen na bilo koju posebnu teoriju, izgleda da je brzina in vitro rastvaranja drospirenona povezana sa brzinom rastvaranja in vivo što rezultuje u brzoj apsorpciji drospirenona in vivo pri oralnoj primeni jedinjenja. To je prednost pošte je izomerizacija u gastričnoj sredini i/ili hidroliza u utrobi znatno smanjena, što dovodi do visoke biodostupnosti jedinjenja.

U odnosu na estrogen koji može takođe da bude slabo rastvorljiva supstanca, ali obično manje osetljiva na degradaciju od drospirenona pod uslovima koji preovladavaju u gastrointestinalnom traktu, takođe je prednost da se on obezbedi u mikronizovanom obliku ili naprskan iz rastvora, na pr. u etanolu, na površinu inertnih čestica nosioca. Ovo ima dodatnu prednost što olakšava homogeniju raspodelu estrogena unutar ćele kompozicije. Kad je estrogen obezbeđen u mikronizovanom obliku on prvenstveno ima sledeću raspodelu veličine čestica kao što je određeno pomoću mikroskopa: 100% čestica imaju prečnik <15. 0 µm, 99% čestica imaju prečnik <12. 5 µm, 95% čestica imaju prečnik <10. 0 µm i 50% čestica imaju prečnik <3. 0 µm. Dalje, nijedna čestica nije veća od 20 µm, i <10 čestica imaju prečnik >l5 µm i <20 µm.

Raspodela po veličini čestica za estradicl ili estradiol hemihidrat (estradiol hemihydrat) je prvenstveno takva da 100% čestica u datoj šarži imaju prečnik manji od 15. 0 µm, 99% imaju prečnik manji od 12. 5 µm, 95% imaju prečnik manji od 10.0 µm,

50%, imaju, prečnik manji od 3.0 µm, ili 40% imaju- prečnik manji od 1.l µm.

. Da bi se dobilo brže rastvaranje, prvenstveno je da se uključuju nosioci ili ekscipijenti koji deluju tako što unapređuju rastvaranje obe aktivne supstance. Primeri ovakvih nosilaca i ekscipijenata uključuju supstance koje su lako rastvorijive u vodi kao što su celulozni derivati, karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, geliran skrob, želatin ili polivinilpirolidon. Posebno, anticipira se da bi polivinilpirolidon mogao da bude naročito koristan da unapredi rastvorijivost.

Doza drospirenona u svakoj kompoziciji je prvenstveno takva da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena. DRSP, u dovoljnim dozama, se može koristiti kao oponent estrogenu da zaštiti endometrijum od hiperplazije ili karcinoma.

U nekim slučajevima, međutim, doza DRSP može da bude dovoljna da tako stabiliše menstrualni ciklus i način/mustru krvarenja (bleeding pattern). U ovakvim slučajevima, doze estrogena mogu da budu niske ili nikakve. Proizvodnja estrogena u masnom tkivu (adipose tissue) može da bude takva da se nikakva ili vrlo niska doza estrogena zahteva za stabilizaciju menstrualnog ciklusa i mustre krvarenja. Štaviše, u određenim realizacijama, u kojim žena pati od drugih poremećaja koji nisu kompatibilni sa upotrebom egzogenog izvora estrogena (kao što su apsolutne kontraindikacije kod teških oboljenja jetre, i trudnoće ili relativne kontraindikacije kod karcinoma endometrijuma i endometritisa, karcinoma dojke, venske tromboembolije,

hipertenzije, diabetes melitusa, otoskleroze i melanoma) kompozicija može da sadrži nikakvu ili veoma niske količine estrogena u kompoziciji. U ovakvim realizacijama doza DRSP može da bude takva da se poremećaj, oboljenje, ili simptom ukloni.

U prvenstvenim realizacijama doza DRSP odgovara 15 do 7βmg po ciklusu, kao što je 20 do 60mg po ciklusu, posebno 40 do 60mg po ciklusu. Trajanje ciklusa kao što je pokazano gore (supra) varira od 21 do 31 dan. Posmatrano na drugi način, kompozicija može da sadrži količinu DRSP koja odgovara dnevnoj dozu u opsegu od 0. 25 do 10, kao što je oko 0. 25 do 8, 0. 25 do 6, 0. 25 do 5, 0. 5 do 4. 5, 1 do 4, i 1. 5 do 3. 5mg.

Doza estrogena može da varira od žene do žene, zavisno od faze njenog života (peri-menopauzalna ili post-menopauzalna), endogenih nivoa estrogena, ozbiljnosti simptoma, poremećaja ili oboljenja, ciljanog poremećaja, oboljenja ili simptoma, drugih medikamenata koje žena koristi u druge svrhe, i drugih farmakokinetičkih variabli.

U jednoj drugoj realizaciji, doza estogena i/ili DRSP je dovoljna da tretira tople oblive/valunge, napade znojenja, palpitacije, poremećaje sna, promene raspoloženja, nervozu, strah, slabo pamćenje, gubitak pouzdanja, gubitak libida, slabu koncentraciju, smanjenu energiju, umanjeni nagon, iritabilnost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi, kardiovaskularne bolesti, promene raspodele kose, debljinu kose, promene stanja kože, ili za sprečavanje i postupke za osteoporozu.

Doze estrogena i/ili DRSP mogu da zavise od tretmana, bilo da je to endometrijska zaštita kao što je mustra krvarenja, za sprečavanje ili postupke za osteoporozu, za tretiranje menopauzalnih simptoma kao što je redukcija broja, frekvencije i ozbiljnosti toplih obliva/valunga, noćnog: znojenja, promena raspoloženja, palpitacija, nesanice, i drugih poremećaja sna, promene raspoloženja, nervoze, straha, slabog pamćenja, gubitka pouzdanja, gubitka libida, slabe. koncentracije, Smanjenja energije, smanjenog nagona i iritabilnosti.

U realizacijama u kojim je estrogen estradiol količina estradiola odgovara dnevnim dozama koje su u opsegu od 0.1 do 5mg, kao što je oko 0.2 do 4.5, 0.5 do 4,1 do 3, posebno 1,2

ili 3mg.

S obzirom na doze estradiolnih derivata sa većom moći, na pr. estradiol valerata, uporedive doze se mogu obračunati podešavanjem gore navedenog doziranje sa relativnom moći.

U realizacijama gde je žena peri-menopauzalna, doza estrogena i/ili DRSP može da zavisi od dana ciklusa, to jest, da li je u preovulacionoj ili postovulacionoj fazi ciklusa, i koliko je napredovala unutar svake faze. U realizacijama u kojim je žena post-menopaužalna ili čak pre-menopauzalna, doza estrogena i/ili DRSP može da zavisi od vremena proteklog od poslednje menstruacije.

U određenim realizacijama pronalaska medikament se primenjuje u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 21, kao najmanje 28 dana, kao i najmanje 30 ili 31 dan. U ovakvim realizacijama doza DRSP i/ili estrogena može da bude ista u svakoj doznoj jedinici ili može da varira. U realizacijama u kojim količina DRSP i/ili estrogena varira prema fazi ili danu unutar perioda od najmanje 21 dan, kao najmanje 28 dana u kojima navedena dozna jedinica treba da se primeni, ovakve kompozicije, postupci za tretiranje i preparati se nazivaju multi-fazovani (multi-phased).

Doza može da varira proporcionalno prema njenoj potrebi.

U prvenstvenim realizacijama dozna proporcionalnost estrogena i drospirenona za dobijanje medikamenta je takva da estrogene doze tretiraju bolest, poremećaj i simptome asocirane sa deficijetnim estrogenim nivoima a količina drospirenona je dovoljna da zaštiti endometrijum cd negativnih efekata estrogena.

U prvenstvenim realizacijama, dozna proporcionalnost je dovoljna da tretira tople oblive/valunge, napade znojenja, palpitacije, poremećaje sna, promene raspoloženja, nervozu, strah, slabo pamćenje, gubitak pouzdanja, gubitak libida, slabu koncentraciju, smanjenu energiju, oslabljeni nagon, iritabilnost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi, kardiovaskularnu bolest, promene u raspodeli kose, debljinu kose, promene stanja kože ili za sprečavanje i postupak kod osteoporoze.

Pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena i obuhvata primenu estrogena u dovoljnim količinama da ukloni navedene simptome i drospirenona u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena. Prvenstveno deficijentni nivoi estrogena na koje se ovaj postupak primenjuje su izazvani prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom,

hipogonadizmom, kastracijom ili primarnim ovarijalnim otkazivanjem.

Oboljenja, poremećaji i simptomi na koje se ovaj postupak primenjuje obuhvataju tople oblive/valunge, napade znojenja,

palpitacije, poremećaje spavanja, promene raspoloženja, nervoze, strah, slabo pamćenje, gubitak pouzdanja, gubitak libida, slabu koncentraciju, smanjenu energiju, smanjen nagon, iritabilnost, urogenitalnu atrofiju, atrofiju grudi, kardiovaskularno oboljenje, promene u raspodeli kose, debljinu kose, promene stanja kože ili sprečavanje i postupak kod osteoporoze.

Postupak se odnosi na primenu estrogena, prvenstveno estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, etinil estradiola, estrona, estriola, estriol sukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovane konjske estrogene, kao što je estron sulfat, 17β-estradiol sulfat, 17α-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17β-dihidroekvilin sulfat, 17α-dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17β-dihidroekvilenin sulfat i 17α-dihidroekvilenin sulfat ili njihove smeše, najviše estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona, i estron sulfata ili njihovih smeša, posebno estradiola.

Posebno privlačna realizacija obuhvata primenu drospirenona (DRSP) i/ili estrogena u mikronizovanom obliku. Dalje, od posebnog interesa je gde je estrogen estradiol u mikronizovanom obliku. U ovakvim realizacijama primenjuje se jedan ili oba sastojka u mikronizovanom obliku.

U izvesnim realizacijama postupak obuhvata primenu doze DRSP koja odgovara 15 do 70 mg po ciklusu, kao 20 do 60mg

po ciklusu, posebno 40 do 60mg po ciklusu. Postupak prvenstveno obuhvata primenu doze DRSP čija količina DRSP odgovara dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do l0 mg, kao što je oko 0. 25 do 8, 0. 25 do 6, 0. 25 do 5, 0. 5 do 4. 5, 1 do 4 ili 1. 5 do 3. 5mg.

Količina estradiola koja je primenjena može da odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 1 do 5mg, kao što je oko 0. 2 do 4. 5, 0. 5 do 4, 1 do 3, posebno 1, 2 ili 3mg.

Posebno relevantna (pertinent) realizacija odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata, kao prvi aktivni agens, estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnoj dozi od 1 do 3mg za tretiranje oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena i kao drugi aktivni agens 6β, 17β; 15β, 16β-dimetilen-3-okso-17α-preg-4-ene-21, 17-karbolakton (drospirenon) u količinama koje odgovaraju dnevnoj dozi od 1 do 3. 5mg dovoljnim količinama da se zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosiocem.

. Određene prvenstvene kombinacije u odnosu na aktivne sastojke u kompoziciji u kojima je estrogen estradiol obuhvataju lmg estradiola sa 0. 5mg DRSP, lmg estradiola sa lmg DRSP, lmg estradiola sa 1. 5mg DRSP, lmg estradiola sa 2mg DRSP, lmg estradiola sa 2. 5mg DRSP, lmg estradiola sa 3mg DRSP, 2mg estradiola sa lmg DRSP i 2mg estradiola sa 4mg DRSP.

U jednoj prvenstvenoj realizaciji, prvenstvena realizacija pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata kao prvi aktivni agens estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnoj dozi od 1 do 3mg, kao što su 1, 1. 5, 2, 2. 5, ili 3mg estradiola, i kao drugi aktivni agens

6β, 7β; 153; 16(3-dimetilen-3-okso- 17α-preg-4-ene-21, 17-karbolakton(drospirenon) u količinama koje odgovaraju dnevnoj dozi od 1 do 3. 5mg, kao što su 1, 1. 5, 2, 2. 5, 3, ili 3. 5mg DRSP, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosiocem.

Dosledno tome, prvenstvena realizacija pronalaska odnosi se na postupak tretiranja i prevencije oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena koja obuhvata primenu estradiola u količinama koje obuhvataju dnevne doze od 1 do 3mg što su 1, 2 ili 3mg, i drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama od 1 do 3. 5mg, kao što sul, 1. 5, 2, 2. 5, 3, ili 3. 5mg.

Smatrajući da su deficijentni endogeni- nivoi estrogena asocirani sa, pored drugih stanja, prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonađizrnom, kastracijom ili primarnim cvarijalnim otkazivanjem, postupak, za tretiranje i sprečavanje asociranih oboljenja, poremećaja i simptoma, mogu da traju do završetka života individue. Znači da se kompozicija može primenjivati od dijagnoze oboljenja, poremećaja ili simptoma tokom čelog života pojedinca. U nekim realizacijama postupak i kompozicija mogu da budu zasnovani na ritmu menstrualnog ciklusa. U drugim realizacijama postupak može potpuno da zanemari prirodni ciklus.

Postupak je preferentno multi-fazovan. Postupak može da obuhvati primenu tokom 10 do 12 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim, dozama od 0. 1 do 5mg; dalje primenu tokom daljih 10 do 12 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenom u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; i dalje primenu tokom 4 do 8 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 5mg.

Slično, multi-fazovan postupak može da obuhvati primenu tokom 10 do 12 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5 mg; i dalje primenu tokom 10 do 12 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; i dalje primenu tekom 4 do 8 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata placebo ili prazno.

Režim ovog postupka obuhvata primenu za najmanje 21 dan dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama dnevnih doza od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama od 0. 15 do 6mg; i dalje primenu za ne više'od 7 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata placebo ili prazno. Sličan režim postupka može da obuhvati primenu za najmanje 21 dan dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol koja odgovara dnevnim dozama od 0. 1 do 5mg i drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; i dalje primenu za ne više od 7 dana dnevne dozne jedinice u količini estradiola koja odgovara dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg.

Alternativno, režim po ovom postupku može da obuhvati primenu za najmanje 21 dan dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; i ne primenjivanju dnevne dozne jedinice za ne više od 7 dana.

. Alternativna realizacija postupka obuhvata primenu za 21' do 28 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje. odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg.

Režim može da obuhvati neprekidnu primenu; to znači da se tokom celih 21 do 28 dana primenjuje dnevna doza estrogena. Slično može se i drospirenon primenjivati neprekidno, tako da se bilo jedan ili oba estrogen i DRSP primeni/primenjuju neprekidno.

U jednoj drugoj realizaciji estrogen se primenjuje neprekidno a drospirenon se primenjuje sekvencionalno. U takvoj realizaciji tokom neprekidne primene estrogena DRSP se primenjuje u pravilnim intervalima tokom 1 do 20 dana, tako kao 3 do 15 dana, 5 do 14 dana, posebno 6 do 14 dana. U jednoj drugoj zanimljivoj realizaciji režima po ovom postupku doziranje estrogena je niže tokom 1 do 7 dana neposredno posle sekvencionalne primene drospirenona.

Dalje u jednoj realizaciji pronalaska postupak za tretiranje i sprečavanje oboljenja, poremećaja i simptoma povezanih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena obuhvata neprekidnu primenu estrogena i isprekidanu (interrupted) primenu progestina. Specifično po ovom postupku može estrogen da se primenjuje neprekidno tokom 21 do 30 dana dok se drospirenon primenjuje u ciklusima 3 dana da 3 dana ne. Posebno privlačna realizacija unutar ove alternativne u kojoj se drospirenon primenjuje od dana 4 do 6, 10 do 12, 16 do 18, 22. do 24, i 28 do 30, dok se estrogen, kao što je estradiol primenjuje neprekidno.

Kompozicija dozne jedinice može se formulisati na bilo koji konvencionalan način farmaceutske tehnike. Posebno, kao što. je ukazano gore, kompozicija se može formulisati postupkom koji obuhvata drospirenon i, ako je poželjno, jedan estrogen kao estradiol u mikronizovanom obliku u navedenim jediničnim doznim oblicima, ili naprskane iz rastvora na čestice inertnog nosioca u srneši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata što unapređuje/pospešuje rastvaranje drospirenona i estrogena tako da unapređuje/pospešuje brzo rastvaranje drospirenona i prvenstveno estrađiola pri oralnoj primeni. Primeri pogodnih ekscipijenata uključuju punioce na pr. šećere, kao što je laktoza, glukoza ili saharoza, šećerne alkohole kao manit, škrob kao što je škrob iz kukuruza ili krompira ili mođifikovani škrob, maziva kao što je talk ili magnezijum stearat i veziva kao što su polivinilpirolidon, derivati celuloze, karboksimetil celuloza, hiđroksipropil celuloza, hiđroksipropil metil celuloza, metil celuloza, ili želatin da se proizvedu oralni dozni oblici kao što su tablete, pilule ili kapsule. Tablete mogu pogodno da budu obložene pomoću agensa koji obrazuje film, na pr. hidroksipropilmetilceluloze. Ova kompozicija može se takođe formulisati u tečnom obliku na pr. kao rastvori, suspenzije ili emulzije, zajedno sa pogodnim razblaživačima (diluents) ili ekscipijentima na način poznat per se u farmaceutskoj tehnici.

Posebno zanimljiv režim multi-fazovanog farmaceutskog preparata obuhvata sekvencialnu primenu oba i estrogena i drospirenona. Privlačna realizacija ovog režima će obuhvatiti intervale bez tretmana u kojim se ne primenjuje nikakva dozna jedinica kao što je obuhvatanje primene tokom 20 do 24 dana. sa dnevnom doznom jedinicom koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama od 0. 1 do 5mg i drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg tokom poslednja 10 do 12 dana od navedenih 20 do 24 dana i ne primenjivanja bilo kakve dozne jedinice tokom 4 do 8 dana.

Alternativno, u bilo kom intervalu u kome se ni DRSP ni estrogen ne primenjuju primenjuje se placebo ili prazno.

Ovakav režim terapije zamene hormona može efikasno da obuhvati postupak primene tokom 20 do 24 daha dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg, i dalje primene drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg tokom posleđnjih 10 do 12 dana od navedenih 20 do 24 dana, i dalje primenu tokom 4 do 8 dana dnevne dozne jedinice koja ne obuhvata aktivne sastojke.

Alternativni režim obuhvata primenu tokom 20 do 24 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i dalje primenu drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg tokom posleđnjih 10 do 12 dana od navedenih 20 do 24 dana, praćeno primenom tokom 4 do 8 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama manjim od dnevnih đoznih jedinica uzimanih tokom navedenih 20 do 24 dana primene estradiola.

U realizacijama u kojim je medikament u obliku jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralnu primenu za period od najmanje 21 dan, kao što je najmanje 28 dana i u kojima je estrogen estradiol, prvenstveno 21 dnevna dozna jedinica sadrži kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje obuhvataju estradiol u količinama od oko 0. 1 do 5mg.

Alternativno, medikament može da bude u obliku jednog. broja posebno pakovanih i pojedinačno uklbnjivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana i najmanje 21 dnevna dozna jedinica sadrži kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg i 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje obuhvataju prazno ili placebo.

Lako sledi da medikament može da bude u obliku jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana a najmanje 21 dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg. Ne mora da bude nikakva dozna jedinica za poslednjih 7 ili manje dana režima.

Pacijentu može da se pomogne da se usaglasi na režim sa mnogim realizacijama pomoću farmaceutskog preparata podešenog za pacijentove potrebe i navike. Ovakav jedan preparat može da se sastoji od jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralnu primenu za period od najmanje 21 dan, kao što je najmanje 28 dana, gde navedene dnevne dozne jedinice sadrže kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg.

Dalje se usaglašenosti pacijenta može pomoći režimom koji obuhvata multi-fazovan farmaceutski preparat.

Svakom režimu se može lako prikloniti pomoću multi-fazovanog farmaceutskog preparata kao što je jedan koji sadrži jedan broja posebno pakovanih i pojedinačno, uklonjivih dnevnih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana u kojima navedene dnevne dozne jedinice sadrže kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg. U ovakvom preparatu količina aktivnog sastojka varira tokom 28-dnevnog perioda.

Privlačna realizacija odnosi se na multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja posebno pakovanih i pojedinačno uklonjivih dnevnih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje i namenjenih za oralnu primenu za period od najmanje 21 do 30 konsekutivnih dana u kome 10 do 15 dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini u opsegu od 0. 1 do 5mg i drosperinona u količini u opsegu od 0. 25 do 6mg; i 10 do 15 dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg. Ova realizacija je posebno podesna za preparate gde se estrogen primenjuje neprekidno tokom 21 do 30 dana a drospirenon se primenjuje u ciklusima 3 dana da 3 dana ne. Prvenstveno je u ovoj realizaciji preparat dizajniran tako da se drospirenon primenjuje na dane 4 do 6, 10 do 12, 16 do 18, 22 do 24, i dane 28 do 30. Sem toga multi-fazovan farmaceutski preparat u kome je broj dnevnih doznih jedinica 21 do 28, ili multipl 21 do 28, kao što je 2 do 24, kao što je 2 do 12, posebno 2 do 8, kao multipli 2 do 6.

Slično se pronalazak odnosi na postupak za tretiranje oboljenja, poremećaja i simptoma asociranih sa estrogenom deficijencijom koji obuhvata multi-fazovan farmaceutski preparat koji obuhvata dnevne dozne jedinice koje se primenjuju od 1 do 12, prvenstveno 2 do 8, tako kao 2, 3, 4,

5, 6, 7, i 8 multipla 28 dana.

Jedinica pakovanja koja obuhvata gore opisane dnevne dozne jedinice može se pripremiti na način sličan onima koji se izvode za oralne kontraceptive ili režime zamene hormona. Ovo može da bude na primer pogodno blister pakovanje (blister pack) ili bilo koji drugi oblik poznat za ove svrhe, na primer, pakovanje koje obuhvata pogodan broj doznih jedinica (u ovom slučaju najmanje 28, ili za određene primene, multipl 28) u zatopljenom blister pakovanju sa poleđinom od kartona, lepenke (paperboard), folije ili plastike i zatvorenim pogodnim prekrivačem. Svaki blisterski kontejner može pogodno da bude numerisan ili na drugi način obeležen.

Takođe se smatra da ova kompozicija može da bude i u obliku parenteralne formulacije kao što je subkutani implantat ili transdermalna formulacija. Za izvođenje implantata, aktivni agens se može pogodno formulisati zajedno sa jednim ili više polimera koji postupno erodiraju ili degradiraju kad su u upotrebi, na pr. silikonski polimeri, etilen vinilacetat, polietilen ili polipropilen.

Što se transdermalnih formulacija tiče one se mogu pripremiti u obliku matrica, membrana ili kao tečnosti sa viskoznim formulacijama u ulju ili hidrogelima. Za transdermalne flastere, treba uključiti adheziv koji je kompatibilan sa kožom, kao što je poliakrilat, silikonski adheziv ili poliizobutilen, kao i folija izvedena na pr. od polietilena, polipropilena, et'ilen vinilacetata, polivinilhlorida, poliviniliden hlorida ili poliestra, a ukloniva zaštitna folija izvedena od na pr. poliestra ili papira obloženog sa silikonom ili fluoropolimerom. Za pripremanje transdermalnih rastvora ili gelova mogu se koristiti voda ili organski rastvarači ili njihove smeše. Transdermalni gelovi mogu dalje da sadrže jedan ili više pogodnih agense za geliranje ili sredstva za zgušnjavanje (thickener) kao što je silikon, tragakant, škrob ili škrobni derivati, celuloza, ili celulozni derivati ili poliakrilne kiseline ili njihovi derivati. Transdermalne formulacije mogu takođe pogodno da sadrže jednu ili više supstanci koje ubrzavaju apsorpciju kroz kožu, kao što su žučne soli (bile salts) ili njihovi derivati i/ili fosfolipidi. Pogodne transdermalne formulacije mogu, na pr., da se dobiju na način analogan onom opisanom u W0 94/04157 za 3-ketodesogestrel. Alternativno transdermalne formulacije mogu da se pripreme prema postupku izloženom u, na pr., BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Ine., New York-Basel, 1983, ili YW Chien "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Ine., New York-Basel, 1987.

Ovaj pronalazak je dalje opisan u sledećim primerima koj ni u kakvom smislu nisu namenjeni da ograniče obim zaštite pronalaska koji je tražen.

EKSPERIMENTALNI DEO Primer 1

Pripremanje tableta koje sadrže drospirenon i estradiol može se izvesti na sledeći način

Jezgra tableta iz sledeće kompozicije

se pripremaju šaržiranjem granulatora sa fluidizovanim slojem (fluidised bed) sa 31. 68kg kukuruznog škroba, 21. 12kg modifikovanog škroba, 6. 60kg mikronizovanog drospirenona,

2. 20, 4. 40 ili 6. 6kg mikronizovanog estrađiola (respektivno za dozu od lmg, 2mg i 3mg) i 99. 44, 101. 64, ili 103. 84 kilograma monohidrata laktoze (respektivno za dozu od 3mg, 2mg i lmg) i aktiviranjem fluidizovanog sloja. Vodeni rastvor od 8. 80kg polivinilpirolidona 25, 000 u 46. 20kg prečišćene vode se prska kontinuirano na fluidizovan sloj za vreme sušenja grejanjem vazdušne struje fluidizovanog sloja. Na kraju procesa usisa se 1. 76kg magnezijum stearata u granulator i mesa sa granulama održavajući fluidizovan sloj. Dobijeni granulat se presuje u tabletna jezgra kompresijom upotrebljavajući rotacionu tabletirku.

Za tablete koje sadrže lmg estrađiola, rastvara se

2. 22464kg hidroksipropilmetilceluloze i 0. 445-28 makrogola 6000 (macrogol 6000) u 14. 67kg prečišćene vode. Suspendovano je

0. 44528kg talka, 1. 2. 590 6kg titan dioksida i 0. 02575kg feri oksidnog pigmenta u 10. 26kg prečišćene vode uz mešanje i homogenizovano. Ovaj rastvor i suspenzija se kombinuju i koriste za oblaganje tabletnih jezgara neprekidnom primenom suspenzije za oblaganje u mašini za oblaganje (coater). Za tablete koje obuhvataju 2 ili 3mg estradiola specifične težine reagenasa za pripremanje obloga se lako mogu izračunati.

Alternativna formulacija za oblaganje tableta od lmg obuhvata 2. 22464kg hidroksipropilmetilceluloze, 0. 44528kg makrogola 600, 0. 44528kg talka, 1. 17326 titan dioksida,

0. 07634kg feri oksidnog pigmenta, žutog, i 0. 03520kg feri oksidnog pigmenta, crvenog. Moguća formulacija za oblaganje tableta od 2mg obuhvata 2. 22464kg hidroksipropilmetilceluloze, 0. 44528kg makrogola 600, 0. 44528kg talka, 1. 19636 titan dioksida i 0. 08844kg feri oksidnog pigmenta, crvenog. Moguća formulacija za oblaganje tableta od 3mg obuhvata 2. 22464kg hidroksipropilmetilceluloze, 0. 44528kg makrogola 600,

0. 44528kg talka, 1. 25906 titan dioksida i 0. 02574kg feri oksidnog pigmenta, crvenog.

Primer 2: Relativna biodostupnost

Procena relativne biodostupnosti estradiola (E2) i drospirenona (DRSP), u jednoj otvorenoj randomiziranoj 2-putnoj kros over studiji sa dobrovoljcima (open randomised 2-way cross over study). E2/DRSP posle tretiranja sa bilo 2mg E2 + 2mg DRSP, 2mg E2 + 6mg DRSP obloženih tableta p. o. u odnosu na 2mg E2 + 2mg DRSP oralnog rastvora.

Primer 3: Ponovljena Doza •

Ispitana je procena farmakokinetike sa ponovljenom dozom (akumulacija) i potencijalne interakcije između estradiola i drospirenona. Ova studija (open-label, randomised, intraindividual cross-over study)_ kombinaćija dva nivoa doze sa jednom ispirajućbm fazom (4 nedelje) (intervening wash-out phase), i višestruke primene tokom 28 dana su izvršene sa 4 dozne kombinacije. Izvršen je 4-nedeljni opservacioni period posle poslednje doze.

Tretman A: lmg E2 + lmg DRSP, dnevno, p. o.

Tretman B: lmg E2 + 4mg DRSP, dnevno, p. o.

Tretman C: 2mg E2 + lmg DRSP, dnevno, p. o.

Tretman D: 2mg E2 + 4mg DRSP, dnevno, p. o.

Procena: Nikakva statistički značajna interakcija nije uočena između dva aktivna sastojka.

Primer 4: Zaštita Endometrijuma

Primarna Svrha: Da se proceni efikasnost trinaest 28 dnevnih ciklusa neprekidnih E2-DRSP kombinacija u poređenju sa neprekidnim E2 pomoću analize zaštite protiv hiperplazije kod post-menopauzalnih žena.

Sekundarne Svrhe: Da se proceni efekt endometrijalne morfologije, mustre krvarenja, metaboličnih i hemostaLičnih laboratorijskih parametara. Dobro-osećanje kod post-menopauzalnih žena ocenjuje se pomoću Upitnika Ženinog Zdravlja (Women's Health Questionaire(WHQ)) i Studije Medicinskih Posledica 36-predmetni Zdravstveni Pregled u Kratkom Obliku (The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36)). Efekti na frekvenciju i ozbiljnost toplih obliva/valunga, i oslobađanja od urogenitalnih simptoma. Nivoi DRSP i E2 ir lekovima. Detaljna procena

metaboličnih parametara u podgrupi.

Sinopsis:

Dozne Grupe: E2 lmg; E2 Img + DRSP 0. 5mg; E2 lmg+DRSP. lmg; E2 lmg + DRSP 2mg; E2 lmg + DRSP 3mg.

Post menopauzalnim ženama sa ili bez menopauzalnih simptoma biće prepisano 1 od 5 režima. Endometrijski efekti će se procenjivati biopsijom da bi se utvrdila incidencija endometrijalne hiperplazije. Simptomi i mustre krvarenja će se oceniti iz dnevnika subjekata. Opšta bezbednost, i efekti na specifične biohemijske i hematološke parametre će se proceniti. Post-menopauzalna ocena života i satisfakcija pacijenta će se proceniti takođe.

Dvo-časovni testovi na toleranciju glukoze, i 15-minutni testovi insulinske tolerancije urađeni su na određenim mestima.

Analiza Podataka

Endometrijalna biopsija pri Viziti 1 i Finalnoj Viziti. Mustre krvarenja su beležene u svakodnevnom dnevniku tokom studije.

Izvršiće se dve analize za primarnu variablu efikasnosti: i) 2-strano uporedivanje tretiranja (2-sideđ comparison of the treatments) i ii) 1-strano unutar grupne intervalne procene efekta doze (1-sided within group interval estimation of dose effect). Tabele frekventnosti će se obrazovati za vizite pri kojim su izvršene endometrijalne biopsije. Ove tabele će prikazati broj i procenat subjekata u svakoj 'endometrijskoj odzivnoj kategoriji (endometrial response category) za svaku grupu tretiranja (i po centru u slučaju tretman-po-centru interakcije). Izvešće se sveukupno kao i poređenje među grupama incidencije hiperplazije među tretiranim grupama. Analiza će biti namera-za tretiranje (intent-to treat) i testiraće nultu hipotezu ne razlikovanja odziva na tretiranja (neoponiranog u odnosu na oponirani estradiol) kad se podesi na centar.

Intervalna procena doznog odziva

Verovatnoća πt će se proceniti za svaku dozu DRSP (tO. O, 0. 5, 1. 0, 2. 0, 3. 0). Pored toga gornja granica za jedno-strani interval 95% pouzdanja će se obračunati sa svaki πt posebno.

To znači da će intervali pouzdanosti biti ne-simultani.

Primer 5: Prevencija Osteoporoze

Primarna Svrha: Mineralna gustina kostiju MGK (bone mineral density (BMD))na kuku posle 104 nedelja tretiranja.

Sekundarne Svrhe: Mineralna gustina kostiju MGK (BMD) na kuku posle 12, 28, 52 i 80 nedelja tretiranja. MGK (BMD) lumbarne kičme, srednjeg stuba (midshaft) radijusa, celokupnog tela. Efekti na parametre metabolizma kostiju. Mustra krvarenja. Opšta bezbednost.

Studija će se izvesti na dvostruko šlepom, placebo-kontrolisanom pokusu (trial) sa 240 zdravih post-menopauzalnih žena stohastički (randomly) pridodatim jednoj od 4 grupa od 60 po dobijanju njihove informisane saglasncsti (informed consent).

Grupe će biti kako sledi: lmg E2 + lmg DRSP

lmg E2 + 2mg DRSP

lmg E2 + 3mg DRSP

Sinopsis

. Četrdeset osteopeničnih pacijenata (MGK (BMDj kuk T-skor između -li -2. 5) i 20 ne-osteopeničnih pacijenata treba da budu uključeni u svaku grupu. Svi tretmani će se primenjivati na dnevnoj osnovi per os za vreme celokupnog tretmana od 2 godine bez intervala bez tretiranja. Pored toga pacijenti će biti snabdeveni kalcijumskim tabletama (500mg kalcijuma dnevno). Merenja mineralne gustine kostiju kuka meriće se na levoj strani koristeći dvo-energetsku apsorpciometriju X-zraka pri osnovnoj liniji kod skrininga (screenimg-prijem/početak) i posle 12, 28, 52, 80 i 104 nedelje tretmana. Biokemijski markeri koštanog remodeliranja biće mereni u intervalima. Serumska koštano specifična alkalna fosfataza, serumski N-mid osteokalcin, urinarni kalcijum/kreatin (drugo jutarnje pražnjenje), i urinarni CrossLaps®/kreatin (drugo jutarnje pražnjenje) će se dodatno proceniti.

Primer 6: Menopauzalni Simptomi

Svrha: Da se pokaže da je terapeutska efikasnost E2-DRSP u odnosu na menopauzalne simptome superiorna od placebo.

Primarna Svrha: Topli oblivi/valunzi

Sekundarne svrhe: Epizode zncjenja, problemi spavanja, depresivna raspoloženja, nervoza, urogenitalni simptomi (vaginalna suvoća, polakisurija (pollakisuria), noćno mokrenje (nocturia), mustre krvarenja. Opšta bezbednost.

Sinopsis

Dvostruko šlep, placebo kontrolisan pokus (trial) sa zdravim, post-menopauzalnim ženama stohastički dodeljenim jednoj od 4 grupe

Sinopsis

Glavni kriterij um uključivanja: minimum od 5 umerenih do ozbiljnih toplih obliva/valunga na dan na najmanje 7 dana 2-neđeljnog pre-tretmanskog perioda.

Trajanje tretmana će biti 16 nedelja (4 ciklusa od 28 dana).

Topli oblivi će se proceniti pomoću beleženja frekvencije i ozbiljnosti (blagi, umereni i ozbiljni) i poređenjem ovog između verum grupa i placebo. Pacijent će beležiti incidenciju i ozbiljnost toplih obliva/valunga na dnevnim kartama. Pored toga, istraživač će pitati pacijenta pri svakoj viziti o drugim tipičnim menopauzalnim simptomima (epizode znojenja, problemi spavanja, depresivnog raspoloženja, nervoze, urogenitalnih simptoma. Intenzitet simptoma će se utvrditi kao• blag, umeren ili ozbiljan.

Ako pacijent ima intaktnu matericu događaj krvarenja će se zabeležiti svakog dana za vreme studije na kartama dnevnika. Pacijent će učiniti dnevna unošenja u dnevničke karte shodno definicijama intenziteta krvarenja datom niže

Za urogenitalne simptome sledeći parametri i kategorije će se koristiti:

Analiza Podataka.

Za analizu parametara efikasnosti izvedene su cbe i analiza važećeg slučaja (valid-case-analysis (VGA)) i namera za tretiranje analiza (intention to treat (ITT)).. Prva ciljna varijabla je individualna relativna promena (inđividual relative change (C)) u broju toplih obliva/valunga. C je definisano kao (T-B)/B, gde su T i B individualne srednje vređnosti. T je srednja vr. ednost broja toplih obliva/valunga nedeljno, izračunata iz posmatranja tokom nedelja 3 do 16 u fazi tretiranja. B je srednja vređnost broja toplih obliva/valunga nedeljno, izračunata iz posmatranja tokom 2-nedeljne pre-tretmanske faze.

Primer 7: Lipidni Profil

Svrha: Primarna svrha ovog proučavanja je da se uporede dva E2/DRSP tretiranja i Premigue®/Premelle® u odnosu na lipidni profil. Lipidni profil je generalno usvojen kao

surogatna krajnja tačka za procenu kardiovaskularnog rizika.

Primarne Svrhe: Lipidna mustra uključujući HDL holesterol, i LDL holesterol

Sekundarne Svrhe: Lipidne mustre uključujući totalni holesterol, trigliceride, HDL2 holesterol, HDL3 holesterol, VLDL holesterol, apolipoproteine (A-l, A-2, B, E), Lp (a); Menopauzalne simptome; Mustru krvarenja; Endometrijalnu bezbednost; Opštu bezbednost.

Dizajn: Studija je izvedena kao otvoreno-etiketna (open-label), multicentrična, uporedna studija kod 300 post-menopauzalnih žena stohastički dodeljenih jednoj od 3 grupe od 100 pošto su dale svoju informisanu saglasnost.

Grupe:

lmg E2 + 2mg DRSP lmg E2 + 3mg DRSP

Premigue®/Premelle®: 0. 625mg konjugovanog estrogena + 5mg MPA

Sva tretiranja su primenjivana svakodnevno oralno tokom celog perioda tretiranja od 2 godine bez intervala bez tretiranja. Merenja lipidnog profila je izvedeno pri prijemu (screening) i posle 12, 28, 52 i 104 nedelja tretiranja kao i šest nedelja posle tretiranja.

Claims (74)

1.    Farmaceutska kompozicija koja obuhvata i)    estrogen u dovoljnim količinama za tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena; ii)    drospirenon u mikronizovanom obliku i u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena; i iii)    zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosiocem.

2.    Kompozicija prema zahtevu 1, gde je estrogen odabran iz grupe koje sa sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, etinil estradiola, estrona, estriola, estriol sukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovene konjske estrogene kao što su estron sulfat, 17β-estradiol sulfat, 17α-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17β-dihidroekvilin sulfat, 17α-dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17β-dihidroekvilenin sulfat i 17α-dihidroekvilenin sulfat ili njihovih smeše.

3.    Kompozicija prema zahtevu 2, gde je estrogen odabran iz grupe koja se sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona i estron sulfata ili njihovih smeša.

4.    Kompozicija prema zahtevu 3, gde je estrogen estradiol.

5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 2 ili 3, gde je najmanje jedan estrogen u mikronizovanom obliku.

6.    Kompozicija prema zahtevu 1, gde doza drospirenona odgovara od 15 do 7βmg po ciklusu, kao što je 20 do 60mg po ciklusu, posebno 40 do 60mg po ciklusu.

7.    Kompozicija prema zahtevu 1, gde količina drospirenona odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 25 do lOmg, kao što je oko 0. 25 do 8, 0. 25 do 6, 0. 25 do 5, 0. 5 do 4. 5, 1 do 4, i 1. 5 do 3. 5mg.

8.    Kompozicija prema zahtevu 4, gde količina estradiola odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 1 do 5mg, kao što je oko 0. 2 do 4. 5, 0. 5 do 4, 1 do 3, posebno 1, 2, ili 3mg.

9.    Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8 u obliku tablete, kapsule ili pilule.

10.    Upotreba kombinacije estrogena i drospirenona za pripremanje medikamenta gde je količina estrogena dovoljna za tretiranje bolesti, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnirn endogenim nivoima estrogena kod žena, i količina drospirenona je dovoljna da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena.

11.    Upotreba prema zahtevu 10, gde su deficijentni nivoi estrogena izazvani prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim otkazivanjem ovarija.

12. Upotreba prema zahtevu 10, gde je količina estrogena dovoljna za tretiranje toplih obliva/valunga, napada znojenja, palpitacija, poremećaja spavanja, promena raspoloženja, nervoze, straha, slabog pamćenja, gubitka pouzdanja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjene energije, smanjenog nagona, iritabilnosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularne bolesti, promene u raspodeli kose, debljini kose, promene stanja kože ili za prevenciju ili postupak za osteoporozu.

13.    Upotreba prema zahtevu 10, gde je količina estrogena dovoljna za tretiranje toplih obliva/valunga, napada znojenja, palpitacija, poremećaja spavanja, promena raspoloženja, nervoze, straha, urogenitalne atrofije, atrofije grudi ili za prevenciju ili postupak kod osteoporoze.

14.    Upotreba prema zahtevu 10, gde je estrogen odabran iz grupe koje sa sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, etinil estradiola, estrona, estriola, estriol sukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovene konjske estrogene kao što su estron sulfat, 17β-estradiol sulfat, 17α-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17β-dihidroekvilin sulfat, 17α-dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17β-dihidroekvilenin sulfat i 17α-dihidroekvilenin sulfat ili njihovih smeša.

15.    Upotreba prema zahtevu 14, gde je estrogen odabran iz grupe koja se sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona i estron sulfata ili njihovih smeša.

16.    Upotreba prema zahtevu 15, gde je estrogen estradiol.

17. Upotreba prema zahtevu 10, gde je drospirenon (DRSP) u mikronizovanom obliku.

18. Upotreba prema zahtevu 10, gde je estrogen u mikronizovanom obliku.

19. Upotreba prema zahtevu 16, gde je estradiol u mikronizovanom obliku.

20.    Upotreba prema zahtevu 10, gde doza drospirenona odgovara od 15 do 7βmg po ciklusu, kao što je 20 do 60mg po ciklusu, naročito 40 do 60mg po ciklusu.

21.    Upotreba prema zahtevu 10, gde količina drospirenona odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 25 do lOmg, kao što je oko 0. 25 do 8, 0. 25 do 6, 0. 25 do 5, 0. 5 do 4. 5, 1 do 4, i 1. 5 do 3. 5mg.

22.    Upotreba prema zahtevu 16, gde količina estradiola odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 1 do 5mg, kao što je oko 0. 2 do 4. 5, 0. 5 do 4, 1 do 3, naročito 1, 2, ili 3mg.

23.    Upotreba prema zahtevu 10, gde je medikament u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana; gde najmanje 21 dnevna dozna jedinica obuhvata kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje obuhvataju estradiol u količini od oko 0. 1 do 5mg.

24. Upotreba prema zahtevu 10, gde je medikament u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana; gde najmanje 21 dnevna dozna jedinica obuhvata kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i 7 ili manje dnevnih doznih jedinica koje obuhvataju prazno ili placebo.

25. Upotreba prema zahtevu 10, gde je medikament u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih r jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana; gde najmanje 10 dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini od oko 0. 1 do 5mg i najmanje 10 dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6 mg; i 8 ili manje dnevnih doznih jedinica koje obuhvataju prazno ili placebo.

26. Upotreba prema zahtevu 10, gde je medikament u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana; gde najmanje 10 dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini od oko 0. 1 do 5mg i najmanje 10 dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i 8 ili manje dnevnih doznih jedinica koje obuhvataju estradiol u količini od oko 0. 1 do 5mg.

27. Upotreba prema zahtevu 10, gde je medikament u obliku jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 28 dana; gde 28 dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg.

28.    Upotreba prema bilo kom od zahteva 10 do 22, gde je medikament u obliku tablete, kapsule ili pilule.

29.    Postupak za tretiranje i prevenciju bolesti, poremećaja i simptoma asociranih sa deficijentnim endogenim nivoima estrogena kod žena koji obuhvata primenu estrogena u dovoljnim količinama da ukloni navedene bolesti, poremećaje i simptome i drospirenon u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena.

30. Postupak prema zahtevu 29, gde su deficijentni nivoi estrogena izazvani prirodnom menopauzom, peri-menopauzom, post-menopauzom, hipogonadizrnom, kastracijom ili primarnim otkazivanjem ovarija.

31. Postupak prema zahtevu 29, gde su bolesti, poremećaji i simptomi odabrani iz grupe koja se sastoji od toplih obliva/valunga, napada znojenja, palpitacija, poremećaja spavanja, promena raspoloženja, nervoze, straha, slabog pamćenja, gubitka poverenja, gubitka libida, slabe koncentracije, smanjene energije, smanjenog nagona, iritabilnosti, urogenitalne atrofije, atrofije grudi, kardiovaskularne bolesti, promena u raspodeli kose, debljini kose, promene stanja kože ili za prevenciju ili postupak kod osteoporoze.

32. Postupak prema zahtevu 31, gde su bolesti, poremećaji i simptomi odabrani iz grupe koja se sastoji od toplih obliva/valunga, napada znojenja, palpitacija, poremećaja spavanja, promena raspoloženja, nervoze, straha, urogenitalne atrofije, atrofije grudi ili za prevenciju ili postupak kod osteoporoze.

33. Postupak prema zahtevu 29, gde je estrogen odabran iz grupe koje sa sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, etinil estradiola, estrona, estriola, estriol sukcinata i konjugovanih estrogena, uključujući konjugovene konjske estrogene kao što su estron sulfat, 17β-estradiol sulfat, 17α-estradiol sulfat, ekvilin sulfat, 17β-dihidroekvilin sulfat, 17α-dihidroekvilin sulfat, ekvilenin sulfat, 17β-dihidroekvilenin sulfat i 17α-dihidroekvilenin sulfat ili njihovih smeša.

34.    Postupak prema zahtevu 33, gde je estrogen odabran iz grupe koji se sastoji od estradiola, estradiol sulfamata, estradiol valerata, estradiol benzoata, estrona, estron sulfata ili njihovih smeša.

35.    Postupak prema zahtevu 34, gde je estrogen estradiol.

36.    Postupak prema zahtevu 29, gde je drospirenon (DRSP) u mikronizovanom obliku.

37.    Postupak prema zahtevu 29, gde je estrogen u mikronizovanom obliku.

38.    Postupak prema zahtevu 35, gde je estradiol u mikronizovanom obliku.

39.    Postupak prema zahtevu 29, gde doza drospirenona odgovara od 15 do 7βmg po ciklusu, kao što je 20 do 60mg po ciklusu, naročito 40 do 60mg po ciklusu.

40.    Postupak prema zahtevu 29, gde količina drospirenona odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 25 do 10mg, kao što je oko 0. 25 do 8, 0. 25 do 6, 0. 25 do 5, 0. 5 do 4. 5, 1 do 4, i 1. 5 do 3. 5mg.

41.    Postupak prema zahtevu 35, gde količina estradiola odgovara dnevnoj dozi u opsegu od 0. 1 do 5mg, kao što je oko 0. 2 do 4. 5, 0. 5 do 4, 1 do 3, naročito 1, 2, ili 3mg.

42.    Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata - prvi period tretiranja od 10 do 12 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg; - praćeno sa 10 do 12 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; - praćeno sa 4 do 8 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 5mg.

43. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata -prvi period tretiranja od 10 do 12 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg; - praćeno sa 10 do 12 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenona u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; - praćeno periodom od 4 do 8 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata placebo ili prazno.

44. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata -prvi period tretiranja od najmanje 21 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5 mg i drospirenon u količina koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; - praćeno periodom od ne više od 7 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata placebo ili prazno.

45. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata -prvi period tretiranja od najmanje 21 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg; -praćeno periodom od ne više od 7 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg.

46. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata primenu za 21 do 28 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg.

47.    Postupak prema bilo kom od zahteva 29 do 41, gde se estrogen primenjuje neprekidno.

48.    Postupak prema bilo kom od zahteva 29 do 41, gde se estrogen i drospirenon primenjuju neprekidno.

49.    Postupak prema bilo kom od zahteva 29 do 41, gde se estrogen primenjuje neprekidno a drospirenon se primenjuje sekvencionalno.

50.    Postupak prema zahtevu 49, gde je doza estrogena niža tokom 1 do 7 dana neposredno posle navedene sekvencionalne primene drospirenona.

51.    Postupak prema zahtevu 29, gde se estrogen primenjuje neprekidno a drospirenon se primenjuje na isprekidan način.

52.    Postupak prema zahtevu 51, gde se estrogen primenjuje neprekidno za 21 do 30 dana a drospirenon se primenjuje u jednom 3 dana da 3 dana ne ciklusu.

53.    Postupak prema zahtevu 52, gde se drospirenon primenjuje na dane 4 do 6, 10 do 12, 16 do 18, 22 do 24, i 28 do 30.

54. Postupak prema bilo kom od zahteva 29 do 41, gde se estrogen i drospirenon svaki primenjuje sekvencionaIno sa intervalom bez tretiranja.

55. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata -prvi period tretiranja od 20 do 24 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg, i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg za poslednjih 10 do 12 dana od navedenih 20 do 24 dana -praćeno periodom od 4 do 8 dana primene dnevne dozne jedinice koje ne obuhvata nikakve aktivne sastojke.

56. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata -prvi period tretiranja od 20 do 24 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg, i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg za poslednjih 10 do 12 dana od navedenih 20 do 24 dana -praćeno periodom od 4 do 8 dana primene dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama manjim od dnevne dozne jedinice uzete za navedenih 20 do 24 dana primene estradiola.

57. Postupak prema zahtevu 29, koji obuhvata primenu za 20 do 24 dana dnevne dozne jedinice koja obuhvata estradiol u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 1 do 5mg, i drospirenon u količinama koje odgovaraju dnevnim dozama u opsegu od 0. 25 do 6mg za poslednjih 10 do 12 dana od navedenih 20 do 24 dana, i ne primenjivanja nikakve dozne jedinice za 4 do 8 dana.

58.    Postupak prema bilo kom od zahteva 29 do 57, gde se estrogen i/ili drospirenon primenjuju/primenjuje u oralnoj formulaciji, iz flastera, iz implantata ili njihovih kombinacija.

59.    Postupak prema zahtevu 58, gde se estrogen i/ili drospirenon primenjuju/primenjuje u oralnoj formulaciji.

60.    Postupak prema bilo kom od zahteva 42 do 57, gde se dnevne dozne jedinice primenjuju za 1 do 12, prvenstveno 2 do 8, kao što je 2, 3, 4, 5, 6, 7, i 8 multipla od 28 dana.

61. Postupak prema bilo kom od zahteva 29 do 57, 59 i 6β, gde se estrogen i/ili drospirenon primenjuju kao tableta, kapsula ili pilula.

62.    Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 21 dana, gde dnevne dozne jedinice obuhvataju kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg, navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

63.    Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavljenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od 28 dana, gde dnevne dozne jedinice obuhvataju kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg, navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

64.    Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih đoznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od 28 dana, gde najmanje 21 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini    u opsegu od    oko 0. 1    do    5mg i drospirenon u količini u opsegu    od oko 0. 25    do 6mg;     i ne više nego 7 navedenih doznih jedinica obuhvataju placebo ili prazno, navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

65.    Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od 28 dana, gde najmanje 21 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini    u opsegu od    oko 0. 1    do    5mg i drospirenon u količini u opsegu    od oko 0. 25    do 6mg; i ne više nego 7 navedenih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg, navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

66. Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje sa namenotn za oralnu primenu za period od najmanje konsekutivnih 28 dana, gde najmanje 10 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg; i najmanje 10 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i ne više nego 8 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju placebo ili prazno, navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

67. Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uklonivih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od najmanje 28 konsekutivnih dana, gde najmanje 10 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg; i najmanje 10 dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i ne više nego 8 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini u opsegu od 0. 1 do 5mg, navedeni drospirenon je u mikronizovanom obliku.

68.    Multi-fazovan farmaceutski preparat koji se sastoji od jednog broja odvojeno pakovanih i pojedinačno uk. lonivih dnevnih doznih jedinica stavijenih u jedinicu za pakovanje sa namenom za oralnu primenu za period od 21 do 30 konsekutivnih dana, gde 10 do 15 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju kombinaciju estradiola u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg i drospirenon u količini u opsegu od oko 0. 25 do 6mg; i 10 do 15 navedenih dnevnih doznih jedinica obuhvataju estradiol u količini u opsegu od oko 0. 1 do 5mg, navedeni drospirenon je u mikron i zov anoin obliku.

69.    Multi-fazovan farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 62 do 68 gde je broj dnevnih doznih jedinica najmanje 21 ili multipl od 21 kao što je 2 do 12, naročito 2 do 8, kao što je 2 do 6.

70. Multi-fazovan farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 62 do 68 gde je broj dnevnih doznih jedinica 28 ili multipl od 28 kao što je 2 do 12, naročito 2 do 8, kao što je 2 do 6.

71.    Multi-fazovan farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 62 do 68 gde navedene dnevne dozne jedinice obuhvataju estradiol u mikronizovanom obliku ili prskan iz rastvora na čestice inertnog nosioca.

72.    Multi-fazovan farmaceutski preparat prema'bilo kom od zahteva 62 do 71 gde su navedene dnevne dozne jedinice odabrane iz grupe koja se sastoji od tablete, kapsule i pilule.

73. Upotreba estrogena u dovoljnim količinama za tretiranje menopauzalnih i post-menopauzalnih simptoma i prevenciju osteoporoze kod menopauzalnih i post-menopauzalnih žena, i drospirenona u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena, za proizvodnju medikamenta.

74. Upotreba estrogena u dovoljnim količinama za tretiranje menopauzalnih i post-menopauzalnih simptoma i prevenciju osteoporoze kod menopauzalnih i post-menopauzalnih žena i drospirenona u dovoljnim količinama da zaštiti endometrijum od negativnih efekata estrogena, za proizvodnju medikamenta za terapiju zamene hormona.