CZ20022411A3

CZ20022411A3 - Drospirenon pro hormonální substituční léčbu

Info

Publication number: CZ20022411A3
Application number: CZ20022411A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Heil; Jürgen Hilmann; Ralph Lipp; Rolf Schürmann
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-01-18
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2003-02-12
Also published as: RU2002122113A; KR100913910B1; EP1257280A1; PT1611892E; KR100747965B1; SK287719B6; IL150775A0; JP5563227B2; NO20022966D0; IL150775A; WO2001052857A1; ATE442147T1; PL356987A1; KR20020088066A; EE200200401A; DK1611892T3; ES2332226T3; HUP0204291A3; AU2001225413B2; CN101934078A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující drospirenon a estrogen a způsobů hormonální substituční léčby podáním drospirenonu a estrogenů ženám s nedostatkem estrogenů.

Dosavadní stav techniky

Společně s prodlužující se délkou života se zvyšuje počet žen v klimakteriu a post-klimakteriu a současně s tímto prodlužováním se zvyšuje zájem veřejnosti a lékařské obce o klimakterickou periodu přechodu reprodukční fáze žen. Menopauza se v současnosti u většiny žen objevuje mezi 45. a 55. rokem života. Věk, kdy proběhne poslední menstruační perioda, v pozitivním nebo negativním smyslu ovlivňuje celá řada faktorů zahrnujících rasu, genetické dispozice, výživu, životní styl, kouření, počet porodů, užívání antikoncepce, délku menstruačního cyklu a věk, kdy menstruace začala.

Během těchto fází života prochází endokrinní aktivita u žen řadou změn a výsledkem těchto změn je nežádoucí ovlivnění fyziologického a psychologického stavu mnoha žen. Hormonální substituční léčba si klade za cíl zlepšit kvalitu života žen během přirozeného procesu stárnutí, zmírnit příznaky související s tímto obdobím přechodu a redukovat pravděpodobnost nebo zpomalit vývoj poruch a onemocnění souvisejících s omezenou hormonální aktivitou.

01-1779-02-Če

Drospirenon je známý z německého patentového spisu

DE 26 52 761, kde je popsáno jeho použití jako diuretika.

Gestagenová aktivita drospirenonu a jeho následná použitelnost jako antikoncepčního činidla v dávkách 0,5 mg až 50 mg je zase popsána v německém patentovém spisu DE 30 22 337.

Použití a úloha progestogenů v protichůdných formách hormonální substituční léčby studovala vědecká společnost (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994) v režimech obsahujících estrogeny a progestogeny (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).

Použití přípravku pro substituční léčbu a pro orální antikoncepci obsahující alespoň jeden progestagen a alespoň jeden estrogen, kdy se dávka estrogenů mění společně s periodicitou, čímž se v podstatě vylučuje ztráta krve, je popsáno v mezinárodní publikaci PCT/EP94/02997.

Podstata vynálezu

První aspekt vynálezu se týká farmaceutické kompozice, která obsahuje jako první účinnou složku estrogen (nebo jeho přirozený nebo syntetický derivát), v množstvích dostatečných pro léčení chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, a jako druhou účinnou složku obsahuje 6β,7β;15β;16β-dimethylen-3-oxo-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton, neboli drospirenon, v množství dostatečném pro ochranu endometria (děložní sliznice) před nežádoucími účinky estrogenů, společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.

01-1779-02-Če • · · · · · • · · ····· • · · · · · ··· ··· ··· ·· ····

Druhý aspekt vynálezu se týká farmaceutické kompozice, která obsahuje jako první účinnou složku estradiol, v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3 mg pro léčení chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, a jako druhou účinnou složku obsahuje 6β,7β;15β;16p-dimethylen-3-oxo-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton, neboli drospirenon, v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3,5 mg pro ochranu endometria (děložní sliznice) před nežádoucími účinky estrogenů, společně s farmaceuticky přijatelnými excipientem nebo nosičem.

Další aspekt vynálezu se týká použití kombinace estrogenů a drospirenonu pro výrobu léčiva, ve kterém je množství estrogenů dostatečné pro léčení chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen a ve kterém je množství drospirenonu dostatečné pro ochranu endometria (děložní sliznice) před nežádoucími účinky estrogenů.

Další aspekt vynálezu se týká způsobu léčení chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, který zahrnuje podání estrogenů, v množství dostatečném pro zmírnění uvedených příznaků, a drospirenonu, v množství dostatečném pro ochranu endometria (děložní sliznice) před nežádoucími účinky estrogenů.

Vynález se dále týká způsobu léčení a prevence chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, který zahrnuje podání estradiolu, v množství, které odpovídá denním dávkám 1 mg až 3 mg, například 1 mg, 2 mg nebo 3 mg, a drospirenonu, v množství, které odpovídá denním dávkám 1 mg až 3,5 mg, jako například 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg nebo 3,5 mg.

01-1779-02-Če

V kontextu přihlášky vynálezu výraz „cyklus jako takový, nebo v souvislosti s výrazem „menstruační označuje počet dní mezi dvěma po sobě jdoucími cykly menstruace u žen. Může se pohybovat v rozmezí 21 dní 31 dní a zpravidla trvá 28 dní.

V kontextu přihlášky vynálezu je třeba výraz „menopauza chápat jako poslední přirozenou (vaječníky vyvolanou) menstruaci. Je to jednorázová záležitost a výsledek věkově dependentní dysfunkce ovariálních folikul. K menopauze dochází v důsledku té skutečnosti, že vaječníky snižují svou produkci pohlavních hormonů estrogenu a progesteronu. Pokud počet folikul klesne pod určitou mezní hranici (hranice krvácení), potom již vaječníky nejsou schopny produkovat zralá folikuly a pohlavní hormony. Schopnost reprodukce končí společně s menopauzou.

Peri-menopauzální fáze začíná s nástupem klimakterických příznaků v momentu, kdy začne být menstruační cyklus nepravidelný a končí jeden rok po menopauze. Konec peri-menopauzální fáze lze identifikovat po dlouhotrvající časové periodě bez krvácení. Post-menopauza je potom fáze, která začíná v okamžiku menopauzy a pokračuje až do okamžiku smrti.

Jedním ze základních cílů hormonální substituční léčby je obnova hladiny pohlavních steroidních hormonů u žen, které se dostanou buď přirozeně nebo předčasně do pre-menopauzálního, menopauzálního nebo post-menopauzálního stádia, nebo nastolení těchto hladin u hypogonadálních žen.

Monoterapie, rovněž označovaná jako „ne-protichůdná terapie, je léčba samotnými estrogeny. Exogenní estrogeny stimulují proliferaci endometria. Při estrogenní endometria.

01-1779-02-Če monoterapii chybí opačný účinek progesteronu, což je ukončení proliferace. Nedochází k deskvamační fázi, během které se endometrium zbavuje svých horních vrstev a proliferace endometria probíhá ve větší míře než ve fázích, které předcházejí pre-menopauzální fázi (včetně). Výsledkem je hyperplasie, což je rizikový faktor pro vznik rakoviny endometria.

Kombinovaná terapie, rovněž označovaná jako „protichůdná' terapie, je léčba, při které se současně aplikuje progestagen, který chrání endometrium před hyperplasií.

Použití přírodního progesteronu v kombinované terapii je omezeno nižší biologickou dostupností přírodního progesteronu, a to i v mikromleté formě. Zjistilo se, že kombinovaná terapie, která zahrnuje použití drospirenonu jako progestagenu, je velmi účinná. Drospirenon (DRSP) , 17-a-spirolaktonový derivát, je syntetickým progestagenem, který má překvapivě podobný fyziologický profil jako progesteron a ještě mnohem lepší biologickou dostupnost. Je prvním syntetickým progestagenem, který má progesteronu podobný farmakologický profil v tom smyslu, že je antiestrogenní, antiandrogenní a vykazuje antiminerálkortikoidní aktivitu.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje estrogen nebo jeho přirozený nebo syntetický derivát, v množství dostatečném pro léčení chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, a jako druhou účinnou složku obsahuje 6β,7β;15β;16β-dimethylen-3-oxo-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) , v množství dostatečném pro ochranu endometria (děložní sliznice) před nežádoucími účinky estrogenů,

01-1779-02-Če • tt ·«· · · w · · · společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo nosiči.

Kromě samotných účinných látek lze při použiti v rámci vynálezu počítat i s esterem nebo polotovarem drospirenonu, například oxyiminopregnan karbolaktonem, který je popsán v patentové přihlášce WO 98/24801.

Nedostatečné hladiny estrogenů se mohou objevovat z celé řady důvodů. Kompozice může být taková, že nahradí nedostatečnou hladinu estrogenů bez ohledu na příčinu. Příčiny, které si tuto terapii vyžádají, zahrnují neomezujícím způsobem přirozenou menopauzu, peri-menopauzu, post-menopauzu, hypogonadismus (snížená činnost pohlavního systému), kastraci nebo primární selhání vaječníku.

Bez ohledu na příčinu, vedou nízké hladiny estrogenů k celkovému zhoršení kvality života žen. Příznaky, nemoci a poruchy počínají pouhým nepohodlím a vrcholí až ohrožením života. Kompozice podávaná pacientkám v rámci této terapie účinně zmírňuje všechny tyto fyziologické a psychologické známky estrogenní nedostatečnosti.

Dočasné a krátkodobé příznaky, jakými jsou například vazomotorické příznaky a psychologické příznaky, bývají určitým projevem mezí dané terapie. Vazomotorické příznaky zahrnují neomezujícím způsobem návaly horka, nápory pocení, například noční pocení a palpitaci. Psychologické příznaky nedostatečnosti estrogenů zahrnují neomezujícím způsobem nespavost a další poruchy spánku, zhoršenou paměť, ztrátu sebedůvěry, změny nálady, strach, ztrátu libida, poruchy koncentrace, obtíže při rozhodování, úbytek energie a ztrátu motivace, podrážděnost a záchvaty pláče.

01-1779-02-Če

Léčba výše jmenovaných příznaků může být spojena s peri-menopauzální fází života ženy nebo s životním obdobím následujícím po této fázi, někdy i dlouho po menopauze. Předpokládá se, že vynález lze aplikovat na tyto a další přechodné příznaky, k nimž dochází během peri-menopauzální fáze, během menopauzy nebo během post-menopauzální fáze. Kromě toho lze výše zmíněné příznaky zmírňovat v případech, kdy je příčinou nedostatečnosti estrogenu hypogonadismus, kastrace nebo primární selhání vaječníků.

U dalšího provedení vynálezu je ' uvedená terapie použita pro léčbu trvalých dopadů nedostatečnosti estrogenu. Tyto trvalé příznaky zahrnují fyzické změny, jako například urogenitální atrofii, atrofii prsů, kardiovaskulární nemoci, změny v distribuci vlasů a ochlupení, sílu vlasů a ochlupení, změny stavu pokožky a osteoporózu.

Urogenitální atrofie a s ní související podmínky, jako například vysušenost vagíny, zvýšená hodnota vaginálního pH a následné změny vaginální flory nebo příhody, které vedou k této atrofii, jako například zeslabení vaskularity, fragmentace elastických vláken, fúze kolagenových vláken nebo zmenšení buněčného objemu, jsou příznaky, které jsou považovány v případě terapie podle vynálezu za zvláště relevantní. S terapií podle vynálezu lze počítat i v případě dalších urogenitálních změn souvisejících s nedostatkem estrogenu, jako například v případě zkrácení a/nebo zmenšení průměru vagíny, snížení produkce hlenu, změny v buněčné populaci, snížení produkce glykogenu, omezení růstu laktobacila nebo posílení růstu streptokoka, stafylokoka nebo koliformbacila. Další související změny, které lze brát v úvahu při použití vynálezu pro účely prevence, zahrnují ty změny, které oslabují vagínu v tom ·· ·« • 0 • 0

01-1779-02-Če

0 0· smyslu, že je mnohem náchylnější k poranění nebo infekci, například výtoky exsudátů, vaginitida, dyspareunie. Dalšími běžnými příznaky souvisejícími se sníženou hladinou estrogenů jsou dále potom infekce močových cest a inkontinence.

Další provedení vynálezu zahrnují prevenci před nebo zmírnění fyzických změn souvisejících s nedostatkem estrogenů, jakými jsou například změny na pokožce, změny v distribuci vlasů a ochlupení, síla vlasů a ochlupení, atrofie prsů nebo osteoporóza.

Prevence a léčba osteoporózy, většinou post-menopauzální osteoporózy, je zvláště zajímavým provedením vynálezu. Za relevantní pro prevenci a léčbu podle vynálezu lze dále považovat demineralizaci kostí, snížení hustoty kostní hmoty, ztenčení přerušení trabekul a/nebo následné zvýšení lámavosti kostí nebo deformace kostí. Zajímavou terapeutickou aplikací vynálezu je profylaktické léčba osteoporózy.

Zvláště zajímavé provedení vynálezu zahrnuje použití kompozice pro redukci frekvencí, perzistenci, trvání a/nebo závažnosti návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, zhoršení paměti, ztráty sebedůvěry, ztráty libida, poruchy koncentrace, snížení energie a ztráty motivace, podrážděnosti, urogenitální atrofie, atrofie prsů, kardiovaskulárních nemocí, změn distribuce vlasů a ochlupení, síly vlasů a ochlupení, změn kvality pokožky a osteoporózy, zejména návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, urogenitální atrofie, atrofie prsů, nebo použití vynálezu pro prevenci nebo léčbu osteoporózy.

01-1779-02-Če • · • · · · · · · ··· ♦ ·· ··· ··· ·Φ ····

Zde popsaná farmaceutická kompozice pro HRT obsahuje estrogen. U výhodných provedení se estrogen zvolí z množiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, ethinylestradiolu, estronu, estriolu, estriolsukcinátu a konjugovaných estrogenu, včetně konjugovaných ekvinestrogenů, například estronsulfátu, 17p-estradiolsulfátu, 17a-estradiolsulfátu, ekvilinsulfátu, 17p-dihydroekvilinsulfátu, 17a-dihydroekvilinsulfátu, ekvileninsulfátu, 17p-dihydroekvileninsulfátu a 17ct-dihydroekvileninsulf átu, nebo jejich směsí. Zvláště zajímavé estrogeny se zvolí ze skupiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estronu a estronsulfátu nebo jejich směsí a zejména z estradiolu, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu a estradiolsulfamátů. Za nejvýhodnější lze považovat estradiol nebo estradiolsulfamáty, zejména estradiol.

V úvahu přicházejí zejména mikromleté formy estrogenů, jako například mikromletý estradiol, mikromleté estradiolsulfamáty, mikromletý estradiolvalerát, mikromletý estradiolbenzoát, mikromletý estron nebo mikromletý estronsulfát, nebo jejich směsi, zejména mikromletý estradiol, mikromletý estradiolvalerát, mikromletý estradiolbenzoát nebo mikromleté estradiolsulfamáty. Nejvýhodnějším je mikromletý estradiol nebo mikromleté estradiolsulfamáty, zejména mikromletý estradiol.

U určitých provedení vynálezu, kdy kompozice obsahuje více než jeden estrogen, může mít jeden nebo více estrogenů mikromletou formu, například dva nebo všechny estrogeny.

Zajímavé provedení podle vynálezu dále zahrnuje kompozici, kde je drospirenon (DRSP) přítomen v mikromleté formě, takže jeden nebo oba z estrogenu a DRSP jsou

01-1779-02-Če • 9 00

0

000 000

0 0 • 00 0 0 0 0 0 0 přítomny v mikromleté formě, výhodně jsou oba, estrogen a DRSP, přítomny v mikromleté formě.

Drospirenon, který lze v podstatě připravit způsobem popsaným v například v patentu US 4 129 564 nebo v publikaci WO 98/06738, je látka těžko rozpustná ve vodě a vodných pufrech při různých hodnotách pH. Tento drospirenon má navíc tendenci se za kyselých podmínek přeuspořádat na inaktivní isomer a za alkalických podmínek hydrolyzovat. Pro zajištění dobré biologické dostupnosti této sloučeniny je tedy výhodné poskytnout ji ve formě, která podpoří rychlé rozpuštění této sloučeniny.

Ukázalo se, že pokud je drospirenon dodán ve farmaceutické kompozici v mikromleté formě, potom dochází k rychlému rozpouštění účinné sloučeniny z kompozice in vitro. Za mikromletou látku je považována taková látka, která má v testované vsázce (přibližně 200 mg) částic, zde částic drospirenonu s měrným povrchem větším než 10 000 cm²/g, následující distribuci velikostí částic, stanoveno pod mikroskopem: maximálně 2 částice v dané vsázce (přibližně 200 mg) s průměrem větším než 30 μπι, a výhodně < 20 částic s průměrem > 10 μπι a <30 μπι. Výraz „rychlé rozpouštění” je definován jako rozpouštění alespoň 70 % přibližně během 30 min, zejména alespoň 80 % přibližně během 20 min, drospirenonu z tabletového přípravku obsahujícího 3 mg drospirenonu v 900 ml vody při teplotě 37 °C, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method a za použití USP zařízení pro testování rozpustnosti 2 při frekvenci otáčení 50 min'¹.

Alternativou poskytnutí drospirenonu v mikromleté formě je možnost rozpustit jej ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu nebo ethylacetátu, nebo jej nastříkat

01-1779-02-Če

0 na povrch inertních nosných částic a následně zabudovat tyto částice mající na svém povrchu drospirenon do kompozice.

000 ·00 0 • · * 0 0 · • · · • * 0 0 0 0

Aniž bychom se vázali k některé konkrétní teorii, ukázalo se, že existuje vztah mezi in vitro rychlostí rozpouštění drospirenonu a rychlostí rozpouštění in vivo, takže důsledkem je rychlá absorpce drospirenonu in vivo po orálním podání sloučeniny. To je výhodné vzhledem k tomu, že dochází k výrazné redukci isomerace sloučeniny v prostředí žaludku a/nebo hydrolýze ve střevech a biologická dostupnost sloučeniny je tedy vysoká.

Pokud jde o estrogen, který může být rovněž těžko rozpustnou látkou, ačkoliv za podmínek převažujících v gastrointestinálním traktu zpravidla méně citlivou na degradaci než drospirenon, je rovněž výhodné poskytnout jej v mikromleté formě nebo nástřiku z roztoku, například v ethanolu, na povrch inertních nosných částic. Další výhodou těchto forem je, že usnadňují homogennější distribuce estrogenu v celé kompozici. Pokud se estrogen poskytne v mikromleté formě, potom má výhodně následující distribuci velikosti částic, stanoveno pod mikroskopem: 100 % částic má průměr < 15,0 gm, 99 % částic má průměr < 12,5 gm, 95 % částic má průměr < 10,0 gm, 50 % částic má průměr <3,0 gm. Kromě toho není průměr částic větší než 20 gm a < 10 částic má průměr > 15 gm a < 20 gm,

Distribuce velikosti částic estradiolu nebo hemihydrátu estradiolu je výhodně taková, že 100 % částic v dané vsázce má průměr menší než 15,0 gm, 99 % částic má průměr menší než 12,5 gm, 95 % částic má průměr menší než

01-1779-02-Ce fc • ♦ ··» »·4 »<· »·<

• > • fc ···

10,0 pm, 50 % částic má průměr menší než 3,0 pm nebo 40 % částic má průměr menší než 1,1 pm.

Pro dosažení rychlého rozpouštění je výhodné, aby kompozice zahrnovala nosiče nebo excipienty, které podpoří rozpouštění obou účinných složek. Příklady takových nosičů a excipientů zahrnují látky, které jsou snadno rozpustné ve vodě, jako například deriváty celulózy, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, želatinované škroby, želatina nebo polyvinylpyrrolidon. Zejména se počítá s polyvinylpyrrolidonem, který by mohl být zvláště prospěšný, pokud jde o podporu rozpustnosti.

Dávka drospirenonu v každé kompozici je výhodně taková, aby ochránila endometrium před nežádoucími účinky estrogenů. DRSP Lze v dostatečných dávkách použít jako složku působící proti (oponent) estrogenů k ochraně endometria před hyperplasii nebo rakovinou.

Nicméně v některých případech by měla být dávka DRSP dostatečná pro stabilizaci menstruačního cyklu a intenzity krvácení. V těchto případech mohou být dávky estrogenů nízké nebo nulové. Produkce estrogenů tukovou tkání by měla být taková, aby nebylo pro stabilizaci menstruačního cyklu a intenzity krvácení zapotřebí dodávat žádný estrogen nebo pouze jeho velmi nízké dávky. Rovněž u určitých provedení, kdy ženy trpí dalšími poruchami neslučitelnými s užíváním exogenního zdroje estrogenů (absolutní kontraindikace jsou například závažná onemocnění jater a těhotenství a za relativní kontraindikace lze označit rakovinu endometria a endometriotidu, rakovinu prsních žláz, venózní tromboembolismus, vysoký krevní tlak, diabetes mellitus, otosklerózu a melanom) nemusí kompozice obsahovat žádné

01-1779-02-Če *

·· • t

9 ·· ·· «

• · « • 9 ··« 9·φ

4*· • * 49 « 9 9 • 9 9 • * 4 9

9 · <999 množství estrogenů nebo pouze velmi nízké koncentrace. U těchto provedení by měla být dávka DRSP taková, aby zmírnila poruchu, nemoc nebo příznak.

U výhodných provedení odpovídá dávka DRSP 15 mg až 70 mg na cyklus, například 20 mg až 60 mg na cyklus, a zejména 40 mg až 60 mg na cyklus. Délka cyklu, jak bylo uvedeno výše, se může pohybovat od 21 do 31 dnů. Z jiného pohledu může kompozice obsahovat množství DRSP, které odpovídá denní dávce 0,25 mg až 10 mg, například přibližně 0,25 mg až 8 mg, 0,25 mg až 6 mg, 0,25 mg až 5 mg, 0,5 mg až 4,5 mg, 1 mg až 4 mg a 1,5 mg až 3,5 mg.

Dávka estrogenů se může u každé ženy lišit, v závislosti na konkrétní fázi života, ve které se nachází (peri-menopauzální nebo post-menopauzální), na endogenní hladině estrogenů, závažnosti příznaku (ů), poruše nebo nemoci nebo příznaku, které mají být léčeny, a na dalších medikamentech, které žena užívá, a rovněž na dalších farmako-kinetických proměnných.

U dalších provedení je dávka estrogenů a/nebo DRSP dostatečná pro léčbu návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, zhoršení paměti, ztráty sebedůvěry, ztráty libida, poruchy koncentrace, snížení energie a ztráty motivace, podrážděnosti, urogenitální atrofie, atrofie prsů, kardiovaskulární nemoci, změn distribuce vlasů a ochlupení, síly vlasů a ochlupení, změn kvality pokožky nebo pro prevenci nebo léčbu osteoporózy.

Dávka estrogenů a/nebo DRSP by měla záviset na druhu léčby, kterým je druh léčby zvolený pro ochranu endometria, například intenzita krvácení, a pro prevenci nebo léčbu

01-1779-02-Ce osteoporózy a léčbu příznaků menopauzy, například redukce počtu, frekvence a závažnosti návalů horka, náporů pocení, palpitace, nespavosti a dalších poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, zhoršení paměti, ztráty sebedůvěry, ztráty libida, poruchy koncentrace, snížení energie a ztráty motivace a podrážděnosti.

U provedení, u kterých je estrogenem estradiol, odpovídá množství estradiolu denní dávce od 0,1 mg do 5 mg, například přibližně 0,2 mg až 4,5 mg, 0,5 mg až 4 mg, 1 mg až 3 mg, a zejména 1 mg, 2 mg nebo 3 mg.

Pokud jde o dávky derivátů estradiolu s vyšší účinností, například o estradiolvalerát, potom lze srovnatelnou dávku vypočíst z relativního vztahu dávek a účinnosti.

U provedení, kdy se žena nachází v peri-menopauzální fázi může dávka estrogenu a/nebo DRSP záviset na dni cyklu, to znamená, že dávka může záviset na tom, zda se žena nachází v preovulační nebo postovulační fázi cyklu a v jakém stádiu této fáze se nachází. U provedení, kdy se žena nachází v post-menopauzální nebo i v pre-menopauzální fázi může dávka estrogenu a/nebo DRSP záviset na době, která uběhla od poslední menstruace.

U určitých provedení vynálezu se léčivo podává ve formě určitého počtu samostatně balených a individuelně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální užívání po dobu alespoň 21 dnů, například alespoň 28 dnů nebo alespoň 30 dnů nebo 31 dnů. U takových provedení může každá dávková jednotka obsahovat stejnou dávku DRSP a/nebo estrogenu nebo odlišnou dávku. U provedení, u kterých se množství DRSP a/nebo

01-1779-02-Ce

..................

estrogenů v dávkové jednotce mění podle fáze nebo dne alespoň 21denní periody, například alespoň 28denní periody, po kterou má být dávková jednotka podávána, se kompozice, způsoby léčby a přípravky označují jako vícefázové.

Dávková proporcionalita se. může měnit podle jejího využití. U výhodných provedení je dávková proporcionalita estrogenů a drospirenonu pro přípravu léčiva taková, že dávky estrogenů musí být dostatečné pro léčbu nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů a množství drospirenonu je dostatečné pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenů.

U výhodných provedení je dávková proporcionalita dostatečná pro léčbu návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, zhoršení paměti, ztráty sebedůvěry, ztráty libida, poruchy koncentrace, snížení energie a ztráty motivace, podrážděnosti, urogenitální atrofie, atrofie prsů, kardiovaskulární nemoci, změn distribuce vlasů a ochlupení, síly vlasů a ochlupení, změn kvality pokožky a osteoporózy.

Vynález se týká způsobu léčby nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, který zahrnuje podání estrogenů v množství dostatečném pro zmírnění uvedených příznaků a podání drospirenonu v množství dostatečném pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenů. Výhodně jsou deficitní hladiny estrogenů, na které se způsob aplikuje, způsobeny přirozenou menopauzou, peri-menopauzou, post-menopauzou, hypogonadismem, kastrací nebo primárním selháním vaječníků.

Nemoci, poruchy a příznaky,na které lze způsob aplikovat, zahrnují návaly horka, nápory pocení, palpitaci,

01-1779-02-Ce • · poruchy spánku, změny nálady, nervozitu, strach, zhoršení paměti, ztrátu sebedůvěry, ztrátu libida, poruchu koncentrace, snížení energie a ztrátu motivace, podrážděnost, urogenitální atrofii, atrofii prsů, kardiovaskulární nemoci, změnu distribuce vlasů a ochlupení, sílu vlasů a ochlupení, změnu kvality pokožky, nebo lze tento způsob aplikovat při prevenci nebo léčbě osteoporózy. Zejména se předpokládá, že se způsob aplikuje v případě návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, urogenitální atrofie, atrofie prsů a v případě prevence nebo léčby osteoporózy.

Způsob zahrnuje podání estrogenů, výhodně estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, ethinylestradiolu, estronu, estriolu, estriolsukcinátu a konjugovaných estrogenů, včetně konjugovaných ekvinestrogenů, například estronsulfátu, 17p-estradiolsulfátu, 17a-estradiolsulfátu, ekvilinsulfátu, 17p-dihydroekvilinsulfátu, 17a-dihydroekvilinsulfátu, ekvileninsulfátu, 17p-dihydroekvileninsulfátu a 17a-dihydroekvileninsulfátu nebo jejich směsí, nejvýhodněji estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estronu a estronsulfátu nebo jejich směsí, zejména estradiolu.

Zvláště atraktivní provedení vynálezu zahrnuje podání drospirenonu (DRSP) a/nebo estrogenů v mikromleté formě. Zvláště zajímavé je dále provedení, kdy je estrogenem estradiol v mikromleté formě. U těchto provedení se jedna z účinných složek nebo obě účinné složky podávají v mikromleté formě.

U určitých provedení způsob zahrnuje podání dávky DRSP, která odpovídá 15 mg až 70 mg na cyklus, například 20 mg až 60 mg na cyklus, výhodně 40 mg až 60 mg na cyklus.

01-1779-02-Ce

Způsob výhodně zahrnuje podání dávky DRSP, která odpovídá denní dávce 0,25 mg až 10 mg, například přibližně 0,25 mg až 8 mg, 0,25 mg až 6 mg, 0,25 mg až 5 mg, 0,5 mg až

4,5 mg, 1 mg až 4 mg nebo 1,5 mg až 3,5 mg.

Množství podaného estradiolu by mohlo odpovídat denní dávce od 0,1 mg do 5 mg, například přibližně 0,2 mg až 4,5 mg, 0,5 mg až 4 mg, 1 mg až 3 mg, a zejména 1 mg, 2 mg nebo 3 mg.

Zvláště vhodné provedení se týká farmaceutické kompozice, která obsahuje jako první účinnou složku estradiol, v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3 mg pro léčení chorob, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, a jako druhou účinnou složku obsahuje 6β,7β;15β;Ιδβ-dimethylen-3-oxo-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon), v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3,5 mg pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenů, společně s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.

Určité výhodné kombinace účinných složek v kompozici, ve které je estrogenem estradiol, zahrnují 1 mg estradiolu s 0,5 mg DRSP, 1 mg estradiolu s 1 mg DRSP, 1 mg estradiolu s 1,5 mg DRSP, 1 mg estradiolu s 2 mg DRSP, 1 mg estradiolu s 2,5 mg DRSP, 1 mg estradiolu se 3 mg DRSP, 2 mg estradiolu s 1 mg DRSP a 2 mg estradiolu se 4 mg DRSP.

Výhodné provedení podle vynálezu se týká farmaceutické kompozice, která obsahuje jako první účinnou složku estradiol, v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3 mg, například 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg nebo 3 mg estradiolu, a jako druhou účinnou složku obsahuje

01-1779-02-Če »· ···»

6β, 7β; 15β; 16p-dimethylen-3-oxo-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon), v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3,5 mg, například 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, mg nebo 3,5 mg DRSP, společně s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.

Výhodné provedení podle vynálezu se tedy týká způsobu léčby a prevence nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen, který zahrnuje podání estradiolu, v množství, které odpovídá denním dávkám 1 mg až 3 mg, například 1 mg, 2 mg nebo 3 mg, a drospirenonu, v množství, které odpovídá denním dávkám 1 mg až 3,5 mg, například 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg 3 mg nebo 3,5 mg.

Vzhledem k tomu, že nedostatečná endogenní hladina estrogenů může, mimo jiné, souviset s přirozenou menopauzou, peri-menopauzou, post-menopauzou, hypogonadismem, kastrací nebo primárním selháním vaječníků, lze způsob léčby a prevence nemocí, poruch a příznaků souvisejících s těmito životními fázemi aplikovat až do smrti jednotlivce. Znamená to, že kompozici lze podávat po celý zbytek života jednotlivce od okamžiku, kdy byly nemoci, poruchy nebo příznaky diagnostikovány. U určitých provedení mohou být způsob a kompozice založeny na rytmu menstruačního cyklu. U jiných provedení může být způsob na přirozeném cyklu zcela nezávislý.

Způsob je výhodně vícefázový. Způsob může zahrnovat lOdenní až 12denní podávání denní dávkové jednotky obsahující estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg; a další lOdenní až 12denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a

01-1779-02-Ce * « · · ·♦ ·· A · * · · · ·· 9 ♦ A drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám

0,25 mg až 6 mg; a konečně 4denní až 8denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 5 mg.

Podobně může vícefázový způsob zahrnovat lOdenní až 12denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg; a další lOdenní až 12denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg; a konečně 4denní až 8denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje placebo nebo neobsahuje žádnou účinnou složku.

Režim uvedeného způsobu může zahrnovat alespoň 21denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg; a následné maximálně 7denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje placebo nebo neobsahuje žádnou účinnou složku. Podobný režim tohoto způsobu může zahrnovat alespoň 21denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg; a konečně maximálně 7denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg.

Alternativně může způsob zahrnovat alespoň 21denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a

01-1779-02-Če drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg; a přerušení podávání dávkové jednotky po dobu maximálně 7 následujících dní.

Alternativní provedení tohoto způsobu zahrnuje 21denní až 28denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg.

Tento režim může obsahovat kontinuální podávání, tj . po celou dobu 21 až 28 dnů, denní dávky estrogenu. Rovněž drospirenon lze podávat kontinuálně, takže buď jeden z estrogenu a DRSP, nebo obě tyto účinné složky lze podávat kontinuálně.

U dalšího provedení se estrogen podává kontinuálně a drospirenon se podává sekvenčně. U takového provedení se estrogen podává po celou dobu kontinuálně a DRSP se podává v pravidelných intervalech po dobu 1 až 20 dnů, například 3 až 15 dnů, 5 až 14 dnů, a zejména 6 až 14 dnů. U dalšího zajímavého provedení režimu tohoto způsobu lze podávání estrogenu omezit na 1 až 7 dnů, po kterých bezprostředně následuje sekvenční podání drospirenonu.

U jednoho provedení vynálezu způsob léčení a prevence nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenu u žen zahrnuje kontinuální podávání estrogenu a přerušené podávání progestinu. Konkrétně se estrogen podává nepřetržitě 21 až 30 dnů a drospirenon se podává v cyklu 3 dny podávání a 3 dny pauza. Zvláště přitažlivým provedením této varianty je režim, při kterém se drospirenon podává 4. až 6. den, 10. až 12. den,

01-1779-02-Če

16. až 18. den, 22. až 24. den a 28. až 30. den, zatímco estrogen, například estradíol, se podává kontinuálně.

Dávkovou jednotku kompozice lze formulovat libovolným, ve farmaceutickém průmyslu běžně používaným způsobem. Jak bylo naznačeno výše, může být kompozice formulována způsobem, který zahrnuje poskytnutí drospirenonu a, pokud je to žádoucí, estrogenů, například estradiolu, v mikromleté formě v uvedené jednotkové dávkové formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, které podporují rozpouštění drospirenonu a estrogenů a urychlují tak rozpouštění drospirenonu a výhodně estradiolu po orálním podání. Příklady vhodných excipientů zahrnují plniva, například cukry, jakými jsou laktóza, glukóza nebo sacharóza, cukrové alkoholy, například mannitol, škrob, například kukuřičný nebo bramborový škrob nebo modifikované škroby, maziva, například mastek nebo stearát hořečnatý, a pojivá, například polyvinylpyrrolidon, deriváty celulózy, karboxymethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a methylcelulózu nebo želatinu pro výrobu orálních dávkových forem, jakými jsou například tablety, pilulky nebo kapsle. Tablety mohou být běžným způsobem potaženy vhodným činidlem tvořícím fólii, například hydroxypropylmethylcelulózou. Kompozice podle vynálezu lze rovněž formulovat v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, společně s běžnými ředidly nebo excipienty, způsobem ve farmaceutickém průmyslu o sobě známým.

Zvláště zajímavý režim podání vícefázového farmaceutického přípravku zahrnuje sekvenční podání estrogenů i drospirenonu. Přitažlivé provedení tohoto režimu bude zahrnovat přestávku bez léčení, během které se

01-1779-02-Če • · * * * nepodává žádná dávková jednotka, například bude tedy zahrnovat 20denní až 24denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a lOdenní až 12denní podávání (v průběhu 20 až 24 dnů podávání estradiolu) drospirenonu v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg, a 4 až 8 dnů bez podání jakékoliv dávkové j ednotky.

Alternativou intervalu, během kterého se nepodává DRSP ani estrogen, je interval, kdy se podává placebo nebo dávková jednotka prostá účinné látky. Takový režim účinné hormonální substituční léčby může zahrnovat způsob, jehož součástí je 20denní až 24denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a dále podávání drospirenonu v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg alespoň po dobu 10 až 12 dnů během 20 až 24 dnů podávávání estradiolu, a dále 4denní až 8denní podávání denní dávkové jednotky, která neobsahuje žádnou účinnou složku.

Alternativní režim zahrnuje 20denní až 24denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a dále lOdenní až 12denní podávání (v průběhu 20 až 24 dnů podávání estradiolu) drospirenonu, v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg, a následné 4denní až 8denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství menším, než jaké odpovídá denní dávkové jednotce podávané v průběhu uvedených 20 až 24 dnů podávání estradiolu.

01-1779-02-Če · « » · · · · * • · · · · · ·

..................

U provedení, u kterých má léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 21 dnů, například alespoň 28 dnů, a ve kterém je estrogenem estradiol, obsahují jednotlivé dávkové jednotky určené pro alespoň 21 dnů kombinaci 0,1 mg až 5 mg estradiolu a přibližně 0,25 mg až mg drospirenonu; a denní dávkové jednotky určené pro dnů nebo méně obsahují přibližně 0,1 mg až 5 mg estradiolu.

Alternativně může mít léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů a alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a přibližně 0,25 mg až 6 mg drospirenonu a 7 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahuje žádnou účinnou látku nebo obsahuje placebo.

Je snadné odvodit, že léčivo může mít formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů a alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a přibližně 0,25 mg až 6 mg drospirenonu. Po dobu alespoň 7 dnů daného režimu nebo méně dnů nemusí být podávány žádné dávkové jednotky.

Nabídka mnoha provedení výše zmíněných režimů umožňuje pacientkám zvolit si podle svých potřeb nebo zvyků nej vhodnější farmaceutický přípravek. Jeden takový přípravek může sestávat z určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek

01-1779-02-Ce

«·· ·* ···· umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 21 dnů, například alespoň 28 dnů, přičemž uvedené denní dávkové jednotky obsahují kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a přibližně

0,25 mg až 6 mg drospirenonu.

K tomu, aby pacientka daný režim dodržovala, může posloužit vícefázový farmaceutický přípravek.

Každý režim lze snadno dodržet pomocí vícefázového farmaceutického přípravku, který například sestává z počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů, přičemž uvedené denní dávkové jednotky obsahují kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a přibližně 0,25 mg až 6 mg drospirenonu.

Atraktivní provedení se týká vícefázového farmaceutického přípravku, který například sestává z počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení, které je určeno pro orální podávání po dobu 21 až 30 po sobě jdoucích dnů, přičemž 10 až 15 uvedených denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a přibližně 0,25 mg až 6 mg drospirenonu; a 10 až 15 denních uvedených jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg. Toto provedení je zvláště vhodné pro přípravky, kdy se estrogen podává kontinuálně po dobu 21 až 30 dnů a drospirenon se podává v cyklu 3 dny podávání a 3 dny pauza. U tohoto provedení je přípravek výhodně navržen tak, že se drospirenon podává 4. až 6. den, 10. až 12. den, 16. až 18. den, 22. až 24. den a 28. až 30. den.

01-1779-02-Ce » · · · · · 4 444 ··· ··· ·4· ·* 4-4·»

Dále může být navržen jako vícefázový farmaceutický přípravek obsahující 21 nebo 28 denních dávkových jednotek nebo násobek 21 nebo 28 denních dávkových jednotek, jako například 2x až 24x, například 2x až 12x, zejména 2x až 8x, například 2x až 6x.

Vynález se rovněž týká způsobů léčení nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatkem estrogenů, který zahrnuje podání vícefázového farmaceutického přípravku obsahujícího denní dávkové jednotky, které se podávají lx až 12x, výhodně 2x až 8x, například 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, během 28 dnů.

Balení obsahující výše popsané denní dávkové jednotky lze připravit analogickým způsobem jako orální antikoncepci nebo hormonální substituční režimy. Tímto balením může být například běžný blistr nebo libovolná další, pro tyto účely známá forma, například balení obsahující příslušný počet dávkových jednotek (v tomto případě alespoň 28 nebo pro konkrétní aplikace násobek 28), v uzavřeném blistrovém balení se spodní vrstvou vyrobenou z tvrdého papíru, fólie nebo plastu a uzavřeném vhodným krytem. Každý blistrový zásobník může být očíslován nebo jiným způsobem označen.

Rovněž se uvažuje, že vynález může mít formu parenterální formulace, například subkutánního implantátu nebo transdermální formulace. V případě výroby implantátů lze účinné složky vhodně formulovat, společně s jedním nebo více polymery, které, jakmile se použijí, postupně erodují nebo degradují. Mezi takové polymery patří například silikonové polymery, ethylenvinylacetát, polyethylen nebo polypropylen.

01-1779-02-Ce • · · · » 4 « » · <

Pokud jde o transdermální formulace, tyto mohou být připraveny ve formě matric nebo membrán nebo ve formě tekutých nebo viskóznich formulací v oleji nebo v hydrogelech. V případě transdermálních náplastí by mělo být zahrnuto adhezivo, které je slučitelné s pokožkou, například polyakrylát, silikonové adhezivo nebo polyisobutylen, a stejně tak fólie vyrobená z polyethylenu, polypropylenu, ethylenvinylacetátu, polyvinylchloridu, polyvinylidenchloridu nebo polyesteru, a odstranitelná ochranná fólie, vyrobená například z polyesteru nebo papíru potaženého silikonem nebo fluorovaným polymerem. V případě transdermálních roztoků nebo gelů lze použít vodu nebo organická rozpouštědla nebo jejich směsi. Transdermální gely mohou dále obsahovat želatinačních činidel nebo jedno nebo více vhodných zahušťovadel, jakými jsou například silikon, tragant, škrob nebo deriváty škrobu, celulózu nebo deriváty celulózy nebo polyakrylové kyseliny nebo jejich deriváty. Transdermální formulace mohou rovněž obsahovat jednu nebo více látek, které posilují absorpci pokožkou, například soli žlučové kyseliny nebo jejich deriváty a/nebo fosfolipidy. Vhodné transdermální formulace lze například vyrobit analogicky se způsobem, který je popsán v patentové přihlášce WO 94/04157 pro 3-ketodesogestrel. Alternativně lze transdermální formulace připravit způsobem popsaným například v BW Barry, „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1983, nebo YW Chien, „Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987.

Vynález bude dále popsán pomocí příkladných provedení vynálezu, která mají pouze ilustrativní charakter a

01-1779-02-Ce nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

• * fc · » · fc · • fcfc ♦ · •fcfc ··« fc ·· ·· • · fc fc- fc fc fcfc · • fcfcfc fc » fcfcfc • fcfc fcfc fcfcfcfc

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety obsahující drospirenon a připravit následujícím způsobem.

estradiol lze

Jádra tablet mají následující složení mikromletý drospirenon mikromletý estradiol monohydrát laktózy kukuřičný škrob modifikovaný škrob polyvinylpyrrolidon 25 000 stearát hořečnatý

3,00 mg,

1,00 mg, 2,00 mg, 3,00 mg, 45,2 mg, 46,2 mg, 47,2 mg, 14,40 mg,

9,60 mg,

4,00 mg a

0,80 mg a připraví se naplněním granulátoru s fluidním ložem 31,68 kg kukuřičného škrobu, 21,12 kg modifikovaného škrobu, 6,60 kg mikromletého drospirenonu, 2,20 kg, 4,40 kg nebo 6,6 kg mikromletého estradiolu (pro lmg, 2mg, resp. 3mg dávku) a 99,44 kg, 101,64 kg nebo 103,84 kg monohydrátu laktózy (pro 3mg, 2mg, resp. lmg dávku) a aktivací fluidního lože. Vodný roztok 8,80 kg polyvinylpyrrolidonu 25 000 ve 46, 20 kg purifikované vody se kontinuálně nastřikuje na fluidní lože za současného sušení proudem horkého vzduchu. Na konci procesu se do granulátoru nasaje 1,76 kg stearátu hořečnatého a smísí se s granulemi ve fluidním loži. Výsledný granulát se lisuje do formy tabletových jader za použití rotačního tabletovacího lisu.

01-1779-02-Ce • · « · · « · · ♦ « ♦ · ♦ · 99 4 ·

V případě tablet obsahujících 1 mg estradiolu se ve 14,67 kg purifikované vody rozpustí 2,22464 kg hydroxypropylmethylcelulózy a 0,44528 kg macrogolu 6000. Za míchání se v 10,26 kg purifikované vody suspenduje 0,44528 kg mastku, 1,25906 kg oxidu titaničitého a 0,02575 kg oxidu železitého jako pigmentu a vše se homogenizuje. Roztok a suspenze se sloučí a použijí pro potažení tabletových jader kontinuálním nanášením potahové suspenze v nanášecím stroji. V případě tablet obsahujících 2 mg nebo 3 mg estradiolu lze snadno vypočíst konkrétní hmotnosti jednotlivých reakčních složek potřebných pro výrobu potahové kompozice.

Alternativní formulace pro povlak lmg tablet obsahuje

2,22464 kg hydroxypropylmethylcelulózy, 0,44528 kg macrogolu 600, 0,44528 kg mastku, 1,17326 kg oxidu titaničitého, 0,07634 kg oxidu železitého jako žlutého pigmentu a 0,03520 kg oxidu železitého jako červeného pigmentu. Možná formulace pro potahové suspenze pro 2mg tablety obsahuje

2,22464 kg hydroxypropylmethylcelulózy, 0,44528 kg macrogolu 600, 0,44528 kg mastku, 1,19636 oxidu titaničitého a 0,08844 kg oxidu železitého jako červeného pigmentu. Možná formulace pro potahové suspenze pro 3mg tablety obsahuje

2,22464 kg hydroxypropylmethylcelulózy, 0,44528 kg macrogolu 600, 0,44528 kg mastku, 1,25906 oxidu titaničitého a 0,02574 kg oxidu železitého jako červeného pigmentu.

Příklad 2

Relativní biologická dostupnost

Hodnocení relativní biologické dostupnosti estradiolu (E2) a drospirenonu (DRSP) se provádělo s dobrovolnicemi v

01-1779-02-Če tt • tttt tttttt tt tt · * · · • tt tt • tttt • tttt tttt tttttttt rámci otevřené randomizované dvoucestné křížové studie.

Porovnání E2/DRSP po léčbě 2 mg E2 + 2 mg DRSP, mg E2 + 6 mg DRSP potaženými tabletami p.o. vs.

mg E2 + 2 mg DRSP orálním roztokem.

Příklad 3

Opakovaná dávka

Provedlo se hodnocení farmakokinetiky opakované dávky (akumulace) a případné interakce mezi estradiolem a drospirenonem. Tato „open-label randomizovaná intraindividuální křížová studie kombinací dvou dávkových hladin s intervencí výplachové fáze (4 týdny) a násobnou aplikací po dobu 28 dnů se prováděla se 4 dávkovými kombinacemi. Po aplikaci poslední dávky následovala 4týdenní perioda pozorování.

Ošetření	A:	1	mg	E2	+	1	mg	DRSP	denně,	p.o.
Ošetření	B:	1	mg	E2	+	4	mg	DRSP	denně,	p.o.
Ošetření	C:	2	mg	E2	+	1	mg	DRSP	denně,	p.o.
Ošetření	D:	2	mg	E2	+	4	mg	DRSP	denně,	p.o.

Hodnocení: Mezi dvěma sledovanými účinnými složkami nebyla pozorována žádná statisticky významná interakce.

Příklad 4

Ochrana endometria

Primární úkol: Hodnocení účinnosti třinácti 28denních cyklů kontinuálních E2-DRSP kombinací v porovnání s kontinuálním

01-1779-02-Ce • · « · · • · * · · * • · · · · •0« «<« 0· ♦ ·*· cyklem E2 prováděné na základě analýzy ochrany proti hyperplasii u post-menopauzálních žen.

Sekundární úkoly: Hodnocení vlivu na morfologii endometria, intenzita krvácení, metabolické a hemostatické laboratorní parametry. Kvalita života post-menopauzálních žen hodnocená •na základě dotazníku „Womerfs Health Questionnaire (WHQ) a studie „The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Vliv na frekvenci a závažnost návalů horka a na uvolnění urogenitálních příznaků. Hladiny účinných složek DRSP a E2. Detailní hodnocení metabolických parametrů u podskupiny.

Synopse

Skupiny rozdělené podle dávek: E2 1 mg; E2 1 mg + DRSP 0,5 mg; E2 1 mg + DRSP 1 mg; E2 1 mg + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.

Post-menopauzálním ženám s nebo bez menopauzálních příznaků bude předepsán jeden z pěti režimů. Endometriální účinky budou hodnoceny biopsií, jejímž cílem bude stanovit incidenci endometriální hyperplasie. Příznaky a intenzita krvácení budou hodnoceny na základě diářů vedených jednotlivými subjekty. Dále budou hodnoceny bezpečnost a vlivy na specifické biochemické a hematologické parametry. Rovněž bude hodnocena post-menopauzáiní kvalita života a bude provedeno hodnocení spokojenosti pacientky s terapií.

Na určitých místech se provedly dvouhodinové testy glukózové tolerance a 15min testy inzulínové tolerance.

01-1779-02-Ce

O ·♦··

Výsledky analýzy

Endometriální biopsie při první a poslední návštěvě. Informace o intenzitě krvácení se po celou dobu studie denně zaznamenávají do diáře.

Pro určení proměnných primární účinnosti se provedou dvě analýzy: i) dvoustranné srovnání jednotlivých druhů léčby a ii) jednostranné stanovení intervalu účinku dávky uvnitř skupiny.

Pro návštěvy, při kterých se provedou biopsie endometria se vytvoří frekvenční tabulky. Tyto tabulky ukáží počet a procento subjektů v každé kategorii odezvy endometria pro každou léčebnou skupinu (a středisky v případě, že se toto středisko podílelo na léčbě). Provede se celkové srovnání incidence hyperplasie mezi léčenými skupinami, a stejně tak meziskupinové srovnání. Tato analýza bude určena pro léčbu a bude testovat nulovou hypotézu nulové diference v odezvě na léčení (neprotichůdný vs. protichůdný estradiol), pokud je stanovena pro dané středisko.

Stanovení intervalu dávkové odezvy

Pravděpodobnost K_t bude stanovena pro každou dávku DRSP (t 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Kromě toho se horní mez jednostranného intervalu 95% spolehlivosti vypočte pro každé 7t_t samostatně. To znamená, že intervaly spolehlivosti nebudou souběžné.

01-1779-02-Če

0	*	0	0	0 0 0 0
0	0	0	•	0 0 0
0	0 0	0	•	0 0 0 0
0	0	0	0	0 0 0
• •0	000	• 0 0	000	00 0000

Příklad 5

Prevence osteoporózy

Primární úkol: Minerální hustota kosti kyčelní po 104 týdnech ošetřování.

Sekundární úkoly: Minerální hustota kosti (BMD) kyčelní po 12, 28, 52 a 80 týdnech ošetřování. BMD Lumbální spiny, poloměru střední části kosti, těla celkově. Vlivy na parametry kostního metabolismu. Intenzita krvácení. Obecná bezpečnost.

Studie se bude provádět jako dvojitě slepý, placebem kontrolovaný pokus s 240 zdravými, post-menopauzálními ženami nahodile přiřazenými do jedné ze 4 skupin po 60 po té, co daly k tomuto pokusu svůj souhlas.

Skupiny budou následující:	1	mg	E2	+	1	mg	DRSP;
	1	mg	E2	+	2	mg	DRSP;
	1	mg	E2	+	3	mg	DRSP.

Synopse

Do každé skupiny by mělo být zařazeno 40 osteopenických pacientek (BMD kyčle T-skóre mezi -1 a -2,5) a 20 ne-osteopenických pacientek. Veškerá ošetření se budou praktikovat denně, na každou ženu zařazenou do skupiny, po dobu dvou let, po které nedojde k přerušení léčby. Kromě toho budou pacientkám podávány kalciové tablety (500 mg kalcia denně) . Měření minerální hustoty kyčelní kosti se provedou na levé straně, za použití duálně energetické rentgenové absorpciometrie při screeningu v den 0 a po 12,

01-1779-02-Če • 4 44

4

9

4

4 4

4444 • « • tt 4

4

28, 52, 80 a 104 týdnech léčby. Biochemické markéry kostního remodelingu budou měřeny v intervalech.

Rovněž se bude hodnotit kostní sérum alkalické fosfatázy, sérum N-mid osteokalcinu, kalcia/kreatinu (vyloučených druhé ráno) a CrossLaps/kreatinu (vyloučených druhé ráno).

specifické urinárního urinárního

Příklad 6

Menopauzální příznaky

Cíl: Demonstrace výrazné terapeutické účinnosti E2-DRSP v případě menopauzálních příznaků v porovnání s placebem.

Primární úkol: Návaly horka.

Sekundární úkoly: Epizody pocení, problémy spojené se spánkem, depresivní nálady, nervozita, urogenitální příznaky (vysušení vagíny, polakisurie, nokturie), intenzita krvácení, obecná bezpečnost.

Synopse

Dvojitě slepý, placebem kontrolovaný pokus se zdravými, post-menopauzálními ženami náhodně přiřazenými do jedné ze 4 skupin:

mg E2 + 1 mg DRSP;

mg E2 + 2 mg DRSP;

mg E2 + 3 mg DRSP;

placebo

01-1779-02-Če

• ·	« » ··	*♦
	*	•	0		♦ «
•	• 0	0	•	• 0	0 0
0	•	•	•	0	0 0
• •9	• 0 0	000	• 00	• 0	• 000

Synopse

Hlavní inkluzní kritérium: minimálně 5 středních až silných návalů horka na den během alespoň 7 dnů v průběhu dvoutýdenní periody předcházející léčbě.

Doba léčby bude 16 týdnů (čtyři 28denní cykly).

Návaly horka se budou hodnotit na základe záznamů frekvence a závažnosti (mírná, střední a vážná) a tyto výsledky se porovnají s výsledky získanými mezi skupinami verum a placebem. Pacientka zaznamená výskyt a závažnost návalů horka do kalendáře. Vyšetřující navíc položí pacientkám při každé návštěvě dotazy týkající se ostatních typických menopauzálních příznaků (epizody pocení, problémy spojené se spánkem, depresivní nálady, nervozita, urogenitální příznaky). Intenzita příznaků bude hodnocena jako mírná, střední nebo závažná.

V případě, že mají pacientky intaktní uterus, budou do kalendáře zaznamenávat každý den výskytu krvácení po celou dobu studie. Tyto pacientky budou dělat do kalendáře denní záznamy, ke kterým použijí níže uvedené definice intenzity krvácení.

Kód	Kategorie	Definice
0	žádné	Žádné vaginální krvácení
1	špinění	Zanedbatelnější než v případě normální menstruace, hodnoceno na základě zkušeností subjektu, bez potřeby hygienické ochrany (s výjimkou slipových vložek)
2	lehké	Zanedbatelnější než v případě normální menstruace, hodnoceno na základě zkušeností subjektu, s potřebou hygienické ochrany
3	normální	Normální menstruace, hodnoceno na základě zkušeností subjektu
4	silné	Silnější než normální menstruace, hodnoceno na základě zkušeností subjektu

01-1779-02-Ce *

příznaky se použijí • 0 0

0

0*0 0*0 • * 00 «*

0* 0 0 0 * 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 *00 000 0* 0000

Pro urogenitální parametry a kategorie:

následuj ící

Parametr	Kategorie
Vaginální vysušenost	ano/ne/neaplikovatelné
Zvýšená frekvence urinace	ne/ano
Nokturie	ne/ano („ano znamená alespoň 2 urinace během 2 nebo více nocí během předcházejícího týdne)

Výsledky analýzy

Pro určení parametrů účinnosti se použijí „valid-case analysis (VCA) a analýza „intention to treat (ITT). Primární cílovou proměnnou je individuální relativní změna (C) v počtu návalů horka. „C Je definováno jako (T-B)/B, kde „T a „B mají individuální význam. „T Znamená průměrný počet návalů horka za týden, vypočtený na základě pozorování během 3. až 16. týdne léčby. „B Znamená průměrný počet návalů horka za týden, vypočteno na základě pozorování během dvoutýdenní fáze před léčením.

Příklad 7

Lipidový profil

Cíl: Primárním cílem této studie je porovnání dvou léčení E2/DRSP a Premique/Premelle, v souvislosti s lipidovým profilem. Lipidový profil je obecně přijímán jako pseudokoncový bod pro stanovení kardiovaskulárního rizika.

Primární úkoly: Lipidový profil včetně HDL cholesterolu a LDL cholesterolu.

01-1779-02-Če • · · · ·· ·» ·· »· ·· ·· » · · • · · · · · · • ·· · ····· • · · · · · · »·· «·· ··· ··· *· ····

Sekundární úkoly: Lipidový profil včetně celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL2 cholesterolu, HDL3 cholesterolu, VLDL cholesterolu, apolipoproteinů (A-l, A-2,

Β, E) , Lp(a); menopauzální příznaky; intenzita krvácení; endometriální bezpečnost; celková bezpečnost.

Provedení: Studie se provádí jako „open-label srovnávací studie prováděná ve více střediscích u 300 post-menopauzálních žen, nahodile přiřazených do jedné ze 3 skupin po 100 po té, co k této studii daly souhlas.

Skupiny:

mg E2 + 2 mg DRSP;

mg E2 + 3 mg DRSP;

Premique/Premelle: 0,625 mg konjugovaných estrogenů + 5 mg MPA.

Všechna ošetření se aplikují denně orálně během celé léčby po dobu 2 let bez jakéhokoliv přerušení léčby. Měření lipidového profilu se provádí při screeningu a po 12, 28,

52, a 104 týdnech léčby a rovněž šest týdnů po léčení.

01-1779-02-Če βΎ ··· ··· ··· ··· ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje

i) estrogen v množství dostatečném pro léčbu nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenů u žen;

ii) drospirenon v mikromleté formě a v množství dostatečném pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenů; a iii) rovněž farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosič.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y značená tím, že se estrogen zvolí z množiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, ethinylestradiolu, estronu, estriolu, estriolsukcinátu a konjugovaných estrogenů, včetně konjugovaných ekvinestrogenů, například estronsulfátu, 17p-estradiolsulfátu, 17a-estradiolsulfátu, ekvilinsulfátu, 17p~dihydroekvilinsulfátu, 17a-dihydroekvilinsulfátu, ekvileninsulfátu, 17p-dihydroekvileninsulfátu a 17cc-dihydroekvileninsulfátu nebo jejich směsí.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, v y značená tím, že se estrogen zvolí z množiny

01-1779-02-Če ·· · sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estrónu a estronsulfátu nebo jejich směsí.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, v y značená tím, že estrogenem je estradiol.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 2 nebo 3, vyznačená tím, že se alespoň jeden estrogen nachází v mikromleté formě.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že dávka drospirenonu odpovídá 15 mg až 70 mg na cyklus, například 20 mg až 60 mg na cyklus, zejména 40 mg až 60 mg na cyklus.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že množství drospirenonu odpovídá denní dávce, která se pohybuje od 0,25 mg do 10 mg, například přibližně 0,25 mg až 8 mg, 0,25 mg až 6 mg, 0,25 mg až 5 mg, 0,5 mg až 4,5 mg, 1 mg až 4 mg a 1,5 mg až 3,5 mg.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že množství estradiolu odpovídá denní dávce 0,1 mg až 5 mg, například přibližně 0,2 mg až

01-1779-02-Če

39 ··· ··· ··· ··· ·· ··'

4,5 mg, 0,5 mg až 4 mg a 1 mg až 3 mg, zejména 1 mg, 2 mg nebo 3 mg.

9. Farmaceutická tím, že obsahuje kompozice, v y z n a č e n á i) estradiol v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3 mg, pro léčbu nemocí, poruch a příznaků

souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenu u žen;

ii) drospirenon v množství, které odpovídá denní dávce 1 mg až 3,5 mg, pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenu; a iii) rovněž farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosič.
10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 ve formě tablety, kapsle nebo pilulky.
11. Použití kombinace estrogenu a drospirenonu při výrobě léčiva, kdy je množství estrogenu dostatečné pro léčbu nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenu u žen a množství drospirenonu je dostatečné pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenu.

01-1779-02-Če
12. Použití podle nároku 11, kdy jsou nedostatečné hladiny estrogenů způsobeny přirozenou menopauzou, peri-menopauzou, post-menopauzou, hypogonadismem, kastrací nebo primárním selháním vaječníků.
13. Použití podle nároku 11, kdy je množství estrogenů dostatečné pro léčbu návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, zhoršení paměti, ztráty sebedůvěry, ztráty libida, poruchy koncentrace, snížení energie a ztráty motivace, podrážděnosti, urogenitální atrofie, atrofie prsů, kardiovaskulární nemoci, změn distribuce vlasů a ochlupení, síly vlasů a ochlupení, změn kvality pokožky a pro prevenci nebo léčbu osteoporózy.
14. Použití podle nároku 11, kdy je množství estrogenů dostatečné pro léčbu návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, urogenitální atrofie, atrofie prsů a pro prevenci nebo léčbu osteoporózy.
15. Použití podle nároku 11, kdy se estrogen zvolí z množiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, ethinylestradiolu, estronu, estriolu, estriolsukcinátu a konjugovaných estrogenů, včetně konjugovaných ekvinestrogenů, například estronsulfátu, 17p-estradiolsulfátu, 17cc-estradiolsulf átu, ekvilinsulfátu, 17p~dihydroekvilinsulfátu, 17a-dihydroekvi01-1779-02-Ce

41 ··· ........... ·*· linsulfátu, ekvileninsulfátu, 17p-dihydroekvileninsulfátu a 17a-dihydroekvileninsulfátu nebo jejich směsí.
16. Použití podle nároku 15, kdy se estrogen zvolí z množiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estronu a estronsulfátu nebo jejich směsí.
17. Použití podle nároku 16, kdy je estrogenem estradiol.
18. Použití podle nároku 11, kdy se drospirenon (DRSP) použije v mikromleté formě.
19. Použití podle nároku 11, kdy se estrogen použije v mikromleté formě.
20. Použití podle nároku 17, kdy se estradiol použije v mikromleté formě.
21. Použití podle nároku 11, kdy dávka drospirenonu odpovídá 15 mg až 70 mg na cyklus, například 20 mg až 60 mg na cyklus, zejména 40 mg až 60 mg na cyklus.

01-1779-02-Če
22. Použití podle nároku 11, kdy množství drospirenonu odpovídá denní dávce 0,25 mg až 10 mg, například přibližně

0,25 mg až 8 mg, 0,25 mg až 6 mg, 0,25 mg až 5 mg, 0,5 mg až 4,5 mg, 1 mg až 4 mg a 1,5 mg až 3,5 mg.
23. Použití podle nároku 17, kdy množství estradiolu odpovídá denní dávce 0,1 mg až 5 mg, například přibližně 0,2 mg až 4,5 mg, 0,5 mg až 4 mg, 1 mg až 3 mg, zejména 1 mg, 2 mg nebo 3 mg.
24. Použití podle nároku 11, kdy má léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení a je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů;

přičemž alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a

7 nebo méně denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg.
25. Použití podle nároku 11, kdy má léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení a je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů;

přičemž alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a

01-1779-02-Če

7 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahuje žádnou účinnou složku nebo obsahuje placebo.
26. Použití podle nároku 11, kdy má léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení a je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů;

přičemž alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg; a alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a

8 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahuje účinnou složku nebo obsahuje placebo.
27. Použití podle nároku 11, kdy má léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení a je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů;

přičemž alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg; a alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a

8 nebo méně denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg.

01-1779-02-Če ··»··· ······ «»«*·(
28. Použití podle nároku 11, kdy má léčivo formu určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení a je určeno pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů;

přičemž 28 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg.
29. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 23, kdy má léčivo formu tablety, kapsle nebo pilulky.
30. Způsob léčby a prevence nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenu u žen, vyznačený tím, že zahrnuje podání estrogenu v množství dostatečném pro zmírnění uvedených nemocí, poruch a příznaků a drospirenonu v množství dostatečném pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenu.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že nedostatečné hladiny estrogenu jsou způsobeny přirozenou menopauzou, peri-menopauzou, post-menopauzou, hypogona-dismem, kastrací nebo primárním selháním vaj ečníků.
32. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že nemoci, poruchy a příznaky se zvolí z množiny

01-1779-02-Ce

A A

45 ··· ’·· sestávající z návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, zhoršení paměti, ztráty sebedůvěry, ztráty libida, poruchy koncentrace, snížení energie a ztráty motivace, podrážděnosti, urogenitální atrofie, atrofie prsů, kardiovaskulární nemoci, změn distribuce vlasů a ochlupení, síly vlasů a ochlupení, změn kvality pokožky a osteoporózy.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačený tím, že nemoci, poruchy a příznaky se zvolí z množiny sestávající z návalů horka, náporů pocení, palpitace, poruch spánku, změn nálady, nervozity, strachu, urogenitální atrofie, atrofie prsů a osteoporózy.
34. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že se estrogen zvolí z množiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, ethinylestradiolu, estronu, estriolu, estriolsukcinátu a konjugovaných estrogenů, včetně konjugovaných ekvinestrogenů, například estronsulfátu, 17p-estradiolsulfátu, 17a-estradiolsulfátu, ekvilinsulfátu, 17p-dihydroekvilinsulfátu, 17a-dihydroekvilinsulfátu, ekvileninsulfátu, 17p~dihydroekvileninsulfátu a 17a-dihydroekvileninsulfátu nebo jejich směsí.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačený tím, že estrogen zvolí z množiny sestávající z estradiolu, estradiolsulfamátů, estradiolvalerátu, estradiolbenzoátu, estronu a estronsulfátu nebo jejich směsí.

01-1779-02-Ce v y n

c n y
36. Způsob podle nároku 35, tím, že estrogenera je estradiol tím formě.

Způsob podle nároku že se drospirenon

30, v y z n (DRSP) nachází a č e n ý v mikromleté
38. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že se estrogen nachází v mikromleté formě.
39. Způsob podle nároku 36, vyznačený tím, že se estradiol nachází v mikromleté formě.
40. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že dávka drospirenonu odpovídá 15 mg až 70 mg na cyklus, například 20 mg až 60 mg na cyklus, zejména 40 mg až 60 mg na cyklus.
41. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že množství drospirenonu odpovídá denní dávce 0,25 mg až 10 mg, například přibližně 0,25 mg až 8 mg, 0,25 mg až 6 mg, 0,25 mg až 5 mg, 0,5 mg až 4,5 mg, 1 mg až 4 mg a 1,5 mg až 3,5 mg.
42. Způsob podle nároku 36, vyznačený tím, že množství estradiolu odpovídá denní dávce 0,1 mg

01-1779-02-Če t · · ♦·· ··· «♦» ♦* ·♦»« až 5 mg, například přibližně 0,2 mg až 4,5 mg, 0,5 mg až 4 mg, 1 mg až 3 mg, zejména 1 mg, 2 mg nebo 3 mg.
43. Způsob léčení a prevence nemocí, poruch a příznaků souvisejících s nedostatečnou endogenní hladinou estrogenu u žen, vyznačený tím, že zahrnuje podání estradiolu v množství, které odpovídá denním dávkám 1 mg až 3 mg, a drospirenonu, které odpovídá denním dávkám 1 mg až 3,5 mg.
44. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

- první lOdenní až 12denní léčebnou periodu podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg;

- následné lOdenní až 12denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg; a

- následné 4denní až 8denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 5 mg.
45. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

01-1779-02-Če • · ·» * · · · » · • · · · • · · ♦ φ φ • Φ 9 9 • 4 9 9 4 9949

- první lOdenní až 12denní léčebnou periodu podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg;

- následovanou lOdenním až 12denním podáváním denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg; a následované ídenním až 8denním podáváním denní dávkové jednotky, která obsahuje placebo nebo neobsahuje žádnou účinnou složku.
46. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

- první léčebnou periodu alespoň 21 dnů podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg;

- následovanou periodou maximálně 7denního podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje placebo nebo neobsahuje žádnou účinnou složku.
47. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

- první léčebnou periodu alespoň 21 dnů podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg;

01-1779-02-Ce • · t« ·i 1* · · ♦ > · • 4 4 4 4 4

4 4 4 · 4444# • 4 «4 4 · 4

444 4«4 44-4 ·♦· 44 444

- následovanou periodou maximálně 7denního podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg.

48. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

21denní až 28denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které

odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg. 49 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 43, v y z n a č e n ý tím, že se estrogen podává kontinuálně. 50. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 43, v y z n a č e n ý t 1 m , že se estrogen a drospirenon podáváj1 kontinuálně. 51. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 43, v y z n a č e n ý tím, že se estrogen podává

kontinuálně a drospirenon se podává sekvenčně.

52. Způsob podle nároku 51, vyznačený tím, že dávka estrogenů je po dobu 1 až 7 dnů, které

01-1779-02-Ce « · 0 * ·· *· • •0* ·* ·· * * 0

0 0 0 0 0 *0

0 00 0 00000 • 0 0 0 0 0 0 000 000 *00 ··· *0 000· bezprostředně následují po sekvenčním podávání drospirenonu, nižší.
53. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že se estrogen podává kontinuálně a drospirenon se podává přerušovaným způsobem.
54. Způsob podle nároku 53, vyznačený tím, že se estrogen podává kontinuálně po dobu 21 až 30 dnů a drospirenon se podává v cyklu 3 dny podání a 3 dny pauza.
55. Způsob podle nároku 54, vyznačený tím, že se drospirenon podává 4. až 6. den, 10. až 12. den, 16. až 18. den, 22. až 24. den a 28. až 30. den.
56. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 43, vyznačený tím, že se estrogen i drospirenon podávají sekvenčně s přestávkou bez léčby.
57. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

- první léčebnou periodu 20denního až 24denního podání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradiol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám

01-1779-02-Če ♦ ·

00 0 0

0 0 ·»»·

0,25 mg až 6 mg, který se podává alespoň 10 až 12 dnů během uvedených 20 až 24 dnů;

- následovanou periodou 4denního až 8denního podávání denní dávkové jednotky, která neobsahuje aktivní složku.
58. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje první léčebnou periodu 20denního až 24denního podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradíol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg, a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg, který se podává alespoň 10 až 12 dnů během uvedených 20 až 24 dnů;

- následovanou periodou 4denního až 8denního podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradíol v množství menším než je denní dávková jednotka podávaná během 20denního až 24denního podávání estradiolu.
59. Způsob podle nároku 30, vyznačený tím, že zahrnuje

20denní až 24denní podávání denní dávkové jednotky, která obsahuje estradíol v množství, které odpovídá denním dávkám 0,1 mg až 5 mg; a drospirenon v množství, které odpovídá denním dávkám 0,25 mg až 6 mg, který se podává alespoň 10 až 12 dnů během uvedených 20 až 24 dnů; a

01-1779-02-Če

0 0 t 0 • 0

0000 při

4denní až jakákoliv dávková

8denní pauzu, j ednotka.

které není podávána
60. Způsob podle vyznačený drospirenon podává v implantátu nebo jejich kteréhokoliv z nároků 30 až 59, tím, žě se estrogen a/nebo orální formulaci, z náplasti, z kombinací.
61. Způsob podle nároku 60, vyznačený tím, že se estrogen a/nebo drospirenon podává v orální formulaci.
62. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 44 až 59, vyznačený tím, že se denní dávkové jednotky podávají lx až 12x, výhodně 2x až 8x, například 2x, 3x, 4x 5x, 6x, 7x a 8x během 28 dnů.
63. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 30 až 59, 61 a 62, vyznačený tím, že se estrogen a/nebo drospirenon podává ve formě tablety, kapsle nebo a pilulky.
64. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu alespoň 21 dnů, vyznačený tím, že denní dávkové jednotky obsahují kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg

01-1779-02-Ce

53 ··♦ ...............

až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg a že drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
65. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů, vyznačený tím, že denní dávkové jednotky obsahují kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a že drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
66. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů, vyznačený tím, že alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a maximálně 7 dávkových jednotek obsahuje placebo nebo neobsahuje žádnou účinnou složku a drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
67. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně

01-1779-02-Če

54 ··· ··· ··· .........

vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu alespoň 28 dnů, vyznačený tím, že alespoň 21 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a maximálně 7 dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg; a že a drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
68. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu alespoň 28 následujících dnů, vyznačený tím, že alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg; a alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a maximálně 8 denních dávkových jednotek obsahuje placebo nebo neobsahuje žádnou účinnou složku a drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
69. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně

01-1779-02-Ce

4 4 »4 4>

·· · · 4 ♦ · • * 4 4* • 4 · 4 4 · 4 • 4 4 · *

44 4 444 »4 44 4 4 vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu alespoň 28 následujících dnů, vyznačený tím, že alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg; a alespoň 10 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a maximálně 8 denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg;

a že drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
70. Vícefázový farmaceutický přípravek sestávající z určitého počtu samostatně balených a individuálně vyjímatelných dávkových jednotek umístěných v jednom balení určený pro orální podávání po dobu 21 až 30 následujících dnů, vyznačený tím, že 10 až 15 denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci estradiolu v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg a drospirenonu v množství přibližně 0,25 mg až 6 mg; a

10 až 15 denních dávkových jednotek obsahuje estradiol v množství přibližně 0,1 mg až 5 mg;

a že drospirenon se nachází v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.

01-1779-02-Ce • fc fcfc · fcfc fc* fc · « « fc · fc · · « fcfc · fc
71. Vícefázový farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 64 až 70, vyznačený tím, že určitým počtem denních dávkových jednotek je alespoň 21 nebo násobek 21, například násobek 2 až 12, zejména násobek 2 až 8, například násobek 2 až 6.
72. Vícefázový farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 64 až 70, vyznačený tím, že určitým počtem denních dávkových jednotek je 28 nebo násobek 28, například násobek 2 až 12, zejména násobek 2 až 8 například násobek 2 až 6.
73. Vícefázový farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 64 až 70, vyznačený tím, že denní dávkové jednotky obsahují estradiol v mikromleté formě nebo nastříkaný z roztoku na částice inertního nosiče.
74. Vícefázový farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 64 až 73, vyznačený tím, že se denní dávkové jednotky zvolí z množiny sestávající z tablety, kapsle a pilulky.
75. Použití estrogenů v množství dostatečném pro léčbu menopauzálních a post-menopauzálních příznaků a pro prevenci osteoporózy u menopauzálních a post-menopauzálních žen a drospirenonu v množství dostatečném pro ochranu

01-1779-02-Ce

* • 00 • 0 00 00 • 0 0« 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 0 • • 0 • • 00 000 • 00 000 00 0000

endometria před nežádoucími účinky estrogenu při výrobě léčiva.
76. Použití estrogenu v množství dostatečném pro léčbu menopauzálních a post-menopauzálních příznaků a pro prevenci osteoporózy u menopauzálních a post-menopauzálních žen a drospirenonu v množství dostatečném pro ochranu endometria před nežádoucími účinky estrogenu při výrobě léčiva pro hormonální substituční léčbu.