BG107892A - М...'од за пол"-аван... на '"л"онамид-зам...''...ни имидазо'риазинони - Google Patents

М...'од за пол"-аван... на '"л"онамид-зам...''...ни имидазо'риазинони Download PDF

Info

Publication number
BG107892A
BG107892A BG107892A BG10789203A BG107892A BG 107892 A BG107892 A BG 107892A BG 107892 A BG107892 A BG 107892A BG 10789203 A BG10789203 A BG 10789203A BG 107892 A BG107892 A BG 107892A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
linear
carbon atoms
hydroxy
formula
optionally
Prior art date
Application number
BG107892A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66142B1 (bg
Inventor
Marc Nowakowski
Reinhold Gehring
Werner Heilmann
Karl-Heinz Wahl
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG107892A publication Critical patent/BG107892A/bg
Publication of BG66142B1 publication Critical patent/BG66142B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Област на техниката ····
Настоящето изобретение се отнася до метод за / на имидазотриазинони заместени със сулфонамид.
получаване
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че съединения, които могат да инхибират фосфодиестеразите, които метаболизират цикличния гуанизин3',5'-монофосфат (cGMP-PDEs), могат да се използват за лечение на импотентност (срв., например, ЕР-В 0 7 02 555; К.
Murray, Drugs,
News & Perspectives б (1993), 150).
Във WO
99/24433, са описани имидазотриазинони, заместени със сулфонамид като силни инхибитори на една или на няколко фосфодиестерази, които метаболизират цикличния гуанизин-3',5'-монофосфат (cGMP-PDEs).
Съгласно номенклатурата на Beavo и Reifsnyder (Trends
Pharmacol.
Sci.
И,
150-155, тези cGMP
PDEs са фосдфодиестеразните изоензими
PDE-I, PDE-II и PDE-V.
Съгласно WO 99/24433, описаните ими д а з о три а зинони, заместени със сулфонамид се получават от съответните 2етоксифенил-заместени имидазотриазинони с хлорсулфонова киселина и следващо чрез взаимодействие взаимодействие с подходящ амин, както е показано със следващата схема (R1 до
R6 тук имат значенията дадени във WO 99/24433):
При този метод, трябва да се използва високореактивна хлорсулфонова киселина като реактив. При това, получените като междинни съединения имидазотриазинонсулфонил-хлориди са чувствителни към хидролиза, което особено при използване на метода за получаване в индустриален мащаб, може да доведе до значителни колебания в добива.
Техническа същност на изобретението
Следователно задача на настоящето изобретение е да се осигури метод за получаване на заместени със сулфонамид имидазотриазинони, при който са избегнати недостатъците на горния метод, извесен от предшестващото ниво на техниката.
Задачата, съгласно настоящето изобретение, се решава с метод, описан в претенция 1. По-специално, в метода на изобретението съгласно претенция 1 се избягва използването ····
на хлорсулфонова киселина чрез въвеждане на сулфоновата киселина посредством взаимодействие със сярна киселина и следваща реакция с тионилхлорид. При това реакцията с тионилхлорид и следващото взаимодействие с амин се провежда по метод в един съд, така че не е необходимо чувствителното
към хидролиза междинно съединение имидазотриазинонсулфоилхлорид да бъде изолирано. По този начин, могат да се изключат колебания в добива, вследствие на частична хидролиза на този междинен етап. В резултат от това предимство, провеждането на метода съгласно изобретението в индустриален мащаб е много по-просто отколкото метода, описан във W0 99/124433.
Методът съгласно изобретението включва получаването на съединения с формулата (I)
(I).
© където
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или • · ·♦
R3 и
заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, формил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми, или линеен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, чрез хидрокси, карбоксил, линеен или разклонен алкокси или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми, или означава
Сз-в-циклбалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместени, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, формил, карбоксил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми, и/или хетероциклите, споменати при
R3 и R 4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси или карбоксил, и/или хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с пиперидинил или пиролидинил, свързани чрез N,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до б въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че съединения с формулата (II)
където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията дадени по-горе, взаимодействат със сярна, киселина при което се получават
съединения с формулата (III)
(Ш), където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе,
и след това - с тионилхлорид и така полученият продукт взаимодейства in situ в инертен разтворител с амин с формулата (IV)
0V), където
R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе,
както и евентуално се превръщат в съответните соли, хидрати или N-оксиди.
Съгласно предпочитан вариант на настоящето изобретение, в реактивите и крайния продукт на метода съгласно изобретението
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно еднакво или различно, с хидрокси, линеен или дизаместен, или разклонен алкокси, всеки с до 4 въглеродни атоми, или означава Сз-б_ циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 4 въглеродни атоми, евентуално с линеен или разклонен алкил с до 4 • · « ·
• · ·· въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
Съгласно особено предпочитан вариант на настоящето изобретение, в реактивите и крайния продукт на метода съгласно изобретението
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместени, еднакво или различно, ако е необходимо също така геминално, с хидрокси, метил или етил, .< ····
.. ·· • · • . ·· . · ·
I » · .· ··
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
Съгласно особено предпочитан вариант на настоящето изобретение, в реактивите и крайния продукт на метода съгласно изобретението
R1 означава метил или етил,
R2 означава п-пропил,
R3
R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата
където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е
моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при
R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, метил или етил,
R5 означава водород,
R6 означава етокси.
• 4 • ···· ·· . · .·
• · ·... : i ·
•: ’· • · · 1 · · · • А .. ··
• · • ·
В контекста на настоящето изобретение, заместителите, ако не е посочено друго, имат следните значения:
Алкил тук означава линеен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми. Като примери могат да се споменат метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, хексил, изохексил.
Алкокси означава линеен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, свързан чрез кислороден атом. Като примери могат да се споменат метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси. Термините алкокси и алкилокси се използват като синоними.
Ацил означава линеен или разклонен нисш алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, свързан чрез карбонилна група. Като примери могат да се споменат: ацетил, етилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутил-карбонил и изобутилкарбонил.
Алкоксикарбонил може да се представи, например, с формулата
С—Q алкил II
Алкил означава линеен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми. Като примери могат да се споменат следните алкоксикарбонилови радикали: метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.
Циклоалкил означава циклен въглеводороден радикал с 3 до 8 въглеродни атоми. Предпочитани са циклопропил, ·· циклопентил и циклохексил. Като примери могат да се споменат циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.
Халоген в контекста на изобретението означава флуор, хлор, бром или йод.
Подходящи разтворители за отделните етапи на метода съгласно изобретението са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Те включват предимно етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трилорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилтриамид на фосфорната киселина, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също така използването на смеси от тези разтворители.
Особено се предпочита реакцията на съединенията с
формулата (II) със сярна киселина да се провежда без разтворител и последващата реакция в един съд при взаимодействието с тионилхлорид да се провежда за предпочитане без разтворител, а следващото взаимодействие с амина с формулата (IV) - в ксилен.
Реакционната температура в етапите на метода съгласно изобретението може да варира в широки граници. Обикновено се работи в границите от -20°С to 200°С, предимно от 0° С до
70°С
Етапите на метода съгласно изобретението се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче също така те да се провеждат при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в границите от 0.5 до 5 bar).
11 . ·· ·· ·· · · · :·.···: :*· • ..· ·· ·· • · • · · ·· ··
В първия етап на метода съгласно изобретението, сярната киселина се използва в излишък, например в 2- до 20-кратен излишък, предимно в 2- до 10-кратен излишък съответно спрямо mol от съединението с формулата (II).
Във втория етап на метода съгласно изобретението, тионилхлоридът се използва в излишък, например в 2- до 2 0кратен излишък, предимно в 5- до 15-кратен излишък, съответно спрямо mol от съединението с формулата (III)
Аминът (IV) се използва в еквимоларно количество или в излишък, например в 2- до
10-кратен излишък, предимно в 2 до 5-кратен излишък, съответно спрямо 1 mol от съединението с формулата (III) .
Взаимодействието на съединението с формулата (III) с тионилхлорид се провежда за предпочитане в присъствието на каталитични количества основа, като под каталитични количества се разбира значително (например най-малко десеткратно) по-малко количество основа по отношение на реактивите. Подходящи основи са, циклени амини, като например, пиперидин, пиридин, 4-N,N-диметиламинопиридин, или
С ΐ - С 4 - алкил амини, като например, триетиламин, или за предпочитане амиди като, например,
Ν,N-диметилформамид или
N,N-дибутилформамид.
Особено се предпочита
Ν,Νдиметилформамид.
Съединенията с формулата (II) могат да се получат, съгласно описанието във WO
99/24433, от съединения с формулата (V)
където ···· с
до 4 въглеродни • ·· • ·· •· •· ·· • ** • ·· · · ; · ·:
• .· ·ж
R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе означава линеен или разклонен алкил атоми, чрез взаимодействие със съединения с общата формула (VI)
nh2
R\ 1 NH
^NH (VI),
xHCI
където
R5 и R6 имат значениятаЛ дадени по-горе.
Това взаимодействие може да се проведе както съгласно описанието във W0 99/24433 в двуетапна реакция в системата етанол и фосфорен окситрихлорид/дихлороетан или за предпочитане съгласно настоящето изобретение в двуетапна реакция като метод в един съд в системите метанол и фосфорен окситрихлорид/оцетна киселина или по-специално за предпочитане - метанол и ацетилхлорид/оцетна киселина.
Подходящи разтворители за тази реакция са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук предимно се включват етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или алкохоли като метанол, етанол, n-пропанол, изопропанол или n-бутанол, или етилацетат, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин или киселини като оцетна киселина. Възможно е също така използването на смеси от споменатите разтворители. Съгласно настоящето изобретение, за първия етап се предпочитат алкохоли, особено се предпочита метанол, и за втория етап се предпочита или дихлороетан (както е описано във W0 99/24433) или особено се предпочита оцетна киселина.
Реакционната температура при тази реакция обикновено варира в относително широки граници. Обикновено, взаимодействието се провежда в границите от -20°С до 200° С, за предпочитане от 0°С до 70°С.
Тази реакция се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче също така взаимодействието да се провежда . при повишено налягане или при понижено налягане (напр. в границите от 0.5 до 5 bar).
Реактивите се използват в тази реакция като сурови вещества. В зависимост от характера на реактивите, те могат да се използват в еквимоларни количества или единият от двата реактива може да се използва в излишък.
Съединенията с формулата (V) са отчасти известни или могат да се получат съгласно W0 99/24433 чрез взаимодействие на съединенията с общата формула (VII)
R2-CO-T (VII) където
R2 има значението, дадено по-горе и
Т означава халоген, за предпочитане хлор, най-напред със съединения с общата формула (VIII) ····
(УШ), където
R1 има значението, дадено по-горе евентуално в инертни разтворители, евентуално в присъствието на основа и/или триметилсилилхлорид, в съединенията с общата формула (IX)
където
R1 и R2 имат значенията, дадени по-горе, и накрая взаимодействие със съединението с формулата (X)
С021_ (X), където
L има значението, дадено по-горе, в инертни разтворители, евентуално в присъствието на основа.
Подходящи разтворители за отделните етапи на метода са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Тук предимно се включват етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трилорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфортриамид, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин. Възможно е също така да се използват смеси от споменатите разтворители.
Особено се предпочита за първия етап, взаимодействието на съединението с формулата (VII) със съединението с формулата (VIII), да се проведе в дихлорометан или взаимодействието да се проведе без инертен разтворител,при което взаимодействието се провежда в присъствието на основа, за предпочитане в хидроксид на алкален метал или хидроксид на алалоземен метал, особено се предпочита разтвор на натриев хидроксид като разтворител.
Особено се предпочита за втория етап, взаимодействието
t на съединението с формулата (IX) формулата (X) , да се проведе в смес пиридин.
Подходящи основи са обикновено със съединението с от тетрахидрофуран и циклени амини, като например, пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или С1-С4алкиламини, като например, триетиламин. Предпочитат се триетиламин, пиридин и/или диметиламинопиридин.
Основата обикновено се използва в количество от 1 до 5 mol еквивалента, за предпочитане 1 до 3 mol еквивалента спрямо реактивите.
Реакционната температура обикновено може да варира в относително широки граници. Обикновено, взаимодействието се
провежда в границите от -20° С до 200° С, за предпочитане от
0°С до 100°С.
Съединенията с формулите (VII), (VIII) и (X) са
известни или могат да се получат по известни методи,
например съгласно методите, описани във W0 99/24433.
В зависимост от характера на реактивите, съединенията с формулите (VII) и (VIII) се използват в еквимоларни ·· ·· количества или единият от двата реактива се използва в излишък.
В зависимост от характера на реактивите, съединенията с формулите (IX) и (X) се използват в еквимоларни количества или единият от двата реактива се използва в излишък. Съединението с формулата (X) се използва за предпочитане в 1.5- до 5-кратен излишък.
Съединенията с формулата (VI) могат да се получат по различни начини. Например, те могат да се получат съгласно
W0 99/24433 чрез взаимодействие на съединения с общата
формула (XI)
(XI), където
R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе,
с амониев хлорид в толуен и в присъствието на триетилалуминий 1 хексан в температурни граници от -20° С дс стайна температура, за предпочитане при 0° С и нормално налягане, и полученият амидин взаимодейства, евентуално in situ, с хидразинхидрат.
Съединенията с общата формула (XI) са известни или могат да се получат съгласно обичайни методи. Например, съгласно W0 99/24433, те могат да се получат от съответните фенолови производни чрез етерификация. Възможно е обаче и взаимодействието на съответните бензамиди в инертен органичен разтворител като толуен с тионилхлорид при загряване до например, 50-100° С, за предпочитане 70-100° С, при което се получават съединенията с формулата (XI).
···· . ·· ·· . · ·· ··* · · · - · · • ·· * а ····.> · • γ··:···..····..···..· а » · · ♦
• · ··
Алтернативно, съединенията с формулата (VI), обаче, могат да се получат също чрез взаимодействие на съединенията с формулата (XI) в присъствието на основа в инертен органичен разтворител с хидроксиламин хидрохлорид, при което се получават съединенията с формулата
където . R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, и след това взаимодействие с редуциращо средство в
органичен разтворител, при което се получават съединенията с
формулата (XIII)
NH
& (ХШ),
nh2
където
R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, които след това могат да реагират с хидразинхидрат, евентуално in situ, при което се получават съединенията с формулата (VI).
Подходящи разтворители за тези реакции са обичайните органични разтворители, които не се променят при реакционните условия. Към тях спадат за предпочитане алкохоли като метанол, етанол или изо-пропанол, етери като диетилов етер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, ··*· ···:·.*’·.
: · ···.· ·.» »· ·· ·· · · · • ··-*· ·· ·· ·· ·· или въглеводороди като бензен, толуен, ксилен, хексан, циклохексан или нефтени фракции, или халогеновъглеводороди като дихлорометан, трихлорометан, тетрахлорометан, дихлороетан, трихлороетан или хлоробензен, или етил ацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорамид, ацетонитрил, ацетон, диметоксиетан или пиридин или оцетна киселина. Възможно е също така да се използват смеси от споменатите разтворители.
Взаимодействието на съединенията с което се получават съединенията с формулата (XI), при формулата (XII) се провежда за предпочитане в изопропанол.
Взаимодействието на съединенията формулата което се получават съединенията формулата (XIII) се провежда особено за предпочитане оцетна киселина.
Взаимодействието на съединението с формулата (XIII) с хидразинхидрат се провежда особено за предпочитане в метанол.
Тези реакции обикновено се провеждат при нормално
налягане.. Възможно е обаче също така да се работи при
повишено налягане или при понижено налягане (напр. в
границите от 0.5 to 5 bar).
Реакционната температура може обикновено да варира в относително широки граници. Обикновено, взаимодействието се провежда в границите от -20° С до 200° С, за предпочитане от 0° С до 100° С.
Взаимодействието на съединенията с формулата (XI), при което се получават съединенията с формулата (XII) се провежда в присъствието на основа. Подходящи основи са, поспециално, циклени амини, като например, пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или С1-С4-алкиламини, като например, триетиламин. Триетиламин се предпочита. Основата се прилага обикновено в количество от 1 mol до 4 mol, съответно спрямо 1 mol от съединението с формулата (XI).
при което се получават съединенията с формулата (XIII) може да се проведе като се използват обичайни редуциращи средства за такива реакции при условия, известни на специалиста. Съгласно изобретението, се предпочита хидриране в присъствието на катализатор като паладий върху въглен в оцетна киселина.
В зависимост от характера на реактивите, съединенията с формулата (XI) и хидроксиламин хидрохлорид или съединенията
с формулата (XIII) и хидразинхидрат се използват в
еквимоларни количества или хидроксиламин хидрохлоридът или
хидразинхидратът се използва в излишък.
Съединенията съгласно изобретението са инхибитори на
PDEs, метаболизиращи cGMP и вече са описани във W0 99/24433.
Настоящето изобретение е представено по-подробно подолу с помощта на неограничаващи предпочитани примери и сравнителни примери. Ако не е посочено друго, всички количественни данни се отнасят до тегловни проценти.
Примери за изпълнение на изобретението 1H-NMR спектрите(ЯМР-спектри) се измерват при стайна температура като се използва спектрометър на Bruker WP-200 SY. Като разтворители се използват деутериран диметилсулфоксид или деутерохлороформ, съдържащ тетраметилсилан като вътрешен стандарт (ако не е отбелязано друго).
MS спектри (масспектри) се измерват като се използват спектрометрите М 40 на фирмата AMD и API 150 на фирмата
PE/SCIEX. Дава се относителният интензитет на сигнала (в процент спрямо базисния пик).
• ·· • ·· • ·· • ··
HPLC анализ(високоефективна течна хроматография) се записва с уред HP 1090 на фирмата Hewlett Packard. Точните условия са дадени в съответните примери за изпълнение.
Изходни съединения
Пример I: Получаване на 2-(2-етоксифенил)-5-метил-7-пропилЗН-имидазо-[5,Ι-f][1,2,4]триазин-4-он la) Получаване на 2-бутириламинопропионова киселина
Разтвор на 100 kg В,Ь-аланин във воден разтвор на натриев хидроксид взаимодейства на студено със 119 kg бутирилхлорид. След добавяне на бутилацетат, сместа се подкислява със солна киселина, органичната фаза се отделя и водната фаза се реекстрахира. Органичната фаза се суши чрез азеотропна дестилация. Кристалното вещество се изолира, измива се с бутилацетат е се суши.
Добив: 132.6 kg (68%) 1H-NMR: δ =0.8(t, ЗН) , 1.25 (d, ЗН) , 1.5 (m, 2H) , 2.1 (t,
2H), 4.2 (q, IH), 8.1 (d, NH), 12.0-12.7 (s, COOH)
MS: 336 (2M+NH4, 40), 319 (2M+H, 15), 177 (M+NH4, 100), 160 (M+H, 20) lb) Получаване на 2-етоксибензонитрил
260 kg тионилхлорид
се добавят • «
при 85-95° С към суспензия от 250 kg на 2-етоксибензамид в толуен при дозиране. Реакционната смес се бърка на топло. След това тионилхлорид и толуен се дестилират под вакуум. Продуктът се използва в следващия етап като сурово вещество.
Добив: 228.5 kg (сурово вещество) 1H-NMR:
δ =1.45 (t, ЗН) , 4.15 (q, 2H) , 7.0 (m, 2Η, фенил),
7.5
2Н, фенил)
MS:
312 (2M+NH4, 35), 165 (M+NH4, 100), 147 (5)
Получаване на 2-етокси-М-хидроксибензамидин
111 kg 2-Етоксибензонитрил (сурово вещество) от Пример 1Ь се загряват под обратен хладник със 164 1 триетиламин и 73 kg хидроксиламин хидрохлорид в изопропанол. Реакционната смес се смесва с вода и се охлажда. Кристалното вещество се изолира, измива се и се използва в следващия етап като влажен продукт.
Добив: 92.6 kg (влажен продукт)
1H-NMR: δ =1.35 (t, ЗН) , 4.1 (q, 2Н) , 5.6 (s, 2H) , 6.9-7.4
4Н, фенил), 9.4 (s, 1Н, ОН)
MS: 361 (2М+Н, 30), 198 (M+NH4, 30), 181 (М+Н, 100)
Id) Получаване на 2-етоксибензамидин хидрохлорид
• ·**· ·· ···· :··:·: :: : · · ·’ ·. ......... ·..··..·
135 kg 2-етокси-:Л-хидроксибензамидин (влажен продукт) от Пример 1с се хидрират при 50-60° С в оцетна киселина като се използва катализатор паладий върху въглен.
За преработката, реакционната смес за хидриране се освобождава от катализатора, обработва се със солна киселина и се концентрира. Остатъчната оцетна киселина и вода се отстраняват чрез азеотропна дестилация с толуен. Кристалното вещество се изолира е се суши под вакуум.
Добив: 136.4 kg
H-NMR: 1.35 (t, ЗН) , 4.15 (q, 2Н) , 7.1-7.7 (m, 4Н, фенил),
9.1-9.4 (2xs, ЗН), 10.5-10.7 (s, IH)
MS: 329 (2M+H, 10), 165 (M+H, 100)
Ie) Получаване на 2-(2-етоксифенил)-5-метил-7-пропил-ЗНимидазо[5,Ι-f][1,2,4]-триазин-4-он
231 kg 2-Бутириламинопропионова киселина от Пример 1а се смесват в тетрахидрофуран с 341 kg пиридин, каталитични количества 4-N,N-диметиламинопиридин и 392 kg етил хлорооксалат и се бърка при загряване под обратен хладник. Реакционната смес се разтваря в етилацетат, измива се с вода и етилацетатната фаза се концентрира. Дестилационният остатък се разтваря в метанол и взаимодейства със следващия разтвор.
192 kg 2-етоксибензамидин хидрохлорид от Пример Id се смесват в метанол с 47.5 kg хидразинхидрат и сместа се бърка при стайна температура. Разтворът се обединява с по-горе • · ·
приготвения разтвор на 2-бутириламино-1-етоксикарбонилпропенил етилоксалат. Така получената реакционната t смес се бърка при загряване под обратен хладник. Метанолът се отстранява чрез дестилация и се заменя с оцетна киселина.
Опция А:
Добавят се 138.6 kg фосфорен оксихлорид и се бърка на топло. Оцетната киселина се дестилира под вакуум. Остатъкът се смесва с вода и дихлорометан или евентуално с метил изобутил кетон и се прави неутрален с натриева основа. Органичната фаза се концентрира, и остатъкът се разтваря в ацетон и кристализира при охлаждане. Кристалното вещество се изолира, измива се и се суши.
Опция В:
Най-малко 190 kg ацетилхлорид се прибавят и се бърка на топло. Оцетна киселина се дестилира под вакуум. Дестилационният остатък се смесва с ацетон и вода, и продуктът кристализира при неутрализиране с натриева основа. Продуктът се изолира, измива се и се суши.
Добив: 90-160 kg k XH-NMR: δ =1.0 (t, ЗН) , 1.6 (t, ЗН) , 1.9 (m, 2H) , 2.8 (s,
ЗН), 3.3 . (t, 2H) , 4.3 (q, 2Η), 7.0-8.2 (Ar, 4H) , 10.3 (CONH, 1Η)
MS: 313 (M+H, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15)
HPLC: кромазил С-18-фаза, неутрален фосфатен буфер, ацетонитрил, 233 nm, линеен градиент от 30% ацетонитрил >80% ацетонитрил (30 мин.): 99 площ % (Rt19.1)
Примери за получаване
Пример 1а: 4-етокси-З-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дихидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензенсулфонова киселина
194 kg 2-(2-етоксифенил)-5-метил-7-пропил-ЗН, имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он от Пример Ie взаимодействат с 504 kg концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се изсипва във вода, изстудява се, и кристалното
вещество се изолира и се суши под вакуум.
Добив: 195.2 kg
H-NMR: δ = 0.95 ( t, ЗН), 1.3 (t, ЗН), 1.8 (т, 2Н) , 2.6 (s,
ЗН) , 3 .05 (t, 2Н) , 4.1 (q, 2Η) , 7.15 (Ar, 1Н), 7.75 (m, 2Н),
12.3 ( SO2OH)
MS: 393 (М+Н, 100), 365 (25) , 151 (40)
HPLC: X-Terra С-18-фаза, водна фосфорна киселина,
© ацетонитрил, 242 nm, линеен градиент от 10% ацетонитрил -
>90% ацетонитрил (20 мин.): 98 площ % (Rt 9.2)
Пример lb) : 2- [2-етокси-: 5-(4-етилпиперазин-1-сулфонил)-
фенил]-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1 — f] [1,2,4]-триазин-4он
22.5 kg 4-етокси-З-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4 дихидро-имидазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-2-ил)бензенсулфонова
киселина от Пример 1а взаимодействат с 74 kg тионилхлорид и каталитични количества диметилформамид докато престане отделянето на газ. Многократно към реакционната смес се прибавя ксилен и тионилхлоридът се дестилира. Към суспензията се добавят 15.1 kg N-етилпиперазин и се бърка.
След добавяне на вода, се регулира до pH 1 при използване на солна киселина, и фазите се разделят. Водната фаза се смесва с ацетон и се прави неутрално при добавяне на натриева основа. Сместа се охлажда и кристалното вещество се изолира, измива се и се суши под вакуум.
Добив: 26.1 kg
1H-NMR: δ =1.0 (2xt , 6Н) , 1.6 (t, ЗН) , 1.9 (ш, 2Н), 2.45 (q,
2Н), 2. 55 (m, 4Н) , 2.65 (S, ЗН) , 3.0 (t, 2Н), 3.1 (ш, 4Н) ,
4.35 (q , 2H) , 7.15 (Аг, 1Н) , 7.9 (Аг, 1Н) , 8. 4(Ar, 1Н) , 9.8
(CONH)
MS: 4 8 9 (M+H, 100) , 345 (Ю), 313 , (10 ), 285 (10), 113 (20)
HPLC: X-Terra С-18-фаза, неутрален фосфатен буфер, ацетонитрил, 242 шп, линеен градиент от 20% ацетонитрил >75% ацетонитрил (20 мин.): 98 площ % (Rt16.3)
1с) 2-[2-етокси-5-(4-етилпиперазин-1-сулфонил)фенил]-526 • ·
метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1-f][1,2,4 1]триазин-4-он хидрохлорид трихидрат
хНСЦхЗНзО)
22.5 kg 2-[2-етокси-5-(4-етилпиперазин-1-сулфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он от Пример lb се разтварят в 5.1 kg концентрирана солна киселина и ацетон/вода (12:1 v/v) на топло. Бистрият разтвор се филтрува горещ и кристализира при охлаждане и внасяне на кристални зародиши. Кристалното вещество се изолира, измива се и се суши под вакуум при около 30° С и около 300 mbar. Добив: 25.4 kg
Т.т.(DSC): 192° С.
HPLC: X-Terra С-18-фаза, неутрален фосфатен буфер, ацетонитрил, 242 nm, линеен градиент от 20% ацетонитрил >75% ацетонитрил (20 мин.): 99 площ % (Rt16.3)

Claims (5)

1. Метод за получаване на съединения с формулата I
0), където
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен или радикал с формулата
R7 където
R7 означава водород, формил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 6 въглеродни атоми, или линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, чрез хидрокси, карбоксил, линеен или разклонен алкокси или
·· ·♦ • ♦ · · ·· ·· • · · • ···· • · · · 28 ; · . • » · · · • ♦ ♦ · • · • · • · * • • • ·· ·· • · · · ·· · · • · • · • · алкоксикарбонил всеки с до 6 въглеродни атоми. или означава
С з-в-циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместени, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, формил, карбоксил, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 6 въглеродни атоми, и/или хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с линеен или разклонен алкил с до б въглеродни атоми, който евентуално е моно- до дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси или карбоксил, и/или и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално заместени с пиперидинил или пиролидинил свързани чрез N,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми, характеризиращ се с това, че съединения с формулата (II) където
R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, взаимодействат със сярна киселина, при което се получават съединения с формулата (III) ···· (Ш),
където R1, R2, R5 и R6 имат значенията, дадени по-горе, и след това - с тионилхлорид и така полученият продукт взаимодейства in situ в инертен разтворител с амин с формулата (IV) r’xNxr4 (IV),
където
R3 и R4 имат значенията, дадени по-горе, както и евентуално се превръщат в съответните соли, хидрати или N-оксиди.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават линейна или разклонена алкилова верига с до 5 въглеродни атоми, която евентуално е заместена до двукратно еднакво или различно с хидрокси или метокси, ·· или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата където
R7 означава водород, линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, линеен или разклонен алкокси всеки с до 4 въглеродни атоми, или означава С3-6• циклоалкил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално и геминално, с хидрокси, линеен или разклонен ацил или алкоксикарбонил, всеки с до 4 въглеродни атоми, евентуално с линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен ©
или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
R1 означава водород или линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R2 означава линеен алкил с до 4 въглеродни атоми,
R3 и R4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4, заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при
R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или или различно, евентуално и геминално, с дизаместен, еднакво хидрокси, метил или етил,
R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, линеен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атоми, хидрокси или линеен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атоми.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, ©че
R1 означава метил или етил,
R означава п-пропил,
R3 и R 4 са еднакви или различни и означават метил или етил, които са евентуално заместени до двукратно еднакво или различно с хидрокси, или
R3 и R4 заедно с азотния атом, образуват пиперидинилов или морфолинилов пръстен или радикал с формулата ·· където
R7 означава водород, метил или етил, който евентуално е моно- или дизаместен, еднакво или различно, с хидрокси, метокси или етокси, или означава циклопентил или циклохексил, и хетероциклите, споменати при R3 и R4, образувани заедно с азотния атом, са евентуално моно- или дизаместен, еднакво или различно, евентуално също така геминално, с хидрокси, метил или етил,
R5 означава водород,
R6 означава етокси.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединенията с формулата (II) се получават чрез взаимодействие на съединенията с формулата (V)
О R1 О
ДАА (V). н S ф
където
R1 и R2 имат значенията, дадени в претенция 1 и
L означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атоми, със съединения с общата формула (VI) ···· където
R5 и R6 имат значенията дадени в в претенция 1 в двуетапна реакция в системите метанол и фосфорокситрихлорид/оцетна киселина или метанол
BG107892A 2000-12-18 2003-06-09 Метод за получаване на сулфонамид - заместени имидазотриазинони BG66142B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063108A DE10063108A1 (de) 2000-12-18 2000-12-18 Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) 2000-12-18 2001-12-05 Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107892A true BG107892A (bg) 2004-08-31
BG66142B1 BG66142B1 (bg) 2011-07-29

Family

ID=7667666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107892A BG66142B1 (bg) 2000-12-18 2003-06-09 Метод за получаване на сулфонамид - заместени имидазотриазинони

Country Status (42)

Country Link
US (3) US6777551B2 (bg)
EP (1) EP1345939B1 (bg)
JP (1) JP4441175B2 (bg)
KR (1) KR100787288B1 (bg)
CN (1) CN1227253C (bg)
AR (1) AR032775A1 (bg)
AT (1) ATE328885T1 (bg)
AU (2) AU1708902A (bg)
BG (1) BG66142B1 (bg)
BR (1) BRPI0116227B8 (bg)
CA (1) CA2431933C (bg)
CU (2) CU23341B7 (bg)
CY (1) CY1105197T1 (bg)
CZ (1) CZ297005B6 (bg)
DE (2) DE10063108A1 (bg)
DK (1) DK1345939T3 (bg)
DO (1) DOP2001000295A (bg)
EC (1) ECSP034657A (bg)
EE (1) EE05308B1 (bg)
ES (1) ES2266098T3 (bg)
GT (1) GT200100251A (bg)
HN (1) HN2001000278A (bg)
HR (1) HRP20030583B1 (bg)
HU (1) HU229296B1 (bg)
IL (2) IL156278A0 (bg)
MA (1) MA25927A1 (bg)
MX (1) MXPA03005429A (bg)
MY (1) MY126689A (bg)
NO (1) NO325398B1 (bg)
NZ (1) NZ526477A (bg)
PE (1) PE20020590A1 (bg)
PL (1) PL207294B1 (bg)
PT (1) PT1345939E (bg)
RU (1) RU2299211C2 (bg)
SI (1) SI1345939T1 (bg)
SK (1) SK286894B6 (bg)
SV (1) SV2003000766A (bg)
TW (1) TWI289562B (bg)
UA (1) UA75109C2 (bg)
UY (2) UY27070A1 (bg)
WO (1) WO2002050076A2 (bg)
ZA (1) ZA200304705B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10063108A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
DE10107639A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-22 Bayer Ag 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
DE202004006552U1 (de) * 2004-04-26 2004-07-08 Knürr AG Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke
DE102004023069A1 (de) 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
CN101965348B (zh) * 2007-09-06 2013-11-13 上海特化医药科技有限公司 伐地那非的制备方法及其中间体
US8410098B2 (en) 2007-12-28 2013-04-02 Topharman Shanghai Co., Ltd. N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)sulfonylphenyl)-4,5-dihydro-5-OXO-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof
AU2010280358A1 (en) 2009-08-07 2012-03-08 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of vardenafil
PL390079A1 (pl) * 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
CN102134242B (zh) 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
CZ303877B6 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
CN107383020A (zh) * 2017-07-29 2017-11-24 合肥创新医药技术有限公司 一种伐地那非杂质的制备方法
MX2020005890A (es) 2017-12-20 2020-10-19 Klaria Pharma Holding Ab Formulacion de pelicula que comprende vardenafil, metodo para su preparacion y uso de la misma.
CN115043757B (zh) * 2022-07-27 2023-08-08 南京桦冠生物技术有限公司 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
TR200001338T2 (tr) 1997-11-12 2000-08-21 Bayer Aktiengesellschaft 2-Fenil-ikameli imidazotriazinonlar
DE10063108A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
DE10107639A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-22 Bayer Ag 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone

Also Published As

Publication number Publication date
EP1345939A2 (de) 2003-09-24
US6777551B2 (en) 2004-08-17
DOP2001000295A (es) 2002-12-15
JP2004517849A (ja) 2004-06-17
HN2001000278A (es) 2002-01-30
WO2002050076A2 (de) 2002-06-27
ATE328885T1 (de) 2006-06-15
EE05308B1 (et) 2010-06-15
CN1227253C (zh) 2005-11-16
HK1063799A1 (en) 2005-01-14
WO2002050076A3 (de) 2002-08-29
CA2431933A1 (en) 2002-06-27
BR0116227B1 (pt) 2014-08-26
PT1345939E (pt) 2006-08-31
CU23341B7 (es) 2009-02-20
CZ20031692A3 (cs) 2003-10-15
ES2266098T3 (es) 2007-03-01
ECSP034657A (es) 2003-07-25
MY126689A (en) 2006-10-31
DE50110080D1 (de) 2006-07-20
NZ526477A (en) 2004-12-24
SI1345939T1 (sl) 2006-10-31
AU2002217089B2 (en) 2006-01-12
AR032775A1 (es) 2003-11-26
US20020137930A1 (en) 2002-09-26
RU2299211C2 (ru) 2007-05-20
EE200300294A (et) 2003-10-15
BRPI0116227B8 (pt) 2021-05-25
JP4441175B2 (ja) 2010-03-31
US20050203298A1 (en) 2005-09-15
BG66142B1 (bg) 2011-07-29
BR0116227A (pt) 2003-12-30
NO20032731D0 (no) 2003-06-16
UA75109C2 (en) 2006-03-15
PL365310A1 (en) 2004-12-27
US6998483B2 (en) 2006-02-14
KR100787288B1 (ko) 2007-12-20
IL156278A0 (en) 2004-01-04
GT200100251A (es) 2002-10-01
NO325398B1 (no) 2008-04-21
HU229296B1 (en) 2013-10-28
CA2431933C (en) 2009-12-01
PE20020590A1 (es) 2002-07-13
DK1345939T3 (da) 2006-09-25
CU20080213A7 (es) 2012-06-21
EP1345939B1 (de) 2006-06-07
CU23873B1 (es) 2013-04-19
UY27070A1 (es) 2002-07-31
HRP20030583A2 (en) 2005-06-30
UY37172A (es) 2017-06-30
US20050014756A1 (en) 2005-01-20
MXPA03005429A (es) 2004-05-04
CN1481386A (zh) 2004-03-10
TWI289562B (en) 2007-11-11
SV2003000766A (es) 2003-01-13
NO20032731L (no) 2003-06-16
CY1105197T1 (el) 2010-03-03
HUP0302467A3 (en) 2004-11-29
HRP20030583B1 (hr) 2011-09-30
HUP0302467A2 (hu) 2003-11-28
IL156278A (en) 2009-06-15
KR20030063430A (ko) 2003-07-28
DE10063108A1 (de) 2002-06-20
SK7502003A3 (en) 2003-10-07
PL207294B1 (pl) 2010-11-30
ZA200304705B (en) 2004-08-12
CZ297005B6 (cs) 2006-08-16
AU1708902A (en) 2002-07-01
SK286894B6 (sk) 2009-07-06
MA25927A1 (fr) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU717564B2 (en) Process for preparing tetrahydroimidazoquinolinamines
JP4441175B2 (ja) スルホンアミド置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法
KR20040029476A (ko) 이미다조퀴놀린아민류의 제조 방법
JP4208464B2 (ja) ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法
JP2015508069A (ja) ナフチリジン誘導体の製造方法
KR20020041423A (ko) 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체
KR100187475B1 (ko) 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법
ES2685837T3 (es) Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino
Susvilo et al. Study on the reaction of methyl N‐Methyl‐N‐(6‐substituted‐5‐nitropyrimidin‐4‐yl) glycinates with sodium alkoxides
KR100457473B1 (ko) 테트라히드로이미다조퀴놀린아민의제조방법
JP2004519444A (ja) ２−（２−エトキシフェニル）置換されたイミダゾトリアジノンの製造方法