UA75109C2 - A method for producing sulfonamide-substituted imidazotriazinones - Google Patents
A method for producing sulfonamide-substituted imidazotriazinones Download PDFInfo
- Publication number
- UA75109C2 UA75109C2 UA2003076744A UA2003076744A UA75109C2 UA 75109 C2 UA75109 C2 UA 75109C2 UA 2003076744 A UA2003076744 A UA 2003076744A UA 2003076744 A UA2003076744 A UA 2003076744A UA 75109 C2 UA75109 C2 UA 75109C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carbon atoms
- necessary
- unbranched
- different
- formula
- Prior art date
Links
- IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]triazin-4-one Chemical class O=C1N=NN=C2N=CN=C12 IJYHVZICHKCLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C#N DXTLCLWOCYLDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 2-(butanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)NC(C)C(O)=O DTIMTCJMOWXMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCUYSLVLQCKFH-UHFFFAOYSA-N 4-oxoimidazo[4,5-d]triazine-6-sulfonyl chloride Chemical compound N1=NC(=O)C2=NC(S(=O)(=O)Cl)=NC2=N1 AYCUYSLVLQCKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxybenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=N NGMHLSBQVIXGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYFBAJVMNISHC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O XCYFBAJVMNISHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperazine Chemical compound CCC1CNCCN1 DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Natural products CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 125000003639 thymyl group Chemical group C1(=CC(C)=CC=C1C(C)C)* 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання сульфамідзаміщених імідазотриазинонів. 2 Відомо, що сполуки, які здатні інгібувати фосфодіестерази (СОМР-РОЕ), що метаболізують циклічний гуанозин-35-монофосфат, можуть використовуватися для лікування імпотенції |дивися, наприклад,
Європейську заявку на патент ЕР-8-0702555; К. Митау, Огидв, Мемуз 4 Регересіїмез 6 (1993), 1501.
У міжнародній заявці на патент УУО 99/24433 описані сульфамідзаміщені імідазотриазинони, здатні інгібувати одну або декілька фосфодіестераз (СОМР-РОЕ), що метаболізують циклічний гуанозин-3'5'-монофосфат. 70 Відповідно до номенклатури Веамо і Кеїзпудег (Тгтепаз іп Ріаптасої. Зсі. 11, 150-155, 1990)|) у випадку цих сОМР-РОЕ мова йде про ізоферменти фосфодіестерази РОБ-Ї, РОБ-ЇЇ ії РОБ-М.
Відповідно до міжнародної заявки на патент УУО 99/24433 описані там сульфамідзаміщені імідазотриазинони одержують з відповідних 2-етоксифеніл заміщених імідазотриазинонів взаємодією їх із хлорсульфоновою кислотою і наступною взаємодією з відповідним аміном, що ілюструєтеся наступною схемою (при цьому К 1-55 т мають зазначені в УМО 99/24433 значення): 1 , в' н
Я - СІЗО.Н 6 М в? ща М ун анійніні МИ хо им
М но в М сч 25 г 2 д І ве в В і)
Ї питний жк (о) й | Остбно «в)
СІ -
ІС) ! 35 | в" ї-
А и ші с МАВ» | зи " - - б -І сл | о-5-0 - о | 32, 4 в в! с У цьому способі як реагент використовують високореакційну хлорсульфонову кислоту. Крім того, імідазотриазинонсульфонілхлорид, що утворюється на проміжній стадії, сприйнятливий до гідролізу, що може приводити, зокрема при здійсненні цього методу в промисловому масштабі, до значних коливань виходу 22 цільового продукту.
Ф! Тому задачею даного винаходу є створення способу одержання сульфамідзаміщених імідазотриазинонів, юю позбавленого недоліків відомого з рівня техніки вищевказаного процесу.
Відповідно до винаходу зазначена задача досягається за допомогою способу відповідно до пункту 1.
Зокрема, при здійсненні процесу відповідно до винаходу по пункту 1 виключають використання хлорсульфонової 60 кислоти шляхом введення в реакцію із сірчаною кислотою сульфонової кислоти з наступною взаємодією з тіонілхлоридом. Крім того, взаємодію з тіонілхлоридом і наступну взаємодію з аміном проводять в одному реакторі так, що на проміжній стадії не виділяють сприйнятливий до гідролізу імідазотриазинонсульфонілхлорид.
У результаті цього на проміжній стадії виключаються коливання виходу за рахунок часткового гідролізу. У такий спосіб зазначені переваги забезпечують більш просте здійснення описуваного в даному винаході процесу в бо промисловому масштабі, ніж у міжнародній заявці на патент УМО 99/24433. Даний винахід описує епос б одержання сполук формули (І) о 1
І
9 й 6 НМ -О й | че лк "7" вв ОМА В" -к в оз в якій
В! означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, - й й й
В? означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,
ВЗ ї кл можуть бути однаковими або різними й означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю і який, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або сч
ВЗ їв?! разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне, тіоморфолінільне кільце або залишок формули і)
І
/ х ни щч--в7 Ф «в) т де Іо)
В означає водень, форміл; нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить, їм відповідно, до 6 атомів вуглецю; або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, карбоксил, нерозгалужений або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містить, відповідно до 6 атомів вуглецю; або циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, « і вищевказаний для ВЗ і КЕ? утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- з с або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності, гемінальними, групами гідрокси, форміл,
Й карбоніл, нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикирбоніл, що містить, відповідно, до 6 атомів а вуглецю, іабо вищевказаний для КЗ і 2? утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути заміщений нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 6 атомів вуглецю і, при необхідності, одно- -І або двохкратно заміщеним однаковими або різними гідроксильними, карбоксильними групами, сл іабо вищевказаний для КЗ і 2? утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути заміщений зв'язаним через азот піперидинілом або піролідинілом, - ВЗ ії 25 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, о 50 що містись до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю,
Ме) який відрізняється тим, що сполуки формули (ІІ) іме) 60 б5
І о 1
І
І ше
НМ ще до р М 2 кі
І
(об
Ці де
В", 2, ВР і 25 мають вище зазначені значення, піддають взаємодії із сірчаною кислотою з утворенням сполук формули (ЇЇ) 1 о '
В
1 1 с
І в І НМ -Н о в М / се М
М Ф
2 о
В (ПВ), «- в" Фю
ООН
І в. де
В", 2, ВР і 25 мають вище зазначені значення, з наступною їх взаємодією з тіонілхлоридом, і отриманий у такий спосіб продукт без виділення (іп сік) в « дю інертному розчиннику піддають взаємодії з аміном формули (ІМ) з с нН . » М п -| де сл ВЗ ї В? мають вищевказане значення, а також, при необхідності, переводять у відповідні солі, гідрати або М-оксиди. - Відповідно до переважної форми виконання даного винаходу реагенти і кінцеві продукти способу мають о 20 наступні значення:
В" означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, с В2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,
ВЗ їв" можуть бути однаковими або різними й означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю і яка, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або (Ф) ВЗ і В разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули ка я б5 де
В" означає водень; нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить відповідно до 4 атомів вуглецю; або циклоалкіл 3 3-6 атомами вуглецю, і і вищевказаний для ВЗ і КЕ? утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності, гемінальними, групами гідрокси, нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить, відповідно до 4 атомів вуглецю, нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю і, при необхідності, одно- або 70 двократно заміщеним однаковими або різними гідроксильними групами,
Во і К9 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю.
Відповідно до винаходу в особливо переважній формі виконання даного винаходу реагенти і кінцеві продукти 75 способу мають наступні значення:
В" означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,
В2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,
ВЗ ї В? можуть бути однаковими або різними й означають метил або етил, що, при необхідності, можуть містити до двох однакових або різних гідроксильних замісника, або 7 ВЗ ї В? разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули ! ь 7 с поь 1) щч--8 о 1 (22) зо де
В" означає водень; метил або етил, що, при необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені о однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і «- і вищевказаний для ВЗ і 27 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності, гемінальними, групами гідрокси, метил або юю
Щ ЄеТтИЛ, ч-
ВЗ ії 25 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю. «
Відповідно до винаходу в особливо переважній формі виконання даного винаходу реагенти і кінцеві продукти способу мають наступні значення: - с В" означає метил або етил, "» В2 означає н-пропіл, " ВЗ ї 7 можуть бути однаковими або різними й означають метил або етил, що, при необхідності, можуть містити до двох однакових або різних гідроксильних замісника, або - 15 ВЗ ї В? разом з атомом азоту утворять піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули - -- Ця м--д87 о де
В" означає водень; метил або етил, що, при необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і
ГФ) і вищевказаний для ВЗ і 27 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності, гемінальними, групами гідрокси, метил або о етил,
ВЕ? означає водень, бо 6
Кк" означає етокси.
У рамках даного винаходу замісники, якщо не вказано інше, мають в основному наступні значення:
Алкіл в основному означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий залишок з 1-6 атомами вуглецю. Як приклад згадуються метил, етил, пропив, ізопропіл, бутил, ізобутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил. 65 Алкокси в основному означає зв'язаний через атом кисню нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий залишок з 1-6 атомами вуглецю. Як приклад згадуються метоки, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси, ізогексокси. Поняття "алкокси" і "алкілокси" є синонімами.
Ацил в основному означає нерозгалужений або розгалужений нижчий алкіл з 1-6 атомами вуглецю, що зв'язаний через карбонільну групу. Наприклад: ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, бутилкарбоніл і ізобутилкарбоніл.
Алкоксикарбоніл може, наприклад, бути представлений формулою - 62-ОАлкіл ю І о
При цьому алкіл в основному означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий залишок з 1-6 атомами вуглецю. Прикладами алкоксикарбонільних залишків можуть бути: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 7/5 пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбфніл або ізобутоксикарбоніл.
Циклоалкіл означає циклічний вуглеводневий залишок з 3-8 атомами вуглецю. Переважно циклопропіл, циклопентил і циклогексил. Наприклад, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил.
У рамках даного винаходу галоген означає фтор, хлор, бром і йод. Відповідно до винаходу як розчинник на окремих стадіях процесу використовують звичайні органічні розчинники, що не зазнають змін в умовах реакції.
До них належать етери, переважно діетиловий сетер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорбензол, або естер оцтової кислоти, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Можна використовувати також суміші згаданих розчинників. с
Особливо переважно здійснюють взаємодію сполук формули (ІІ) із сірчаною кислотою без розчинника з наступною взаємодією реакційної маси з тіонілхлоридом переважно без розчинника і проводять наступну і) реакцію з аміном формули (ІМ) у ксилолі.
Відповідно до винаходу температура реакції на різних стадіях процесу може варіюватися в широкому інтервалі. В основному працюють в інтервалі від - 202С до 2002С, переважно від 092С до 7090. Ге!
Відповідно до винаходу стадії процесу проводять в основному при нормальному тиску. Можна також проводити їх при підвищеному тиску або при пониженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). -
Відповідно до винаходу на першій стадії процесу сірчану кислоту використовують у надлишку, наприклад, у - пе 2-20-кратному надлишку, переважно в 2-10-кратному надлишку, стосовно 1 моля сполуки формули (І).
На другій стадії процесу відповідно до винаходу тіонілхлорид використовують у надлишку, наприклад, у о 2-20-кратному надлишку, переважно в 5-15-кратному надлишку стосовно Тмоля сполуки формули (І). Амін (ІМ) ї- вводять у еквімолярній кількості або в надлишку, наприклад, у 2-10-кратному надлишку, переважно в 2-5-кратному надлишку стосовно Тїмоля сполуки формули (П1).
Взаємодія сполуки формули (І) з тіонілхлоридом відбувається переважно в присутності каталітичних кількостей основи, причому під каталітичною кількістю варто розуміти значно меншу кількість основи (приміром, « щонайменше більш ніж у десять разів) у порівнянні з реагентами. Як основа підходять в основному циклічні шщ с аміни, як наприклад, піперидин, піридин, 4-М,М-диметиламінопіридин, або алкіламіни з 1-4 атомами вуглецю, як й наприклад, триетиламін, або, переважно, аміди, як наприклад, М,М-диметилформамід або и? М,М-дибутилформамід. Особливо переважним є М, М-диметилформамід.
Сполуки формули (Ії) можна одержати описаним у міжнародній заявці на патент УУО 99/24433 способом шляхом взаємодії сполук формули (М) й о во 1 («в) іЧе) Н о в якій 59 В ї 82 мають вказане вище значення і
ГФ) Ї означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, т з сполукою загальної формули (МІ) 60 б5 д ін
МН (М 10 15 в якій
В? ї 29 мають вказане вище значення.
Ця реакція може проводитися або як описано в міжнародній заявці на патент МО 99/24433 на 2 стадії в системі етанол і окситрихлорид фосфору/дихлоретан, або, переважно, відповідно до даного винаходу на 2 стадії 20 в одному реакторі в системах метанол і окситрихлорид фосфору/оцтова кислота, або, особливо переважно, метанол і ацетилхлорид/оцтова кислота.
Як розчинник для цієї реакції використовують звичайні органічні розчинники, що не зазнають змін в умовах реакції. До них належать етери, переважно діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або с 29 галгенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або Ге) хлорбензол, або спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або н-бутанол, або естер оцтової кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин, або кислота, наприклад оцтова кислота. Можна використовувати також суміші згаданих розчинників. Для першої стадії відповідно до винаходу переважним є спирти, особливо метанол, і для другої стадії використовують або дихлоретан (як описано в міжнародній заявці б 30 на патент УУО 99/24433), або особливо переважно оцтову кислоту. ав!
У цій реакції температура може варіюватися в широкому інтервалі. В основному працюють в інтервалі від -20905 до 2002С, переважно від 02 до 7090. -
Ця реакція проводиться в основному при нормальному тиску. Можна також проводити її при підвищеному юю тиску або при пониженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). "а
Зо Реагенти використовуються в цій реакції як вихідні продукти. У залежності від властивостей реагенти можуть використовуватися в еквімолярних кількостях або при надлишку одного з реагентів.
Сполуки формули (М) частково відомі або можуть бути одержані відповідно до міжнародної заявки на патент
МО 99/24433 шляхом взаємодії сполуки загальної формули (МІЇ) « є русот (МІ) щ с пк "з в якій п
В? має вищевказане значення і 15 т означає галоген, переважно хлор, -1 з сполукою загальної формули (МІ) т, д' 7 Ж М 50 ( ), не МН с 2 2 в якій
В" має вищевказане значення о при необхідності, в інертних розчинниках, при необхідності, у присутності основи і/або триметилхлорсилана, з одержанням сполуки загальної формули (ІХ) іме) д' в-со--МН7 сон (59, чини чинить в якій бо В їв? має вищевказане значення,
і наступною взаємодією її з сполукою формули (Х) о й ре
СІ СО. ро, 2 де то Ї має вищевказане значення, в інертних розчинниках, при необхідності, у присутності основи.
Як розчинник на окремих стадіях процесу використовують звичайні органічні розчинники, що не зазнають змін в умовах реакції. До них належать етери, переважно діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти, т5 або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорбензол, або естер оцтової кислоти, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин. Можна використовувати також суміші згаданих розчинників.
Особливо переважним для першої стадії є проведення взаємодії сполуки формули (МІЇ) із сполукою формули (МІ) у дихлорметані або проведення процесу без інертного розчинника в присутності основи, переважно гідроксиду лужного або лужноземельного металу, особливо переважно розчину їдкого натру, як розчинник.
Для другої стадії процесу переважною є взаємодія сполуки формули (ІХ) із сполукою формули (Х) у суміші з тетрагідрофурану і піридину.
Як основи в основному підходять циклічні аміни, як наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин або алкіламіни з 1-4 атомами вуглецю, як наприклад, триетиламін. Переважними є триетиламін, піридин і/або сч 29 диметиламінопіридин. Ге)
Основи використовують в основному в кількості від 1 до 5 молів-еквівалентів, переважно від 1 до З молів-еквівалентів, стосовно реагентів.
Температура реакції може варіюватися в широкому діапазоні. В основному працюють в інтервалі від -209С б» 20 до 2002С, переважно від 02С до 10090.
Сполуки формули (МІ), (МІ) ї (Х) відомі або можуть бути одержані відомими фахівцям методами, о наприклад, згідно з описаними у міжнародній заявці на патент УУО 99/24433 процесами. «-
Сполуки формули (МІЇ) ії (МІ) використовуються в залежності від властивостей реагентів у еквімолярних кількостях або у надлишку одного з реагентів. т)
Сполуки формули (МІЇ) ії (МІ) використовуються в залежності від властивостей реагентів у еквімолярних чн кількостях або у надлишку одного з реагентів. Переважно сполуки формули (Х) використовують у 1,5-5-кратному надлишку.
Сполуки формули (МІ) можна одержувати різними способами. Наприклад, їх можна одержати відповідно до міжнародної заявки на патент УУО99/24433 взаємодією сполуки загальної формули (ХІ) « 5 - с ін! ;» см т (ХІ)
Е
1 - де о в якій
Ге) В? ї 29 мають вищевказане значення, с хлоридом амонію в толуолі в присутності триметилалюмінію в гексані при температурі від -2090 до кімнатної температури, переважно при 09С, і нормальному тиску і з наступною взаємодією амідину, що утворився, при необхідності, без виділення (іп зі), з гідразингідратом.
Сполуки загальної формули (ХІ) самі по собі відомі або можуть бути одержані звичайними методами. о Наприклад їх одержують відповідно до міжнародної заявки на патент МУО 99/24433 з відповідних похідних ко фенолу шляхом переестерифікації. Можливо також здійснення взаємодії відповідних бензамідів в інертному органічному розчиннику, такому як толуол, з тіонілхлоридом при нагріванні, наприклад 50-1002С, переважно 60 70-10022 з утворенням сполук формули (ХІ).
Крім того сполуки формули (МІ) можна також одержувати взаємодією сполук формули (Хі) у присутності основи в інертному органічному розчиннику з гідрохлоридом гідроксиламіну з утворенням сполук формули (ХІЇ) б5
; / (ХІ|),
МН
2 6
Н де
ВЗ ї ВУ мають вищевказане значення, с наступним відновленням в органічному розчиннику до сполук формули (ХІЇЇ) до
НН
ХІІ)
Не ( 1 в с де
ВЗ ї ВУ мають вищевказане значення, (8) які потім шляхом взаємодії з гідразингідратом, при необхідності, без виділення (іп зі), переводять у сполуки формули (МІ).
Як розчинники для цих реакцій підходять звичайні органічні розчинники, що не змінюються в умовах реакції. Ге!
До них переважно належать спирти, такі як метанол, етанол або ізо-пропанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий етер етиленгліколю, або вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, о гексан, циклогексан або фракції нафти, або галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, «- тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен, або хлорбензол, або естер оцтової кислоти, диметилформамід, триамід гексаметилфосфорної кислоти, ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин або оцтова кислота. о
Можна використовувати також суміші згаданих розчинників. ї-
Особливо переважно проводять перетворення сполук формули (ХІІ) у сполуки формули (ХІЇ) у ізопропанолі.
Перетворення сполук формули (ХІІ) у сполуки формули (ХІЇЇ) особливо переважно проводять в оцтовій кислоті.
Наступну взаємодію сполук формули (ХІЇЇ) з гідразингідратом особливо переважно проводять в метанолі. Ці реакції проводять в основному при нормальному тиску. Можна також проводити їх при підвищеному тиску або « при пониженому тиску (наприклад, в інтервалі від 0,5 до 5бар). з с Температура реакції може варіюватися в широкому інтервалі. В основному працюють в інтервалі від -202С й до 2002С, переважно від 02С до 10020. "» Перетворення сполук формули (ХІ) у сполуки формули (ХІЇ) здійснюють у присутності основи. Як основа підходять, зокрема, циклічні аміни, як наприклад, піперидин, піридин, диметиламінопіридин, або алкіламіни з 1-4 атомами вуглецю, як наприклад, триетиламін. Переважним є триетиламін. Основу використовують в -І основному в кількості від їмоль до 4моль стосовно їмоля сполуки формули (ХІ) відповідно.
Відновлення сполук формули (ХІЇ) у сполуки формули (Хі) може проводитися зі звичайними для таких
Мн реакцій відновлюючими при відомих фахівцеві умовах. Особливо переважно проводять відновлення шляхом - гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, в оцтовій кислоті.
У залежності від властивостей реагентів сполуки формули (Хі) і гідрохлорид гідроксиламіну і відповідно о сполуки (ХІЇ) і гідразингідрат використовують у еквімолярних кількостях або гідрохлорид гідроксиламіну і (Че) відповідно гідразингідрат використовують у надлишку.
Сполуки винаходу є інгібіторами фосфодіестерази (сОМР-РОЕ), що метаболізує циклічний гуанозин-3",5'-монофосфат і описані в міжнародній заявці на патент УУО 99/24433. Даний винахід ілюструється нижченаведеними переважними і порівняльними прикладами, що не обмежуючий обсяг винаходу.
Якщо не вказано інше, усі зазначені кількості є масовими відсотками.
Ф, Приклади іме) Т"Н-ЯМР-спектри знімали на спектрометрі 5У МУР-200 фірми Вгикег при кімнатній температурі. Як розчинник використовували дейтерований диметилсульфоксид або дейтерохлороформ із тетраметилсиланом як бо внутрішній стандарт (якщо не вказано інше).
Мас-спектри знімали на спектрометрі 40М фірми АМО і АРІ 150 фірми РЕ/5СІЕХ. Зазначено відносну інтенсивність сигналу (у відсотках стосовно базового піка).
Аналітичне дослідження проводилося за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) на хроматографі НР 1 090 фірми Неміейк РаскКага. Точні умови приведені в прикладах виконання. 65 Вихідні сполуки
Приклад І: Одержання 2-(2-етоксифеніл)-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо|5.1-411,2,А)триазин-4-ону
Іа) Одержання 2-бутириламінопропіонової кислоти
НО0с» то Розчин 100Окг О.І -аланіну у водному розчині їдкого натру піддають взаємодії з 119кг хлормасляної кислоти на холоді. Після додавання бутилацетату підкисляють соляною кислотою, відокремлюють органічну фазу й екстрагують водну фазу. Органічну фазу сушать азеотропною перегонкою. Кристалізат відокремлюють, промивають бутилацетатом і сушать. /5 Вихід: 132, бкг (6890)
ТН-ЯМР: 5 - 0,8 (т, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 2,1 (т, 2Н), 4,2 (к, 1Н), 8,1 (д, МН), 12,0-12,7 (с, СООН)
МС: 336 (2М'-МН», 40), 319 (2М'НН, 15), 177 (МАМН»,, 100), 160 (МАН, 20)
Іб) Одержання 2-етотоксибензонітрилу р с о (22)
До суспензії 250кг 2-етоксибензаміду в толуолі при 85-952С порціями додають 26б0кг тіонілхлориду. Реакційну о суміш перемішують при нагріванні. Потім відганяють тіонілхлорид і толуол у вакуумі. Продукт використовують як вихідний матеріал на наступній стадії. --
Вихід: 228,5кг (вихідний продукт) ю
ТН-ЯМР: 5 - 1,45 (т, ЗН), 4,15 (к, 2Н), 7,0 (м, 2Н, феніл), 7,5 (м, 2Н, феніл)
МС: 312 (2М'АМН», 35), 165 (М'АМН», 100), 147 (5) -
Ів) Одержання 2-етокси-гідроксибензамідину длтчо мон « ші с ;» п
Мн, -І 1 - 11їкг 2-Етоксибензонітрилу (вихідний продукт) з прикладу Іб нагрівають з 16б4л триетиламіну і 7Зкг о 50 гідрохлориду гідроксиламіну в ізопропанолі зі зворотним холодильником. Реакційну суміш змішують з водою і охолоджують. Кристалізат відокремлюють, промивають і використовують як вологий продукт на наступній стадії. іЧе) Вихід: 92,6бкг (вологий продукт)
ТН-ЯМР: 5 - 1,35 (т, ЗН), 4,1 (к, 2Н), 5,6 (с, 2Н), 6,9-7,4 (4Н, феніл), 9,4 (с, 1Н, ОН)
МС: 361 (2М'АН, 30), 198 (МАМН;», 30), 181 (МАН, 100)
І) Одержання гідрохлориду 2-етоксибензамідину
Ф) ра з МН ох Нео 60 2 б5
135кг. 2-Етокси-М-гідроксибензамідину (вологий продукт) з прикладу Ів гідрують в оцтовій кислоті в присутності паладію на вугіллі, як каталізатор, при 50-602С. Реакційний продукт звільняють від каталізатора, змішують із соляною кислотою і концентрують. Оцтову кислоту, що залишилася, і воду видаляють азеотропною перегонкою з толуолом. Кристалізат відокремлюють і сушать у вакуумі.
Вихід: 136 4кг
ТН-ЯМР: 1,35 (т, ЗН), 4,15 (к, 2Н), 7,1-7,7 (м, 4Н, феніл), 9,1-9,4 (2хс ЗН), 0,5-10,7 (с, 1Н)
МС: 329 (2М'НН, 10), 165 (МАН, 100)
Ід) Одержання 2-(2-етоксифеніл)-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо|5,1-1(1,2,триазин-4-ону о вт оо в АМ /Й с о 231кг 2-Бутириламінопропіонової кислоти з прикладу їа змішують у тетрагідрофурані з З41кг піридину, каталітичною кількістю 4-М,М-диметиламінопіридину і 392кг етилхлороксалату і перемішують при нагріванні із зворотним холодильником. Реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають водою і концентрують Ф зо етилацетатну фазу. Залишок після дистиляції розводять метанолом і змішують з наступним розчином. 192кг гидрохлориду 2-етоксибензамідин з прикладу Іг змішують у метанолі з 47,5кг гідразингідрату і о перемішують при кімнатній температурі. Розчин поєднують з вище приготовленим розчином пропенілетилового с естеру 2-бутириламіно-1-етоксикарбонілюцавелевої кислоти. Отриману в такий спосіб реакційну суміш перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником. Метанол видаляють дистиляцією і змішують з оцтовою Щео,
З5 КИСЛОТОЮ. їм
Опція А:
Додають 138,бкг оксихлориду фосфору і перемішують при нагріванні. Оцтову кислоту відганяють у вакуумі.
Залишок змішують з водою і дихлорметаном або, при необхідності, з метилізобутилкетоном і нейтралізують розчином їдкого натру. Органічну фазу концентрують і залишок розчиняють в ацетоні і кристалізують при « охолодженні. Кристалізат відокремлюють, промивають і сушать. 2 с Опція Б:
Додають мінімум 190кг ацетилхлориду і перемішують при нагріванні. Оцтову кислоту відганяють у вакуумі. з Залишок після дистиляції змішують з ацетоном і водою і продукт кристалізують шляхом нейтралізації розчином їдкого натру. Продукт відокремлюють, промивають і сушать.
Вихід: 90-16Окг -І ТНАЯМР: 5 - 1,0 (т, ЗН), 1,6 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 2,8 (с, ЗН), 3,3 (т, 2Н), 4,3 (к, 2Н), 7,0-8,2 (Аг,
АН), 10,3 (СОМН, 1Н) о МС: 313 (МАН, 100), 149 (25), 151 (40), 121 (15) - ВЕРХ: Фаза Кромасил С-18, нейтральний фосфатний буфер, ацетонітрил, 23Знм, лінійний градієнт З090 ацетонітрил- 58095 ацетонітрил (ЗОхв.): 99 РІ. Фо (К, 19,1) о Приклади виготовлення (Че) Приклад Та: 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазої5,7-Ц(1,2,триазин-2-іл)-бензолсульфонова кислота
Ф) іме) 60 б5 ри
НМ ех 70 ь р. й
О-5-о » ОН 194кг. 2-(2-етоксифеніл)-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої|5,1-ЩЦ1,2,4)триазин-4-ону з прикладу Ід змішують з
Б5О4кг концентрованої сірчаної кислоти. До реакційної суміші додають воду, охолоджують, кристалізат відокремлюють і сушать у вакуумі. с
Вихід: 195,2кг о
ТН-ЯМР: 5 - 0,95 (т, ЗН), 1,3 (т, ЗН), 1,8 (м, 2Н), 2,6 (с, ЗН), 3,05 (т, 2Н), 4,1 (Кк, 2Н), 7,15 (Аг, 1Н), 7,75 (м, 2 Н), 12,3 (БООН)
МС: 393 (МАН, 100), 365 (25), 151 (40)
ВЕРХ: Фаза Х-Тета (С-18, водна фосфорна кислота, ацетонітрил, 242нм, лінійний градієнт 1095 (2) ацетонітрил- 59095 ацетонітрил (2Охв.): 98 РІ. 96 (Р, 9,2) о
Приклад 16): 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-проліл-ЗН-імідазої|5,1-4(1,2,А)триазин-4-он -- о о м.
М ші с с ЯМ / :» М -І 1 вищі чи о 50 с М у щі М іме) 60 22,5кг. 4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропіл-3,4-дигідроімідазої|5,1-П(1,2,4)триазин-2-іл)бензолсульфонової кислоти з прикладу Та змішують з 74кг тіонілхлориду і каталітичною кількістю диметилформаміду до припинення утворення газу. До реакційної суміші додають ксилол і відганяють тіонілхлорид. До суспензії додають 15,1кг 65 М-етилпіперазину і перемішують. Після додавання води соляною кислотою доводять рН до 1 і фази розділяють.
Водну фазу розводять ацетоном і нейтралізують розчином їдкого натру. Суміш охолоджують, кристалізат відокремлюють, промивають і сушать у вакуумі.
Вихід: 26,1кг "Н-ЯМР: 5 - 1,0(2 х т, 6Н), 1,6 (т, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 2,45 (к, 2Н), 2,55 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 3,0 (т, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 4,35 (к, 2Н), 7,15 (Аг, 1Н), 7,9 (Аг, 1Н), 8,4 (Аг, 1Н), 9,08 (СОМН)
МС: 489 (МАН, 100), 345 (10), 313, (10), 285 (10), 113 (20)
ВЕРХ: Фаза Х-Тепта 0-18, нейтральний фосфатний буфер, ацетонітрил, 242нм, лінійний градієнт 2095 ацетонітрил-»7595 ацетонітрил (2Охв.): 98 РІ. 9о (К, 16,3) 1в) гідрохлорид тригідрату 70. 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо|5,1-1(1,2,триазин-4-ону ри . р о хна(хзн,о) чо М
М с (8)
О--о
М Ф о «-
ІС) р - « 22,5КГг шщ с 2-(2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазої5,1-4(1,2,Цтриазин-4-ону з . прикладу 16 розчиняють у 5,1кг концентрованої соляної кислоти й ацетон/вода (12:11 об/об) при нагріванні. и? Прозорий розчин піддають гарячому фільтруванню і кристалізують за допомогою затравки й охолодження.
Кристалізат відокремлюють, промивають і сушать у вакуумі приблизно при 302С і приблизно ЗО0Омбар.
Вихід: 25,4кг -і Т пл. (ДМСО): 192260 сл ВЕРХ: Фаза Х-Тепта 0-18, нейтральний фосфатний буфер, ацетонітрил, 242нм, лінійний градієнт 2095 ацетонітрил -» 7595 ацетонітрил (2Охв.): 99 РІ. Фо (К. 16,3). - («в)
Claims (4)
1. Спосіб одержання сполук формули (І) о Е! , ше НМ че (Ф) ре М що М 2 60 в Заа.-МеЕв в якій В! означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, В2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, 65 ВЗ їв" можуть бути однаковими або різними й означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю і який, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або ВЗ їв?! разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне, тіоморфолінільне кільце або залишок формули то - М--Е де 70 В означає водень, форміл; нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить, відповідно, до 6 атомів вуглецю; або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, карбоксил, нерозгалужений або розгалужений алкокси, або алкоксикарбоніл, що містить відповідно до 6 атомів вуглецю; або циклоалкіл з 3-8 атомами вуглецю, і вищевказаний для ВЗ і КЕ? утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, форміл, карбоніл, нерозгалужений або розгалужений ацил, або алкоксикарбоніл, що містить відповідно до 6 атомів вуглецю, іл або вищевказаний для КЗ і 7 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути заміщений нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 6 атомів вуглецю і, при необхідності, одно- або двократно заміщений однаковими або різними гідроксильними, карбоксильними групами, іабо вищевказаний для КЗ і 2? утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути заміщений зв'язаним через азот піперидинілом або піролідинілом, Во і К9 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, СМ що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів о вуглецю, який відрізняється тим, що сполуки формули (ІІ) о Е! , (22) НМ шо о Ре - УМ я й що (о м 5 й о й і - де 2", 2, В? і 85 мають вищезазначені значення, піддають взаємодії із сірчаною кислотою з утворенням сполук формули (ЇЇ) « о КЕ , А - с НМ дщ- т Г з» ге що ЯМ ги " й Ї І що (З 2 р ОЗОН й -І де іні В", 2, В? і 29 мають вищезазначені значення, - з наступною їх взаємодією з тіонілхлоридом, і одержаний у такий спосіб продукт без виділення в інертному розчиннику піддають взаємодії з аміном формули (ІМ) о Нн , с ватри (м де 5Б ВЗ ї 27 мають вищезазначені значення, а також, при необхідності, переводять у відповідні солі, гідрати або М-оксиди. іФ) 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що іме) В" означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, В2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, 6о ВЗ їв" можуть бути однаковими або різними й означають нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю і який, при необхідності, може містити до двох однакових або різних замісників гідрокси або метокси, або ВЗ ї В? разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули б5
--- , - М--Е де В" означає водень; нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і який, при необхідності, однократно або дворазово може бути заміщений однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить відповідно до 4 атомів вуглецю, або циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю, і то і вищевказаний для ВЗ і 27 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, нерозгалужений або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містить відповідно до 4 атомів вуглецю, нерозгалуженим або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю і, при необхідності, є одно- або /5 Ввократно заміщеним однаковими або різними гідроксильними групами, ВЗ ії 25 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю.
З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! означає водень або нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, В2 означає нерозгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, ВЗ ї В? можуть бути однаковими або різними й означають метил або етил, що, при необхідності, можуть містити до двох однакових або різних гідроксильних замісники, або ВЗ ї В? разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули с пи и о - М--Е де Ге») 30 В означає водень; метил або етил, що, при необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і о і вищевказаний для ВЗ і 27 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- 8-7 або двократно заміщений однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, метил або ю етил, Зо ВЗ ії 25 можуть бути однаковими або різними й означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, ї- що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або нерозгалужений або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що « В! означає метил або етил, 70 В2 означає н-пропіл, н- с ВЗ ї В? можуть бути однаковими або різними й означають метил або етил, що, при необхідності, можуть :з» містити до двох однакових або різних гідроксильних замісника, або ВЗ ї 27 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне кільце або залишок формули лише ли ЧИ -і - М--Е 1 - ве | щи що 50 означає водень; метил або етил, що, при необхідності, однократно або дворазово можуть бути заміщені («в) однаковими або різними замісниками з групи гідрокси, метокси або етокси; або циклопентил або циклогексил, і Ге) і вищевказаний для ВЗ і 27 утворений разом з атомом азоту гетероцикл, при необхідності, може бути одно- або двократно заміщеним однаковими або різними, при необхідності гемінальними, групами гідрокси, метил або етил, 5Б ВЗ означає водень, означає етокси.
о 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки формули (Ії) одержують шляхом взаємодії сполук ко формули (М) ово 60 А в2 М А, По й о у якій ве В ї 82 мають вказане вище значення і Ї означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю,
з сполукою загальної формули (МІ) мн, , і-й МН МН ід х НОЇ І-й ще в якій ВЗ ї ВУ? мають вказане вище значення, на двостадійній реакції в системах метанол і окситрихлорид фосфору/оцтова кислота або метанол і ацетилхлорид/оцтова кислота.
0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М З, 15.03.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (22) о «- ІС) і - -
с . и? -І 1 - о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10063108A DE10063108A1 (de) | 2000-12-18 | 2000-12-18 | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| PCT/EP2001/014239 WO2002050076A2 (de) | 2000-12-18 | 2001-12-05 | Verfahren zur herstellung von sulfonamid-substituierten imidazotriazinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75109C2 true UA75109C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=7667666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003076744A UA75109C2 (en) | 2000-12-18 | 2001-05-12 | A method for producing sulfonamide-substituted imidazotriazinones |
Country Status (42)
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE202004006552U1 (de) * | 2004-04-26 | 2004-07-08 | Knürr AG | Kühlungssystem für Geräte- und Netzwerkschränke |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| WO2009030095A1 (fr) * | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédé de préparation de vardénafil et de ses intermédiaires |
| EP2228370B1 (en) | 2007-12-28 | 2012-05-23 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof |
| CA2770471A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102134242B (zh) | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| CZ2011767A3 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107383020A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-11-24 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种伐地那非杂质的制备方法 |
| CN111655229A (zh) | 2017-12-20 | 2020-09-11 | 卡里亚制药控股有限公司 | 包含伐地那非的薄膜制剂、其制备方法及其用途 |
| CN115043757B (zh) * | 2022-07-27 | 2023-08-08 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种连续化制备苄脒盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6362178B1 (en) | 1997-11-12 | 2002-03-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
-
2000
- 2000-12-18 DE DE10063108A patent/DE10063108A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-12 UA UA2003076744A patent/UA75109C2/uk unknown
- 2001-11-28 DO DO2001000295A patent/DOP2001000295A/es unknown
- 2001-11-28 AR ARP010105546A patent/AR032775A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 DK DK01271374T patent/DK1345939T3/da active
- 2001-12-05 NZ NZ526477A patent/NZ526477A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PT PT01271374T patent/PT1345939E/pt unknown
- 2001-12-05 BR BRPI0116227A patent/BRPI0116227B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 MX MXPA03005429A patent/MXPA03005429A/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 EE EEP200300294A patent/EE05308B1/xx unknown
- 2001-12-05 SI SI200130606T patent/SI1345939T1/sl unknown
- 2001-12-05 EP EP01271374A patent/EP1345939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 SK SK750-2003A patent/SK286894B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018208177A patent/CN1227253C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 ES ES01271374T patent/ES2266098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU1708902A patent/AU1708902A/xx active Pending
- 2001-12-05 RU RU2003122192/04A patent/RU2299211C2/ru active
- 2001-12-05 AT AT01271374T patent/ATE328885T1/de active
- 2001-12-05 CZ CZ20031692A patent/CZ297005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014239 patent/WO2002050076A2/de not_active Ceased
- 2001-12-05 HR HR20030583A patent/HRP20030583B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002551969A patent/JP4441175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CA CA002431933A patent/CA2431933C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 PL PL365310A patent/PL207294B1/pl unknown
- 2001-12-05 DE DE50110080T patent/DE50110080D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 AU AU2002217089A patent/AU2002217089B2/en not_active Expired
- 2001-12-05 HU HU0302467A patent/HU229296B1/hu unknown
- 2001-12-05 KR KR1020037008063A patent/KR100787288B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-13 MY MYPI20015689A patent/MY126689A/en unknown
- 2001-12-14 UY UY27070A patent/UY27070A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-14 HN HN2001000278A patent/HN2001000278A/es unknown
- 2001-12-14 GT GT200100251A patent/GT200100251A/es unknown
- 2001-12-15 IL IL15627801A patent/IL156278A0/xx unknown
- 2001-12-17 SV SV2001000766A patent/SV2003000766A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 PE PE2001001258A patent/PE20020590A1/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 US US10/022,954 patent/US6777551B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 TW TW090131175A patent/TWI289562B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-03 IL IL156278A patent/IL156278A/en active IP Right Grant
- 2003-06-09 BG BG107892A patent/BG66142B1/bg unknown
- 2003-06-09 CU CU20030128A patent/CU23341B7/es unknown
- 2003-06-16 NO NO20032731A patent/NO325398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 EC EC2003004657A patent/ECSP034657A/es unknown
- 2003-06-18 MA MA27202A patent/MA25927A1/fr unknown
- 2003-06-18 ZA ZA200304705A patent/ZA200304705B/en unknown
-
2004
- 2004-07-02 US US10/884,686 patent/US20050014756A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-05 US US11/124,452 patent/US6998483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-05 CY CY20061101263T patent/CY1105197T1/el unknown
-
2008
- 2008-11-17 CU CUP2008000213A patent/CU23873B1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 UY UY0001037172A patent/UY37172A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75109C2 (en) | A method for producing sulfonamide-substituted imidazotriazinones | |
| Davies et al. | Tandem cyclopropanation/Cope rearrangement sequence. Stereospecific [3+ 4] cycloaddition reaction of vinylcarbenoids with cyclopentadiene | |
| Kitamura et al. | Synthesis of Diazonaphthoquinones from Naphthols by Diazo-Transfer Reaction | |
| Richichi et al. | Stereoselective synthesis of new bicyclic N, O-iso-homonucleoside analogues | |
| US3689498A (en) | Halide and sulfate salts of 5-amino-isoxazolylmethylene dialkylamine | |
| KR970015561A (ko) | 디알킬 숙시닐숙시네이트의 제조 방법 | |
| JPS62192382A (ja) | メルカプトピラゾロピリミジンの製法 | |
| EP1824823B1 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| Heyman | Preparation of isatoates from isatoic anhydride | |
| KR100187475B1 (ko) | 1-아릴-4-옥소 피롤로(3,2-c)퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4594413A (en) | Preparation of N,N'-methylene-2,2'-azopyridocyanines | |
| EP1098882B1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| US3262975A (en) | 1-chloro-3, 4-dihydro 2-naphthaldehyde oxime and ethers thereof | |
| GB1591445A (en) | Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines | |
| US6207825B1 (en) | Method for production of pyrrolidinone derivatives | |
| IE49383B1 (en) | Benzazepine derivatives | |
| US3321520A (en) | Iminocycloheptatrienes and a process for preparing the same | |
| L'abbé et al. | Ring‐Opening Reactions of Tris (Imino) Thietanes | |
| US4897495A (en) | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives | |
| US6762303B2 (en) | Method for producing pyridine compounds | |
| JPH05286975A (ja) | １−アザビシクロ［３．３．０オクタン誘導体の製法 | |
| KR910009817B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| TAKEUCHI et al. | Reaction of isoquinoline 2-oxides with methylsulfinylmethyl carbanion | |
| KR930005625B1 (ko) | 아미노케톤의 제조방법 | |
| Zimmer et al. | Synthesis of 8‐Substituted Xanthines and Their Oxidative Skeleton Rearrangement to 1‐Oxo‐2, 4, 7, 9‐tetraazaspiro [4, 5] dec‐2‐ene‐6, 8, 10‐triones |