BG108227A - Имунотерапевтични комбинирани състави за лечение на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди - Google Patents

Имунотерапевтични комбинирани състави за лечение на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди Download PDF

Info

Publication number
BG108227A
BG108227A BG108227A BG10822703A BG108227A BG 108227 A BG108227 A BG 108227A BG 108227 A BG108227 A BG 108227A BG 10822703 A BG10822703 A BG 10822703A BG 108227 A BG108227 A BG 108227A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
vaccine
idiotype
mab
ganglioside
gangliosides
Prior art date
Application number
BG108227A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66293B1 (en
Inventor
MOLINA Luis FERNANDEZ
Lopez Ana Vazquez
Rodriguez Rolando Perez
Gonzalez Alexis Perez
Perez Adriana Carr
Rodriguez Yildian Diaz
Fernandez Mauro Alfonso
Original Assignee
Centro De Inmunologia Molecular
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro De Inmunologia Molecular filed Critical Centro De Inmunologia Molecular
Publication of BG108227A publication Critical patent/BG108227A/bg
Publication of BG66293B1 publication Critical patent/BG66293B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57515—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the breast

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретението намира приложение в имунологията, по-специално за изготвяне на имунотерапевтични състави за контролиране растежа и/или клетъчната пролиферация на тумори. Съгласно изобретението терапевтичен ефект спрямо тумори се проявява при комбиниране на идиопатични ваксини, които по своята същност действат като антиганглиозидно антитяло (Аb1), с идиопатични ваксини, които действат като антиидиотипно антитяло (Аb2), получено от антиганглиозидно антитяло, или ваксини, които по своята същност действат като един или повече ганглиозиди. Установено е, че комбинациите от тези ваксини проявяват синергичен терапевтичен ефект спрямо тумори. Посочените комбинации могат да се прилагат върху пациенти в различно развито клинично състояние на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди. а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до областта на хуманната медицина, по-специално, до терапевтични ваксини, които индуцират имунна реакция на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди.
Предшестващо състояние на техниката
Ганглиозидите са компоненти на плазматичните мембрани на повечето клетки на бозайници. Даже, когато тези гликосфинголипиди се продуцират в нормални тъкани, те са много привлекателни мишени за имунотерапия, което се дължи на продуциране през време на злокачественото трансформиране на клетките (Hakomori, S., Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985: 2405-2414; Irie, R. F. et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C. A. K., Larrick, J. W. (Eds.) M Stockton Press, 1990, pp. 75-94).
Захаридната природа на ганглиозидите, заедно с фактът, че те самите са антигени, ги прави много слабо имуногенни молекули. Използват се няколко начина за повишаване на имуногенността на тези антигени. Те се базират на появяването на ганглиозиди в имунната система с различно молекулно обкръжение. При един от тези начини се използват конюгирани ваксини, в които захаридният антиген е ковалентно свързан с носещ протеин, като носителят е силно имуногенен за Т клетките. Така става възможно да се получи силна и дълготрайна имунна реакция на антитялото. При използване на този метод става възможно повишаване на IgG антителата спрямо тези ганглиозиди, въпреки че титрите след реимунизациите са по-ниски в сравнение с тези, получени при класическата имунна реакция спрямо независими от тимуса антигени (Helling, F. et al. Cancer Res. 54; 1994: 197-203; Helling, F. et al. Cancer Res. 55; 1995: 2783-2788; Livingston P. O. et al. Cancer Immunol. Immunother. 45; 1997:10-19).
Съобщава се за нови състави на ваксини, които предизвикват имунна реакция спрямо N- ацетилирани и N-гликолирани ганглиозиди. Тези ваксини се базират на хидрофобно свързване между ганглиозиди и протеолипозоми с много малък размер (VSSP), получени от асоциацията на Outer Membrane Protein Complex (ОМ PC) от Neisseria meningitidis, Gram-negative bacteria, c ганглиозиди (ганглиозиди/протеолипозоми c много малък размер (VSSP)) (Estevez F. et al. Vaccine 18; 1999: 190-197; Patents US 5,788,985; US 6,149,921). Ваксините, съставени от GM3 ганглиозид/протеолипозоми с много малък размер (VSSP) или (NeuGcGM3) ганглиозид/протеолипозоми с много малък размер (VSSP) повишават титрите на IgM и IgG антителата, специфично спрямо GM3 и NeuGcGM3.
Λ J
Иначе, ваксинирането с СМЗ/протеолипозоми с много малък размер (VSSP) намалява смъртността на мишки с меланома В16 и също намалява обема на туморите и повишава скоростта на изхвърляне на подкожния трансплантат на тумора (Alonso et al. Int. J. Oncology 15; 1999: 59-66; Car A. et al., Melanoma Research, in press).
Теорията на идиотипната мрежа, предложена от Jerne 1974 г. (Jerne, N. К., Ann. Immunol. 125С; 1974: 373-389) представя имунната система като мрежа от антитела със сложно взаимодействие между тях и някои природни антигени, като взаимодействията възникват през различни региони или идиотип (Id) и посредством взаимодействието идиотип-антиидиотип се регулира имунната система. Теорията на Jerne подкрепя нови методи за активна имунотерапия (AI) на рак, на базата на прилагане на антиидиотипни ваксини. Ваксинирането се провежда с антитяло (АЬ1), което разпознава свързания с тумор антиген, който индуцира антиидиотипни антитела (АЬ2). Тези антиидиотипни антитела наподобяват номиналния антиген и, обратно, те генерират анти-антиидиотипни антитела (АЬЗ) по отношение на свързания с тумор антиген (Schmolling J. et al., Hybridoma 14; 1995:183-186). От друга страна, индуцирането на имунна реакция, по отношение на свързаните с тумори антигени, се установява след ваксиниране с антиидиотипни антитела (Ab2) (Raychauhuri, S. et al., J. Immunol. 137; 1986: 1743-1749; Raychauhuri, S. et al., J. Immunol. 139; 1987: 3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al., J. Immunol. 139; 1987: 1354-1360; BhattacharyaChatterjee, M. et al., J. Immunol. 141; 1988: 1398-1403; Herlyn, D. et al., Intern. Rev. Immunol. 4; 1989:347-357; Chen, Z.-J. et al., Cell Imm. Immunother. Cancer; 1990: 351-359; Herlyn, D. et al., In Vivo 5; 1991: 615-624; Furuya, A. et al., Anticancer Res. 12; 1992: 27-32; Mittelman, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992: 466-470; Durrant L. G. et al., Cancer Res. 54; 1994: 4837-4840; Mittelman, A. et al., Cancer Res. 54; 1994: 415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994: 389-396; Charkrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995: 95-103; Charkrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995: 1525-1530; Foon, K. A. et al., Clin. Cancer Res. 1; 1995: 1285-1294; Herlyn, D. et al., Hybridoma 14; 1995: 159-166; Schebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995: 167-174; Herlyn, D. et al., Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996: 65-76).
При друг случай, отнасящ се до използването на антиидиотипни антитела (АЬ2) и за да се повиши имуногенността на захаридните остатъци, се включва възможността, такъв захариден епитоп да може да се представи от протеинов епитоп върху молекулата на антитялото. В действителност са получени много от тези антиидиотипни антитела; те напълно наподобяват ганглиозиди , които силно се продуцират в туморните клетки, като GM3, GD3 и GD2 (Yamamoto, S. et al., J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990: 1757-1760; Chapman, P. B. et al., J. Clin. Invest. 88; 1991:186-192; Cheung N.-K. V. et al., Int. J. Cancer 54; 1993: 499-505; Saleh M. N. et al., J. Immunol. 151; 1993: 3390-3398; Sen, G. et al., J. Immunotherapy 21; 1998: 75-83).
При клинични изследвания на пациенти, болни от рак, са получени обещаващи резултати, при прилагане на антиидиотипни антитела (АЬ2), едновременно с BCG или QS21 като добавка (McCaffery М. et al., Clin Cancer Res. 2; 1996: 679-686; Foon, K. A. etal., Clin. Cancer Res. 4; 1998: 1117-1124).
Моноклоналното антитяло РЗ (входящ номер ЕСАСС 94113026) е познато на специалистите, че специфично разпознава сиаловата киселина в Nгликолилсъдържащи моносиало- и дисиалоганглиозиди. Това моноклонално антитяло МаЬ АЬ1 разпознава антигени на тумори на гърда и меланоми при човека (Patent US 5,788,985; Vazquez A. M. et al., Hybridoma 14; 1995: 551-556; Moreno E. et al., Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. et al., Cancer Res. 56; 1996: 5165-5171; Carr, A. et al., Hybridoma 19 (3); 2000: 241-247).
Антиидиотипното антитяло 1E10 (Ab2 Mab 1E10) (входящ номер ЕСАСС 97112901), получено при имунизация с МАЬ РЗ е антитяло от гама тип (без вътрешно отражение). Антиидиотипното антитяло 1Е10 (Ab2 Mab 1Е10) показва антитуморно действие върху растежа на тумори на гърдата и меланоми (Patent US 6,063,379; Vazquez A. M. et al., Hybridoma 14; 1995: 183-186; Vazquez A. M. et al., Oncology Reports 7; 2000: 751-756;).
В предишните изследвания няма доказателства за използване на комбинации от ваксини, включващи ганглиозиди и фармацевтични състави, включващи антиганглиозидни антитела (АЬ1) и антиидиотипни антитела (АЬ2), наречени идиотипни ваксини; нито за приложението на комбинации от идиотипна ваксина (АЬ1) и идиотипна ваксина АЬ2.
Настоящото изобретение се отнася до приложение на всички възможни описани комбинации от ваксини за засилване на ефекта, който те проявяват самостоятелно.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав или комбинация от фармацевтични състави, ефикасни при имунотерапия на рак, по-специално, на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди, които включват поне две от следните съединения:
(A) Идиотипна ваксина, включваща антиганглиозидно антитяло (АЬ1);
(Б) Идиотипна ваксина, включваща антиидиотипно антитяло (АЬ2) спрямо антиганглиозидно антитяло; и (B) Ваксина, включваща ганглиозид.
фармацевтичният състав или комбинацията от фармацевтични състави могат да включват А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В.
Предпочита се, фармацевтичният състав или комбинацията от фармацевтични състави, където А може да бъде идиотипна ваксина, включваща миши МаЬ РЗ с входящ номер ЕСАСС 94113026; и, където Б може да бъде идиотипна ваксина, включваща мишо антиидиотипно антитяло 1Е10 с входящ номер ЕСАСС 97112901 и, където В може да бъде ваксина, включваща N-гликолил GM3 (NeuGcGM3) или N-ацетил GM3 (NeuAcGM3) ганглиозиди.
В настоящото изобретение А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В могат да бъдат администрирани едновременно или да се редуват.
Съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат ефикасни за лечение на рак, особено тези, които свръхпродуцират ганглиозиди, както и рак на гърдата, рак на белия дроб, рак на храносмилателната система, урогенитален рак, меланоми, саркоми и невроектодермални тумори.
Настоящото изобретение се отнася и до схема за администриране на фармацевтични състави за лечение на бозайници.
Настоящото изобретение се отнася и до метод, характеризиращ се с това, че включва администриране върху бозайници на фармацевтичен състав или комбинация от фармацевтични състави, описани по-горе за превенция или лечение на тумори на гърдата, белия дроб, храносмилателната система, урогениталната система, меланоми, саркоми и с невроектодермален произход.
1. Получаване на ваксина, включваща ганглиозиди:
Ваксините, включващи ганглиозиди, се получават, съгласно спецификацията на Estevez et al. (Vaccine 18, 1999: 190-197; Patents US 5,788,985; US 6,149,921). Протеолипозомите c много малък размер (VSSP), получени от асоциацията на Outer Membrane Protein Complex (ОМPC) от щам на грамнегативната бактерия Neisseria meningitidis, със синтетични или природни ганглиозиди (VSSP-G). Ганглиозидите могат да бъдат (NeuGcGM3), GD3 или © (NeuAcGM3).
2. Получаване на идиотипна ваксина:
фармацевтичните състави се получават, съгласно спецификациите на патенти US 5,817,513 и US 6,063,379. Ваксината включва миши антиганглиозидни моноклонални антитела, като антиганглиозиди, като МаЬ РЗ или миши антиидиотипни моноклонални антитела, като антиганглиозиди, като Mab 1Е10, които разпознават антиганглиозидните моноклонални антитела.
3. Имунотерапевтични комбинации, които усилват имунната реакция и антитуморния ефект на ганглиозидните ваксини и идиотипните ваксини в животинските модели:
Горепосочените методи могат да бъдат използвани при мишки и други видове бозайници. Компонентите на комбинацията са ганглиозидната ваксина и идиотипната ваксина; те могат да се комбинират по различни начини.
При една комбинация, животните могат да се имунизират с 3 до 10 дози в границите от 25 pg до 1 mg мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През периода, животните получават от трета до десета доза в границите от 60 до 1000 pg ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
При друга комбинация, животните могат да се имунизират с 3 до 10 дози в границите от 25 pg до 1 mg мишо антиидиотипно моноклонално антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През периода, когато животните получават от трета до десета доза в границите от 60 до 1000 pg ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
Администрирането на двата вида ваксини може да бъде едновременно или последователно. Ваксините могат да се прилагат като отделни продукти или като ваксинен състав, когато се администрират едновременно. Когато ваксините се администрират последователно, интервалите между всеки вид ваксина могат да бъдат от 3 до 7 дни. Ваксините се администрират в добавка, която може да бъде алуминиев хидроксид (62.5 pg - 2.5 pg), Montanide ISA 51 (0.1 - 1.2 ml/доза) или друга подходяща добавка. Общият обем на всяка доза може да бъде 10 pl - 2 ml.
Ваксините, включващи ганглиозиди, могат да бъдат администрирани интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраперитонеално, интрамукозно или по смесен начин. По същия начин се администрират ваксините, включващи антитела.
Имунотерапевтичните комбинации повишават имунната реакция на антитялото, както и клетъчната имунна реакция в третираните животни.
Времето за появяване на локални тумори, туморният обем и оцеляването на третираните субекти се сравняват със същите параметри за контролната група, за оценка на ефективността на имунотерапевтичните комбинации. Когато се сравняват тези параметри за третираната и контролната група, се наблюдават по-кратко време за появяване на локални тумори, понижаване на обема на тумора и понижаване на смъртността за групата, третирана с терапевтичните комбинации, съгласно настоящото изобретение. Контролните групи не са само тези животни, които са третирани с добавка, но също и тези групи, третирани само с една ваксина, вместо с комбинация от ваксини.
4. Имунотерапевтични комбинации, които усилват имунната реакция и антитуморния ефект на ганглиозидните ваксини и идиотипните ваксини:
Гореописаният метод може да се прилага и при пациенти, болни от рак на различно клинично ниво. По-специално, това са тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди при тумори на гърдата, белия дроб, храносмилателната система, урогениталната система, меланоми, саркоми и с невроектодермален произход.
При една комбинация, пациентите могат да бъдат имунизирани с 3 до 10 дози в границите от 0.1 до 5 mg мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През този период, пациентите получават от трета до десета доза в границите от 60 до 1000 цд ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
При втора комбинация, пациентите могат да бъдат имунизирани с 3 до 10 дози в границите от 0.1 до 5 mg мишо антиидиотипно моноклонално антитяло, специфично спрямо антиганглиозидното антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През този период, пациентите получават от четвърта до шеста доза в границите от 60 до 1000 pg ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
При втора комбинация, пациентите могат да бъдат имунизирани с мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло; дозите, честотата и интервалите на администриране са като описаните по-горе. През този период, пациентите получават от трета до десета доза в границите от 0.1 до 2 mg антиидиотипно моноклонално антитяло, специфично спрямо антиганглиозидното антитяло.
Администрирането на двата вида ваксини може да бъде едновременно или последователно. Ваксините могат да се прилагат като отделни продукти или като ваксинен състав, когато се администрират едновременно. Когато ваксините се администрират последователно, интервалите между всеки вид ваксина могат да бъдат от 3 до 7 дни. Ваксините се администрират в добавка, която може да бъде алуминиев хидроксид (1 - 5 mg/доза), Montanide ISA 51 (0.1 -1.2 ml/доза) или друга подходяща добавка. Общият обем на всяка доза може да бъде 10 μΙ - 2 ml.
Ваксините, включващи ганглиозиди, могат да бъдат администрирани интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраперитонеално, интрамукозно или по смесен начин. По същия начин се администрират ваксините, включващи антитела.
През време на ваксинирането се проследяват някои биохимични параметри и титри на антитела посредством кръвни изследвания. Честотата може да бъде от 1 седмица до 3 месеца. Клетъчният имунитет се изследва с лимфоцити на пациентите. Екстракцията се провежда при осцилиране в продължение на от 1 седмица до 3 месеца.
Накрая, пациентите се реимунизират с двете ваксини в по-горе споменатите концентрации; интервалите между дозите могат да бъдат от 1 до 6 месеца. Те могат да бъдат администрирани едновременно или не в продължение на 1 до 2 години.
При настоящата схема на ваксиниране в пациентите се индуцира антитяло и се повишава клетъчната имунна реакция, като, следователно, туморното бреме се понижава.
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1: Активиране на антиидиотипни Т2 и анти-антиидиотипни ТЗ клетки в сингенен модел, индуцирано от имунизиране с мишо МАВ РЗ.
Женски Balb/c и голи мишки със същия генетичен произход на възраст 6-8 седмици се имунизират подкожно със 100 цд мишо антитяло МАЬ РЗ (антиN-гликолиран ганглиозид, входящ номер ЕСАСС 94113026; Vazquez А. М. et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Moreno E. et al., Glycobiology 8; 1998: 695-705) и пълна добавка на Freund (CFA). След седем дни мишките се реимунизират с 50 цд от антитялото в непълна добавка на Freund (IFA). На десетия ден, течността от лимфните възли се събира и се получават лимфоцити при пресоване в спринцовка. Клетъчната суспензия се използва в експериментите за клетъчна пролиферация, която се измерва посредством въвеждане на 3Н-тимидин. In vitro лимфоцитната пролиферация се измерва посредством култивиране на лимфоцитната суспензия в присъствие на повишени концентрации (от 25 до 150 цд/т1) на мишо МАЬ РЗ и неговото Ab2 МАЬ 1Е10 (входящ номер ЕСАСС 97112901). Изотипни миши МАЬ се използват като контроли. Индексите на стимулиране са равни на или по-високи от 3, когато се считат за позитивни. Получените след имунизиране на Balb/c мишките с МАЬ РЗ лимфоцити специфично пролиферират в присъствие на този МАЬ и тази пролиферация не се наблюдава, когато клетките се култивират в присъствие на мишата контрола МАЬ АЗ (IgM) (Alfonso М. et al. Hybridoma 14; 1995: 209-216). Тази пролиферация зависи от присъствието на Т клетки; тъй като тя не се осъществява с лимфни голи клетки от РЗ имунизирани атимични nu/nu мишки. Имунизирането с мишо
МАЬ РЗ не само индуцира пролиферацията на Т клетки спрямо идиотипните на това АЬ1 МАЬ (Т2), но също и индуцира пролиферацията на анти-антиидиотипни Т клетки (ТЗ), специфични за мишото АЬ2 МАЬ 1Е10 (lgG1), а не спрямо Mab С5 от същия изотип (lgG1) (фигура 1).
ПРИМЕР 2: Активиране на антиидиотипни Т2 и анти-антиидиотипни ТЗ клетки, индуцирано от имунизиране с химерното антитяло РЗ.
Химерното антитяло РЗ, чиито аминокиселинни последователности от неговите променливи региони на тежките (VH) и леките (VL) вериги, съответно са показани на фигури 8 и 9, се използва за имунизиране на женски Balb/c мишки на възраст 6-8 седмици. За първата подкожна доза се използват 100 цд от антитялото, емулгирано в ACF. След седем дни животните се реимунизират с 50 цд от антитялото, емулгирано в AIF. На десетия ден, течността от лимфните възли (LN) се събира и лимфопролиферативният капацитет на клетките на лимфните възли се анализира при инкубиране в присъствие на мишото и химерни варианти на антителата РЗ и АЬ2 1Е10, чиито последователности на променливите региони са показани на Фигури 13 (тежка верига) и 14 (лека верига). С5 мишият МАЬ и неговият химерен вариант се използват като изотипни контроли (Patent Application WO 97/33916 А1). Лимфоцитите от мишки, имунизирано с химерното антитяло РЗ, специфично пролиферират, когато се култивират в присъствие на това антитяло или на химерния 1Е10 МАЬ, и също, когато се култивират в присъствие на муриновите варианти на тези антитела. Специфичността на пролиферацията е показана при използване на изотипния контрол МАЬ. Следователно, химерният РЗ МАЬ поддържа способността на мишия вариант да индуцира специфична пролиферация на антиидиотипните Т2 и анти-антиидиотипни ТЗ клетки (фигура 2).
ПРИМЕР 3: Усилване на антитуморния ефект на GM3-VSSP/Montanide ISA 51 ваксината посредством комбиниране с ваксина, съставена от миши MAb 1Е10, адсорбиран в алуминиев хидроксид.
Група от женски C57BL/6 мишки на възраст 6-8 седмици се имунизират подкожно на ден 0, 14, 28 и 42 с 50 pg миши 1Е10 МАЬ, адсорбиран в алуминиев хидроксид. На ден 7, 21, 35 и 49, мишките получават интрамускулни дози със 120 pg GM3-VSSP/Montanide ISA 51. Друга група мишки се имунизират по същия начин, но се започва с имунизиране на състав на ваксина, съдържащ GM3 ганглиозид. Контролна група отделно се имунизира през същите интервали от време и в тези експерименти се използват същият брой дози от всяка ваксина или само буфериран с фосфат салинов разтвор. На ден 63, мишките от всички групи подкожно се инокулират с 10000 клетки от миши тумор В16. За всички групи се оценява туморният растеж.
Анализ на Mixed Lineal Pattern статистическите данни се използва за сравнение на туморния растеж между всички групи и контролната група, която приема само РВЗ.Ваксинирането само с 1Е10 МАЬ не защитава мишките от поява на 10000 меланомни В16 клетки. VSSP-GM3 ваксината причинява задържане на растежа на тумора (р<0.05). Комбинациите на GM3-VSSP и 1Е10 МАЬ ваксините води до повишаване на защитния ефект, наблюдаван само с GM3-VSSP ваксината (р<0.05) (фигура 3).
ПРИМЕР 4: Имунизационен режим на пациенти, болни от рак, които се имунизират с NeuGc-GM3/VSSP ганглиозидна ваксина, при използване на Montanide ISA 51 като добавка.
С цел демонстриране на безопасността и имуногенността на имунизирането с NeuGc-GM3/VSSP ганглиозидна ваксина, при използване на Montanide ISA 51 като добавка (Patent US 5,788,985 и US 6,149,921), се провеждат клинични опити, при които 20 пациента с напреднала злокачествена меланома, която не е подходяща за каквото и да е друго онкоспецифично лечение, се имунизират с ваксината.
Пациентите получават 9 дози от ваксината, съставът на която съдържа 200 цд GM3 ганглиозид. Дозите се администрират на ден 0, 14, 28, 42, 56, 84,112, 140 и 168. Съгласно критериите на лекарите, пациентите получават допълнителни дози на всеки 28 дни след шестия месец до достигане на една година лечение.
Взимат се кръвни проби за рутинни биохимични изследвания и за оценяване на серумните титри на aHTH-NeuGcGM3 ганглиозидните антитела на ден 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 и 332.
Титрите на антителата се измерват посредством ELISA. Серумните разреждания се считат позитивни, когато антиганглиозидните OD стойности са равни на или по-високи от 0.1 (в сравнение с анти-метанол OD).
Токсичността на NeuGcGM3-VSSP/Montanide ISA 51 ваксината се проявява в еритема, локална болка, втвърдяване в мястото на инжекцията и температура, като това позволява токсичността да бъде класифицирана като мека, от степен Ι/ll, съгласно OMS критериите.
Титрите на специфичните антитела, развивани от пациентите, спрямо NeuGcGM3 са между 1:80 и 1:2560. Откритият изотип антитяло включва IgG и IgM (всички пациенти) и IgG (75% от пациентите; Таблица 1).
При пациент 01, който влиза в опитната програма с диагноза за напреднала злокачествена меланома (Evolutionary Metastatic Disease, EMD), регресия и стабилизация на някои кожни увреждания се наблюдават след лечение в продължение на 2 месеца, с неоцветени области около тези рани, в които е показано присъствие на възпалителен инфилтрат и некроза посредством анатомопаталогични изследвания при биопсия (Фигура 4).
При пациент 02, който влиза в опитната програма с диагноза за напреднала злокачествена меланома, стабилизация на белодробни метастази се наблюдават в десния връх 18-20 mm, през време на поне 4 месеца (фигура
5)·
ТАБЛИЦА 1
Титри на антитяло спрямо NeuGcGM3 при пациенти с напреднала злокачествена меланома, имунизирани с NeuGcGM3/VSSP/Montanid ISA 51 ваксина
Пациенти Ден IgM IgG IgA
01 0 0 0 0
14 640 80 320
28 320 160 320
56 1280 160 320
02 0 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
03 0 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 0 0 0 0
14 160 80 160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560
ПРИМЕР 5: Имунизационен режим на пациенти, болни от рак, които се имунизират с идиотипна ваксина, съдържаща 1Е10 АЬ2 МаЬ, утаена с алуминиев хидроксид.
С цел демонстриране на безопасността и имуногенността на имунизирането с идиотипна ваксина, съдържаща миши антиидиотипен МАЬ
1Е10 (Patent US 5,817,513 и US 6,063,379) и алуминиев хидроксид като добавка, се провеждат клинични опити с 20 пациента с напреднала злокачествена меланома, която не е подходяща за каквото и да е друго онко-специфично лечение.
Пациентите получават 4 дози от ваксината, съдържаща се в 2 mg 1Е10 МАЬ. Взимат се кръвни проби преди лечението и 14 дни след всяко имунизиране за рутинни биохимични изследвания и за оценяване на серумните титри на антителата спрямо 1Е10 МАЬ идиотипен и NeuGc-GM3 ганглиозид. Титрите на антителата се измерват посредством ELISA като стойностите се считат позитивни, когато са равни на или по-високи от 0.15.
Администрирането на ваксината върху пациентите предизвиква слаба токсичност, класифицирана от степен Ι/ll, съгласно OMS.
В 16 от 17 пациента се проявява силна реакция на IgG АЬЗ антитялото, която се открива след администриране на 2 или 3 дози от ваксината. Анализът на специфичността на този АЬЗ показва преференциално разпознаване от пациентите на sera 1Е10 МАЬ, в сравнение с други идиотипни контроли МАЬ, като се предполага индуциране на идиотип-специфичен компонент в реакцията на антитялото към 1Е10 МАЬ. Това се потвърждава от силна sera реактивоспособност спрямо F(ab’)2 фрагментите на този МАЬ, със среден титър 1:15000 (титри от 1:10000 до повече от 1: 100000), със слабо или никакво разпознаване на F(ab’)2 фрагментите на контролните МАЬ, използвани като контроли (фигура 6).
Антителата, получени спрямо NeuGcGM3 са, в повечето случаи, и IgM, и IgG, с титри, съответно, 1:4000 и 1:800 (фигура 7).
Пациент с диагноза злокачествена меланома и чернодробни метастази се въвежда в опитната програма: след лечението е показана стабилизация на болестта в продължение на 8 месеца, а пациентът живее 15 месеца.
ПРИМЕР 6: Комбинирано имунизиране с антиидиотипна ваксина, включваща АЬ2 МАЬ 1Е10 и NeuGcGM3-VSSP ганглиозидна ваксина.
Пациент с меланома и метастази, подложен на месечна операция след поставяне на диагнозата, получава 6 дози идиотипна ваксина, съдържаща АЬ2 MAb 1Е10 и алуминиев хидроксид гел (2 mg МАЬ на доза) на ден 0, 14, 28, 42 и 56. През този период на пациента също е администрирана ганглиозидна ваксина, съдържаща 200 ug NeuGcGM3-VSSP ганглиозид и Montanid ISA 51 като добавка на ден 7, 21, 35, 49 и 63. След като пациентът получи тази имунизационна схема, то се реимунизира месечно едновременно с двете ваксини в продължение на 2 месеца. През периода на ваксинирането нови рани не се появяват и състоянието на пациента остава добро.
ПРИМЕР 7: Разпознаване натуморни тъкани посредством MAb 14F7
NeuGcGM3 ганглиозид се разпознава посредством MAb 14F7 (Patent Application WO 99/40119). Показано е разпознаването на туморни тъкани от антитялото.
фиксирана с формалин тъкан се поставя в парафин. Хистологията се оценява в разрезите, оцветени с хематоксилин-еозин.
Тези разрези имунно се маркират с комплекс биотин-естрептавидинпероксидаза (Hsu, S. М., Reine, L., 1981, J. Histochem. Cytochem., 29: 1349-1353). Накратко, парафинът се отстранява и мокрите разрези се третират с водороден пероксид 3% (в метанолов разтвор) в продължение на 30 минути за понижаване на ендогенната активност на пероксидазата. След инкубиране с MAb 14F7 (чист) в продължение на 1 час при стайна температура, биотинилирани анти-миши имуноглобулини и стрептавидин-пероксидазен комплекс се прибавят (Dakopatts) при стайна температура; между инкубирането, разрезите се промиват с Tris-HCI буферен разтвор. Реакцията (POD) протича с 5 ml Tris-HCI, 0.005 ml буферен разтвор, съдържащ водороден пероксид до 30% и 3-3 диаминобенцидин 3 mg.
След промиване с хематоксилин-контрастна вода (Mayer), разрезите се покриват с балсам и се покриват. Ензимната реакция остава кафява на цвят.
Един час след оперативната намеса се взима биопсия от патологичните тъкани. Всички тъкани се промиват с разтвор на салин и веднага се замразяват в течен азот като се съхраняват замразени при -80°С.
Замразените сегменти се нарязват в криостат Leica при -25°С. Получават се серии от разрези с 5 urn, сушат се на въздух и веднага се използват или се съхраняват при -20°С обвити в алуминиево фолио; след това разрезите се фиксират с параформалдехид 4% в продължение на 20 минути.
В Таблица 2 е показано имуномаркирането с MAb 14F7 в няколко човешки тумора. Силно мембранно и цитоплазмено маркиране се установява в повече от 50% туморни клетки. Багрилото е много интензивно при карциноми на колона, на матката, на яйчниците, при саркоми, метастази на лимфни възли и мозък на рак на гърдата, както и метастази от меланома.
ТАБЛИЦА 2
Имуномаркиране на тумор с Mab 14F7
Тумор Имуномаркиране (позитивни/общо)
Карциноми на дебелото черво 9/9*
Карциноми на матката 2/2*
Карциноми на яйчниците 2/2*
Саркоми 2/2*
Тумори на гърдата и метастази в лимфни възли 6/6*
Меланомни метастази 2/2*
*Повече от 50% от клетките показват силно мембранно и цитоплазмено имуномаркиране.
Описание на приложените фигури
ФИГУРА 1. Balb/c мишки и евтимни и атимни мишки се имунизират подкожно със 100 цд миши МАЬ РЗ в пълна добавка на Freund (CFA) последвано от реимунизиране с 50 pg от антитялото МАЬ, емулгирано в непълна добавка на Freund (IFA). След три дни, клетките на лимфните възли се събират и се провежда анализ за пролиферация с различни концентрации на МАЬ РЗ, АЗ, 1Е10ИС5.
ФИГУРА 2. Balb/c мишки се имунизират подкожно със 100 pg химерно антитяло РЗ в пълна добавка на Freund (CFA), последвано от реимунизиране с 50 pg от антитялото МАЬ, емулгирано в непълна добавка на Freund (IFA). След три дни, клетките на лимфните възли се събират и се провежда анализ за пролиферация с различни концентрации при използване на миши и химерни антитела като контрол.
ФИГУРА 3. Кинетика на растежа на миши В16 тумор при мишки, имунизирани с имунотерапевтични комбинации, по-специално, идиотипна ваксина, включваща АЬ2 МАЬ1Е10 и GM3-VSSP ганглиозидна ваксина, описана подробно в Пример 3.
ФИГУРА 4. Еволюция на кожни метастази при пациент с меланома. Снимките са направени преди имунизирането с ваксина NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, два и четири месеца след лечението. Наблюдава се неоцветено хало около някои рани, стабилизирани рани, наблюдавана беше една рана с намален размер и е открит инкремент в една рана.
ФИГУРА 5. Еволюция на белодробни метастази при пациент с меланома. Посредством компютърна аксиална томография се наблюдава десен белодробен вертекс, като размерът на раната е 18x20 mm преди имунизирането с ваксина NeuGcGM3/VSSP/ISA 51 и четири месеца след имунизирането се наблюдава стабилизиране на раната.
ФИГУРА 6. Разпознаване на F(ab’)2 фрагменти от АЬ2 МАЬ1Е10 и от други
МАЬ със същия изотип от пациенти, имунизирани с идиотипната ваксина, съдържаща АЬ2 МАЬ1Е10 и алуминиев хидроксид като добавка.
ФИГУРА 7. Разпознаване на GM3(NeuGc) и GM3(NeuAc) ганглиозидни серуми от пациенти, имунизирани с идиотипната ваксина, съдържаща АЬ2 МАЬ1Е10 и алуминиев хидроксид като добавка.

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Имунотерапевтична комбинация за имунотерапия на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди, характеризираща се с това, че включва поне две от следните компоненти:
    (A) Идиотипна ваксина, включваща мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло (АЬ1);
    (Б) Идиотипна ваксина, включваща специфично мишо антиидиотипно моноклонално антитяло (АЬ2) спрямо антиганглиозидно моноклонално антитяло: и (B) Ваксина, включваща ганглиозид.
  2. 2. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че споменатата комбинация включва А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В.
  3. 3. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции 1 и 2, характеризираща се с това, че споменатата ваксина А включва миши антиганглиозид MAb РЗ (входящ номер ЕСАСС 94113026).
  4. 4. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че споменатата ваксина Б включва мишо антиидиотипно антитяло 1Е10 (входящ номер ЕСАСС 97112901).
  5. 5. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че споменатата ваксина В включва NeuGcGM3 ганглиозид.
  6. 6. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че споменатата ваксина В включва NeuAcGM3 ганглиозид.
  7. 7. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В се администрират едновременно или се редуват.
  8. 8. Приложение на имунотерапевтичните комбинации, съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращо се с това, че е насочено за лечение на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди.
  9. 9. Приложение, съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че е насочено за лечение на рак на гърдата, рак на белия дроб, рак на храносмилателната система, урогенитален рак, меланоми, саркоми и невроектодермални тумори.
  10. 10. Метод за контролиране на растежа и/или клетъчната пролиферация на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди, характеризиращ се с това, че включва администриране върху бозайник на имунотерапевтична комбинация, съгласно коя да е от претенции от 1 до 7.
BG108227A 2001-04-06 2003-10-03 Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides BG66293B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) 2001-04-06 2002-04-08 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108227A true BG108227A (bg) 2005-04-30
BG66293B1 BG66293B1 (en) 2013-02-28

Family

ID=40291118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108228A BG66304B1 (bg) 2001-04-06 2003-10-03 Рекомбинантни антитела, свързващи ганглиозид и тяхното използване при диагностициране и лечение на тумори
BG108227A BG66293B1 (en) 2001-04-06 2003-10-03 Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108228A BG66304B1 (bg) 2001-04-06 2003-10-03 Рекомбинантни антитела, свързващи ганглиозид и тяхното използване при диагностициране и лечение на тумори

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20040253233A1 (bg)
EP (3) EP1798243B1 (bg)
JP (2) JP4366080B2 (bg)
KR (3) KR100863509B1 (bg)
CN (3) CN101054417B (bg)
AR (2) AR033122A1 (bg)
AT (3) ATE378356T1 (bg)
AU (3) AU2002308348B2 (bg)
BG (2) BG66304B1 (bg)
BR (3) BR0208675A (bg)
CA (2) CA2443372C (bg)
CU (1) CU23007A1 (bg)
CZ (2) CZ304424B6 (bg)
DE (2) DE60223547T2 (bg)
DK (2) DK1384726T3 (bg)
EA (2) EA006936B1 (bg)
EC (2) ECSP034787A (bg)
ES (2) ES2296986T3 (bg)
HR (2) HRP20030806B1 (bg)
HU (2) HU228105B1 (bg)
IL (2) IL158246A0 (bg)
IS (2) IS6965A (bg)
MX (2) MXPA03008738A (bg)
MY (3) MY137078A (bg)
NO (2) NO331533B1 (bg)
NZ (2) NZ528599A (bg)
PE (1) PE20020972A1 (bg)
PL (2) PL371770A1 (bg)
PT (2) PT1384726E (bg)
SG (1) SG161737A1 (bg)
SI (2) SI1384726T1 (bg)
SK (2) SK287914B6 (bg)
UA (3) UA76745C2 (bg)
UY (2) UY27242A1 (bg)
WO (2) WO2002081661A2 (bg)
ZA (2) ZA200307585B (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
JP2008528643A (ja) * 2005-02-04 2008-07-31 スルバック アーぺーエス サバイビンペプチドワクチン
FI20055398A0 (fi) 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
GB2429013C (en) 2005-08-11 2012-11-28 Arpi Matossian-Rogers Peptides for treatment and diagnosis of autoimmunedisease
PL2407486T3 (pl) 2005-08-19 2018-05-30 Wyeth Llc Przeciwciała antagonistyczne względem GDF-8 i zastosowania w leczeniu ALS i innych zaburzeń związanych z GDF-8
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) * 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
EP2255787A4 (en) * 2008-02-22 2014-08-27 Katayama Chemical Ind Co Ltd SYNTHETIC GLYCOLIPIDE-BASED LIPOSOMES
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
KR101589785B1 (ko) 2009-03-10 2016-01-28 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 항-ｂｃｍａ 항체
CA2757382A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Kristi Elkins Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates
CU23736A1 (es) 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
AU2010291835A1 (en) * 2009-09-03 2012-04-19 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
WO2012096994A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Emory University Antibodies directed against influenza
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
MY177331A (en) 2012-06-15 2020-09-12 Pfizer Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
MX379030B (es) 2013-12-17 2025-03-10 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd3 y metodos de uso
CA3104268A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Obi Pharma Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
HRP20231134T1 (hr) 2015-06-16 2024-01-05 F. Hoffmann - La Roche Ag Humanizirana i afinitetno zrela protutijela na fcrh5 i postupci za uporabu
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
CA3044664C (en) 2016-11-30 2022-11-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras
AU2021309966A1 (en) 2020-07-15 2023-02-09 Biogen Ma Inc. Medical system including two access ports
US12605537B2 (en) 2022-02-15 2026-04-21 Biogen Ma Inc. Implantable medical device for use with or having recording electrode

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
DK0586002T3 (da) * 1992-08-18 2000-06-19 Centro Inmunologia Molecular Monoklonale antistoffer, som genkender epidermisvækstfaktor-receptoren, celler og fremgangsmåder heraf og præparater indeho
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
EP0657471B1 (en) * 1993-12-09 2001-10-24 Centro de Inmunologia Molecular Anti ganglioside monoclonal antibodies and their use in the specific active immunotherapy of malignant tumours
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
IL158246A (en) 2010-05-31
CN1535282A (zh) 2004-10-06
HRP20030806B1 (hr) 2011-11-30
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
CA2441845C (en) 2011-06-07
NZ528599A (en) 2005-03-24
ECSP034787A (es) 2004-01-28
BG66293B1 (en) 2013-02-28
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
UA86768C2 (ru) 2009-05-25
CA2443372C (en) 2013-05-28
AR033123A1 (es) 2003-12-03
IS6964A (is) 2003-09-23
IL158246A0 (en) 2004-05-12
NO331533B1 (no) 2012-01-23
BR0208676A (pt) 2008-04-08
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
MY157372A (en) 2016-06-15
MY145703A (en) 2012-03-30
NZ528598A (en) 2005-03-24
PL371770A1 (en) 2005-06-27
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
ECSP034788A (es) 2004-01-28
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
ZA200307679B (en) 2005-03-30
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
UA76745C2 (uk) 2006-09-15
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
NO20034436L (no) 2003-12-02
BG108228A (bg) 2005-04-30
SG161737A1 (en) 2010-06-29
AR033122A1 (es) 2003-12-03
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
UY27242A1 (es) 2002-07-31
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
UA75393C2 (en) 2006-04-17
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
PL371937A1 (en) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
CN101054417B (zh) 2012-07-11
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
CN1507452A (zh) 2004-06-23
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
ATE378356T1 (de) 2007-11-15
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
BR0208675A (pt) 2004-08-03
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
HK1070080A1 (zh) 2005-06-10
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
PT1411064E (pt) 2008-02-12
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
HK1066818A1 (en) 2005-04-01
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
ZA200307585B (en) 2004-09-16
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
PT1384726E (pt) 2008-12-05
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
HRP20030805B1 (hr) 2011-11-30
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22
HU228106B1 (en) 2012-11-28
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
MY137078A (en) 2008-12-31
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
CN101054417A (zh) 2007-10-17
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18
US8758753B2 (en) 2014-06-24
SK287783B6 (sk) 2011-09-05
US20100297008A1 (en) 2010-11-25
EA006936B1 (ru) 2006-06-30
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
CN1319991C (zh) 2007-06-06
UY27243A1 (es) 2002-09-30
NO20034437L (no) 2003-12-02
IS2701B (is) 2010-11-15
CN100349920C (zh) 2007-11-21
IS6965A (is) 2003-09-23
CZ296276B6 (cs) 2006-02-15
PL208109B1 (pl) 2011-03-31
CU23007A1 (es) 2004-12-17
HU228105B1 (en) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2443372C (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumors that over-express gangliosides
Díaz et al. Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides
Hall et al. Beyond the standard of care: a review of novel immunotherapy trials for the treatment of lung cancer
CA2843200A1 (en) Dendritic cell (dc)-vaccine therapy for pancreatic cancer
Guthmann et al. Active specific immunotherapy of melanoma with a GM3 ganglioside-based vaccine: a report on safety and immunogenicity
Fernández et al. Ganglioside-based vaccines and anti-idiotype antibodies for active immunotherapy against cancer
Diaz et al. Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma
SK6542002A3 (en) The use of antibodies for the production of pharmaceutical composition useful as vaccines
Becker et al. Phase I clinical trial on adjuvant active immunotherapy of human gliomas with GD2-conjugate
Wagner et al. Reduction of human melanoma tumor growth in severe combined immunodeficient mice by passive transfer of antibodies induced by a high molecular weight melanoma-associated antigen mimotope vaccine
Giurini et al. Tetanus Toxoid Utilizes Dual-Faceted Anticancer Mechanism Through Targeting Tumoral Sialic Acids and Enhancing Cytotoxic CD4+ T cell Responses Against Pancreatic Cancer
HK1066818B (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides
Sabel et al. Melanoma Vaccines: The Potential for Clinical Efficacy with Minimal Toxicity in the Adjuvant Setting
Lage Mining at the intersection between cancer research and autoimmunity research
Saurez et al. CUBAN MEDICAL RESEARCH