ES2312610T3 - Combinaciones inmunoterapeuticas para el tratamiento de tumores que sobreexpresan gangliosidos. - Google Patents
Combinaciones inmunoterapeuticas para el tratamiento de tumores que sobreexpresan gangliosidos. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se relaciona con el campo de la inmunología y particularmente con combinaciones inmunoterapéuticas empleadas para impedir el crecimiento de células tumorales y/o eliminar dichas células.Mediante la presente invención se observa un efecto terapéutico anti-tumoral por la combinación de vacunas idiotípicas cuyo principio activo es un anticuerpo antigangliósido (Ab1), con vacunas idiotípicas cuyo principio activo es un anticuerpo anti-idiotipo obtenido contra un anticuerpo antigangliósido (Ab2), o con vacunas cuyo principio activo es uno o más gangliósidos. Se describen combinaciones de estas vacunas que provocan un sinergismo del efecto anti-tumoral que induce cada una de las vacunas por separado. Las combinaciones referidas pueden ser aplicadas a pacientes en diferentes estadios clínicos de tumores que sobre-expresan gangliósidos.
Description
Combinaciones inmunoterapéuticas para el
tratamiento de tumores que sobreexpresan gangliósidos.
Esta invención se refiere a la medicina humana,
y especialmente a vacunas terapéuticas que inducen una respuesta
inmunitaria a tumores que sobreexpresan gangliósidos.
Los gangliósidos son componentes de las
membranas plasmáticas de la mayoría de las células de mamíferos.
Incluso cuando estos glucoesfingolípidos se expresan en tejidos
normales, son dianas muy atractivas para la inmunoterapia debido a
los patrones de expresión durante la transformación maligna de las
células (Hakomori, S., Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:
733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985:
2405-2414; Irie, R.F. et al. en:
"Therapeutic monoclonal antibodies", Borrebaeck, C.A.K. y
Larrick, J.W. (ed.) M. Stockton Press, 1990, pág.
75-94).
La naturaleza sacárida de los gangliósidos,
junto con el hecho de que son autoantígenos, los hace moléculas de
muy baja inmunogenicidad. Se han estudiado algunas estrategias para
aumentar la inmunogenicidad de estos antígenos. Están basadas en la
presentación de gangliósidos al sistema inmunitario en un entorno
molecular diferente. Una de estas estrategias ha sido el uso de
vacunas conjugadas en las que el antígeno sacárido está ligado
covalentemente a una proteína portadora, siendo el portador muy
inmunogénico para células T. Posibilita obtener una respuesta
inmunitaria de anticuerpo fuerte y de larga duración. Usando este
procedimiento, ha sido posible generar anticuerpos IgG contra
dichos gangliósidos, aunque los títulos después de reinmunizaciones
eran menores en comparación con los obtenidos en una respuesta
inmunitaria clásica contra antígenos independientes del timo
(Helling, F. et al., Cancer Res. 54; 1994:
197-203; Helling, F. et al., Cancer Res. 55;
1995: 2783-2788; Livingston P.O. et al., Cancer
Immunol. Immunother. 45; 1997: 10-19).
Se han reseñado nuevas composiciones de vacuna
que inducen una respuesta inmunitaria contra gangliósidos
N-acetilados y N-glucosilados. Estas vacunas están
basadas en la conjugación hidrófoba entre gangliósidos y
proteoliposomas de muy pequeño tamaño (VSSP en inglés) obtenida por
la asociación del complejo de proteína de membrana exterior (OMPC
en inglés) de Neisseria meningitidis, bacteria gramnegativa,
con gangliósidos (gangliósidos/VSSP) (Estévez et al.,
Vaccine 18; 1999: 190-197; patentes de EE.UU.
5.788.985 y 6.149.921). Las vacunas compuestas por gangliósido
GM3/VSSP o gangliósido (NeuGcGM3)/VSSP han generado altos títulos de
anticuerpos IgM e IgG específicos contra GM3 y NeuGcGM3.
De otro modo, la vacunación con GM3/VSSP
aumentaba la supervivencia de ratones que portaban el melanoma B16,
reducía también los volúmenes tumorales y aumentaba la tasa de
rechazo de transplante subcutáneo del tumor (Alonso et al., Int.
J. Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al.,
Melanoma Research, en prensa).
La teoría de la red idiotípica propuesta por
Jerne en 1974 (Jerne, N.K., Ann. Immunol. 125C; 1974:
373-389) señalaba al sistema inmunitario como una
red de anticuerpos con un patrón de interacción complejo entre ellos
y varios antígenos naturales, que las interacciones suceden a
través de las regiones variables o idiotípicas (Id) y que el
sistema inmunitario se regula mediante la interconexión
idiotipo-antiidiotipo. La teoría de Jerne apoyaba
nuevas estrategias para inmunoterapia activa del cáncer (IA) basadas
en el uso de vacunas antiidiotípicas. Se lleva a cabo la vacunación
con un anticuerpo (Ab1) que reconoce el antígeno asociado al tumor,
que induce anticuerpos antiidiotípicos (Ab2). Estos anticuerpos
antiidiotípicos imitan al antígeno nominal y a su vez generan
anticuerpos antiantiidiotípicos (Ab3) contra el antígeno asociado al
tumor (Schmolling J. et al., Hybridoma 14; 1995:
183-186). Por otro lado, se ha reseñado la inducción
de la respuesta inmunitaria contra antígenos asociados a tumor
después de vacunación con anticuerpos anti-Id (Ab2)
(Raychauhuri, S. et al., J. Immunol. 137; 1986:
1743-1749; Raychauhuri, S. et al., J.
Immunol. 139; 1987: 3902-3910;
Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J.
Immunol. 139; 1987: 1354-1360;
Bhattacharya-Chatterjee, M. et al., J.
Immunol. 141; 1988: 1398-1403; Herlyn, D. et
al. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989: 347-357;
Chen, Z-J. et al., Cell. Imm. Immunother.
Cancer 1990: 351-359; Herlyn, D. et al., In
Vivo 5; 1991; 615-624; Furuya, A. et al.,
Anticancer Res. 12; 1992: 27-32; Mittelman, A.
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992:
466-470; Durrant, L.G. et al., Cancer Res.
54; 1994: 4837-4840; Mittelman, A. et al., Cancer
Res. 54; 1994: 415-421; Schmitt, H. et al.,
Hybridoma 13; 1994: 389-396; Chakrobarty, M.
et al., J. Immunother. 18; 1995: 95-103;
Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995:
1525-1530; Foon, K.A. et al., Clin. Cancer
Res. 1; 1995: 1285-1294; Herlyn, D. et al.,
Hybridoma 14; 1995: 159-166; Sclebusch, H. et
al., Hybridoma 14; 1995: 167-174; Herlyn, D.
et al. Cancer Immunol. Immunother. 43;
1996: 65-76).
1996: 65-76).
Otra elección, referente al uso de anticuerpos
Ab2 y para aumentar la inmunogenicidad de residuos sacáridos,
implica la posibilidad de que dicho epítopo sacárido pueda
representarse por un epítopo proteico sobre la molécula de
anticuerpo. De hecho, se han obtenido muchos de estos anticuerpos
anti-Id; imitan a gangliósidos altamente expresados
en células tumorales tales como GM3, GD3 y GD2 (Yamamoto, S. et
al., J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990: 1757-1760;
Chapman, P.B. et al., J. Clin. Invest. 88; 1991:
186-192; Cheung, N-K. V. et al.,
Int. J. Cancer 54; 1993: 499-505; Saleh, M.N.
et al., J. Immunol. 151; 1993: 3390-3398;
Sen, G. et al. J. Immunotherapy 21; 1998:
75-83).
\newpage
Se han conseguido resultados prometedores de
ensayos clínicos en pacientes de cáncer usando anticuerpos Ab2
simultáneamente con BCG o QS21 como coadyuvante (McCaffery, M. et
al., Clin. Cancer Res. 2; 1996: 679-686; Foon,
K.A. et al., Clin. Cancer Res. 4; 1998:
1117-1124).
El anticuerpo monoclonal P3 (número de depósito
ECACC 94113026) es conocido en la técnica anterior, y reconoce
específicamente el ácido siálico en monosialogangliósidos y
disialogangliósidos que contienen N-glucolilo. Este Mab Ab1
reconoce antígenos en tumores de mama y melanomas humanos (Patente
de EE.UU. 5.788.985; Vázquez A.M. et al., Hybridoma 14;
1995: 551-556; Moreno E. et al., Glycobiology
8; 1998: 695-705; Marquina G. et al. Cancer
Res. 56; 1996: 5165-5171; Carr, A. et al.
Hybridoma 19(3); 2000: 242-247).
El anticuerpo antiidiotípico 1E10 (MAb Ab2 1E10)
(número de depósito ECACC 97112901) obtenido mediante inmunización
con el Mab P3 es un anticuerpo de tipo gamma (no imagen interna). El
MAb Ab2 1E10 mostraba efecto antitumoral sobre el crecimiento de
tumores de mama y melanomas (Patente de EE.UU. 6.063.379; Vázquez
et al., Hybridoma 14; 1995: 183-186; Vázquez
et al., Oncology Reports 7; 2000:
751-756).
No existen evidencias en la técnica anterior
sobre el uso de la combinación entre vacunas que comprenden
gangliósidos y composiciones farmacéuticas que comprenden
anticuerpos antigangliósidos (Ab1) o anticuerpos antiidiotípicos
(Ab2), denominadas vacunas idiotípicas; ni del uso de combinaciones
de vacuna idiotípica Ab1 con vacuna idiotípica Ab2.
La presente invención se refiere al uso de todas
las posibles combinaciones de vacuna descritas, para potenciar el
efecto que producen cada una de ellas por separado.
La presente invención se refiere a una
combinación inmunoterapéutica para la inmunoterapia de tumores que
sobreexpresan gangliósidos, que comprende una primera vacuna y una
segunda vacuna, en la que dicha primera vacuna es una vacuna de
gangliósido que comprende un gangliósido y dicha segunda vacuna es
una vacuna idiotípica que comprende un anticuerpo monoclonal de
múrido y un coadyuvante y es capaz de desencadenar una respuesta
inmunitaria contra dicho anticuerpo monoclonal, en la que dicho
anticuerpo monoclonal de múrido es un anticuerpo Ab1 contra dicho
gangliósido o un anticuerpo Ab2 antiidiotípico contra un anticuerpo
contra dicho gangliósido.
Se prefiere aquella composición farmacéutica, o
combinación de composiciones farmacéuticas, en la que dicho
anticuerpo Ab1 es el MAb P3 de múrido con número de depósito ECACC
94113026, y en la que dicho anticuerpo Ab2 es el anticuerpo
antiidiotípico de múrido 1E10 con número de depósito ECACC 97112901,
y en la que la vacuna comprende gangliósidos
N-glucolil-GM3 (NeuGcGM3) o
N-acetil-GM3 (NeuAcGM3).
En la presente invención, la primera y segunda
vacunas pueden administrarse de modo simultáneo o alternado.
Las composiciones de esta invención pueden ser
útiles en el tratamiento de cáncer, particularmente aquellos que
sobreexpresan gangliósidos así como de pulmón, mama, sistema
digestivo, sistema urogenital, melanomas, sarcomas y aquellos
derivados de tejido neuroectodérmico.
La presente invención describe también el
esquema para la administración de las composiciones farmacéuticas, o
combinación de composiciones farmacéuticas, para tratar
mamíferos.
En la presente divulgación, se describe también
un método que comprende la administración a mamíferos de la
composición farmacéutica, o combinación de composiciones
farmacéuticas, descrita anteriormente para la prevención o el
tratamiento de tumores de mama, pulmón, sistema digestivo, sistema
urogenital, melanomas, sarcomas y de origen neuroectodérmico.
Las vacunas que comprenden gangliósidos se
obtienen según la memoria descriptiva de Estévez y col. en
Vaccine 18, 1999: 190-197 y en las Patentes
de EE.UU. 5.788.985 y 6.149.921). Los proteoliposomas de muy pequeño
tamaño (VSSP) se obtienen de la asociación de complejo de proteína
de membrana externa (OMPC) de la cepa de bacterias gramnegativas
Neisseria meningitidis con gangliósidos sintéticos o
naturales incorporados a los mismos (VSSP-G). Los
gangliósidos podrían ser (NeuGcGM3), GD3 o (NeuAcGM3).
Las composiciones farmacéuticas se obtienen
según las memorias descriptivas de las Patentes de EE.UU. 5.817.513
y 6.063.379. La vacuna comprende anticuerpos monoclonales
antigangliósidos de múrido tales como antigangliósidos tales como
Mab P3 o anticuerpos monoclonales antiidiotípicos de múrido tales
como Mab 1E10, que reconocen anticuerpos monoclonales
antigangliósidos.
Los procedimientos referidos pueden usarse en
ratones o cualquier otra especie de mamífero. Los componentes de la
combinación son la vacuna de gangliósido y la vacuna idiotípica;
pueden combinarse de diferentes modos.
En una combinación, los animales pueden
inmunizarse con 3 a 10 dosis en un intervalo de 25 \mug a 1 mg de
anticuerpo monoclonal antigangliósido de múrido; el intervalo entre
dosis puede ser de 7 a 14 días. Durante este periodo, los animales
reciben entre 3 y 10 dosis en un intervalo entre 60 y 1.000 \mug
de la vacuna de gangliósido, el intervalo entre dosis puede ser de 7
a 14 días.
En otra combinación, los animales pueden
inmunizarse con 3 a 10 dosis en el intervalo de 25 \mug a 1 mg
del anticuerpo antiidiotípico de múrido específico contra un
anticuerpo antigangliósido; el intervalo entre dosis puede ser de 7
a 14 días. Durante este periodo, los animales reciben entre 3 y 10
dosis en un intervalo entre 60 y 1.000 \mug de la vacuna de
gangliósido, el intervalo entre dosis puede ser de 7 a 14 días.
La administración de ambos tipos de vacunas
puede ser simultánea o alternada. Las vacunas pueden formularse en
forma de productos separados o en forma de una composición de vacuna
cuando se administran de modo simultáneo. Cuando las vacunas se
administran de modo alternado, los intervalos entre cada tipo de
vacuna pueden ser de 3-7 días. Las vacunas se
administran en un coadyuvante que puede ser hidróxido de aluminio
(62,5 \mug-2,5 mg), Montanide ISA 51
(0,1-1,2 ml/dosis) o cualquier otro coadyuvante
apropiado. El volumen total para cada dosis puede ser de 10
\mul-2 ml. Las vacunas que comprenden gangliósidos
pueden administrarse por vía intradérmica, subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal, intramucosa o sus combinaciones.
Pueden usarse las mismas vías de administración para vacunas que
comprenden anticuerpos.
Las combinaciones inmunoterapéuticas aumentan
las respuestas inmunitarias de anticuerpo así como la respuesta
inmunitaria celular en animales tratados.
Se comparan el tiempo de aparición de tumores
locales, el volumen tumoral y la supervivencia de sujetos tratados
con los mismos parámetros para el grupo de control, para evaluar la
eficacia de las combinaciones inmunoterapéuticas. Cuando se
comparan estos parámetros entre grupos tratados y de control, puede
observarse un tiempo más corto de aparición de tumores locales, una
reducción del volumen tumoral y un aumento de la supervivencia para
el grupo tratado con combinaciones terapéuticas de la presente
invención. Los grupos de control no sólo son aquellos animales
tratados con el coadyuvante, sino también aquellos grupos tratados
con sólo una vacuna en lugar de con sus combinaciones.
El procedimiento anteriormente referido puede
aplicarse también a pacientes de cáncer en diferentes etapas
clínicas. Particularmente, aquellos tumores que sobreexpresan
gangliósidos así como de pulmón, mama, sistema digestivo, sistema
urogenital, melanomas, sarcomas y aquellos derivados de tejido
neuroectodérmico.
En una combinación, los pacientes pueden
inmunizarse con 3 a 10 dosis en un intervalo de 0,1 a 5 mg de
anticuerpo monoclonal antigangliósido de múrido; el intervalo entre
dosis puede ser de 7 a 14 días. Durante este periodo, los pacientes
reciben entre 3 y 10 dosis en un intervalo entre 60 y 1.000 \mug
de vacuna de gangliósido, el intervalo entre dosis puede ser de 7 a
14 días.
En una segunda combinación, los pacientes pueden
inmunizarse con 3 a 10 dosis en un intervalo de 0,1 a 5 mg de
anticuerpo antiidiotípico de múrido específico contra un anticuerpo
antigangliósido; el intervalo entre dosis puede ser de 7 a 14 días.
Durante este periodo, los pacientes reciben entre 4 y 6 dosis en un
intervalo entre 60 y 1.000 \mug de vacuna de gangliósido, el
intervalo entre dosis puede ser de 7 a 14 días.
La administración de ambos tipos de vacunas
puede ser simultánea o alternada. Las vacunas pueden formularse en
forma de productos separados o en forma de composición de vacuna
cuando se administran simultáneamente. Cuando las vacunas se
administran de modo alternado, los intervalos entre cada tipo de
vacuna pueden ser de 3-7 días. Las vacunas se
administran en un coadyuvante que puede ser hidróxido de aluminio
(1-5 mg/dosis), Montanide ISA 51
(0,6-1,2 ml/dosis) o cualquier otro coadyuvante
apropiado. El volumen total para cada dosis puede ser de 10
\mul-2 ml.
Las vacunas que comprenden gangliósidos pueden
administrarse por vía intradérmica, subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal, intramucosa o sus combinaciones. Puede usarse la
misma vía para vacunas que comprenden anticuerpos.
Durante la vacunación, se monitorizan algunos
parámetros bioquímicos y títulos de anticuerpos mediante medidas en
la sangre. La frecuencia puede ser de 1 semana a 3 meses. Se estudia
la inmunidad celular usando linfocitos de los pacientes. Se llevan
a cabo las extracciones con una frecuencia que oscila de una semana
a tres meses.
\newpage
Finalmente, se reinmunizan los pacientes con
ambas vacunas a las concentraciones mencionadas anteriormente; los
intervalos entre dosis pueden ser de 1-6 meses.
Pueden administrarse simultáneamente o no y durante 1 a 2 años.
El presente esquema de vacunación induce en
pacientes una respuesta inmunitaria de anticuerpo y celular
aumentada, y por lo tanto reduce la carga tumoral.
Se inmunizaron por vía subcutánea ratones Balb/C
hembra desnudos del mismo contexto genético de 6-8
semanas de edad con 100 \mug de MAb P3 de múrido (antigangliósido
N-glucosilado; número de depósito ECACC 94113026; Vázquez
et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Moreno
et al., Glycobiology 8; 1998: 695-705) y
coadyuvante completo de Freund (CFA en inglés). Siete días después,
se reinmunizaron los ratones con 50 \mug del anticuerpo en
coadyuvante incompleto de Freund (IFA en inglés). El día 10, se
recogieron los nódulos linfáticos de drenaje y se obtuvieron los
linfocitos comprimiendo con una jeringuilla. Se usó la suspensión
celular en experimentos de proliferación celular, que se midió
mediante la incorporación de ^{3}H-timidina. Se
midió la proliferación de linfocitos in vitro cultivando la
suspensión de linfocitos en presencia de concentraciones aumentadas
(25 a 150 \mug/ml) de MAb P3 de múrido y su MAb Ab2 1E10 (número
de depósito ECACC 97112901). Se usaron MAb de múrido de isotipo
coincidente como controles. Los índices de estimulación mayores o
iguales a 3 se consideraron positivos. Los linfocitos obtenidos
después de la inmunización de ratones Balb/c con MAb P3 proliferaron
específicamente en presencia de este MAb, y esta proliferación no
se observó cuando las células se cultivaron en presencia del MAb A3
de control de múrido (IgM) (Alfonso M. y col.; Hybridoma 14;
1995: 209-216). Esta proliferación era dependiente
de la presencia de células T, porque no se obtenía con células de
nódulo linfático de ratones nu/nu atímicos inmunizados con P3. La
inmunización con MAb P3 de múrido no sólo inducía la proliferación
de células T contra el idiotipo de este MAb Ab1 (T2), sino que
también inducía la proliferación de células T antiantiidiotípicas
(T3) específicas del MAb Ab2 1E10 de múrido (IgG1) y no contra el
MAb C5 del mismo isotipo (IgG1) (Figura 1).
Se usó el anticuerpo quimérico P3, cuyas
secuencias aminoacídicas de sus regiones variables de cadenas pesada
(VH) y ligera (VL) se muestran respectivamente en las Figuras 8 y
9, para inmunizar ratones Balb/c hembra de 6-8
semanas de edad. Para la primera dosis subcutánea, se usaron 100
\mug del anticuerpo emulsionado en ACF. Siete días después, se
reinmunizaron los animales con 50 \mug del anticuerpo emulsionado
en AIF. El día 10, se recogieron los nódulos linfáticos de drenaje
(LN) y se analizó la capacidad linfoproliferativa de células LN
incubando en presencia de las variantes de múrido y quimérica de los
anticuerpos P3 y Ab2 1E10, cuyas secuencias de las regiones
variables se muestran en las Figuras 13 (cadena pesada) y 14 (cadena
ligera). Se usaron el MAb C5 de múrido y su variante quimérica como
controles de isotipo coincidente (Solicitud de Patente WO 97/33916
A1). Los linfocitos de ratones inmunizados con el anticuerpo
quimérico P3 proliferaron específicamente cuando se cultivaron en
presencia de este anticuerpo o el MAb quimérico 1E10, y también
cuando se cultivaron en presencia de variantes de múrido de estos
anticuerpos. Se demostró la especificidad de la proliferación
usando MAb de control de isotipo coincidente. Por lo tanto, el MAb
P3 quimérico mantiene la capacidad de la variante de múrido de
inducir la proliferación específica de células T antiidiotípicas
(T2) y antiantiidiotípicas (T3). (Figura 2).
Se inmunizó por vía subcutánea un grupo de
ratones C57BL/6 hembra de 6-8 semanas de edad los
días 0, 14, 28 y 42 con 50 \mug de MAb 1E10 de múrido adsorbidos
en hidróxido de aluminio. Los días 7, 21, 35 y 49, los ratones
recibieron dosis intramusculares de 120 \mug de
GM3-VSSP/Montanide ISA 51. Se inmunizó otro grupo
de ratones de modo similar, pero empezando las inmunizaciones con la
preparación de vacuna que contenía el gangliósido GM3. Se usaron en
estos experimentos grupos de control inmunizados separadamente a los
mismos intervalos de tiempo y con el mismo número de dosis de cada
vacuna, o sólo con disolución salina tamponada con fosfato. El día
63, se inocularon por vía subcutánea ratones de todos los grupos con
10.000 células del tumor de múrido B16. Se evaluó el crecimiento
tumoral en todos los grupos.
Se usó análisis de datos estadísticos de patrón
lineal mixto para la comparación del crecimiento tumoral entre
todos los grupos y el grupo de control que sólo recibía PBS. La
vacunación con MAb 1E10 solo no protegía a ratones frente a la
exposición a 10.000 células de melanoma B16. La vacuna de
VSSP-GM3 causaba un retardo del crecimiento tumoral
(p <0,05). Las combinaciones de vacunas GM3-VSSP
y 1E10 conducían a un aumento del efecto protector observado con la
vacuna GM3-VSSP sola (p< 0,05) (Figura 3).
Con el objetivo de demostrar la seguridad e
inmunogenicidad de la inmunización con la vacuna
NeuGc-GM3/VSSP usando Montanide ISA 51 como
coadyuvante (Patentes de EE.UU. 5.788.985 y 6.149.921), se llevó a
cabo un ensayo clínico en el que se inmunizaron con la vacuna 20
pacientes de melanoma maligno avanzado, que no eran elegibles para
ningún otro tratamiento oncoespecífico.
Los pacientes recibieron 9 dosis de preparación
de vacuna que contenían 200 \mug de gangliósido GM3. Se
administraron las dosis los días 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 y
168. Según los criterios del médico, los pacientes recibieron dosis
adicionales cada 28 días después del sexto mes hasta que completaron
un año de tratamiento.
Se obtuvieron muestras de sangre para
determinaciones bioquímicas rutinarias y para evaluar los títulos
séricos de anticuerpos antigangliósido NeuGcGM3 los días 0, 14, 28,
56, 112, 168, 224, 280 y 332.
Se midieron los títulos de anticuerpos mediante
ELISA. Las diluciones séricas se consideraron positivas cuando los
valores de DO de antigangliósido eran mayores o iguales a 0,1
(referido como DO antimetanol).
La toxicidad de la vacuna
NeuGcGM3-VSSP/Montanide ISA 51 consistía en eritema,
dolor local, induración en el sitio de inyección y fiebre, y esto
permitió la clasificación de la toxicidad como leve, de grado I/II
según los criterios de la OMS.
Los pacientes desarrollaron títulos de
anticuerpo específico contra NeuGcGM3 (entre 1:80 y 1:2.560). El
isotipo de anticuerpo detectado incluía IgG e IgM (todos los
pacientes) e IgG (75% de los pacientes, Tabla I).
En el paciente 01, que entró en el ensayo con un
diagnóstico de melanoma maligno avanzado (enfermedad metastásica
evolucionada, EME), se observó regresión y estabilización de algunas
lesiones cutáneas después de dos meses de tratamiento, con halos
descoloridos alrededor de estas lesiones en las que se demostró la
presencia de infiltrados inflamatorios y necrosis mediante estudios
anatomopatológicos en biopsias (Figura 4).
En el paciente 02, con diagnóstico de melanoma
maligno avanzado, se observó una estabilización de la lesión de
metástasis pulmonar a 18-20 mm del vértex derecho
durante al menos 4 meses (Figura 5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Con el objetivo de demostrar la seguridad e
inmunogenicidad de una vacuna idiotípica que contiene el MAb
antiidiotípico de múrido 1E10 (Patentes de EE.UU. 5.817.513 y
6.063.379) e hidróxido de aluminio como coadyuvante, se llevó a
cabo un ensayo clínico con 20 pacientes de melanoma maligno
avanzado, que no eran elegibles para ningún otro tratamiento
oncoespecífico.
Los pacientes recibieron 4 dosis de la vacuna
consistentes en 2 mg del MAb 1E10. Se obtuvieron muestras de sangre
antes del tratamiento y 14 días después de cada inmunización para
determinaciones bioquímicas rutinarias y para evaluar los títulos
séricos de anticuerpos frente al MAb 1E10 idiotípico y el
gangliósido NeuGc-GM3. Se midieron los títulos de
anticuerpo mediante un ensayo ELISA, considerando positivos aquellos
valores mayores o iguales a 0,15.
La administración de vacuna a los pacientes
produjo una leve toxicidad, clasificada como de grado I y II según
la OMS.
En 16 de los 17 pacientes evaluables, se
desencadenaron fuertes respuestas de anticuerpo Ab3 IgG, detectables
después de recibir 2 ó 3 dosis de la vacuna. El análisis de la
especificidad de este Ab3 mostró un reconocimiento preferido por
los sueros del paciente de MAb 1E10, comparados con otros MAb de
control de isotipo coincidente, lo que sugería la inducción del
componente específico de idiotipo en la respuesta de anticuerpo al
MAb 1E10. Esto se corroboraba por la fuerte reactividad sérica
contra los fragmentos F(ab')2 de este MAb, con un título
medio de 1:15.000 (títulos de 1:10.000 a más de 1:100.000), con poco
o ningún reconocimiento de los fragmentos F(ab')2 de los MAb
de control usados como controles (Figura 6).
\newpage
Los anticuerpos generados contra NeuGcGM3 eran,
en la mayoría de los casos, tanto IgM como IgG, con títulos de
1:4.000 y 1:800, respectivamente (Figura 7).
Se incluyó un paciente con diagnóstico de
melanoma maligno y metástasis hepáticas en el ensayo clínico;
después del tratamiento, mostró estabilización de la enfermedad
durante 8 meses y la supervivencia del paciente fue de 15 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Un paciente de melanoma con metástasis, que se
había sometido a cirugía mensual después del diagnóstico, recibió 6
dosis de la vacuna idiotípica que contenía el MAb Ab2 1E10 y gel de
hidróxido de aluminio (2 mg del MAb por dosis) los días 0, 14, 28,
42 y 56. Durante este periodo, se administró también a los pacientes
la vacuna de gangliósido que contenía 200 \mug de gangliósido
NeuGcGM3-VSSP y Montanide ISA 51 como coadyuvante
los días 7, 21, 35, 49 y 63. Después de que el paciente recibiera
este esquema de inmunización, se reinmunizó mensualmente con ambas
vacunas simultáneamente durante dos meses. Durante el periodo de
revacunación, no aparecieron nuevas lesiones y la condición del
paciente fue buena.
\vskip1.000000\baselineskip
El gangliósido NeuGcGM3 es reconocido por el MAb
14F7 (Solicitud de Patente WO 99/40119). Se muestra el
reconocimiento de tejidos tumorales por el anticuerpo.
Se incluyó tejido fijado con formalina en
parafina. Se evaluó la histología en secciones coloreadas con
hematoxilina-eosina.
Se sometieron a inmunotinción estas secciones
con el complejo
biotina-estreptavidina-peroxidasa
(Hsu, S.M. y Raine, L. 1981, J. Histochem. Cytochem., 29:
1349-1353). Brevemente, se retiró la parafina y se
trataron secciones húmedas con H_{2}O_{2} al 3% (en disolución
de metanol) durante 30 minutos para reducir la actividad peroxidasa
endógena. Después de la incubación con MAb 14F7 (puro) durante 1
hora a temperatura ambiente, se añadieron inmunoglobulinas
anti-ratón biotiniladas y complejo de
estreptavidina-peroxidasa (Dakopatts) a temperatura
ambiente; entre los tiempos de incubación, se lavaron las secciones
con una disolución tampón de Tris-HCl. Se
desarrolló la reacción (POD) con 5 ml de Tris-HCl,
0,005 ml de disolución tampón que contenía H_{2}O_{2} al 30% y
3,3-diaminobencidina (3 mg).
Después de lavar con agua contrastada con
hematoxilina (Mayer), se cubrieron las secciones con bálsamo y se
cubrieron. La reacción enzimática da un color marrón.
Se obtuvieron las biopsias recientes de tejidos
patológicos una hora después de la cirugía. Todos los tejidos se
levaron con disolución salina y se congelaron en nitrógeno líquido
inmediatamente, y se conservaron congelados a -80ºC.
Se cortaron los fragmentos congelados en un
criostato Leica a -25ºC. Se obtuvieron las secciones en serie de 5
\mum, se secaron al aire y se usaron inmediatamente o se
conservaron a -20ºC envueltas en papel de aluminio; después de
ello, se fijaron las secciones con paraformaldehído al 4% durante 20
minutos.
En la Tabla II, se muestra la inmunotinción con
el MAb 14F7 en varios tumores humanos. Se aprecia una fuerte
tinción de membrana y citoplasma en más del 50% de las células
tumorales. El tinte era de color muy intenso en carcinomas de
colon, útero, ovario, sarcomas, nódulos linfáticos y metástasis
cerebrales de cáncer de mama, así como metástasis de melanoma.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Se inmunizaron por vía subcutánea
ratones Balb/C eutímicos y atímicos con 100 \mug del MAb P3 de
múrido en CFA, seguido de reinmunización con 50 \mug del MAb
emulsionado en IFA. Después de 3 días, se recogieron las células de
nódulos linfáticos y se llevó a cabo el ensayo de proliferación con
diferentes concentraciones de MAb P3, A3, 1E10 y C5.
Figura 2: Se inmunizaron por vía subcutánea
ratones Balb/c con 100 \mug del anticuerpo quimérico P3 en CFA
seguido de reinmunización con 50 \mug del anticuerpo emulsionado
en IFA. Después de 3 días, se recogieron las células de nódulos
linfáticos y se llevó a cabo el ensayo de proliferación con
diferentes concentraciones usando anticuerpos de múrido y quiméricos
como control.
Figura 3: Cinética de crecimiento de tumor B16
de múrido en ratones inmunizados con las combinaciones
inmunoterapéuticas, específicamente la vacuna idiotípica que
comprende el MAb Ab2 1E10 y la vacuna de gangliósido
GM3-VSSP, como se detalla en el Ejemplo 3.
Figura 4: Evolución de metástasis de piel en
paciente de melanoma. Se tomaron las fotos antes de la inmunización
con la vacuna NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, 2 y 4 meses después del
tratamiento. Se observan halos descoloridos alrededor de algunas
lesiones, lesiones estabilizadas. En una lesión, se observó un
tamaño disminuido y en una lesión se detectó un aumento.
Figura 5: Evolución de metástasis pulmonares en
paciente de melanoma. Se observó el vértex pulmonar derecho mediante
tomografía axial asistida por ordenador, el tamaño de la lesión era
de 18 x 20 mm antes de la inmunización con la vacuna
NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, y se observa estabilización de la inmunización
4 meses después de la inmunización.
Figura 6: Reconocimiento de fragmentos
F(ab')2 del Mab Ab2 1E10 y de otros MAb con el mismo isotipo
mediante el suero de pacientes inmunizados con la vacuna idiotípica
que contiene el MAb Ab2 1E10 y gel de hidróxido de aluminio como
coadyuvante.
Figura 7: Reconocimiento de los gangliósidos GM3
(NeuGc) y GM3 (NeuAc) en suero de pacientes inmunizados con la
vacuna idiotípica que contiene el MAb Ab2 1E10 y gel de hidróxido de
aluminio como coadyuvante.
Claims (8)
1. Una combinación inmunoterapéutica para la
inmunoterapia de tumores que sobreexpresan gangliósidos, que
comprende una primera vacuna y una segunda vacuna, en la que dicha
primera vacuna es una vacuna de gangliósido que comprende un
gangliósido y dicha segunda vacuna es una vacuna idiotípica que
comprende un anticuerpo monoclonal de múrido y un coadyuvante y es
capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria contra dicho
anticuerpo monoclonal, en la que dicho anticuerpo monoclonal de
múrido es un anticuerpo Ab1 contra dicho gangliósido o un anticuerpo
Ab2 antiidiotípico contra un anticuerpo contra dicho
gangliósido.
2. Combinación inmunoterapéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho anticuerpo Ab1 es el MAb P3
antigangliósido producido por el hibridoma identificado por el
número de depósito ECACC 94113026.
3. Combinación inmunoterapéutica según la
reivindicación 1, en la que dicho anticuerpo Ab2 es el MAb 1E10
producido por el hibridoma identificado por el número de depósito
ECACC 97112901.
4. Combinación inmunoterapéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que
dicho gangliósido es el gangliósido NeuGcGM3.
5. Combinación inmunoterapéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que
dicho gangliósido es el gangliósido NeuAcGM3.
6. Combinación inmunoterapéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la
administración de dicha vacuna es simultánea o alternada.
7. Uso de una combinación inmunoterapéutica
según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en
la preparación de un agente para el tratamiento de tumores que
sobreexpresan gangliósidos.
8. El uso según la reivindicación 7 en la
preparación de un agente para el tratamiento de tumor de mama,
pulmón, sistema digestivo, sistema urogenital, melanomas, sarcomas y
aquellos de tejidos neuroectodérmicos.
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