BG108598A - Диарилциклоалкилни производни, метод за тяхното получаване и използването им като ppar активатори - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до диарилциклоалкилни производни и техни физиологично съвместими соли и физиологично функционални производни. Изобретението се отнася до съединения с формула, в която групите имат значения, дефинирани в описанието, до техните физиологично съвместими соли и до метод за получаването им. Съединенията намаляват липидите и/или триглицеридите и са подходящи за лечение на разстройства на метаболизма на липидите, диабет тип ІІ и синдром Х. а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до диарилциклоалкилни производни, както и до техните физиологично поносими соли и физиологично функционални производни.

Предшествуващо състояние на техниката

Вече са описани в предшествуващото състояние на техниката структурно подобни съединения за лечение на хиперлипидемия и диабет PCT/US 0011490).

В основата на изобретението лежи задачата да се създадат съединения, които притежават терапевтично приложимо, понижаващо триглицеридите действие с благоприятно повлияване на обмяната на липиди и въглехидрати, по-специално при болестна картина на дислипидемия, диабет от тип II и метаболитен синдром/синдром X. По-специално задачата се състои в това, да се създадат съединения с подобрено действие в сравнение със съединенията от РСТ US 14490. Това трябва да се постигне поспециално чрез активиране на PPARa-рецептора.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула I,

04-436-02-ПБ • ·

• · • · · · ·

0R3 в която означават:

Пръстен А (Сз-С₈)-циклоалкил, (Сз-С₈)циклоалкенил, при което в циклоалкиловия или циклоалкениловия пръстени, един или повече от въглеродните атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми.

Rl, R2, R4, R5, независимо един от друг, Н, F, С1, Вг, OH, NO2, CF3, OCF₃, (С1-Сб)-алкил, О-(С1-С₆)-алкил;

R3 Н, (СгС₆)-алкил;

X (СгСб)-алкил, при което в алкидната група един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

Y (С1-Сб)-алкил, при което в алкидната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

както и техните физиологично поносими соли.

Предпочитани са съединения с формула I, в която означават:

Пръстен А (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкенил, при което в циклоалкиловия или циклоалкениловия пръстен, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

Rl, R2, R4, независимо един от друг, Н, F, С1, Вг, OH, NO₂, CF₃, OCF3, (С1-С₆)-алкил, О-(С_гС₆)-алкил;

04-436-02-ПБ • · • · • · • · · · · •··· · ·· ····

R5

R3 (С1-С₆)-алкил;

Н, (С1-С₆)-алкил;

(С]-Сб)-алкил, при което в алкидната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

(С1-С₆)-алкил, при което в алкидната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

както и техните физиологично поносими соли.

Специално предпочитани са съединения с формула I, в която означават:

Пръстен А (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкенил;

Rl, R2, независимо един от друг Н, F, Cl, Br, ОН,

NO₂, CF₃, OCF₃, (С1-С₆)-алкил, О-(С1-С₆)-алкил;

R3 Н, (С1-С₆)-алкил;

(С1-Сб)-алкил, при което в алкидната група един или повече въглеродни атоми са заместени с кислородни атоми;

Y (С1-С₆)-алкил, при което в алкидната група един или повече въглеродни атоми са заместени с кислородни атоми;

както и техните физиологично поносими соли.

Съвсем специално предпочитани са съединения с формула I, със структура 1а

04-436-02-ПБ

• · · Λ · · · · • · ·*+ -· · · • ······ · · • · ♦ · · • · ·· · ·· ····

	в която означават:
с	Пръстен А	циклохексил;
Rl, R2,	независимо един от друг, Н, F, С1, Вг,

OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (С1-С₆)-алкил, О-(С_гС₆)-алкил;

R3 H, (С_гС₆)-алкил;

X (С1-Сб)-алкил, при което в алкилната група, един или повече от въглеродните атоми са заместени с кислородни атоми;

Υ (СгСб)-алкил, при което в алкилната група, един или повече въглеродни атоми са заместени с кислородни атоми;

както и техните физиологично поносими соли.

Изобретението се отнася до съединения с формула I, във форма на техните рацемати, рацемични смеси и чисти енантиомери, както и до техните диастереомери и смеси от тях.

Алкидните остатъци в заместителите Rl, R2, R3, R4 и

R5 могат да бъдат както с права, така и с разклонена верига.

Фармацевтично поносимите соли, въз основа на тяхната висока разтворимост във вода в сравнение с изходните-съответно основните съединения, са особено подходящи за медицински приложения. Тези соли трябва да показват фармацевтично поносим анион или катион. Подходящи фармацевтично поносими

04-436-02-ПБ • · · • 9 • « «

присъединителни соли с киселини, от съединенията съгласно изобретението, са соли на неорганични киселини като солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна, метафосфорна, азотна и сярна киселини, както и органични киселини като например оцетна киселина, бензолсулфонова, бензоена, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, гликолова, изетионова, млечна, лактобионова, малеинова, ябълчна, метансулфонова, янтърна, р-толуолсулфонова и винена киселини. Подходящи фармацевтично поносими основни соли са амониевите соли, алкалнометални соли (като натриеви и калиеви соли) и алкалоземнометални соли (като магнезиеви и калциеви соли).

Соли с един непоносим фармацевтично анион, като например трифлуороацетат, принадлежат също в рамките на изобретението като полезни междинни продукти за получаване или пречистване на фармацевтично поносими соли и/или за приложението им за нетерапевтични, например in vitro приложения.

Тук прилаганото понятие физиологично функционално производно означава всяко физиологично поносимо производно на съединение съгласно изобретението с формула I, напр. естер, което при прилагане на бозайник като например човек е в състояние (пряко или непряко) да образува съединение с формула I, или активен метаболит на същото.

Към физиологично функционалните производни се причисляват също пролекарства от съединенията съгласно изобретението, както са описани например в Н.Okada et al., Chem.Pharm.Bull. 1994, 42, 57-61. Такива пролекарства могат in vivo да се метаболизират до съединение съгласно изобретението. Тези пролекарства, самите те могат да бъдат активни или не.

04-436-02-ПБ • · ·

Съединенията съгласно изобретението могат също да се намират в различни полиморфни форми напр. като аморфни или кристални полиморфни форми. Всички полиморфни форми на съединенията съгласно изобретението се включват в рамките на изобретението и са по-нататъшен аспект на изобретението.

Тук по-нататък всички указания за ’’съединение(я) съгласно формула I се отнасят за съединение(я) с формула I, както е описано по-горе, както и за техните соли, солвати и физиологично функционални производни, както е описано тук.

Количеството от едно съединение с формула I, което се

изисква за да се постигне желания биологичен ефект, зависи от редица фактори напр. избраното специфично съединение, предвижданото приложение, вида на приемане и клиничното състояние на пациента. Най-общо, дневната доза се намира в обхвата от 0,3 mg до 100 mg (типично от 3 mg и 50 mg) на ден за килограм телесно тегло, напр. 3-10 mg/kg/на ден. Венозна доза може да бъде например в обхвата от 0,3 mg до 1,0 mg/kg, която може да бъде дадена като инфузия от 10 ng до 100 ng на килограм на минута. Подходящи инфузионни разтвори за тази цел могат да съдържат от 0,1 ng до 10 mg, обикновенно от 1 ng до 10 mg на милилитър. Единични дози могат да съдържат от 1 mg до 10 g от действащото вещество. Следователно, ампули за инжекции могат да съдържат примерно от 1 mg до 100 mg и орално приложими форми с единични дози като например таблети или капсули могат да съдържат примерно от 1,0 до 1000 mg, обикновено от 10 до 600 mg. За лечение на горепосочените състояния могат да се прилагат съединения с формула I самостоятелно, за предпочитане обаче, те се намират във форма на фармацевтичен състав с поносим носител. Носителят естествено трябва да бъде поносим в смисъл, че е

04-436-02-ПБ • · · · · • · · π· · ♦ · · ··-·/·· · ···· • ···· · · · · · · · ···· • · ··· ··· • · ·· · и ·· · · · · · съвместим с другите съставки на състава и не е вреден за здравето на пациентите. Носителят може да бъде твърдо вещество или течност или и двете и за предпочитане се преработва като готова форма с единична доза, например като таблети, които могат да съдържат от 0,05 % до 95 тегловни % от действащото вещество. Други фармацевтично активни вещества също могат да присъстват, включително други съединения съгласно формула I. Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да се приготвят по известни методи, които по същество се състоят в това, че съставките се смесват с фармакологично поносими носители и/или помощни вещества.

Фармацевтични състави съгласно изобретението са такива, които са подходящи за орално, ректално, топично, пероролно (напр. сублингвално) и парентерално (напр. подкожно, мускулно, интрадермално или венозно) приложение, както и подходящия начин на приложение във всеки отделен случай зависят от вида и тежестта на третираното състояние и от вида на съответно приложеното съединение съгласно формула I. Също С дражирани готови форми и дражирани готови форми със забавено освобождаване се включват в рамките на изобретението. Предпочитани са готови форми резистентни на киселини и стомашен сок. Подходящи резистентни на стомашния сок покрития обхващат целулозен ацетат фталат, поливинилацетатфталат, хидроксипропилметилцелулозенфталат и анионни полимери на метакриловата киселина и метилов естер на метакриловата киселина.

Подходящите фармацевтични съединения могат да се намират в отделни единици за орално приложение като например капсули, нишестени капсули, таблети за смукане или таблети,

04-436-02-ПБ • 9 • ·

които съдържат съответно определено количество от съединения с формула I; като прахове или гранулати; като разтвор или суспензия във вода или неводна течност; или като масло-във вода или вода-в масло емулсия. Тези състави, както вече беше посочено, се приготвят по всеки подходящ фармацевтичен метод, който обхваща етап, при който действуващото вещество и носителят (който може да се състои от една или повече добавъчни съставки) се смесват. Най-общо, съставите се получават чрез равномерно и хомогенно смесване на активното вещество с течен и/или фино раздробен твърд носител, след което продуктът, ако се изисква, се преработва в готовата форма. Така може например да се произведат таблети, при които прах или гранулат от съединението се пресоват или оформят, в даден случай с една или повече допълнителни съставки. Пресовани таблети могат да се получат чрез таблетиране на съединението във свободно течаща форма, като например прах или гранулат, в даден случай смесен със свързващи средства, хлъзгащи средства, инертен разредител и/или едно (или повече) повърхностно активни/диспергиращи средства, в подходяща машина. Оформени таблети могат да се получат чрез формоване на прахообразно, навлажнено с инертен течен разредител съединение, в подходяща машина.

Фармацевтични състави, които са подходящи за перорално (сублингвално) приложение обхващат таблети за смучене, които съдържат съединение съгласно изобретението, обикновенно захароза и арабска гума или трагаканта и пастили, които обхващат съединението в инертна основа като желатина и глицерин или захароза и арабска гума.

Подходящи фармацевтични състави за парентерално приложение обхващат предимно стерилни водни препарати от

04-436-02-ПБ • ·

съединение съгласно формула I, които са за предпочитане изотонични с кръвта на предвидения приемник. Тези препарати се прилагат предимно венозно, както и приложението може да бъде също подкожно, мускулно или вътрекожно, като инжекция. Тези препарати могат да се произвеждат, за предпочитане, като съединението се смесва с вода и полученият разтвор се прави стерилен и изотоничен с кръвта. Инжектиращи се състави съгласно изобретението, съдържат най-общо от 0,1 до 5 тегловни % от активното съединение.

, Подходящи фармацевтични състави за ректално приложение се намират предимно като супозитории за единични дози. Те могат да се приготвят, като съединение съгласно формула I, с един или повече обичайни твърди носители, например какаово масло, се смесват и получената смес се формова.

Подходящите фармацевтични състави за топично приложение върху кожата се представят, за предпочитане, като мази, кремове, лосион, пасти, спрей, аерозол или масло. Като носители могат да се използват вазелин, ланолин, ф полиетиленгликол, алкохоли и комбинации от две или повече от тези вещества. Действащото вещество, най-общо, е в концентрация от 0,1 до 15 тегловни % от състава, например от 0,5 до 2 %.

Възможно е също трансдермално приложение. Подходящи фармацевтични състави за трансдермално приложение могат да се намират като единични пластири, които са подходящи за дълговременен допир с епидермиса на пациента. Такива пластири съдържат подходящо действащо вещество, в даден случай, в буфериран воден разтвор, разтворено и/или диспергирано в задържащо средство или диспергирано в полимер. Подходящата концентрация на действуващото вещество възлиза на

04-436-02-ПБ •4 · • · » Λ

около 1% до 35 %, за предпочитане около 3 % до 15 %. Като специална възможност, действащото вещество може да се освобождава чрез електротранспорт или лонтофореза, както е описано например във Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Освен това предмет на изобретението е метод за получаване на съединения с формула I, характеризиращ се с това, че съединенията с формула I се получават като се минава съгласно следващата реакционна схема:

04-436-02-ПБ • · · · •· · · • · 1 1 · ·· • Γ· · It 1· ”·· • ·· · • · · · * · · • ·· • · ·· • · · е ♦ · • ·· • · ·

(CHJm-OH

Aceton

z] X*

HO-fCHjJn

c

Пръстен

Пръстен

1. (C0CI)

2. MeOH

NaH, Nal DMF

За целта, съединения c обща формула А, в която Rl, R2, R4 и X имат гореописаните значения, взаимодействат с Nal в ацтон, при нагряване под обратен хладник, в продължение на 12 до 24 часа, до получаване на съединение с обща формула В.

04-436-02-ПБ

Съединението с обща формула В взаимодейства със

съединение с обща формула С, в която пит всяко могат да означават 0-5, до съединение с обща формула Е, в която Rl, R2, R4, т, п и X имат гореописаните значения. При това а) С се депротонира с натриев хидрид, при стайна температура, в инертен разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран и след това взаимодейства с халогенида при около 70°С или Ь) компонентът С най-напред се нагрява няколко часа с дибутилкалаен оксид в толуен, при отстраняване на водата и след това при прибавяне на диметилформамид, цезиев флуорид и йодид В се превръща в Е чрез няколкочасово разбъркване при стайна температура.

Съединението с обща формула Е взаимодейства със съединение с обща формула D, в която Y има гореописаното значение, до съединение с обща формула F, в която Rl, R2, R4, R5, X и Y имат гореописаните значения. За свързване на етерно съединение Е се депротонира например в смес от диметилформамид и тетрахидрофуран, със силна основа като натриев хидрид, при стайна температура и след това се алкилира с компонента D, за предпочитане, при прибавяне на натриев йодид.

Съединението с обща формула F взаимодейства до съединения с обща формула I, при което естерната функция се подлага на осапунване, например чрез нагряване с калиев хидроксид в алкохол (етанол, трет.бутанол) и групата на карбоксилната киселина с формула I се освобождава чрез подкисляване. Тази карбоксилна група може да се дериватизира по обичайните методи до група с формула -(C=O)-OR3, в която R3 има гореописаното значение.

04-436-02-ПБ ·· · • · < -Л • · * • ····

Съединенията с формула I се отличават с благоприятни действия върху смущения на обмяната на веществата. Те повлияват положително обмяната на мазнини и захари, те снижават особено кръвната концентрация на триглицериди и са подходящи за предотвратяване и лечение на диабет тип II и артериосклероза.

Съединенията могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с едно или повече други фармакологично активни вещества, които имат примерно благоприятни действия върху ©

смущения в обмяната на веществата и са избрани например от антидиабетици, антиадипозитни средства, понижаващи кръвното налягане вещества и вещества за лечение и/или превенция на усложнения, които са причинени от диабет или са свързани с диабета.

Като други фармакологично активни вещества особено подходящи са:

Всички антидиабетични средства, които са споменати в Roten Liste 2001, глава 12. Те могат да се комбинират със © съединенията съгласно изобретението с формула I, по-специално за синергично подобряване на действието. Прилагането на комбинацията от активни вещества може да се осъществи или чрез даване на пациента поотделно на активните вещества или под формата на комбинирани препарати, в които няколко активни вещества присъстват в един фармацевтичен препарат. Болшинството от приведените по-нататък активни вещества са посочени в USP Dictionary of USAN и International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Антидиабетичните средства обхващат инсулин и инсулинови производни като напр. Lantus® (виж www.lantus.com)

04-436-02-ПБ • · «

• · · · • · · • · · · • · · ·· ·9·· • · · • · • · · • · · · · • · • ♦ ·

или HMR 1964, бързо действащи инсулини (виж US 6,221,633), GLP-1 -производни като напр. обявените в WO 98/08871 на Novo Nordisk А/S, както и орално действащите хипогликемични активни вещества. Орално действащите хипогликемични активни вещества обхващат предимно сулфонилкарбамиди, бигуаниди, меглитиниди, оксадиазолидиндиони, тиазолидиндиони, инхибитори на гликозидазата, глюкагон-антагонисти, GLP-1-агонисти, отварящи калиевия канал вещества, като например тези които са посочени в WO 97/26265 и WO 99/03861 от Novo Nordisk А/S, инсулинсензитиращи, инхибитори на чернодробни ензими, които участвуват в стимулирането на глюконеогенезата и/или гликогенолизата, модулатори на захарната абсорбция, съединения променящи обмяната на мазнините като антихиперлипидемични активни вещества и антилипидемични активни вещества, съединения, които намаляват приема на хранителни средства, PPAR- и PXR-агонисти и активни вещества, които действат на ATP-зависимия калиев канал на бетаклетките.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединенията с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на HMGCoA-редуктазата като Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на резорбцията на холестерин, като напр. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с PPAR гама агонист като напр. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl-262570.

04-436-02-ПБ • · • · • · ·

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с PPAR алфа агонист като напр. GW 9578, GW 7647.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация със смесен PPAR алфа/гама агонист като напр. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 или като описаните в PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с фибрат като напр. Fenofibrat, Clofibrat, Benzafibrat.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с МТРинхибитор като напр. Implitapide, BMS-201038, R-103757.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на резорбцията на жлъчна киселина (виж напр. US 6,245,744 или US 6,221,897) като напр. HMR 1741.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с СЕТРинхибитор като напр. JTT-705.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с полимерен абсорбер на жлъчна киселина като напр. Cholestyramin, Colesevelam.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с LDLрецепторен възбудител (виж US 6,342,512) като напр. HMR 1171, HMR 1586.

04-436-02-ПБ

Λ · • · • · ··· ··· •··· · ·· ···· ·· ·

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с АСАТинхибитор като напр. Avasimibe.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с антиоксидант като напр. ОРС-14117.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на липопротеин-липазата като напр. N0-1886.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на АТР-цитрат-лиаза като напр. SB-204990.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на сквален синтетазата като напр. BMS-188494.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с липопротеин(а) антагонист като напр. С1-1027 или никотинова киселина.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на липазата като напр. Orlistat.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инсулин.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация със сулфонилкарбамид като напр. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid или Glimepirid.

04-436-02-ПБ • 9 · · ··99999 • 9 9 · ·9

9999 ··9

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с бигуанид като напр. Metformin.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с меглитинид като напр. Repaglinid.

При една форма на изпълнение на изобретението,

съединения с формула I се прилагат в комбинация с тиазолидиндион като напр. Toglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon или обявените в WO 97/41097 от Dr. Reddy's Research Foundation съединения, по-специално 5-[[4-[(3,4-дихидро-3-метил-

4-оксо-2-хиназолинилметокси]-фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с инхибитор на а-глюкозидазата като напр. Miglitol или Acarbose.

При една форма на изпълнение на изобретението,

съединения с формула I се прилагат в комбинация с активно вещество, което действа на ATP-зависимия калиев канал на бетаклетките като напр. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid или Repaglinid.

При една форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с повече от едно от горепосочените съединения напр. в комбинация със сулфонилкарбамид и метформин, сулфонилкарбамид и акарбоза, репаглинид и метформин, инсулин и сулфонилкарбамид, инсулин и метформин, инсулин и троглитазон, инсулин и ловастатин и т.н.

При една друга форма на изпълнение на изобретението, съединения с формула I се прилагат в комбинация с CARTмодулатори (виж ’’Cocaine-amphetamine-regulated transcript

04-436-02-ПБ

influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice Asakawa A. et al., :Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-антагонисти напр.нафталин-1-сулфонова киселина {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]-циклохексилметил}амид; хидрохлорид (CGP 71683А)), МС4-агонисти (напр. 1-амино1,2,3,4-тетрахидронафталин-2-карбоксилна киселина[2-(3а-бензил2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-хексахидропиразоло[4,3-с]пиридин-5ил)-1-(4-хлорофенил)-2-оксоетил]амид; (WO 01/91752), орексинантагонисти (напр. 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3[1,5]нафтиридин-4-ил-карбамид;хидрохлорид (SB-334867-A)), Н-3агонисти (3-циклохексил-1 -(4,4-диметил-1,4,6,7тетрахидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)пропан-1-он сол на оксаловата киселина (WO 00/63208)); TNF-агонисти, CRFантагонисти (напр. [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO 00/66585)), CRF ВРантагонисти (напр. Urocortin), урокортин-агонисти, Р3-агонисти (напр. 1-(4-хлоро-3-метансулфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил1Н-индол-6-илокси)-етиламино]етанол; хидрохлорид (WO 01/83451)), MSH (меланоцит-стимулиращ хормон)-агонисти, ССКА агонисти (напр. {2-[4-(4-хлоро-2,5-диметоксифенил)-5-(2циклохексилетил)-тиазол-2-илкарбамоил]-5,7-диметилиндол-1 ил}оцетна киселина, сол на трифлуороцетната киселина (WO 99/15525)); инхибитори на реабсорбцията на серотонин (напр. Dexfenfluramine), смесени серотонин- и норадренергични съединения (напр. WO 00/71549), 5НТ-агонисти напр. 1-(3етилбензофуран-7-ил)пиперазин оксалат (WO 01/09111), бомбезинагонисти, галанинантагонисти, хормон на растежа (например човешки растежен хормон), съединения освобождаващи растежен хормон трет.-бутилов (6-бензилокси-1-(204-436-02-ПБ диизопропиламиноетилкарбамоил)-3,4-дихидро-1Н-изохинолин-2кароксилат (WO 01/85695)), TRH-агонисти (виж напр. ЕР 0 462 884), освобождаващи протеин-2- или З-модулатори, лептинагонисти (виж напр. Lee Daniel W; Leinung Mathew C; Rozhavskaya-Arena Marina; Grasso Patricia, Leptin agonists as potential approach to the treatment of obesity. Drug of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-агонисти (Bromocriptin, Doprexin), инхибитори на липаза/амилаза (напр. WO 00/40569), PPARмодулатори (напр. WO 00/78312), RXR-модулатори или TR-βагонисти.

При една форма на изпълнение на изобретението, другото активно вещество е лептин; виж напр. Perspectives in the therapeutic use of leptin, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

При една форма на изпълнение на изобретението, другото активно вещество е дексамфатамин или амфетамин.

При една форма на изпълнение на изобретението, другото активно вещество е фенфлурамин или дексфенфлурамин.

При още една форма на изпълнение на изобретението, другото активно вещество е сибутрамин.

При една форма на изпълнение на изобретението, другото активно вещество е орлистат.

При една форма на изпълнение на изобретението, другото активно вещество е Mazindol или Phentermin.

При една форма на изпълнение, съединенията с формула I се прилагат в комбинация с баластни вещества, за предпочитане неразтворими баластни вещества (виж например Carob/Caromax® (Zunft Н J et al., Carob pulp preparation for treatment of

04-436-02-ПБ • ···· · ♦ · · · · · ···· • · ··· ··· ···· · · · · · · · ·· · hypercholesterolemia, Advances in Therapy (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6). Caromax е съдържащ кароб продукт на фирма Nutrinova, Nutrition Specialties&Food Ingredients, GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main). Комбинацията c каромакс може да се осъществи в един препарат или чрез отделно приемане на съединенията с формула I и каромакс. При това каромакс може да се прилага също под формата на хранително средство като напр. тестени изделия или мюсли.

Разбира се, че всяка подходяща комбинация на съединенията съгласно изобретението с едно или повече от гореспоменатите съединения и по избор, едно или повече други фармакологично активни вещества, са предвидени да попадат под обхвата на защита на настоящото изобретение.

04-436-02-ПБ

JTT-501

Настоящото изобретение освен това се отнася до използването на съединенията с формула I и техните фармацевтични състави като PPAR-лиганда-рецептор-връзки. PPAR-лиганда-рецептор-връзките съгласно изобретението са подходящи като агонисти или антагонисти на PPAR-рецепторите.

Пероксисом-пролифератор-активираните рецептори (PPAR) могат да се разделят на три подтипа-PPARa, PPAR6 PPARy. Те се кодират от различни гени (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Освен това има два изотопа от PPARy, PPARyi и PPARy₂. Тези два протеина се различават по 30 NH₂терминалните аминокиселини и са резултат от алтернативно вмъкване на промотори и диференциално mRNA-отцепване (VidalPuig, Jimenez,Linan,Lowell,Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J.Clin.Invest., 97:2553-2561, 1996).

При PPAR-модулирани биологични процеси се касае за такива процеси, които се модулират от рецептори или комбинации от рецептори, които отговарят на описаните в настоящия патент PPAR-рецептор-лиганда. Тези процеси обхващат например преноса на плазмени липиди и катаболизма на мастни киселини, регулирането на чувствителността към инсулина и захарната

концентрация в кръвта, които участвуват в хипогликемия/хиперинсулинизъм (които са обусловени например от функционални смущения на панкреасните бета клетки, инсулинотделящи тумори и/или автоимунна хипогликемия вследствие на автоимунни тела срещу инсулин, инсулиновия рецептор или автоантитела, които притежават стимулиращо действие върху бета-клетките на панкреаса диференциране на макрофагите, които водят до образуване на атеросклерозни плаки, до възпалителни реакции, карциногенеза, хиперплазия или диференциране на адипоцити.

Затлъстяването е едно прекомерно натрупване на мастна тъкан. Напоследък, трудове в тази област са показали, че PPARy играят централна роля при генната експресия и диференцирането на адипоцити. Излишната мастна тъкан се

04-436-02-ПБ

свързва с развитието на тежки заболявания като например неинсулинзависим захарен диабет (NIDDM), хипертония, заболявания на коронарните артерии, хиперлипидемия, затлъстяване и определени злокачествени болестни картини. Адипоцитите могат да действат чрез образуване на туморнекрозен фактор a (TNFa) и други молекули също и върху глюкозната хомеостаза. Неинсулинзависимия захарен диабет (NIDDM) или тип II диабет е най-честата форма на диабет. От тази форма на болестта страдат около 90-95 % от хипергликемичните пациенти. При NIDDM са налице вероятно намаляване на масата на панкреасните бета-клетки, няколко различни разстройства на инсулиновата секреция или намалена податливостта тъканта към инсулина. Симптомите на тази форма на диабет обхващат уморяемост, често уриниране, жажда, изчезващо зрение, чести инфекции и бавно зарастване на рани, диабетични увреждания на нервите и бъбречни заболявания. Резистентност към метаболитното действие на инсулина е един от главните белези на неинсулинзависимия диабет (NIDDM). Резистентността към инсулина се отличава чрез увредена резорпция и превръщане на глюкозата в инсулинчувстителните целеви органи като например адипоцити и скелетни мускули, както и чрез увредено потискане на глюконеогенезата в черния дроб. Функционалния недостиг на инсулин и липсващото потискане на чернодробната глюконеогенеза чрез инсулина, води до хипергликемия в състояние на гладно. Панкреасните бета-клетки компенсират инсулиновата резистентност, при което те засилват отделянето на инсулин. Обаче, бета клетките не могат да оправят това високо образуване на инсулин, така че индуциращата глюкоза инсулинова

04-436-02-ПБ • · • ·

секреция да се върне обратно и това стига до влошаване на глюкозната хомеостаза и накрая до развитие на изразен диабет.

Хиперинсулинемията също се намира във връзка с инсулиновата резистентност, хипертриглициридемия и повишени плазмени концентрации на липопротеини с ниска плътност. Взаимовръзката на инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията с тези смушения на обмяната на веществата и наречена синдром X и е силно асоциирана с повишен риск от хипертония и заболявания на коронарните артерии.

Метформинът е известен на специалистите за лечение на диабет (US-patent No 3, 147, 901). Метформинът повлиява найнапред намаляващо образуване на глюкоза в черния дроб. Troglitazon® действа познато върху подобряване на способността на скелетните мускули да реагират на инсулина и да поемат глюкоза. Известное, че комбинирана терапия с метформин и троглитазон може да бъде въведена за лечение на смущения, които настъпват с диабета (DDT 3:79-88, 1998).

Наблюдавано е, че PPARy-активатори, по-специално Troglitazon® при липосаркоми (мастни тумори) превръщат ракови тъкани в нормални клетки (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4: 1046-1052, 1998).

Извън това, PPARy-активатори като например Troglitazon® са въведени за лечение на полицистен овариален синдром (РСО). Този настъпващ при жени синдром се характеризира с хронична ановулация и хиперандрогенизъм. При жени с този синдром често са налице също инсулинова резистентност и повишен риск от развитие на неинсулинзависим захарен диабет (Dunaif,Scott,Finegood, Quintana, Whitcomb, J.Clin.Endocrinol.Metab., 81:3299,1996).

04-436-02-ПБ

Освен това отскоро е открито, че PPARy-активаторите повишават образуването на прогестерон и потискат стероидната генеза в гранулоза-клетъчни култури и поради това могат да бъдат подходящи за лечение на климактериума (US-Patent Nr 5,814,647 Urban et al., 29.September 1998; B.Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Климактериумът се дефинира като синдром от ендокринни, соматични и психологични промени, които настъпват към края на размножителната фаза на жените.

Пероксизомите са клетъчни органели, които участвуват

в контрола на редокси-потенциала и окислителния стрес на клетките, при което те метаболизират множество субстрати като например водороден прекис. Има редица смущения, които са свързани с окислителен стрес. Така настъпват например възпалителни реакции в увреждания на тъканите, патогенезата на емфиземите, свързаните с исхемия органни увреждания (шок), индуцирани от доксорубицин сърдечни увреждания, индуцирана от лекарства хепатотоксичност, атеросклероза и обусловени от хипероксия увреждания на белите дробове всеки с образуване на реактивоспособен вид кислород и промяна на редукционната способност на клетките. От там е извода, че PPARa-активаторите между другото регулират редоксипотенциала и окислителния стрес в клетките и биха могли да бъдат полезни за лечение на тези смущения (Poynter et al., J.Biol.Chem. 273, 32833-41, 1998).

Открито е също, че PPARa-агонистите, които потискат транскрипцията с медиатор NFrB и по този начин модулират различни възпалителни реакции, като предполагаемата ензимна пътека на индуцируемата азот-синтаза (NOS) и циклооксигеназа-2 (COX-2)(Pineda-Torra I. et al., 1999, Curr.Opinion in Lipidology, 10, 151-9) и поради това могат да бъдат въведени за терапевтично

04-436-02-ПБ • · ♦ • · ·· · · намеса при голямо множество възпалителни заболявания и други патологични състояния (Colvill-Nash et al., Journal of Immunology 161, 978-84, 1998; Staels et al. Nature, 393, 790-3, 1998)

Пероксизом-пролифераторите активират PPAR, които

отново действат като фактори на транскрипцията и причиняват диференцирането, клетъчния растеж и пролиферацията на пероксизомите. Предполага се също, че PPAR-активаторите играят роля при хиперплазия и карциногенеза и променят ензимните способности на животински клетки като например на гризачи, обаче тези PPAR-активатори изглежда, че имат само минимални отрицателнивъздействия върху човешки клетки (Green, Biochem.Pharm. 43 (3): 393, 1992). Активирането на PPAR води до рязко покачване на гамаглутамилтранспептидазата и -каталазата. PPARa се активират чрез редица мастни киселини със средна дължина и дълговерижни мастни киселини и участвуват в стимулирането на β-окислението на мастни киселини в тъкани като черен дроб, сърце, скелетни мускули и кафяви мастни тъкани (Isseman und Green, ibid.; Beck et al., Proc.R.Soc.Lond. 247: 83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc.Natl. Acad.Sc.USA 89: 4653-4657, 1992). Фармакологични PPARa-активатори като например фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил и бензафибрат участвуват също в значителното намаляване на плазмените триглицериди както и в масово намаляване на LDL-холестерин и са въведени по-специално за лечение на хипертриглицеридемия, хиперлипидемия и затлъстяване. PPARa както е известно участва също в възпалителни смущения (Schoonjans К., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).

Човешките ядрени рецептори PPAR8 са клонирани от кДНК-библиотека от човешки остеосаркомни клетки и са описани

04-436-02-ПБ

• · • ♦ пълно в A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992). Изложението е взето във връзка с това патентно описание. Там е указано, че PPAR6 се означават в литературата също и като PPARP и като NUC1, при което всяко от тези имена се отнася за един същ рецептор. Така например рецепторът се означава в A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology 6: 1634-1641, 1992 като NUC1. PPAR5 е доказан както в ембрионални така и във възрастни тъкани. Съобщено е, че този рецептор участва в регулирането на експресията на един мастно-специфичен ген и играе роля в процеса на адипогенезата ( Amri Е et al., J.Biol.Chem. 270, 2367-71, 1995). Знае се, че атеросклерозните заболявания се причиняват от редица фактори като например хипертония, диабет, ниска концентрация в кръвта на липопротеини с висока плътност (HDL) и висока концентрация в кръвта на липопротеини с ниска плътност (LDL). В допълнение, за намаляване на рисковете чрез ефекти върху концентрацията на плазмените липиди и други рискови фактори, PPARa-агонистите имат директни атеропротективни действия (Fick М.Н., et al., 1997, Circulation 96: 2137-2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc.Drug Ther. 11 Suppl. 1: 257-63). Неотдавна e потвърдено че РРАВб-агонистите са полезни за повишаване на HDL-концентрацията в кръвта и поради това са подходящи за лечение на атеросклерозни заболявания (Leibowitz et al., WO 97/28149). Атеросклерозните заболявания обхващат съдови заболявания, коронарна болест на сърцето, мозъчносъдови заболявания и заболявания на периферните съдове. Коронарната болест на сърцето обхваща смърт от коронарна болест на сърцето, инфаркт на миокарда и коронарна реваскуларизация. Мозъчносъдовите заболявания обхващат исхемични или хеморагични инфаркти и преходни исхемични пристъпи.

04-436-02-ПБ • ·

• · · • · · · • · · · · · · • · · ·» ·

PPARy-подтиповете участвуват в активирането на дифернцирането на адипоцити и не играят никаква роля при стимулирането на пероксисомпролиферацията в черния дроб. Активирането на PPARy участва в диференцирането на адипоцитите чрез активиране на специфична за адипоцитите генна експресия (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkinson, Willson, Kliewer, J.Biol.Chem., 270: 12953-12956, 1995). ДНК-секвенциите на PPARy-подтиповете са описани в Elbrecht et al., BBRC 224; 431437 (1996). Макар че пероксисом-пролифераторите, включително фибрати и мастни киселини, които активират транскрипторната активност на PPAR, са идентифицирани само простагландин J₂производни като метаболит на арахидоновата киселина 15-деоксиделта, 14-простагландин J₂ (15d-PGJ₂) като природни лиганди, които са специфични за PPARy-подтипа,който се свързва също с тиазолидиндиони. Този простагландин активира зависещата от PPARy адипогенеза, активира PPARa обаче само във високи концентрации (Formann, Tontinoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell 83: 803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Moris, Lehmann, Cell 83: 813-819, 1995).Това е допълнително указание, че подтиповете на PPAR-фамилията се различават по фармакологичната си реакция към лигандите.

От това следва, че съединенията, които активират PPARa или както PPARa така и PPARy, трябва да бъдат активни хипотриглициридемични лекарствени средства, които могат да бъдат въведени за лечение на свързани с атеросклероза дислипидемии, неинсулинзависим захарен диабет, синдром X (Staels В et al., Curr.Pharm.Des. 3 (1), 1-4 (1997) и фамилна комбинирана хиперлипидемия (FCH). Синдром X е синдромът, който се характеризира чрез първи инсулинрезистентен стадий,

04-436-02-ПБ • · · · • · · · · · ·

-ЛИ* ·:

···· · който причинява хиперинсулинемия, дислипидемия и увредена глюкозна поносимост и може да прогресира до неинсулинзависим захарен диабет (тип П-диабет), който се характеризира с хипергликемия. FCH се отличава с хиперхолестеринемия и хипертриглицеридемия при едни и същи пациенти и в едни и същи фамилии.

Настоящото изобретение се отнася до съединения с

формула I, които са подходящи за модулиране на PPAR-рецептори, както и редица други свързани с това фармацевтични приложения. Съединенията с формула I, са подходящи по-специално за лечение на дислипидемия, инсулинова резистентност, тип I и тип II диабет, смущения на глюкозната поносимост, синдром X, затлъстяване, смущения в храненето, тромбози, възпаления, кардиомиопатия, както и за защита на бета-клетки и защита на окислението на мастни киселини (виж напр. Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacolcgical Research, vol. 44, No 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, Nature, vol. 405, 25 may 2000; Ines Pineda Torra, Guilia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr.Opinion Lipidol 12: 2001, 245-254).

Активността на съединенията е изпитана както следва:

За анализа на силата на действие на веществата, които се свързват с PPARa и се активират по агонистичен начин, се използва стабилна НЕК-клетъчна линия (НЕК = човешки зародишен бъбрек),която се означава като PPARa-репортерна клетъчна линия.

04-436-02-ПБ • · · • · · • · · · ·

Активността на PPARa-агонистите се определя в тридневен тест, който е описан тук както следва:

PPARa-репортерната клетъчна линия се култивира до 80 % сходимост в среда DMEM (# 41965-039, Life Technologies), която е снабдена със следните добавки: 10 % cs-FKS (серум от телешки зародиш, #SH-30068.03, Hyclon), антибиотици (0,5 mg/ml Zeozin [#R250-01, Invitrogen], 0,5 mg/ml G418 [#10131-019, Life Technologies], 1% разтвор на пеницилин-стрептомицин[#15140031, Life Technologies] и 2 mM L-глутамин (#25030-032, Life Technologies). Култивирането се осъществява в стандартни колби за клетъчни култури (# 33111, Becton Dickinson) в инкубатор за клетъчни култури при 37°С и 5 % СО₂. Клетките със 80 % сходимост се промиват веднъж с 30 ml PBS (#14190-094, Life Technologies), и се обработват с 2 ml разтвор на трипсин (#25300054, Life Technologies) в продължение на 2 минути при 37°С, поемат се с 5 ml от гореописанат среда и се изброяват в апарат за броене на клетки. След разреждане до 500 000 клетки /ml по 100 000 клетки на ямка, се посяват в 96-ямкова микротитърна плака с прозрачно дъно (#3610, Corning Costar). Плаките се инкубират в продължение на 24 h в инкубатор за клетъчни култури при 37°С и 5% СО₂.

PPARa-Агонистите, които се изпитват, се разтварят в концентрация по 10 mM в DMSO. Този съхраняван разтвор се разрежда в несъдържаща фенолрот DMEM среда (#21063-029, Life Tecnologies), която се смесва с 5 % cs-FKS (#SH-30068.03, Hyclone), 2 mM L-глутамин (#25030-032,Life Technologies) и вече описаните в точка посявка на клетки” антибиотици (Zeozin, G418, пеницилин и стрептомицин).

04-436-02-ПБ

• * • · · · ·

Обикновено изпитваните вещества се изпитват в 11 различни концентрации (10 μΜ, 3,3 μΜ, 0,33 μΜ, 0,1 μΜ, 0,033 μΜ; 0,01 μΜ, 0,0033 μΜ, 0,001 μΜ, 0,00033 μΜ и 0,0001 μΜ). Мощните съединения се изпитват в обхвата на концентрациите от 1 μΜ до 10 рМ съответно 100 пМ до 1рМ. Средата, която е засята в ден 1 с PPARa-репортерна клетъчна линия се изсмуква напълно от всяка ямка и разредените със средата изпитвани вещества се прибавят веднага към клетките. Разреждането и прибавянето на веществата може да се осъществи с робот (Beckman Biotec 2000). Крайният обем на разредените в средата изпитвани вещества възлиза на 100 μΐ за ямка от 96 ямкова плака. Концентрацията на DMSO във всеки опит е винаги по-малка от 0,1 % об/об за да се избегнат токсични ефекти на разтворителя върху клетките.

Всяка плака се покрива със стандартен PPARa-агонист,

който също е разреден в 11 различни концентрации за да се докаже функционната способност на опитите във всяка отделна плака. Тестовите плаки се инкубират 24 h в инкубатор при 37°С и 5% СО₂.

Обработените с изпитваните вещества PPARaрепортерни клетки се изваждат от инкубатора и в продължение на час се замразяват при -20°С за да се избегне лизирането на клетките. След разтапяне на плаките, което настъпва за най-малко 30 min при стайна температура, към всяка ямка се отпипетирват 50 μΐ буфер 1 (Luc-Screen kit # LS 1000, РЕ Biosystems Tropix) и накрая плаките се прехвърлят в апарат за измерване на луминисценцията, снабден с единица за отпипетирване (Luminoscan Ascent, LabSystems). Луциферазна реакция се стартира в измервателния апарат чрез отпипетирване по 50 μΐ буфер 2 (Luc-screen kit #LS 1000, РЕ Biosystems Tropix) във всяка

04-436-02-ПБ

• ·

• · ямка на 96 ямковата плака. Прибавянето на буфер във всяка отделна ямка се извършва на определени и равни интервали от време съгласно указанията на производителя на апарата (LabSystems). Всички проби се измерват точно 16 min след прибавянето на буфер 2. Времето за измерване възлиза на 10 секунди за проба.

Суровите данни от апарата за измерване на луминисценция се пренасят в Microsoft Excell-файл. Кривите дозадействие, както и ЕС5о-стойностите се изчисляват с програмата XL.Fit съгласно указание на производителя (IDBS).

Данните за активността на съединенията съгласно изобретението с формула I са посочени в следващата таблица I:

Таблица I

Пример №	ЕС50 PPARa [пМ]
I	1
II	0,3
IV	0,3
VII	4
X	0,5
XIX	16
XXIV	0,9
XXV	13
XXVIII	14
XXIX	32
XXXII	0,97
XXXIV	0,82
XXXVI	0,62
XXXVIII	0,57

04-436-02-ПБ «· · ·· ·· • · · t· f * ο·ο· · · ··

- UJMC· · · ·9 • · ·· · ···· 9 ······ • · • · • · ·♦ • · ····· • ·· ·· ·

XLI	0,6
XLIII	0,58
XLIV	0,93
XLV	10
XLVI	0,56
XLVII	1,1

От таблица I се вижда, че съединенията съгласно изобретението с формула I, активират PPARa-рецепторите и с това аналогично на клинично прилаганите фибрати предизвикват в организма понижаване на триглицеридите (виж напр. J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, vol. 44, No 5, 2001; S.Kersten et al.,: Roles of PPARs in health and disease, Nature vil. 405, 25 may 2000;

I.Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from trascriptional control to clinical practice, Curr.Opin.Lipidol 12: 2001, 245-254).

Следващите по-нататък примери служат за изясняване на изобретението, без обаче да го ограничават. Измерените температури на топене съотв. температури на разпадане (Fp.) не са коригирани и най-общо зависят от скоростта на нагряване.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример I

СГ ОН

04-436-02-ПБ

3-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметокси] циклохексанол 3

В смес от 50 ml диметилформамид и 50 ml тетрахидрофуран се прибавят при охлаждане с лед, най-напред 2,25 g 80-процентна суспензия от натриев хидрид и след това 5,8 g 1,3-циклоксандиол. Разбърква се 3 h при около 25°С. След това се прибавят 10,5 g 4-хлорометил-2-(4-флуорофенил)-оксазол (1), нагрява се до 70°С и се контролира чрез тънкослойна хроматография. След завършване на взаимодействието, се излива във ледена вода и се екстрахира с етилацетат. След разделяне, органичната фаза се суши, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография на кизелгел (етилацетат/норм.хептан = 1:1). Получава се алкохолът 3 като масло. C₁₆H₁₈FNO₃ (291,33) MS (ESI): 292 (М+Н)

Метилов 2-{3-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексилокси}-6-метил-бензоат 5

04-436-02-ПБ

В смес от 10 ml диметилформамид и 20 ml тетрахидрофуран се влагат при охлаждане с лед 0,3 g суспензия от натриев хидрид (80 %). След това към сместа се прибавят 1 g алкохол 3 в 5 ml тетрахидрофуран и се разбърква 1 час при стайна температура. След това се прибавят 0,8 g бромид 4 и се разбърква при контролиране с тънкослойна хроматография 3-5 часа, при стайна температура, до пълно взаимодействие. Сместа се излива върху ледена вода, екстрахира се няколкократно с етилацетат, О органичната фаза се промива с малко вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография на кизелгел (етилацетат: норм.хептан= 1:2).

Получава се метиловият естер 5 във вид на масло. C26H28FNO5 (453,52) MS (ESI): 454 (М+Н⁺).

2-{3-[2-(4-Флуорофенил)-4-илметокси]циклохексилокси}-6-метилбензоена киселина 6 g Естер 5 се нагряват в 150 ml трет.бутанол и 24 ml процентна калиева основа в продължение на 6 h под обратен хладник. Отстраняват се 4/5 от бутанола под вакуум, разрежда се с

04-436-02-ПБ

• · • € · • · · • · · · • · · · » · • · · • · · вода и се подкислява при охлаждане с лед. Продуктът се екстрахира с дихлорометан, суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум и чрез филтриране на остатъка през кизелгел (СН₂С1₂/МеОН = 20:1) се получава киселината 6 (C₂₅H₂₆FNO₅ (432,42) MS (ESI): 433 (М+Н⁺).

Пример II

2-(4-Флуорофенил)-4-йодометилоксазол 2

g (123 mmol) р-Флуоробензамид и 33 g (123 mmol) 1,3-дихлороацетон се разбъркват 2 h при 120°С без разтворител. След охлаждане до стайна температура, се разтваря в 250 ml етилацетат. Този разтвор се разрежда с 400 ml норм.хептан и се промива 3 пъти с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се филтрира през 250 ml кизелгел и след това се промива с 200 ml норм.хептан/етилацетат (4:1). След отдестилиране на разтворителя се получава 4-хлорометил-2-(4-флуорофенил)оксазол 1 като суров продукт. Той се разтваря в 650 ml ацетон и след това се прибавят 90 g Nal. След това сместа се нагрява 16 h под обратен хладник, разтворителят се изпарява до сухо, твърдия остатък се суспендира в 200 ml норм.хептан/етилацетат (1:1) и се филтрира през 200 ml кизелгел. Утайката се промива още с 500 ml

04-436-02-ПБ

норм.хептан/етилацетат (1:1) и органичната фаза се концентрира. При концентрирането започва кристализацията на йодида 2 като бели кристали.Тънкосл.хроматогр. в норм.хептан/етилацетат (6:1) R_f = 0,4 за 2 и R_f = 0,35 за 1. C₁₀H₇FINO (303,08) MS (ESI): 304 (М+Н⁺).

За (cis) 3b (trans)

10,8 g (93,1 mmol) Цис/транс-1,3-циклохександиол и

15,4 g (61,8 mmol) дибутилкалаен оксид в 800 ml толуол се нагряват с отстраняване на водата. След отдестилиране на 400 ml толуол се оставя да се охлади до стайна температура и едно след друго се прибавят 280 ml сух DMF, 15 g (49,5 mmol) 2 и 12,7 g (80,1 mmol) сух CsF. Хетерогенната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h (Тънкосл.хроматогр. контрол на 2 ). След прибавяне на 200 ml етилацетат се промива три пъти с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се филтрира през 150 ml кизелгел и се концентрира. Остатъкът кристализира след прибавяне на норм.хептан/етилацетат (6:1). След понататъшно прекристализиране из норм.хептан/етилацетат се получава продуктът За (цис-енантиомерна смес). Трансенантиомерната смес ЗЬ се получава от матерната луга след концевтриране и хроматография. Тънкослойна хроматография в норм.хептан/етилацетат (1:1), R_f За (цис) = 0,2, R_f ЗЬ (транс) = 0,3. Ci₆Hi₈FN)₃ (291,33) MS (ESI): 292 (М+Н⁺). Разделянето на енантиомерната двойка се извършва чрез хирална HPLC. При това

04-436-02-ПБ • ·· • · ·· • · · ·· · · • ·· • · · се елуира първо дясновъртящия (+) -енантиомер (+)3а и след това лявовъртящия (-)енантиомер (-)За (Chiralpak AD 250 х 4,6; Ацетонитрил/метанол (9:1).

Причисляването на абсолютната стереохимия се извършва чрез ренгеноструктурен анализ на естера на камфановата киселина от разделените диастереомери 3.

Метилов цис-2-(3-(2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил)-6-метилбензоат 5Ь

1,05 g (3,6 mmol) (-)За, 1,3 g (5,4 mmol) 4 и 130 mg К1 се разтарят в 12 ml DMF. След прибавяне на 140 mg (5,7 mmol) 95 % NaH се оставя да се разбърква 1 h при стайна температура. За да се получат по-добри добиви относно едукта (-)За, се прибавят още 2 пъти същите количества 4 и NaH и се разбърква по още 1 час. След това сместа се оставя да стои една нощ. Реакционният разтвор се разрежда с 150 ml етилацетат и се излива в 50 ml вода. След още 2 пъти промиване с разтвор на NaCl органичната фаза се филтрира през кизелгел, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (п-хептан/етилацетат, 1:1). Получава се 5Ь във вид на безцветно, аморфно твърдо вещество. Тънкослойна хроматография в норм.хептан/етилацетат (1:1) Rf = 0,5. C26H28FNO5 (453,52) MS (ESI): 454 (М+Н⁺).

(+)-Цис-2-(3-(2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси)циклохексилоксиметил)-6-метилбензоена киселина 6Ь

04-436-02-ПБ • ч

Разтварят се 4,2 g (9,2 mmol) 5Ь в 120 ml трет.бутанол.

След прибавяне на 50 ml 50% воден разтвор на КОН се нагрява 24 h при 100°С. За дообработка се оставя да се охлади и се разрежда с 100 ml етилацетат. Чрез прибавяне на 2N воден разтвор на НС1 водната фаза се прави леко кисела и още два пъти се екстрахира с по 100 ml етилацетат. Органичната фаза се суши над MgSO₄, филтрира се, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (метиленхлорид/метанол/конц.амоняк 30/5/1). Получава се 6Ь във вид на бяло, аморфно, твърдо вещество. Тънкосл.хроматография (метиленхлорид/метанол/конц.амоняк, 30/5/1), Rf = 0,3. Прекристализация из толуен. C₂₅H₂₆FNO₅ (432,42) MS (ESI): 433 (М+Н⁺).

Пример III

(-)-Цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 6а

От (+)3а и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат 4 се получава аналогично на пример I продуктът 6а с молекулно тегло 432,42 (C₂₅H₂6FNO₅); MS(ESI): 433 (М+Н⁺).

04-436-02-ПБ •“:ί.40:- :· :

• ······ · · • · · · · ··· · · ·· ····

Цис-2-(3-(2-(4-метоксифенил)-оксазол-4-илметокси)циклохексилоксиметил)-6-метилбензоена киселина 7Ь

Нагряват се 170 mg (0,39 mmol) 6Ь в 4 ml 5,6 М разтвор на NaOMe/MeOH в продължение на 20 h при температура на маслена баня 120°С. След прибавяне на етилацетат и 2N НС1 се дообработва аналогично на синтезата на 6Ь. Получава се 7Ь като безцветно, аморфно твърдо вещество. Тънкосл.хроматография: (метиленхлорид/метанол/конц.амоняк 30/5/1 )Rf~0,3. C26H29NO₆ (451,52) MS (ESI): 452 (M+H⁺).

По същия начин, от 6а се получава стереоизомера 7а:

Тънкосл. хроматография: (метиленхлорид/метанол/конц.амоняк, 30/5/1) Rf~ 0,3. C26H29NO6 (451,52) MS (ESI): 452 (М+Н⁺).

Пример V (11а) и примерУ! (lib)

04-436-02-ПБ

Цис-3-(2-Фенилоксазол-4-илметокси)-циклохексанол

12а,b

От 1,3-циклохександиол и 4-йодометил-2-фенилоксазол се получава рацематът 12 с молекулно тегло 273,33 (Ci₆H₁₉NO₃); MS (ESI): 274 (М+Н⁺).

Разделянето на енантиомерите се извършва чрез HPLC на хирална колона. При това се елуира най-напред (+)енантиомерът 12а и след това (-)-енантиомерът 12b. (Chiralpack 0D 250 х 4,6; п-хептан:етанол:ацетонитрил = 110: 2: 1 + 0,05 % трифлуороцетна киселина).

Метилов цис-2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил]бензоат 13а

04-436-02-ПБ

От 12а и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат се получава 13а с молекулно тегло 435,52 (C26H29NO5); MS (ESI): 436 (М+Н⁺).

Метилов цис-2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил]бензоат 13Ь

От 12Ь и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат се получава 13Ь с молекулно тегло 435,52 (C26H29NO5); MS(ESI): 436 (М+Н⁺).

Цис-2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина 11а

От 13а се получава чрез осапунване 11а с молекулно тегло 421,50 (C25H27NO5); MS (ESI): 422 (М+Н⁺).

Цис-2-метил-6-[3-(2-фенилоксазол-4-илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина lib

От 13b се получава аналогично lib с молекулно тегло

421,50 (C25H27NO5); MS (ESI): 422 (М+Н⁺).

Пример VII (14а) и пример VIII (14Ь)

04-436-02-ПБ

• · · · · ···· 4 ·· ····

Цис-3-(2-р-толилоксазол-4-илметокси)циклохексанол

15а, Ь

От циклохександиол и 4-йодометил-2-р-толилоксазол се получава рацематът 15 с молекулно тегло 287,36 (C17H21NO3); MS © (ESI): 288 (М+Н⁺).

Разделянето на енантиомерите се осъществява чрез HPLC на хирална колона. При това, най-напред се елуира (+)енантиомера 15а и след това (-)-енантиомера 15b (Chiralpack OD 250 х 4,6; п-хептан:етанол:ацетонитрил = 110:5:1 + 0,05 % трифлуорооцетна киселина).

Метилов цис-2-метил-6-[3-(2-р-толилоксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил]бензоат 16а

04-436-02-ПБ

От 15а и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат се получава 16а с молекулно тегло 449,55 (C27H31NO5); MS (ESI): 450 (М+Н⁺).

Метилов цис-2-метил-6-[3-(2-р-толилоксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил]бензоат 16Ь

От 15Ь и метилов 2-бромметил-6-метилбензоат се получава 16Ь с молекулно тегло 449,55 (C27H31NO5); MS (ESI): 450 (М+Н⁺).

Цис-2-метил-6-[3-(2-р-толилоксазол-4-илметокси)циклохексилоксиметил]-бензоена киселина 14а

От 16а се получава 14а с молекулно тегло 435,52 (C26H29NO5); MS (ESI): 436 (М+Н⁺).

Цис-2-метил-6-[3-(2-р-толилоксазол-4-илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина 14Ь

От 16Ь се получава желаният продукт с молекулно тегло

435,52 (C26H29NO5); MS (ESI): 436 (М+Н⁺).

Пример IX (17а) и пример X (17Ь)

04-436-02-ПБ • · • «

Цис-3-[2-(4-флуорофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексанол 18а,b

От циклохександиол и 2-(4-флуорофенил)-4-йодометил-

5-метилоксазол се получава рацематът 18 с молекулно тегло 305,35 (Ci₇H₂₀FNO₃); MS (ESI): 306 (М+Н⁺).

Разделянето на енантиомерите се извършва чрез HPLC на хирална колона. При това, най-напред се елуира (+)енантиомерът 18а и след това (-)-енантиомерът 18b (Chiralpack OD 250 х 4,6; п-хептан:етанол:ацетонитрил = 110:2:1 + 0,05 % трифлуорооцетна киселина).

Метилов цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-5-метилоксазол-

4-илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоат 19а

04-436-02-ПБ ·

• · ·

От 18а и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат се получава 19а с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Метилов цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-5-метилоксазол-

4-илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоат 19Ь

От 18Ь и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат се получава 19Ь с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Цис-2-(3-[2-(4-флуорофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил)-6-метилбензоена киселина 17а

От 19а се получава чрез осапунване 17а с молекулно тегло 453,52 (C₂₆H₂8FNO₅); MS (ESI): 454 (М+Н⁺).

Цис-2-(3-[2-(4-флуорофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 17Ь

От 19Ь се получава 17Ь с молекулно тегло 453,2 (C₂₆H₂₈FNO₅); MS (ESI): 454 (М+Н⁺).

Пример XI (20) и пример XII (21)

04-436-02-ПБ

Етилов 5-бромометил-2-метилбензоат 22 и етилов 2бромометил-5-метилбензоат 23

Разтвор от 3,5 g етилов естер на 2,5-диметилбензоена киселина, 3,15 g N-бромосукцинимид и 100 ml тетрахлорметан се нагрява 3 h под обратен хладник при облъчване с 300 -ватова фотолампа. Получената утайка се отфилтрира и концентрираният филтрат се хроматографира на кизелгел. Така се получава приблизително 2:3 (22:23) смес от региоизомерен бензилбромид 22 и 23 с молекулно тегло 257,13 (СпН^ВтОг); MS (ESI+): 257 (М+Н⁺).

Рац-цис-5-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил)-2-метилбензоена киселина-етилов естер и рац-цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-5-метилбензоена киселина-етилов естер

04-436-02-ПБ

Към суспензия от 40 mg натриев хидрид (55-65 % в парафиново масло) в 1 ml диметилформамид при 0°С се прибавя на капки разтвор от 150 mg рац-цис-3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексанол За в 0,5 ml диметилформамид. След спиране на отделянето на газ се прибавят 198 mg смес 2:3 от етилов естер на 5-бромометил-2-метилбензоена киселина 22 и етилов естер на 2-бромометил-5-метилбензоена киселина 23. След 30 min при 0°С, сместа се оставя още 1 h да реагира при стайна температура. Излива се в разтвор на амониев хлорид и се екстрахира два пъти с МТВЕ. След сушене над магнезиев сулфат, филтриране и концентриране на ротационен изпарител, продуктът се пречиства чрез хроматография на кизелгел (елуент: пхептан/етилацетат 3:1). Така се получава по-бързо елуиращия се продукт рац-цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-5-метилбензоена киселина-етилов естер 25 с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI+): 468 (М+Н⁺).

След това се изолира по-късно елуиращия се продукт рац-цис-5-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-2-метилбензоена киселина 24 с молекулно тегло 467,54 (C27H₃₀FNO₅); MS (ESI+): 468 (М+Н⁺).

04-436-02-ПБ • · • ·

Рац-цис-5-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-2-метилбензоена киселина 20

Суспензия от 47 mg рац-цис-5-{3-[2-(4-флуорофенил)оксазол-4-илметокси]-циклохексилоксиметил}-2-метилбензоена киселина-етилов естер 24, 2 ml 1,1-диметилетанол и 50 % (т/т) калиев хидроксид се нагрява 2 h при 85°С (маслена баня). Довежда се до pH 3 с разредена солна киселина и се екстрахира два пъти с МТВЕ. След сушене над магнезиев сулфат, филтриране и концентриране на ротационен вакуумизпарител продуктът се пречиства чрез хроматография. Така се получава продуктът 20 с молекулно тегло 439,49 (C₂₅H₂₆FNO₅); MS (ESI+): 440 (М+Н⁺).

Аналогично на 20 се получава: Рац-цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-5-метилбензоена киселина 21 от рац-цис-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-5-метилбензоена киселинаетилов естер 25.

Пример XIII

Рац-транс-2-(3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 26

От рац-транс ЗЬ и метилов естер на 2-бромометил-6метилбензоена киселина се получава продуктът 26 с молекулно тегло 439,49 (C₂₅H₂6FNO₅); MS (ESI): 440 (М+Н⁺).

Пример XIV

04-436-02-ПБ

• · · · • · · · · · • · • · · · ·

5-(2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметоксиметил)-1,3- диоксан-5-илметанол 28

1,0 g (6,7 mmol) 5-хидроксиметил-(1,3)диоксан-5илметанол и 0,5 g (16,5 mmol) 2 се разтварят в 20 ml сух DMF. След прибавяне на 300 mg 55-% -ен NaH в парафиново масло се разбърква 1 h при стайна температура. Дообработката се извършва аналогично на синтезата на съединението 5Ь. Получава се 28 като бяло, аморфно, твърдо вещество. Тънкосл. хроматография (пхептан/етилацетат 1:2). Rf = 0,4. CisHigFNOs (323,33) MS 324,2 М+Н⁺.

Метилов 2-{5-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметоксиметил]-[1,3]диоксан-5-илметоксиметил}-6метилбензоат 29

04-436-02-ПБ • · • ·

Съединение 29 се получава аналогично на синтезата на 5Ь от 28 и 4.

2-{5-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметоксиметил][1,3]диоксан-5-илметоксиметил}-6-метилбензоена киселина 27 Съединението 27 се получава аналогично на синтезата на 6Ь от 29 чрез осапунване.

Пример XV

2- {1 -[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметоксиметил]циклохекс-3-енилметоксиметил)-6-метилбензоена киселина 31 Като се излиза от (1-хидроксиметилциклохекс-З-енил)метанол, йодид 2 и бромида 4 се получава както е описано за 27 продукта 31 с молекулно тегло 465,53 (C27H28FNO5); MS (ESI): 466 (М+Н⁺).

Пример XVI

04-436-02-ПБ	• •е · 4 4 4 44» • ·· < о · · · · ·· • 44- · · ♦ 444 • 444444 4 4 44 4444
	• 4 444 444 ···· · 44 44 44 44 4

2-{1-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметоксиметил]циклохексилметоксиметил}-6-метилбензоена киселина 32

Като се излиза от (1-хидроксиметилциклохексил)метанол, йодид 2 и бромид 4 се получава по аналогичен начин както е описано за 27 продуктът 32 с молекулно тегло 467,53 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Пример XVII

Рац-транс-2-{2-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 33 От транс-1,2-дихидроксициклохексанол, йодида 2 и бромида 4 аналогично на 27 се получава желания продукт с молекулно тегло 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 (М+Н⁺).

04-436-02-ПБ

Пример XVIII

2-{4-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 34

От 1,4-циклохександиол, йодид 2 и бромид 4 се получава 34 с молекулно тегло 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 © (м+н⁺).

2-{5-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-ил]-метокси}циклооктилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 36

От 1,5-циклооктандиол, йодид 2 и бромид 4 се получава с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

04-436-02-ПБ

Рац-транс-2-{2-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклооктилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 37 От транс-1,2-циклооктандиол, йодид 2 и бромид 4 се получава желания продукт с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Пример XXII

Рац-цис-2-{2-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]метил-циклохексилметоксиметил}-6-метилбензоена киселина 38

От цис-(2-хидроксиметилциклохексил)-метанол, йодид 2 и бромид 4 се получава продукта 38 с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Пример XXIII

2-{2-[2-(4-Флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]метилциклохексилметоксиметил}-6-метилбензоена киселина 39

От (З-хидроксиметилциклохексил)-метанол, йодид 2 и бромид 4 се получава продукта 39 с молекулно тегло 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Пример XXIV

Рац-цис 2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметоксиметил]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 40

От цис-3-хидроксиметилциклохексанол, йодид 2 и бромид 4 се получява 40 с молекулно тегло 453,52 (C₂6H₂8FNO₅); MS (ESI): 454 (М+Н⁺).

Пример XXV

04-436-02-ПБ • · · • · · — • · · · · · • · • · · · ·

Рац-цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилметоксиметил}-6-метилбензоена киселина 41

От цис-3-хидроксиметилциклохексанол, бромид и йодид 2 (обръщане на последователността на реакцията) се получава продукта 41 с молекулно тегло 453,52 (C26H28FNO5); MS (ESI): 454 (М+Н⁺).

Пример XXVI

Рац-цис-2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4-илметокси]циклохексилметокси}-6-метилбензоена киселина 42

От цис-3-хидроксиметйлциклохексанол, йодид 2 и етилов 2-хидрокси-6-метилбензоат се получава продукта 42 с молекулно тегло 439,49 (C^IWNOs); MS (ESI): 440 (М+Н⁺).

Пример XXVII

Рац-транс-2-{4-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексилметокси}-6-метилбензоена ксилена 43

04-436-02-ПБ ..........

··· *. — ··· ··· ··· - з/·- · · ··· • ·····<*· · · · ····· • · ··· ··· ···· · ·· ···· ·· ·

От транс-4-хидроксиметилциклохексанол, йодид 2 и етилов 2-хидрокси-6-метилбензоат се получава продукта 43 с молекулно тегло 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 (М+Н⁺).

Пример XXVIII

Рац-цис-2-(2-{3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексил}-етил)-6-метилбензоена киселина 44

От цис-З-етинил-циклохекс-2-енол, етилов 2-метил-6трифлуорометансулфонилоксибензоат и йодид 2 се получава продукт 44 с молекулно тегло 437,52 (C26H28FNO4); MS (ESI): 438 (М+Н⁺).

Рац-транс-2-(2-(3-[2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси]-циклохексил}-етил)-6-метилбензоена киселина 45

От транс-З-етинилциклохекс-2-енол, етилов 2-метил-6трифлуорометансулфонилоксибензоат и йодид 2 се получава продукта 45 с молекулно тегло 437,52 (C26H28FNO4); MS (ESI): 438 (М+Н⁺).

Пример XXX

04-436-02-ПБ

Рац-транс-2-(3-(2-(4-флуорофенил)-оксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил)-6-метилбензоена киселина 46

От рацемична транс-енантиомерна смес ЗЬ (виж пример

I) и етилов 2-бромометил-6-метилбензоат 4 се получава желания продукт с молекулно тегло 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 (М+Н⁺).

Метилов 2-(цис-3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат 47 и метилов 2-(транс)-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат 48

04-436-02-ПБ • ·

8,7 g 1,3-Циклохександиол се разтварят с 12 g дибутилкалаен оксид в 600 ml толуен и се нагрява до кипене под обратен хладник, с отстраняване на водата. По време на продължаване на реакцията реакционният обем се намалява наполовина. След 4 h реакционната смес се охлажда до стайна температура и се смесва с 300 ml DMF, 9,0 g метилов естер на 2бромометил-6-метилбензоена киселина и 9,4 g цезиев флуорид. След това се разбърква 12 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда чрез прибавяне на етилацетат и се промива с разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография на кизелгел (пхептан/етилацетат = 50:1 -> 1:2). Получават се около 6 g от алкохола 47 (цис-рацемат) във вид на масло. Ci₆H₂₂O₄ (278,35), MS (ESI): 279 (М+Н⁺). Непрореагиралия транс-1,3-циклохександиол също се елуира от хроматографската колона. Той се алкилира аналогично на пример I при използване на натриев хидрид и метилов 2-бромометил-6-метилбензоат. След аналогична дообработка и хроматография както е описано за цис-рацемата се получава транс-рацемата 48 С1бН₂₂О₄ (278,35), MS (ESI): 279 (М+Н⁺).

Рацематите 47 и 48 се разделят чрез хроматография на хирална фаза (Chiralpack AD/2 250 х 4,6; п-хептан:етанол:метанол = 25:1:0,5 + 0,1 % трифлуороцетна киселина, R_t (47а) = 8,9

04-436-02-ПБ .« . .. ., ,. .

• · ♦ ···« · · · • · · ΚΛ· · · · · · • ·*·*“· νν» · · · · ···· • · · · · ··· ···· · ♦· ···· ·« · пйп;Време на задържане на енантиомера: R_t (47b) = 9,9 min. (Абсолютните времена на задържане варират с точните условия на хроматографиране).

Описаните по-долу превръщания могат да се проведат както с чистите стереоизомери така и със смеси на стереоизомерите.

Метилов 2-{3-[2-(4-Бромофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоат 49

Към разтвор на 200 mg метилов 2-(3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат в 5 ml диметилформамид се прибавят при стайна температура 50 mg 60 %-ен натриев хидрид-суспензия и след това 408 mg 2-(4бромофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол. След 1 h се прибавя метил-трет.бутилов етер и се екстрахира с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез RP-HPLC. Получава се 49 като светложълто масло. C27H₃₀BrNO₅ (528,45), MS (ESI): 528,2, 530,2 (М+Н⁺).

2-{3-[2-(4-Бромфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 50

04-436-02-ПБ <· · ·< ·· ♦· · • · · ··«· · · « • · · 1· · · * · ♦ • ····-*· 01· -· · · · ···· • · · · · ♦ · · • ••Φ · ·· «е»· «· «

117 mg 49 се разбъркват в смес от 10 ml трет.бутанол и ml 10N разтвор на калиев хидроксид при 90°С. След два дни се подкислява със солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез RP-HPLC. Получава се 50 като аморфно твърдо вещество. C₂₆H₂₈BrNO₅ (514,52), MS (ESI): 514,29, 516,29 (М+Н⁺).

Пример XXXII

2-{3-[2-(3-Бромофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 51

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3-бромофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на пример 50 продуктът 51 с молекулно тегло 514,42 (C₂₆H₂₈BrNO₅), MS (ESI): 514,30, 516,30 (М+Н⁺).

Пример XXXIII *5

2-{3-[2-(3-Флуорофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 52

От метилов 2-(3-хдроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3-флуорофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 52 с молекулно тегло 453,52 (C₂₆H₂₈FNO₅), MS (ESI): 454,35 (М+Н⁺).

Пример XXXIV

2-{3-[2-(3-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 53

От метилов 2-(3- хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3-метоксифенил)-4-йодометил-5-метилоксазол

04-436-02-ПБ • ·

се получава аналогично на 50 продукта 53 с молекулно тегло 465,55 (C₂₇H₃iNO₆), MS (ESI): 466,37 (М+Н⁺).

Пример XXXV

2-{3-[2-(3-Трифлуорометилфенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 54 От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3-трифлуорометилфенил)-4-йодометил-5метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 54 с молекулно тегло 503,52 (C₂₇H₂₈F₃NO₅), MS (ESI): 504,37 (М+Н⁺).

Ф Пример XXXVI

04-436-02-ПБ • е

2-{3-[2-(3-Хлорофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 57

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат се получава аналогично на 50 продукта 57 с молекулно тегло 469,97 (C₂₆H₂₈C1NO₅), MS (ESI): 470,43 (М+Н⁺).

Пример XXXVII

2-{3-[2-(4-Хлорофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 58

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(4-хлорофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 58 с молекулно тегло 469,97 (C₂₆H₂₈C1NO₅), MS (ESI): 470,40 (М+Н⁺).

Пример XXXVIII

04-436-02-ПБ • ·

2-{3-[2-(3-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 59

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3-метилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 59 с молекулно тегло 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅) MS (ESI): 450,53 (М+Н⁺).

Пример XXXIX

2-{3-(2-(3,4-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 61 От метилов 2-(3-хидроксициклохексилметил)-6метилбензоат и 2-(3,4-диметилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 61 с молекулно тегло 463,58 (C28H33NO5), MS (ESI): 464,22 (М+Н⁺).

Пример XL

04-436-02-ПБ • « • ·

• · ·

Н₃С

2-{3-[2-(2,4-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 62 От метилов 2-(3-хидроксициклохексилметил)-6метилбензоат и 2-(2,4-диметилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 62 с молекулно тегло 463,58 (C₂₈H₃₃NO₅), MS (ESI): 464,22 (М+Н⁺).

Пример XLI

2-{3-[2-(2-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 63

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(2-метилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се

04-436-02-ПБ

• · • · · · получава аналогично на 50 продукта 63 с молекулно тегло 449,55 (MS (ESI): 450,20 (М+Н⁺).

Пример XLII

f4^F

F

2-{3-[2-(3-Трифлуорометоксифенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 64 От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3-трифлуорометоксифенил)-4-йодометил-5метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 64 с молекулно тегло 519,52 (C27H28F3NO6), MS (ESI): 520,20 (М+Н⁺).

Пример XLIII

04-436-02-ПБ • ·

• · • ·· • · ·· • · · · · · • ·· • · ·

2-{3-(2-(3,4-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 67 От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-6метилбензоат и 2-(3,4-диметоксифенил)-4-йодометил-5метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 67 с молекулно тегло 495,58 (C₂₈H₃3NO₇), MS (ESI): 496,20 (М+Н⁺).

Пример XLIV

2-{3-[2-(3-Цианофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 68

mg 2-{3-[2-(3-Бромофенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина и 25 mg цинков цианид се разтварят в 5 ml диметилформамид. Реакционната смес се обезгазява, покрива се с аргон и се

04-436-02-ПБ • ·

• · · · смесва с 20 mg тетракйстрифенилфосфинпаладий. След това се разбърква 12 h при 100°С. След охлаждане до стайна температура, към реакционната смес се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез RP-HPLC. Получава се 68 като аморфно, светложълто твърдо вещество. C27H28N2O5 (460,53), MS (ESI): 461,20 (М+Н⁺).

Пример XLV

2-Метил-6-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил]-бензоена киселина 69

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)

6-метилбензоат и 2-фенил-4-йодометил-5-метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 69 с молекулно тегло

435,52 (C26H29NO5), MS (ESI): 436,32 (М+Н⁺).

Пример XLVI

04-436-02-ПБ • ·

• · · ·

2-Метил-6-[3-(5-метил-2-р-толилоксазол-4илметокси)-циклохексилоксиметил]-бензоена киселина 70

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-

6-метилбензоат и 2-(4-метилфенил)-4-йодометил-5метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 70 с молекулно тегло 449,55 (C27H31NO5), MS (ESI): 450,36 (М+Н⁺).

Пример XLVII

04-436-02-ПБ • 9

2-{3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 71

От метилов 2-(3-хидроксициклохексилоксиметил)-

6-метилбензоат и 2-(4-метоксифенил)-4-йодометил-5метилоксазол се получава аналогично на 50 продукта 71 с молекулно тегло 465,55 (C₂7H₃iNO₆), MS (ESI): 466,37 (М+Н⁺).

04-436-02-ПБ

Допълнителни примери

Пример XLVIII

[001] Метил-2-{1К,38-3-[2-(3-флуорофенил)-5метилоксазол-4-илметокси]-циклохексилоксиметил}-6метилбензоат(72) [002] При стайна температура, 50 mg 60 % суспензия от натриев хидрид и след това 1,08 mmol 2-(3флуорофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол се прибавят към разтвор от 200 mg метил-2-(1Я, 3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат (47а) в 5 ml диметилформамид. След като завърши реакцията, контролирано с тънкослойна хроматография (приблизително един час) се прибавя метил трет.бутилетер (~ 30 ml) и сместа се екстрахира с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, разтворителите се отстраняват под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез RP-HPLC. Така се получава 72 като светложълто масло. C27H30FNO5 (467,54), MS (ESI): 468 (М+Н⁺).

Пример XLVIII

04-436-02-ПБ

2-{1К,38-3-[2-(3-Флуорофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина (73) [003] 100 mg от 72 се разбъркват в смес от 10 ml трет-бутанол и 1 ml 10 N воден разтвор на калиев хидроксид при 90°С. След като реакцията завърши според Т-слхроматография ( до два дни) сместа се подкислява със солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат, разтворителите се отстраняват под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез RP-HPLC. Така се получава като аморфно твърдо вещество продуктът 73 с молекулно тегло

453,52 (C26H28FNO5), MS (ESI): 454,35 (М+Н⁺).

Пример XLIX

04-436-02-ПБ

2-{1К,38-3-[2-(3-Метоксифенил)-5-метилоксазол-

4-илметокси]-циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина (74) [004] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3метоксифенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 74 с молекулно тегло 465,55 (C27H31NO6), MS (ESI): 466,37 (М+Н⁺).

Пример L

04-436-02-ПБ

2-{11<,38-3-[2-(3-Трифлуорометилфенил)-5метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил)-6метилбензоена киселина (75) [005] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил-6-метилбензоат и 2-(3трифлуорометилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 75 с молекулно тегло 503,52 (C27H28FNO5), MS (ESI): 504,37 © (М+Н⁺).

Пример LI

2-{ 1R, 38-3-[2-(3-Хлорофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина (76) [006] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3хлорофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 76 с молекулно тегло 469,97 (C₂₆H₂8C1NO₅), MS (ESI): 470,43 (М+Н⁺).

Пример LII

04-436-02-ПБ

2-{1Я,38-3-[2-(4-Хлорофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина (77) [007] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4хлорофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 77 с молекулно тегло 469,97 (C₂₆H₂₈C1NO₅), MS (ESI): 470,40 (М+Н⁺).

Пример LIII

2-{ 1Р,38-3-[2-(3-Метилфенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина (78)

04-436-02-ПБ [008] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил}-6-метилбензоат и 2-(3метилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дава при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 78 с молекулно тегло 449,55 (C₂₇H₃₁NO₅), MS ESI): 450,53 (М+Н⁺).

Пример LIV

2-{Ш,38-3-[2-(3,4-Диметилфенил)-5метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6метилбензоена киселина 79 [009] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3,4диметилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дава при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 79 с молекулно тегло 463,58 (C₂₈H₃₃NO₅), MS (ESI): 464,22 (М+Н⁺).

Пример LV

04-436-02-ПБ

2-{11<,38-3-[2-(2,4-Диметилфенил)-5метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6метилбензоена киселина 80 [010] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(2,4диметилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 80 с молекулно тегло 463,58 (C28H33NO5), MS (ESI): 464,22 (М+Н⁺).

04-436-02-ПБ

2-{^,38-3-[2-(2-Метилфенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 81 [011] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(2метилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 81 с молекулно тегло 449,55 (C₂7H₃iNO₅), MS (ESI): 450,20 (М+Н⁺).

Пример LVII

2-{ 1К,38-3-[2-(3-Трифлуорометоксифенил)-5метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6метилбензоена киселина 82 [012] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3трифлуорометоксифенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 82 с молекулно тегло 519,52 (C₂₇H₂₈FNO6), MS (ESI): 520,20 (М+Н⁺).

Пример LVIII

04-436-02-ПБ

© 83

2-{1К,38-3-[2-(3,4-Диметоксифенил)-5метилоксазол-4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6метилбензоена киселина 83 [013] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3,4диметоксифенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 83 с молекулно тегло 495,58 (C28H33NO7), MS (ESI): 496,20 (М+Н⁺).

Пример LIX

04-436-02-ПБ

2-Метил-6-[1И,38-3-(5-метил-2-фенилоксазол-4илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина 84 [014] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-фенил-

4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 84 с молекулно тегло 435,52 (C26H29NO5), MS (ESI): 436,32 (М+Н⁺).

Пример LX

О.

ОН

2-Метил-6-[18,ЗК-3-(5-метил-2-фенилоксазол-4илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина 85 [015] Метил 2-(lS,3R-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат (47Ь) и 2фенил-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 85 с молекулно тегло 435,52 (C26H29NO5), MS (ESI): 436,32 (М+Н⁺).

Пример LXI

04-436-02-ПБ

2-Метил-6-[1К,38-3-(5-метил-2-р-толилоксазол-4илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина 86 [016] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4метилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 86 с молекулно тегло 449,55 (C₂₇H₃iNO₅), MS (ESI): 450,36 (М+Н⁺).

Пример LXII ©

2-Метил-6-[ 18,ЗК-3-(5-метил-2-р-толилоксазол-4илметокси)циклохексилоксиметил]бензоена киселина 87

04-436-02-ПБ [017] Метил 2-(lS,3R-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4метилфенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 87 с молекулно тегло 449,55 (C₂7H₃iNO₅), MS (ESI): 450,36 (М+Н⁺).

Пример LXIII

2-{1К,38-3-[2-(4-Метоксифенил)-5-метилоксазол-

4-илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 88 [018] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4метоксифенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 88 с молекулно тегло 465,55 (C27H31NO6), MS (ESI): 466,37 (М+Н⁺).

Пример LXIV

04-436-02-ПБ

2-{ 18,ЗК-3-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил)-6-метилбензоена киселина 89 [019] Метил 2-(lS,3R-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4метоксифенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 89 с молекулно тегло 465,55 (C27H31NO6), MS (ESI): 466,37 (М+Н⁺).

Пример LXVI

04-436-02-ПБ

- 85 2-{1к,38-3-[2-(3-Бромофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 90 [020] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(3бромофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 90 с молекулно тегло 514,42, (C₂₆H₂₈BrNO₅), MS (ESI): 514,30, 516,30 (М+Н⁺).

Пример LXVI

2-{1К,38-3-[2-(4-Бромофенил)-5-метилоксазол-4илметокси]циклохексилоксиметил}-6-метилбензоена киселина 91 [021] Метил 2-(lR,3S-3хидроксициклохексилоксиметил)-6-метилбензоат и 2-(4бромофенил)-4-йодометил-5-метилоксазол дават при същите условия както е описано за 72 и 73 продукта 91 с молекулно тегло 514,42 (C₂₆H₂₈BrNO₅), MS (ESI): 514,29;516,29 (М+Н⁺).

Пример LXVII

Метод:

04-436-02-ПБ

Menui-[2-(lS,4R-4трет.бутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енилоксиметил)-

6-метилбензоат

8,2 g lS,4R-4-TpeT.бутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енол в 20 ml сух

04-436-02-ПБ диметилформамид (DMF) се прибавя на капки под атмосфера на аргон при 0°С към суспензия от 1,6 g 60% NaH в 12 ml сух DMF. След това се прибавят 20 ml 60 % (2-Бромометил)-6метил)-метилбензоат при 0°С. След като завърши прибавянето, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6h. След това се прибавят 200 ml метил-трет.-бутилов етер (МТВЕ) и органичната фаза се промива с 200 ml вода и 200 ml наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография (S1O2, п-хептан/МТВЕ 8:1->3:1), като се получава продукта метил-[2-(18,4Я-4-третбутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енилоксиметил)-6метилбензоат като жълто масло. C2iH32O₄Si(376,57), LCMS (ESI): 377 (МН⁺).

Метил-[2-( 18,41<-4-хидроксициклопент-2енилоксиметил)-6-метил]бензоат

Към разтвор от 2,3 g Метил-[2-(18,41<-4-третбутилдиметилсиланилоксициклопент-2-енилоксиметил)-6метил]бензоат в 20 ml THF се прибавя 10 ml 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в THF и се разбърква в продължение на 20 min при стайна температура. Сместа се разрежда с 100 ml МТВЕ и се промива 3 пъти с по 100 ml вода, след това с 50 ml наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и след това разтворителят се отстранява. Оставащия остатък се пречиства чрез хроматография (S1O2, п-хептан/МТВЕ 1:1) като се получава продукта метил-2-(18,41<-4хидроксициклопент-2-енилоксиметил)-6-метилбензоат като

04-436-02-ПБ жълтеникаво масло.С^Н^Од (262,31). LCMS (ESI): 263 (М+Н)⁺.

Метил-{2-метил-6-[18,41<-4-(5-метил-2фенилоксазол-4-илметокси)-циклопент-2енилоксиметил]бензоена киселина mg Метил-{2-метил-6-[18,4Я-4-(5-метил-2фенилоксазол-4-илметокси)-циклопент-2енилоксиметил}бензоат в 1 ml 10 М водна КОН и 1 ml трет.бутанол се разбъркват в продължение на 4 дни при 100°С. Сместа се разрежда с 10 ml вода и се екстрахира 3 пъти с 10 ml етилацетат. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват. Пречистване на остатъка чрез HPLC дава 2-метил-6-[1 S,4R-4 (5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)-циклопент-2енилоксиметил}-бензоена киселина като безцветно масло. C24H23NO5 (405,45) LCMS (ESI): 406 (МН⁺).

Таблица 1а

Пример №	EC50PPARa [пМ]
XLVIII	0,25
XLIX	0,52
L	0,19
LI	0,31
LII	0,10
LIII	0,40
LIV	0,08
LV	0.09
LVI	0,54

04-436-02-ПБ

LVII	0,13
LVIII	0,46
LIX	0,20
LX	10
LXI	0,08
LXII	0,56
LXIII	0,13
LXIV	1,1
LXV	0,48

04-436-02-ПБ-2

Claims (23)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединения с формула I, в която означават:

   Пръстен А (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкенил, при което в циклоалкиловия или циклоалкениловия пръстени, един или повече от въглеродните атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми.

   RI, R2, R4, R5 независимо един от друг Н, F, С1, Вг,

   ОН, N02, CF₃, OCF₃, (СгС₆)-алкил, О-(С_гС₆)-алкил;

   © R3 Н, (С_гС₆)-алкил;

   X (С1-Сб)-алкил, при което в алкидната група един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени от кислородни атоми;

   Y (С1-С₆)-алкил, при което в алкидната група един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

   както и техните физиологично поносими соли.
2. 2. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че в нея означават:

   04-436-02-ПБ-2 ·· ·· .· · · • · · L ·* · ···· : ...........

   Пръстен A (С₃-С₈)-циклоалкил, (C₃-C₈)циклоалкенил, при което в циклоалкиловия или циклоалкениловия пръстени, един или повече от въглеродните атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми.

   Rl, R2, R4, независимо един от друг, Н, F, С1, Вг,

   OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (С1-С₆)-алкил, О-(С1-С₆)-алкил; (СгСб)-алкил;

   Н, (С1-Сб)-алкил;

   (С!-Сб)-алкил, при което в алкилната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с

   R5

   R3 кислородни атоми;

   Y (С1-Сб)-алкил, при което в алкидната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

   както и техните физиологично поносими соли.
3. 3. Съединения с формула I, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че в нея означават:

   Пръстен А (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)циклоалкенил;

   Rl, R2, независимо един от друг, Н, F, С1, Вг, OH, NO₂, CF₃, OCF₃, (С1-С₆)-алкил, О-(С1-С₆)-алкил;

   R3 Н, (С1-Сб)-алкил;

   (С1-Сб)-алкил, при което в алкилната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

   Y (С1~Сб)-алкил, при което в алкилната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

   както и техните физиологично поносими соли.

   04-436-02-ПБ-2 • ·· • · ·· • « · ··· · • ·· ·« ·
4. 4. Съединения с формула I, съгласно една или повече от претенциите 1 до 3, със структура 1а в която означават:

   Пръстен А циклохексил;

   R1,R2, независимо един от друг, Н, F, Cl, Br, ОН,

   NO₂, CF₃, OCF₃, (С1-С₆)-алкил, О-(С_гС₆)-алкил;

   R3 Н, (С1-Сб)-алкил;

   X (С1-Сб)-алкил, при което в алкидната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

   Y (С]-Сб)-алкил, при което в алкидната група, един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с кислородни атоми;

   както и техните физиологично поносими соли.
5. 5. Лекарствено средство, съдържащо едно или повече съединения, съгласно една или повече от претенциите 1 до 4.
6. 6. Лекарствено средство, съдържащо едно или повече съединения, съгласно една или повече от претенциите 1 до 4 и едно или повече активни вещества.
7. 7. Лекарствено средство, съдържащо едно или повече съединения, съгласно една или повече от претенциите 1 до 4 и

   04-436-02-ПБ-2

   44 ·»·· • 4 едно или повече понижаващи липидите и триглицеридите активни вещества.
8. 8. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на разстройства на обмяната на липиди.
9. 9. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на тип II диабет.
10. 10. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на синдром X.
11. 11. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на смутена поносимост към глюкозата.
12. 12. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на смущения в храненето.
13. 13. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на затлъстяване.
14. 14. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на кардиомиопатия.
15. 15. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на сърдечна недостатъчност.
16. 16. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на остеопороза.

    04-436-02-ПБ-2 • · ····
17. 17. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на атеросклероза.
18. 18. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на болестта на Алцхаймер.
19. 19. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, за производство на лекарствено средство за лечение на възпаления.

    4Р
20. 20. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, в комбинация с най-малко едно друго активно вещество, за производство на лекарствено средство за лечение на разстройства на обмяната на липидите.
21. 21. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, в комбинация с най-малко едно друго активно вещество, за производство на лекарствено средство за лечение на тип II диабет.
22. 22. Използване на съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, в комбинация с най-малко едно друго активно вещество, за производство на лекарствено средство за лечение на синдроми X.
23. 23. Метод за производство на лекарствено средство, съдържащо едно или повече от съединенията съгласно една или повече от претенциите 1 до 4, характеризиращ се с това, че активното вещество се смесва със фармацевтично подходящ носител и тази смес се привежда в подходяща за приемане форма.