RS16704A - Derivati diaril-cikloalkila, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena u svojstvu ppar aktivatora - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na derivate diaril-cikloalkila, kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate. Opisuju se jedinjenja formule (I). u kojima ostaci imaju značenja koja su navedena u potentnoj prijavi, isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli i postupak za njihovu proizvodnju. Ova jedinjenja imaju sposobnost da snižavaju nivo lipida i/ili triglicerida pa dolaze u obzir na primer za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida, tipa II dijabetesa i sindroma X.

Description

'--'•i •• ''"2.'9

Derivati diaril-cikloalkila, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena u svojstvu PPAR aktivatora

Derivati diaril-cikloalkila, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena u svojstvu leka

Pronalazak se odnosi na derivate diaril-cikloalkila, kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli i na njihove fiziološki funkcionalne derivate.

Već su pri sadašnjem stanju tehnike opisana strukturno slična jedinjenja za lečenje povećanog nivoa lipida u krvi i šećerne bolesti (PCT /US/00/11490).

U osnovi pronalaska je bio zadatak, da se stave na raspolaganje druga jedinjenja, koja poseduju terapeutski cenjeno dejstvo za sniženje triglicerida uz povoljno dejstvo na metabolizam lipida i ugljenih hidrata, naročito kod simptoma bolesti dislipidemija, dijabetesa tip II i sindroma koji se odnosi na izmenu materija/ sindroma X. Naročito se zadatak sastojao u tome, da se stave na raspolaganje jedinjenja sa poboljšanim dejstvom u odnosu na jedinjenja iz PCT /US 14490). Ovo može naročito da se postigne pomoću aktiviranja PPARa-receptora.

Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,

u kojima označavaju

prsten A (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u prstenovima cikloalkila ili cikloalkenila jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika;

Rl, R2, R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02,

CF3, OCF3, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil;

R3 H, (CrC6)-alkil;

X (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

Y (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

Isto tako i na njihove fiziološki prihvatljive soli.

Prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju I

prsten A (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u prstenovima cikloalkila ili cikloalkenila jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika;

Rl, R2, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3,

OCF3, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil;

R5 (C,-C6)-alkil;

R3 H, (C,-C6)-alkil;

X (Ci-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

Y (Ci-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju

prsten A (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil;

Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3,

OCF3, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil;

R3 H, (C,-C6)-alkil;

X (C]-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

Y (Ci-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Sasvim posebni prioritet imaju jedinjenja formule I, koja imaju strukturu Ia

u kojoj znače

prsten A cikloheksil;

Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OFI, N02, CF3,

OCF3, (C,-C6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil;

R3 H, (CrC6)-alkil;

X (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

Y (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika

mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika;

kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I u obliku njihovih racemata, racematskih smeša i čistih enantiomera, kao i na njihove diastereomere i mešavine od ovih.

Alkilni ostaci u substituentima Rl, R2, R3, R4 i R5 mogu da budu linearni, ali isto tako i razgranati.

Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna, odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, koja su definisana prema ovom otkriću, one soli koje se dobijaju adicijom kiselena, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metan-sulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske i vinske kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive alkalne soli, kao što su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao natrijumove i kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).

Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto tako u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatlj ivuh soli i / ili za korišćenje u neterapeutskim primenama npr. in vitro.

Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog jedinjenja formule I, koje je definisano prema ovom pronalasku, npr. neki estar, koji kada se daje sisarima, kao npr. ljudima, je u stanju da pređe (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.

U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi tih jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, kako je na primer opisano u H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.

Jedinjenja definisana ovim pronalaskom mogu da budu prisutna u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.

Nadalje sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.

Količina nekog jedinjenja definisanog prema formuli I, koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, naprimer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, od načina doziranja i od kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,3 mg do 100 mg (uobičajeno je od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Intravenozna doza može da se nalazi na primer u granicama od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, najpodesnije je da se daje pacijentu kao infuzija od 10 ng do 100 ng po kg po minutu. Infuzioni rastvori koji dolaze u obzir za ove svrhe mogu da sadrže na primer od 0,1 ng do 10 ng, uobičajeno sadrže od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu na primer da sadrže od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Na taj način mogu da sadrže ampule za injekcije od 1 mg do 100 mg, a formulacije koje se pacijentu daju preko usta kao pojedinačne doze, kao na primer tablete ili kapsule, mogu da sadrže primera radi od 1,0 do 1000 mg, uobičajeno od 10 do 600 mg. U cilju lečenja gore navedenih stanja mogu jedinjenja definisana prema formuli I da budu primenjena samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, daje kompatibilan sa ostalim komponentama preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući ostala jedinjenja definisana prema formuli I. Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.

Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da se pogodni da se daju pacijentu oralno, rektalno, topično, peroralno (na primer ispod jezika) i parenteralno ( na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno), ma da najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli I. I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudačni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinil-acetatftalat, hidroksipropilmetilftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.

Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno doziranje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsula, kapsula koje omotavaju lekove lošeg ukusa, u vidu tableta za sisanje ili tableta, koje uvek sadrže jednu određenu količinu jedinjenja definisanog prema formuli I; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i / ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži primenom nekog inertnog tečnog razblaživača.

Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno doziranje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje definisano prema formuli I zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.

Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za parenteralno doziranje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene preparate nekog jedinjenja definisanog prema formuli I, koji su na prvom mestu izotoni sa krvlju predviđenog primaoca. Ovi preparati se daju prevashodno intravenozno, ma da je moguće da se izvede doziranje i subkutano, intramuskularno ili intradermalno u vidu injekcije. Ovi preparati mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje meša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i napravi da bude izotoničan sa krvlju. Preparati definisani prema ovom pronalasku, koji mogu da se daju u obliku injekcije sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas. % aktivnog jedinjenja.

Farmaceutski preparati koji su pogodni za rektalno doziranje prisutni su u obliku pojedinačnih doza - čepića (supozitorija). Ovi se mogu proizvesti tako, što se jedinjenje definisano prema formuli I meša sa jednim ili više upotrebljivih čvrstih nosača, primera radi sa kakaoputerom, i ovako stvorena smeša se oblikuje. Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži prisutni su prvenstveno kao mast, krema, losion, pasta, sprej, aerosol ili ulje.

Kao nosači mogu da se primene vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi i kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšte u nekoj koncentraciji od 0,1 do 15 mas. % u odnosu na preparat, primera radi od 0,5 do 2 %.

Isto tako je moguće i transdermalno doziranje. Farmaceutski preparati koji su pogodni za transdermalno doziranje mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za dugotrajni bliski kontakt sa epidermom pacijenta. Takvi flasteri sadrže na podesan način aktivnu supstancu, koja je rastvorena u jednom, u ovom slučaju, pufernom vodenom rastvoru i/ili je dispergovana u nekom adhezivu ili je dispergovana u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3 % do 15 %. U vidu jedne specijalne mogućnosti može aktivna supstanca da se oslobađa pomoću elektrotransporta ili pomoću iontoforeze.

Predmet ovog pronalaska je nadalje jedan postupak za proizvodnju jedinjenja opšte formule I, naznačen time, što se jedinjenja formule I dobijaju na taj način, što se postupa na osnovu sledeće reakcione šeme: U tu svrhu se jedinjenja opšte formule A, u kojima Rl, R2, R4 i X imaju značenja koja su gore opisana, primenom NaJ u acetonu pri zagrevanju uz refluks u toku 12 do 24 sata prevode u jedno jedinjenje opšte formule B.

Jedinjenje opšte formule B se pomoću jednog jedinjenja opšte formule C, u kojem n i m svaki put mogu da znače 0-5, prevodi ujedinjenje opšte formule E, u kojoj Rl, R2, R4, m, n i X imaju značenja koja su gore navedena. Pri tome se a) jedinjenje C u jednom inertnom rastvaraču. kao u dimetil-formamidu ili u tetrahidrofuranu, deprotonizira sa natrijum-hidridom pri sobnoj temperaturi i na kraju se konvertuje pomoću halogenida pri temperaturi oko 70 °C ili b) komponenta C se najpre zagreva sa dibutil-stano-oksidom u toluena tokom više časova uz odvajanje vode i onda uz dodatak dimetil-formamida, cezijum-fluorida i jodida B uz višečasovno mešanje pri sobnoj temperaturi prevodi u jedinjenje E.

Jedinjenje opšte formule E sa jednim jedinjenjem opšte formule D, u kojoj Y ima gore navedeno značenje, se prevodi u jedno jedinjenje opšte formule F, u kojem Rl, R2, R4, R5, X i Y imaju gore navedena značenja. U cilju vezivanja jedne etarske veze jedinjenje E se deprotonizira, primera radi u jednoj smeši koja se sastoji od dimetil-formamida i tetrahidro-furana, pomoću jedne jake baze kao Na-hidrida pri sobnoj temperaturi i onda se alkiluje primenom jedne komponente D prvenstveno uz dodatak Na-jodida.

Jedinjenje opšte formule F prevodi se u jedinjenja formule I na taj način, što se podvrgava saponifikaciji estarska funkcionalna grupa na primer putem zagrevanja sa kalijum-hidroksidom u nekom alkoholu (etanol, t-butanol) i pri zakišeljavanju se oslobodi grupa karboksilne kiseline formule I. Ova grupa karboksilne kiseline može da se derivatizuje u grupu -(C=0)-OR3, gde R3 ima gore navedeno značenje. Jedinjenja formule I odlikuju se povoljnim dejstvom na poremećaje u razmeni materija. Ona utiču pozitivno na metabolizam masti i šećera i naročito smanjuju nivo triglicerida, te su podesna za prevenciju i lečenje tip II dijabetesa i arterioskleroze.

Ova jedinjenja mogu da se daju pacijentu samostalno ili u kombinaciji sa jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci, koje primera radi imaju pogodna dejstva na poremećaje u metabolizmu materija i koje su na primer izabrane iz grupe antidijabetičnih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, aktivnih supstanci za sniženje krvnog pritiska i aktivnih supstanci za lečenje i/ili prevenciju od komplikacija, koje su posledica dijabetesa ili su povezane sa dijabetesom..

U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir:

svi antidijabetici, koji su navedeni u Crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija ili odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentu ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi zajedno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u sledećem delu teksta, su objavljene u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidijabetična sredstva obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(vidi vvww.lantus.com) ili HMR 1964, insulin koji deluje brzo (vidi US 6,221,633), GLP-1 - derivate, kao na primer one koje je u patentu WO 98/08871 objavila firma Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju pre svega sulfonil-karbamide, biguanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukosidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je firma Novo Nordisk A/S objavila u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji učešćestvuju u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, kao što su antihiperlipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance, koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa jednim inhibitorom HMG-CoA-reduktaze, kao što je simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što je na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što je na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao na primer GW 9578, GW 7647.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao na primer sa GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao sa onim opisanim u PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom. sa bezafibratom.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP- inhibitorom, kao što je na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao što je na primer HMR 1741.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom, kao na primer sa JTT-705.

Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što je na primer cholestiramvn, colesevelam.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom (vidi US 6,342,512), kao na primer sa HMR1171, sa HMR1586.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim AC AT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.

Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat - liaze, kao na primer sa SB-204990.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer sa BMS-188494.

Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer sa CI-1027 ili sa nikotinskom kiselinom.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa insulinom.

U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao na pimer sa tolbutamidom, sa glibenklamidom, sa glipizidom ili sa glimepiridom.

Pri jednom načinu izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim biguanidom, kao na primer sa metforminom.

Opet pri jednom obliku izvođenja jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer sa repaglinidom.

U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao na primer sa troglitazonom, ciglitazonom, pioglitazonom, rosiglitazonom ili sa jedinjenjima koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito sa jedinjenjem 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion. U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što je miglitol ili acarbose. Tokom jednog oblika izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao na primer sa tolbutamidom, glibenclamidom, glipizidom, glimepiridom ili sa repaglinidom.

U jednom obliku izvođenja doziraju de jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa jednim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa jednim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i jednim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.

U jednom od drugih oblika izvođenja daju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (vidi "Cocaine - amphetamine - regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakavva, A. et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554 - 558), NPY-antagonistima na primer naftalin-1-sulfonska kiselina {4-[(4-amino-hinazolin-2-ilamino)-metil]-cikloheksilmetil}-amid; hidrohlorid (CGP 71683A)), MC4 - agonistima (na primer l-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karboksilna kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (W0 01/91752)), Orexin- agonistima (na primer l-(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-il-karbamid; hidrohlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-l-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l-on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)); TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF - antagonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-l,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-aminom (WO 00/ 66585)), CRF BP - antagonistima (na primer Urocortin), Urocortin- agonistima,fft-agonistima (na primer l-(4-hloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-l-H-indol-6-iloksi)-etilamino]-etanol; hidrohlorid WO 01/83451)), MSH (melanocite stimulirajući hormon) -agonistima, CCK-A agonistima (na primer {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-ilkarbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99/15525)); inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenfluramin), mešavinom serotonin- i nor-adreno-stimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00/ 71549), 5HT- agonistima na primer l-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenjima oslobođenim hormonom rasta (6-benziloksi-l-(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4-dihidro-l-H-izohinolin-2-karboksilna kiselina t-butilestar (WO 01/85695)), TRH - agonistima (vidi na primer EP 0 462 884), 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima (vidi na primer Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskava-Arena, Marina; Grasso, Patricia.:"Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesitv" Drugs of the Future (2001), 26(9), 873 - 881), DA - agonistima (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima (na primer WO 00/ 40569), PPAR- modulatorima (na primer WO 00/78312), RXR

- modulatorima iliTR-/?-agonistima.

U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca, vidi na primer "Perspectives in the therateutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-

Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2(10), 1615 - 1622.

U jednom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin.

Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca. U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.

Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.

Pri jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, na prvom mestu sa nerastvornim balastnim supstancama (vidi na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J. et al. "Carob pulp preparation for treatment of hvperholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct) 18(5), 230 - 6). Caromax, koji sadrži rogač, je proizvod firme Nutrinova, Nutrition Specialties & Food ingredients GmbH, Indusriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Ova kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®>. Caromax<®>može pri tome da se daje pacijentu u obliku prehranbenih namirnica, kao na primer u pekarskim proizvodima ili u muslima.

Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska. Ovaj pronalazak odnosi se dalje na primenu jedinjenja formule I i njihovih farmaceutskih preparata u svojstvu povezivača Uganda PPAR-receptora. Povezivači Uganda PPAR- receptora definisani prema ovom pronalasku podesni su kao agonisti ili antagonisti PPAR-receptora.

Peroksisom-proliferator-aktivirani Receptori (PPAR) mogu da budu razdeljeni u tri subtipa PPARa, PPAR5 i PPARy. Ove kodiraju različiti geni (Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267 - 277, 1993). Nadalje postoje dva izotopa od PPARy, PPARyii y2. Ova oba proteina razlikuju se u 30 NH2-terminalnih aminokiselina i rezultat su alternativnog korišćenja promotora i različitog m-RNA-cepanja (Vidal - Puig, Jiminez, Linan, Lovvell, Hamann, Hu, Spiegelman. Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553 - 2561, 1996).

Kod PPAR - modulovanih bioloških procesa radi se o takvim procesima, koje moduluju receptori ili kombinacije receptora, koji reaguju na Ugande PPAR - receptor opisane u ovom patentu. Ovi procesi obuhvataju primera radi transport lipida u plazmi i katabolizam masnih kiselina, regulisanje osetljivosti na insulin i nivo šećera u krvi, oni učestvuju u hipoglikemiji / hiperinsulinizmu ( koji su na primer uslovljeni poremećajima u funkciji betaćelija pankreasa, tumorima koji luče insulin i/ili autoimunehipoglikemijom usled dejstva autoantitela na insulin, na receptor insulina, ili autoantitela, koja imaju stimulišuće dejstvo na betaćelije pankreasa), diferenciranja makrofaga, koji vode ka stvaranju aterosklerotičnih pločica, do zapaljenskih procesa, do stvaranja karcinoma, do hiperplazije ili do diferenciran]anja masnih ćelija.

Gojaznost je prekomerno nagomilavanje masnog tkiva. Noviji radovi u ovoj oblasti su pokazali da PPARy igra centralnu ulogu pri ekspresiji gena i diferenciranju masnih ćelija. Prekomerno masno tkivo je povezano sa razvojem teških oboljenja kao primera radi Diabetes mellitus koji nije vezan za insulin (NIDDM), hipertonije, oboljenja koronarnih arterija, hiperlipidemije, gojaznosti i određenih malignih bolesti.

Masne ćelije mogu stvaranjem tumornekroznih faktora a (TNFa) i drugih molekula da deluju i na homeostazu glukoze.

Nezavisan od insulina diabetes mellitus (NIDDM) ili tip II dijabetes je najčešći oblik šećerne bolesti. Od ovog oblika bolesti boluje oko 90 - 95 % pacijenata sa hiperglikemijom. Kod NIDDM postoji kako izgleda jedna smanjena masa betaćelija pankreasa, više različitih poremećaja u sekreciji insulina ili redukovana osetljivost tkiva na insulin. Simptomi ovog oblika šećerne bolesti obuhvataju umor, često mokrenje, žeđ, nejasan vid, česte infekcije i sporo zaceljenje rana, dijabetska oštećenja nerava i obolenja bubrega.

Rezistencija na metaboličko dejstvo insulina je jedna od glavnih karakteristika dijabetesa koji je nezavisan od insulina (NIDDM). Rezistencija na insulin je okarakterisana štetnim vezivanjem i konverzijom glukoze u ciljnim organima osetljivim na insulin kao primera radi u masnim ćelijama i mišićima skeleta, isto tako štetnim sprečavanje hepatične glukoneogeneze. Funkcionalni manjak insulina i otsutno snižavanja hepatične glukoneogeneze primenom insulina dovodi do hiperglikemije pri stanju praznog želudca. Betaćelije pankreasa kompenziraju rezistenciju na insulin na taj način, što pojačano luče insulin. Ipak betaćelije ne mogu da podržavaju ovako veliko stvaranje insulina, tako da lučenje insulina koje indukuje glukoza zaostaje i dolazi do jednog pogoršanja glukosehomeostaze i na kraju do razvoja šećerne bolesti.

Hiperinsulinemija je isto tako povezana sa rezistencijom na insulin, sa hipertrigliceridemijom i sa povećanom koncentracijom u krvi lipoproteina niske gustine. Povezanost rezistencije na insulin i hiperinsulinemije sa ovim poremećajima u metabolizmu materija nazvan je "sindrom X" i jako se povezuje sa povećanim rizikom od hipertonije i oboljenjima koronarnih arterija.

Stručnjaci poznaju metformin za lečenje dijabetesa kod ljudi (US - Patent Nr. 3,174,901). Metformin utiče primarno na jedno redukovano stvaranje glukoze u jetri. Troglitazon® utiče, kako je poznato, primarno na poboljšanje sposobnosti mišića skeleta da reaguju na insulin i da vezuju glukozu. Poznato je, da kombinovana terapija sa metforminom i troglitazonom može da se koristi za lečenje poremećaja koji nastupaju sa dijabetesom (DDT 3: 79 -88, 1998). Zapaženo je, da PPARy - aktivatori, naročito troglitazon®, kod liposarkoma (tumori lipoida) pretvaraju tkivo raka u normalne ćelije (PNAS 96: 3951 - 3956, 1999). Dalje je predpostavljano, da bi PPARy - aktivatori mogli da budu korisni za lečenje raka dojki i raka creva (PNAS 95: 8806 - 8811, 1998, Nature Medicine 4: 1046 - 1052, 1998).

Nadalje su PPARy - aktivatori, kao primera radi troglitazon®, korišćeni i za lečenje policističnih sindroma jajnika (PCO). Ovaj sindrom koji nastaje kod žena je okarakterisan hroničnim nestankom ovulacije i hiperandrogenizmom. Kod žena sa ovim sindromom postoji često i rezistencija na insulin i jedan veliki rizik razvoja diabetes mellitus, koji je nezavisan od insulina (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 1996).

Dalje je skoro otkriveno, da PPARy - aktivatori povećavaju stvaranje progesterona i sprečavaju genezu steroida u granulozi - čelijskih kultura i stoga mogu da dođu u obzir za lečenje klimakterij uma (US - Patent Nr. 5,814,647 Urban et al., 29. September 1998; B. Lorke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429 - 39, 1998). Klimakterijum je definisan kao sindrom endokrinih, somatskih i psiholoških promena, koje nastaju na kraju jedne plodne faze kod žena.

Peroksizomi su ćelijske organele, koje učestvuju u kontroli redoks - potencijala i oksidativnog opterećenja ćelija na taj način, što metabolišu veliki broj supstrata, kao primera radi vodonikperoksid. Postoji niz poremećaja koja su povezana sa oksidativnim opterećenjem. Tako primera radi zapaljenske reakcije na oštećenjima tkiva, patogeneza emfizema, organska oštećenja koja prate ishemiju (šok), oštećenja srca indukovana doksirubicinom, hepatotoksičnost prouzrokovana lekovima, ateroskleroza i oštećenja pluća uslovljena hiperoksijom nastupaju uvek sa stvaranjem reaktivnih kiseoničnih vrsta i sa nekom promenom redukcione sposobnosti ćelija. Stoga se razmatra, da PPARa - aktivatori između ostalog regulišu redoks potencijal i oksidativno opterećenje u ćelijama i da bi mogli da budu korisni za lečenje ovakvih oštećenja (Povnter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833 - 41, 1998).

Isto tako je otkriveno, da PPARa - agonisti sprečavaju transkripciju posredovanu preko NFkB i na taj način vrše modulovanje različitih zapaljenskih reakcija, kao na primer putanju enzima koju može da izazove sinteza azotovih oksida (NOS) i ciklooksigenaza-2 (COX-2) (Pineda - Torra, I. Et al., 1990, Curr. Opinion in Lipidologv, 10, 151 - 9) i s toga mogu da se koriste za terapeutske zahvate kod velikog broja zapaljenskih oboljenja i drugih patoloških stanja (Colville - Nash et al., Journal of Immunology, 161, 978 - 984, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790 - 793, 1998).

Peroksizom proliferatori aktiviraju PPAR, koji opet deluju kao faktori transkripcije i prouzrokuju diferenciranje, rast ćelija i proliferaciju peroksizoma. Isto tako je predpostavljeno, da PPAR -aktivatori igraju neku ulogu kod hiperplazije i karcinogeneze i menjaju enzimsku sposobnost životinjskih ćelija kao primera radi ćelije glodara, ipak izgleda da ovi PPAR - aktivatori imaju samo minimalno negativno dejstvo na čovečje ćelije (Green, Biochem. Pharm. 43 (3): 393 1992). Aktivacija PPAR dovodi do jednog brzog skoka gamaglutamil-transpeptidaze i -katalaze.

PPARa se aktivira pomoću niza masnih kiselina srednje dužine i pomoću dugolančanih masnih kiselina i učestvuje u stimulaciji (3-oksidacije masnih kiselina u tkivu kao što je jetra, srce, skeletni mišići i mrko masno tkivo (Issemann und Green, ibid.; Beck et al, Proc. R. Soc. Lond. 247: 83 - 87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653 - 4657, 1992). Farmakološki PPARa - aktivatori, kao primera radi fenofibrat, clofibrat, gemfibrozil i bezafibrat, isto tako učestvuju u znatnom smanjenju triglicerida u plazmi, kao i u umerenom smanjenju LDL - holesterola i oni se koriste naročito za lečenje hipertrigliceridemije, hiperlipidemije i gojaznosti. PPARa učestvuje, kao što je poznato, i u zapaljenskim poremećajima (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidologv, 8, 159- 166, 1997).

Humani nuklearni receptor PPAR5 kloniranje iz jedne cDNA-biblioteke humanih ćelija osteosarkoma i u potpunosti su ga opisali A.Schmidt et al., Molecular Endocrinologv, 6: 1634 - 1641 (1992). Sadržaj tih izvođenja, uz pozivanje na to, prihvaćen je u ovom patentnom spisu. Treba na to ukazati, da se PPAR5 u literaturi označava i kao PPARp i kao NUC1, pri čemu se svako od ovih imena odnosi na isti receptor. Tako se ovaj recoptor primera radi kod A.Schmidt et al., Molecular Endocrinologv, 6: 1634 - 1641, 1992 označava kao NUC1. PPAR5 je ustanovljen kako u embrionalnim tako isto i u odraslim tkivima. Saopšteno je, da ovaj receptor učestvuje u regulisanju ekspresije nekih gena specifičnih za mast i da igra neku ulogu u procesu adipogeneze (Amri, E. Et al, J. Biol. Chem. 270, 2367 - 2371, 1995). Poznato je, da aterosklerotična oboljenja su prouzrokovana jednim nizom faktora, kao primera radi što su visok pritisak, dijabetes, niski nivo lipoproteina velike gustine (HDL) i visok nivo lipoproteina niske gustine (LDL). Dodatno na smanjenje rizika efektom na koncentraciju lipida u plazmi i na druge faktore rizika PPARa - agonisti poseduju direktna ateroprotektivna dejstva (Frick, M. H. et al., Circulation, 96: 2137 - 2143, 1997; De Faire et al., Cariovasc. Drugs Ther, 11 Suppl. 1: 257 -263, 1997).

Skoro je ustanovljeno, da PPAR5 - agonisti su korisni da povećaju nivo HDL i zbog toga dolaze u obzir za lečenje aterosklerotičnih bolesti (Leibovvitz et al., WO/ 9728149). Aterosklerotična oboljenja obuhvataju bolesti krvnih sudova, koronarne bolesti srca, cerebrovaskularna oboljenja i oboljenja perifernih krvnih sudova. Koronarna bolest srca obuhvata smrt usled koronarnog oboljenja srca, infarkt miokarda i koronarnu revaskularizaciju.

Cerebrovaskularna oboljenja obuhvataju ishemijske ili hemoragične infarkte i ishemijske napade.

PPARy -subtipovi učestvuju u aktivaciji diferenciranja masnih ćelija i ne igraju neku ulogu pri stimulaciji proliferacije peroksizoma u jetri. Aktiviranje PPARy učestvuje u diferenciranju adipocita preko aktiviranja ekspresije gena specifičnih za adipocite (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Klievver, J. Biol. Chem., 270 : 12953 -12956, 1995). DNA - sekvence PPARy- subtipova opisane su kod Elbrecht et al., BBRC 224: 431 - 437 (1996). Ma da peroksizom - proliferatori uključujući fibrate i masne kiseline aktiviraju transkripcionu aktivnost PPARs, identifikovani su samo prostaglandin J2- derivati kao arahidonska kiselina - metabolit 15-deoksi-delta<12>, 14-prostaglandin J2(15d-PGJ2) kao prirodni ligandi, koji su specifični za PPARy -subtip, koji se vezuje i na tiazolidindione. Ovaj prostaglandin aktivira adipogenezu koja zavisi od PPARy, aktivira PPARa ali samo u velikim koncentracijama (Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803 - 812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Moriš, Lehmann, Cell, 83: 813 - 819, 1995). Ovo dalje upućuje na to, da subtipovi PPAR

- familije se u njihovoj farmakološkoj reakciji razlikuju po ligandima.

Iz toga proističe, da jedinjenja koja aktiviraju PPARa, ali ne samo PPARa nego i PPARy, bi mogla da budu delotvorni hipotrigliceridemijski lekovi, koji mogu da se koriste za lečenje dislipidemija koje su povezane sa aterosklerozom, dijabetesa mellitis koji nije zavisan od insulina, sindroma X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1 - 4 (1997)) i familijarno kombinovane hiperlipidemije (FCH). Sindrom X je skup simptoma, koji je okarakterisan prvim stadijumom rezistencije na insulin, koji utiče na hiperinsulinemiju, dislipidemiju i jednu smanjenu toleranciju glukoze i može da se postepeno razvije u diabetes mellitus, koji nije zavisan od insulina (tip II -dijabetes), koji je okarakterisan preko hiperglikemije. FCH je okarakterisan preko hiperholesterinemije i hipertrigliceridemije kod istih pacijenata i u istoj familiji.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, koja su pogodna da moduliraju PPAR -receptore, kao i za niz drugih farmaceutskih primena vezanih sa tim.

Jedinjenja formule I dolaze u obzir naročito za lečenje dislipidemije, insulinske rezistencije, tip I i tip II dijabetesa, poremećaja tolerancije glukoze, sindroma X, gojaznosti, poremećaja u apetitu, tromboze, zapaljenja, kardiomiopatija kao i za zaštitu beta-ćelija i oksidacionu zaštitu masnih kiselina (vidi na primer Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherrosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahl: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 may 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245 -254).

Delotvornost ovih jedinjenja ispitana je kao što sledi:

Za analizu jačine dejstva substanci, koje se vezuju na humani PPARalfa i aktiviraju ga kao agonisti koristi se jedna stabilno transficirana HEK-ćelija (HEK = human embrvo kidney), koja je ovde označena kao "PPARalfa - reporterska ćelija".

Aktivnost PPARalfa - agonista određivana je u jednom testu koji je trajao 3 dana i koji je opisan u daljem tekstu: PPARalfa - reporterska ćelija se kultiviše sve dok se ne postigne njeno 80 % učešće u DMEM - medijumu (# 41965039, Life Technologie), koji je snabdeven sa sledećim dodacima: 10 % cs-FKS (serum fetusa teleta, #SH -30068.03, Hyclone), antibioticima (0,5 mg/mL Zeozin [#R250-01, Invitrogen], 0,5 mg/mL G418 [#10131-019, Life Technologies], 1% penicilin - streptomicin - rastvor [#15140-031, Life Technologies]) i 2 raM L-glutamina (#25030-032, Life Technologies). Kultivisanje se odvijalo u standardnim bocama za ćelijske kulture (# 33111, Becton Dickinson) u jednom inkubatoru za gajenje ćelijskih kultura pri temperaturi od 37 °C i pri 5 % C02. Ćelije, čiji je upliv u medijum iznosio 80 %, se peru jedan put sa 30 mL PBS (#14190-094, Life Technologies), obrade se sa 2 mL rastvora tripsina (#25300-054, Life Technologies) tokom 2 min pri temperaturi od 37 °C, stave se u 5 mL medij uma, koji je gore opisan i prebroje se u jednom uređaju za brojanje ćelija. Posle razblaživanja na koncentraciju od 500.000 ćelija/mL zaseje se uvek sa 100.00 ćelija po svakoj rupi jedna mikrotitarska ploča sa 96 rupa i sa providnim plastičnim dnom (#3610, Corning Costar). Vrši se inkubacija ploča tokom 24 sata u inkubatoru za gajenje ćelijskih kultura pri temperaturi od 37 °C i pri 5 % C02.

PPAR - agonisti, koje treba testirati, se rastvaraju u koncentraciji od 10 mM u DMSO. Ovaj rastvor se razblažuje u DMEM medijumu koji je bez fenol-crvenog (#21063-029, Life Technologies), kojem su dodati 5 % cs-FKS (#SH -30068.03, Hvclone), 2 mM L-glutamina (#25030-032, Life Technologies) i antibiotici, koji su već opisani pod tačkom "zasejavanje ćelija" (Zeozin, G418, penicilin i streptomicin).

Uobičajeno je da se supstance za testiranje testiraju uli različitih koncentracija (10 uM; 3.3 uM; 1 uM; 0,33 uM; 0,1 uM; 0,033 uM; 0,01 uM; 0,0033 uM; 0,001 uM; 0,00033 uM; i 0,0001 uM). Jedinjenja sa jakim dejstvom ispituju se u opsegu koncentracija od luM do 10 pM, odnosno od 100 pM do 1 pM.

Medijum PPARalfa -reporterskih ćelija koje su zasejane prvog dana se u potpunosti odstrani iz svake rupe primenom vakuuma i odmah se ćelijama dodaju supstance za testiranje, koje su predhodno rastvorene u medijumu. Razblaživanje i dodavanje supstanci može da se odvija primenom jednog robota (Beckman Biomek 2000). Krajnja zapremina supstanci koje su razblažene u medijumu iznosi 100 uL po rupi jedne ploče sa 96 rupa. DMSO - koncentracija u svakoj probi je uvek manja od 1 % v/v, kako bi se izbegao toksični efekat rastvarača na ćelije. Na svaku ploču se stavlja i jedan standardni PPAR-alfa -agonist, koji se isto tako razblažuje u 11 različitih koncentracija, kako bi se dokazala funkcionalnost probe u svakoj pojedinačnoj ploči. Ploče se inkubiraju tokom 24 sata u inkubatoru za gajenje ćelijskih kultura pri temperaturi od 37 °C i pri 5 % C02.

PPAR-alfa - reporterske ćelije koje su obrađene sa supstancama za testiranje izvade se iz inkubatora i zamrznu se tokom 1 sata pri temperaturi -20 °C, da bi se poboljšalo rastvaranje ćelija. Posle otopljavanja ploča, koje se odvija najmanje 30 min pri sobnoj temperaturi, doda se pomoću pipete u svaku rupu 50 uL pufera 1 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosvstems Tropix) i ploče se neposredno posle toga prenesu u luminescentni merni uređaj koji je snabdeven jedinicom za pipetiranje (Luminoscan Ascent, LabSvstems). Reakcija luciferaze se započinje u mernom uređaju unošenjem pomođu pipete po 50 uL pufera 2 (Luc-Screen kit #LS1000 Biosvstems Tropix) u svaku rupu ploče sa 96 rupa. Dodavanje pufera u svaku pojedinačnu rupu odvija se u definisanim i istim vremenskim intervalima prema uputstvu proizvođača uređaja (LabSvstems). Svi uzorci se mere tačno 16 min posle dodavanja pufera 2. Vreme merenja iznosi 10 sekundi po uzorku.

Sirovi podaci iz uređaja za luminoscentna merenja se transformišu u jedan Microsoft Excel-File. Krive koje pokazuju zavisnost dozirana količina - dejstvo, kao i EC50- vrednosti izračunavaju se pomoću programa XL.Fit prema uputstvu proizvođača (IDBS).

Rezultati za aktivnost jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, navedeni su u sledećim tabelama I i Ia:

Iz tabela I i Ia može se sagledati, da jedinjenja formule I, koja su definisana prema ovom pronalasku, aktiviraju PPARa - receptor i samim tim slično fibratima, koji su klinički primenjeni, utiču u organizmu na sniženje triglicerida (vidi na primer J.-Ch. Fruchard et al., PPARs, Metabolic Disease and Atherrosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; S. Kersten et al. : Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 may 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245 - 254).

Primeri, koji slede, služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, ali se međutim time pronalazak ne može da ograniči. Izmerene temperature očvršćavanja, odnosno temperature razlaganja (Fp.) nisu korigovane i generalno zavise od brzine zagrevanja.

Primer I

3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksanol 3

U jednu smešu od 50 mL dimetil-formamida i 50 mL tetrahidrofurana doda se uz hlađenje u kupatilu sa ledom najpre 2,25 g suspenzije 80 % natrijum-hidrida i onda 5,8 g 1,3-cikloheksandiola. Zatim se meša u toku 3 sata pri temperaturi od 25 °C. Onda se u to doda 10,5 g 4-hlormetil-2-(4-fluorfenil)-oksazola (1), zagreje se na temperaturu od 70 °C i kontroliše se primenom tankoslojne hromatografije. Po završenoj konverziji sipa se na ledenu vodu i izvrši ekstrakcija primenom etil-acetata. Posle razdvajanja organska faza se osuši, ugusti se i ostatak se prečisti na silika-gelu primenom Flash - hromatografije (etil-acetat / n-heptan =1: 1). Dobija se alkohol 3 u obliku ulja. C16H18FN03(291,33) MS(ESI): 292 (M + H<+>).

2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ylmetoksi]-cikloheksiloksi}-6-metil-metilestar benzoeve kiseline 5

U smešu od 10 mL dimetil-formamida i 20 mL tetrahidrofurana unese se uz hlađenje ledom 0,3 g suspenzije natrijum-hidrida (80 %). Na kraju se doda u to 1 g alkohola 3 u 5 mL tetrahidrofurana i meša se tokom 1 sata pri sobnoj temperaturi. Posle toga doda se u to 0,8 g bromida 4 i meša se uz DC - kontrolu pri sobnoj temperature 3 - 5 sati sve do skoro potpune konverzije. Sipa se tada na ledenu vodu, ekstrahuje više puta primenom etil-acetata, pere se organska faza sa malo vode, suši se primenom natrijum-sulfata, upari u vakuumu i ostatak prečisti korišćenjem hromatografije na silika-gelu (etil-acetat / n-heptan = 1:2). Dobija se metilestar 5 u obliku ulja. C26H28FN05(453,52) MS(ESI): 454 (M + H<+>).

2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ylmetoksi]-cikloheksiloksi}-6-metil-benzoeva kiselina 6

Mešavina od 2 g estra 5 u 150 mL t.butanola i 24 mL 50 % KaOH zagreva se uz refluks u toku 6 sati. Odstrani se 4/5 butanola u vakuumu, razblaži se sa vodom i zakiseli uz hlađenje ledom. Ekstrahuje se produkt primenom dihlor-metana, osuši se pomoću natrijum-sulfata, ugusti se u vakuumu i filtriranjem ostatka preko silika-gela (CH2C12 / MeOH = 20 : 1) dobija se kiselina 6 C25H26FN05(432,42) MS(ESI): 433 (M + H+).

Primer II

2-(4-fluor-fenil)-4-jod-metil-oksazol 2

Mešavina od 31 g (123 mmol) p-fluor-benzamida i 33 g (123 mmol) 1,3-dihloracetona meša se bez rastvarača tokom 2 sata pri temperaturi od 120 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvori se sa 250 mL ctil-acetata. Ovaj rastvor se razblaži sa 400 mL n-heptana i pere se 3 puta sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza se filtrira preko 250 mL silika-gela i ponovo opere sa 200 ml smeše n-heptan/ etil-acetat (4 : 1). Posle destilacionog izdvajanja rastvarača dobija se 4-hlor-metil-2-(4-fiuor-fenil)-oksazol 1 kao sirovi produkt. Ovaj se rastvari u 650 mL acetona i tada se doda 90 g NaJ. Posle toga se tokom 16 sati zagreva uz refluks, onda se što je moguće više odstrani rastvarač, švrsti ostatak se suspendira u 200 mL smeše n-heptan/ etil-acetat (1 : 1) i filtrira preko silika-gela. Talog se ponovo opere sa 500 mL smeše n-heptan/ etil-acetat (1 : 1) i organska faza ugusti. Pri uparavanju počinje kristalizacija jodida 2 u vidu belih kristala. DC smeša n-heptan/ etil-acetat (6 : 1). Rf = 0,4 za 2 i Rf = 0,35. C10H7FJNO (303,08) MS (ESI) : 304 (M + I I+).

Smeša od 10,8 g (93,1 mmol) cis/trans-l,3-cikloheksandiola i 15,4 g (61,8 mmol) ibutil-stano oksida u 800 mL toluola zagreva se tokom 5 sati uz izdvajanje vode. Posle udaljavanja 400 mL toluola primenom destilacije pusti se da se ohladi na sobnu temperaturu i doda se jedno za drugim 280 mL suvog DMF, 15 g (49,5 mmol) 2 i 12,7 g (80,1 mmol) suvog CsF. Heterogena mešavina se meša tokom 20 sati pri sobnoj temperaturi (DC- kontrola izdvojene supstance 2). Posle dodatka 200 mL etil-acetata opere se 3 puta sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza se profiltrira preko silika gela i ugusti se. Ostatak kristališe posle dodavanja smeše n-heptan/ etil-acetat (6 : 1). Posle dalje prekristalizacije iz smeše n-heptan/ etil-acetat dobija se produkt 3a (smeša cis-enantiomera). Smeša trans -enantiomera 3b dobija se iz matičnog rastvora posle ugušćavanja i hromatografije. DC smeša n-heptan/ etil-acetat (1 : 1). Rf3a (cis) = 0,2, Rf3b (trans) = 0,3. C,6H,8FN03(291,33) MS(ESI): 292 (M + H<+>).

Razdvajanje parova enantiomera 3a vrši se primenom hiralne HPCL. Pri tome se najpre eluira desni (+) enantiomer (+)3a, a zatim levi (-) enantomer (-)3a (Chiralpak AD 250 x 4,6; acetonitril/metanol (9 : 1).

Razvrstavanje apsolutne stereohemije odvija se primenom rentgenske strukturne analize estara kamfanove kiseline razdvojenih diastereomera 3.

cis-2-(3-(2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi)-metil)-6-metil-metilestar benzoeve kiseline 5b

Rastvori se 1,05 g (3,6 mmol) jedinjenja (-)3a, 1,3 g (5,4 mmol)jedinjenja 4 i 130 mg KJ u 12 mL suvog DMF. Posle dodavanja 140 mg (5,7 mmol) 95 % NaH ostavi se da se meša u toku 1 sata pri sobnoj temperaturi. Da bi se dobilo bolje iskorišćenje produkta (-)3a, dodaju se dalje 2 puta iste količine jedinjenja 4 i NaH i svaki put se tokom 1 sata meša. Onda se ostavi da stoji preko noći. Reakcioni rastvor se razblaži sa 150 mL etil-acetata i sipa se na 50 ml vode. Posle dalja 2 pranja sa rastvorom NaCl profiltrira se organska faza preko silika-gela, ugusti se i ostatak se prečisti primenom Flash-hromatografije (n-heptan/ etil-acetat, 1:1). Dobija se produkt 5b u obliku bezbojne amorfne čvrste supstance. DC n-heptan / etil-acetat (1 : 1). Rf= 0,5. C26H28FN05(453,52) MS(ESI): 454 (M + H<+>).

(+)-cis-2-(3-(2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi) -cikloheksiloksi-metil)-6-metil-benzoeva kiselina 6b

Rastvori se 4,2 g (9,2 mmol) jedinjenja 5b u 120 mL t-BuOH. Posle dodavanja 50 mL 50 % KOH aq. kuva se tokom 24 sata pri temperaturi od 100 °C. Da bi se završilo pusti se da se ohladi i razblaži se tada sa 100 mL etil-acetata. Dodavanjem vodenog rastvora 2 N HC1 vodena faza se blago zakiseli i dalje 2 puta ekstrahuje sa 100 mL etil-acetata. Organska faza se osuši pomoću MgS04, profiltrira se, ugusti se i ostatak se prečisti primenom Flash-hromatografije (metilen-hlorid/ metanol/ amonijak, 30/ 5/ 1). Dobija se produkt 6b u obliku bele, amorfne čvrste supstance. DC (metilen-hlorid/ metanol/ amonijak, 30/ 5/ 1). Rf= 0,3. Prekristalizacija iz toluena. C25H26FN05(432,42) MS(ESI): 433 (M + PI+).

Primer III

(-)-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzoeva kiselina 6a

Od jedinjenja (+)3a i 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline 4 na sličan način kao u primeru I dobija se jedinjenje 6a sa molarnom masom 432,42 (C25H26FN05); MS(ESI): 433 (M + H<+>).

Primer IV

cis-2-(3-(2-(4-metiloksifenil)-oksazol-4-ilmctoksi) -cikloheksiloksi-metil)-6-mctil-benzoeva kiselina 7b 170 mg (0,39 mmol) 6b u 4 mL rastvora 5,6 M NaOMe/MeOH se zagreva tokom 20 sati pri temperaturi od 120 °C u uljanom kupatilu. Posle dodavanja etil-acetata i 2 N HC1 radi se dalje na isti način kao pri sintezi 6b. Dobija se produkt 7b u obliku bezbojne, amorfne čvrste supstance. DC: (metilen-hlorid/ metanol/ conc. amonijak, 30/ 5/ 1). Rf = 0,3. C26H29N06(451,52) MS(ESI): 452 (M + H<+>).

Na isti način dobija se od 6a stereoizomer 7a:

DC: (metilen-hlorid/ metanol/ conc. amonijak, 30/ 5/ 1). Rf = 0,3. C26H29N06(451,52) MS(ESI): 452 (M + H<+>).

Primer V (11a) i primer VI (11b)

cis-3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksanol12a,b

Od 1,3-cikloheksandiola i 4-jodometil-2-fenil-oksazola dobija se recemat12sa molarnom masom 273,33 (C16H19N03) MS(ESI): 274 (M + H<+>).

Razdvajanje enantiomera vrši se primenom HPLC na jednoj hilarnoj koloni. Pri tome se najpre eluira (+)-enantiomer12ai posle toga (-)-enantiomer12b(Chiralpak OD 250 x 4,6; n-heptan : etanol: acetonitril = 110: 2: 1 + 0,05 % trifluorsirćena kiselina).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksi-metil]-metilestar benzoeve kiseline13a

Od jedinjenja12ai 2-brom-metil-6-metil-metilestar benzoeve kiseline dobija se jedinjenje13asa molarnom masom 435,52 (C26H29NO5); MS(ESI): 436 (M + H<+>).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksi-metil]-metilestar benzoeve kiseline13b

Od jedinjenja12bi 2-brom-metil-6-metil-metilestar benzoeve kiseline dobija se jedinjenje13bsa molarnom masom 435,52 (C26H29N05); MS(ESI): 436 (M + H').

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]- benzoeva

kiselina 11a

Od jedinjenja13apostupkom saponifikacije dobija se jedinjenje11asa molarnom masom 421,50 (C25H27N05); MS(ESI): 422 (M + H<+>).

cis-2-metil-6-[3-(2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]- benzoeva kiselina11b

Od jedinjenja13bpo istom postupku dobija se jedinjenje11bsa molarnom masom 421,50 (C25H27N05); MS(ESI): 422 (M + H<+>).

Primer VII (14a)iprimer VIII (14b)

Cis-3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksanol15a,b

Od cikloheksandiola i 4-jodo-metil-2-p-tolil-oksazola dobija se recemat 15 sa molarnom masom 287,36 (C17H21N03); MS(ESI): 288 (M + H<+>).

Razdvajanje enantiomera vrši se primenom HPLC na jednoj hilarnoj koloni. Pri tome se najpre eluira (+)-enantiomer15ai posle toga (-)-enantiomer15b(Chiralpak OD 250 x 4,6; n-heptan : etanol: acetonitril = 110: 5: 1 + 0,05 % trifluorsirćena kiselina).

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-metiestar benzoeve kiseline16a

Polazeći od jedinjenja15ai 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline dobija se jedinjenje16asa molarnom masom 449,55 (C27H31N05); MS(ESI): 450 (M + H<+>). cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-metiestar benzoeve kiseline16b

Polazeći od jedinjenja15bi 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline dobija se jedinjenje16b,čija je molarna masa 449,55 (C27H31NO5); MS(ESI): 450

(M + H<+>).

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-benzoeva kiselina14a

Polazeći od jedinjenja16adobija se jedinjenje14asa molarnom masom 435,52 (C26H29N05); MS(ESI): 436 (M + H<+>).

cis-2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oksazol-4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-benzoeva kiselina14b

Polazeći od jedinjenja16bdobija se željeni produkt sa molarnom masom 435,52 (C26H29N05); MS(ESI): 436 (M + H<+>).

Primer IX (17a)i primer X (17b)

cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksanol18a,b

Polazeći od cikloheksandiola i 2-(4- fluor-fenil)-4-jod-metil-5-metil-oksazola dobija se recemat 18, čija je molarna masa 305,35 (Ci7H2oFN03); MS(ESI): 306 (M + H+).

Razdvajanje enantiomera vrši se primenom HPLC na jednoj hilarnoj koloni. Pri tome najpre eluira (+)-enantiomer18ai posle njega eluira (-)-enantiomer18b(Chiralpak OD 250 x 4,6; n-heptan : etanol: acetonitril = 110: 2: 1 + 0,05 % trifluorsirćena kiselina).

Cis-2-{3-[2-(4-fluorfenil)- 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-metilestar benzoeve kiseline19a

Polazeći od jedinjenja18ai 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline dobija se jedinjenje19a,čija je molama masa 467,54 (C27H30FNO5); MS(ESI): 468 (M + H+).

Cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)- 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-metilestar benzoeve kiseline19b

Od jedinjenja18bi 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline dobija se jedinjenje19bsa molarnom masom 467,54 (C27H30FNO5); MS(ESI): 468 (M +

H<+>).

Cis-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina17a

Postupkom saponifikazije jedinjenja19adobija se jedinjenje17a,čija je molarna masa 453,52 (C26H28FN05); MS(ESI): 454 (M + H<+>).

Cis-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)- 5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina17b

Polazeći od jedinjenja19bdobija se jedinjenje17b,čija je molarna masa 453,52 (C26H28FN05); MS(ESI): 454 (M + H<+>).

Primer XI(20) iprimer XII(21)

5-bromometil-2-metil-etilestar benzoeve kiseline 22 i 5-bromometil-5-metil-etilestar benzoeve kiseline 23

Jedan rastvor koji sadrži 3,5 g 2,5-dimetil-etilestra benzoeve kiseline, 3,15 g N-brom-sukcinimida i 100 mL tetrahlorugljenika zagreva se u toku 3 sata uz refluks uz ozračavanje sa jednom foto-lampom od 300 vati. Talog koji se stvorio se odfiltrira i ugušćeni filtrat se hromatografira na silika-gelu. Dobija se tako jedna smeša sa približnim odnosom 2 : 3 (22 : 23) izomera benzil-bromida 22i23, čija je molarna masa 257,13 (Ci,H,3Br02); MS (ESI +): 257 (M + H<+>). Rac-cis-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-2-metil- etilestar benzoeve kiseline 24 i rac-cis-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-5-metil- etilestar benzoeve kiseline 25

U jednu suspenziju od 40 mg natrijum-hidrida (55 - 65 % u parafinskom ulju) u 1 mL dimetil-formamida pri temperaturi od 0 °C ukapa se rastvor koji sadrži 150 mg rac-cis-3-[2-(4-fluoro-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksanola 3a u 0,5 mL dimetil-formamida. Kada se zavrži izdvajanje gasa doda se 198 mg smeše koja sadrži u odnosu 2 :3 jedinjenja 5-brom-metil-2-metil-etilestar benzoeve kiseline 22 i 2-brom-metil-5-metil-etilestar benzoeve kiseline 23. Posle reagovanja u trajanju od 30 minuta pri temperaturi od 0 °C pusti se da reaguje još u toku 1 sata pri sobnoj temperaturi. Izruči se u rastvor amonijum-hlorida i dva puta ekstrahuje primenom MTBE. Posle sušenja pomoću magnesijum-sulfata, filtriranja i ugušćivanja na rotacionom otparivaču prečišćava se produkt korišćenjem hromatografije na silika-gelu (sredstvo za euliranje: n-heptan / etil-acetat 3:1). Tako se dobija produkt koji brže eluira, čija je molarna masa 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI +): 468 (M + H<+>).

Posle toga se izoluje produkt koji sporije eluira rac-cis-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-2-metil- etilestar benzoeve kiseline 24, čija je molarna masa 467,54 (C27H3oFN05); MS (ESI +): 468 (M + H<+>).

Rac-cis-5-{3-[2-(4-lfuoro-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-2-metil- benzoeva kiselina 20

Jedna suspenzija koja sadrži 47 mg jedinjenja rac-cis-5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-2-metil- etilestar benzoeve kiseline 24, 2 mL 1,1-dimetiletanola i 50 mas % kalijum-hidroksida zagreva se u trajanju od 2 sata pri temperaturi od 85 °C (uljano kupatilo). Reakciona smeša se podesi pomoću razblažene hlorovodonične kiselina na pH 3 i dva puta se ekstrahuje primenom MTBE. Posle sušenja pomoću magnezijum-sulfata, filtriranja i ugušćivanja na rotacionom otparivaču produkt se prečišćava primenom hromatografije. Tako se dobija produkt 20, čija je molarna masa 439,49 (C25H26FN05); MS (ESI +): 440 (M + H<+>).

Po istom postupku kao jedinjenje 20 proizvodi se: rac-cis-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-5-metil- benzoeva kiselina 21

polazeći od jedinjenja rac-cis-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi-metil}-5-metil- etilestar benzoeve kiseline 25.

Primer XIII

rac-trans-2-{3-[2-(4-fluoro-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksi-metil}-6-metil- benzoeva kiselina 26

Polazeći od jedinjenja rac-trans 3b i 2-brom-metil-etilestar benzoeve kiseline dobija se produkt 26, čija je molarna masa 439,49 (C25H26FN05); MS (ESI +): 440

(M + H<+>).

Primer XIV

5-(2-(4-fluor-fenil)-oksazol-4-ilmetoksimetil)-1,3-dioksan-5-il-metanol 28

1,0 g (6,7 mmol) 5-hidroksimetil-(l,3)dioksan-5-il-metanola i 0,5 g (16,5 mmol) jedinjenja 2 se rastvori u 20 mL osušenog DMF. Posle dodavanja 300 mg 55 % NaH u parafinskom ulju ostavi se da se meša u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi. Dalji rad se odvija po postupku slično sintezi jedinjenja 5b. Dobija se

jedinjenje 28 u obliku bele, amorfne čvrste supstance. DC (n-heptan/ etil-acetat 1:2). Rf = 0,4. C16H18FN05(323,33) MS 324,2 (M + H<+>).

2-{5-[2-(4-fluorfenil) -oksazol-4-ilmetoksimetil]-[l,3]dioksan-5-ilmetoksimetil}-6-metil- metilestar benzoeve kiseline 29

Jedinjenje 29 se proizvodi polazeći od jedinjenja 28 i 4 po postupku koji je isti kao za sintezu jedinjenja 5b.

2-{5-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol-4-ilmetoksimetil]-[l,3]dioksan-5-ilmetoksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 27

Jedinjenje 27 se proizvodi na sličan način kao jedinjenje 6b primenom saponifikacije jedinjenja 29.

Primer XV

31

2-{ l-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol- 4-ilmetoksimetil]-cikloheks-3-enilmetoksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 31

Polazeći od jedinjenja (l-hidroksimetil-cikloheks-3-enil)-metanol, jodida 2 i bromida 4, na isti način kako je opisano za jedinjenje 27, dobija se produkt 31, čija je molarna masa 465,53 (C27H28FN05); MS (ESI): 466 (M + H<+>).

Primer XVI

2-{ l-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol- 4-ilmetoksimetil]-cikloheksilmetoksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 32

Polazeći od jedinjenja (l-hidroksimetil-cikloheksil)-metanol, jodida 2 i bromida 4, na isti način kao što je opisano za jedinjenje 27, dobija se produkt 32, čija je molarna masa 467,53 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (M + H().

Primer XVII

rac-trans-2-{2-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 33

Polazeći od jedinjenja trans-1,2-dihidroksi-cikloheksanol, jodida 2 i bromida 4, po postupku kao za jedinjenje 27, dobija se željeni produkt, čija je molarna masa 439,49 (C25H26FNO5); MS (ESI): 440 (M + H<+>).

Primer XVIII

2-{4-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6-metil-benzoeva kiselina 34

Polazeći od 1,4-cikloheksandiola, jodida 2 i bromida 4 dobija se jedinjenje 34, čija je molarna masa 439,49 (C25H26FN05); MS (ESI): 440 (M + H<+>).

2-{4-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-ciklopent-2-eniloksimetil}-6-metil-benzoeva kiselina 35

Polazeći od ciklopent-2-en-l,4-diola, jodida 2 i bromida 4 dobija se jedinjenje 35, čija je molarna masa 423,45 (C24H22FN05); MS (ESI): 424 (M + H<+>).

Primer XX

2-{5-[2-(4-fluorfenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-ciklooktiloksimetil}-6-metil-benzoeva kiselina 36

Polazeći od 1,5-ciklooktandiola, jodida 2 i bromida 4 dobija se jedinjenje 36, čija je molarna masa 467,54 (C27H3oFN05); MS (ESI): 468 (M + H<+>).

Primer XXI

rac-trans-2-{2-[2-(4-fluoro-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]-ciklooktiloksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 37

Polazeći od trans-1,2-ciklooktandiola, jodida 2 i bromida 4 dobija se željeni produkt, čija je molarna masa 467,54 (C27H3oFN05); MS (ESI): 468 (M + H<+>).

Primer XXII

rac-cis-2-{2-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]metil-cikloheksilmetoksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 38

Polazeći od jedinjenja cis-(2-hidroksimetil-cikloheksil)-metanola, jodida 2 i bromida 4 dobija se produkt 38, čija je molarna masa 467,54 (C27H30FNO5); MS (ESI): 468 (M + H<+>).

Primer XXIII

2-{2-[2-(4-fluor-fenil) -oksazol-4-ilmetoksi]metil-cikloheksilmetoksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 39

Polazeći od jedinjenja (3-hidroksimetil-cikloheksil)-metanola, jodida 2 i bromida 4 dobija se produkt 39, čija je molarna masa 467,54 (C27H3oFN05); MS (ESI): 468

(M + H<+>).

Primer XXIV

rac-cis-2-{3-[2-(4-fluorfenil) -oksazol-4-ilmetoksi]metil-cikloheksiloksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 40

Polazeći od jedinjenja cis-3-hidroksimetilcikloheksanola, jodida 2 i bromida 4 dobija se produkt 40, čija je molarna masa 453,52 (C26H28FNO5); MS (ESI): 454

(M + H+).

Primer XXV

rac-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksilmetoksimetil}-6-metil- benzoeva kiselina 41

Polazeći od jedinjenja cis-3-hidroksimetilcikloheksanola, bromida 4 i jodida 2 (obrnuti reakcioni tok) dobija se produkt 41, čija je molarna masa 453,52 (C26H28FN05); MS (ESI): 454 (M + H<+>).

Primer XVI

rac-cis-2-{3-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksilmetoksi}-6-metil-benzoeva kiselina 42

Polazeći od jedinjenja cis-3-hidroksimetilcikloheksanola, jodida 2 i 2-hidroksi-6-metil-etilestra benzoeve kiseline dobija se produkt 42, čija je molarna masa 439,49 (C25H26FN05); MS (ESI): 440 (M + H<+>).

Primer XXVII

rac-transs-2-{4-[2-(4-fluor-fenil)-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksilmetoksi}-6-metil- benzoeva kiselina 43

Polazeći od jedinjenja trans-4-hidroksimetilcikloheksanola, jodida 2 i 2-hidroksi-6-metil-etilestra benzoeve kiseline dobija se produkt 43, čija je molarna masa 439,49 (C25H26FN05); MS (ESI): 440 (M + H<+>).

Primer XXVIII

rac-cis-2-(2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksil}-etil)-6-metil-benzoeva kiselina 44

Polazeći od jedinjenja cis-3-etinil-cikloheks-2-enol, 2-metil-6-trifluor-metan-sulfoniloksi-etilestra benzoeve kiseline i jodida 2 dobija se produkt 44, čija je molarna masa 437,52 (C26Il28FN04); MS (ESI): 438 (M + H<+>).

Primer XXIX

rac-trans-2-(2-{3-[2-(4-fluorfenil)-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksil}-etil) -6-metil- benzoeva kiselina 45

Polazeći od jedinjenja trans-3-etinil-cikloheks-2-enol, 2-metil-6-trifluor-metan-sulfoniloksi-etilestar benzoeve kiseline i jodida 2 dobija se produkt 45, čija je molarna masa 437,52 (C26H28FN04); MS (ESI): 438 (M + H<+>).

Primer XXX

rac-trans-2-(3-(2-(4-fluorfenil)-oksazol- 4-ilmetoksi)-cikloheksiloksi-metil)-6-metil- benzoeva kiselina 46

Polazeći od racematske smeše trans-enantiomera 3b (vidi primer I) i 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline 4 dobija se željeni produkt, čija je molarna masa 439,49 (C^PI^FNOs); MS (ESI): 440 (M + H<+>).

Primer XXXI

2-(cis-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-metilestar benzoeve kiseline 47 i 2-(trans)-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-metilestar benzoeve kiseline 48

Rastvoi se 8,7 g 1,3-cikloheksandiola zajedno sa 12 g dibutilstano-oksida u 600 mL toluena i zagreva se uz refluks do ključanja u vodenom kupatilu. Zapremina reakcione smeše se tokom trajanja reakcije smanji na polovinu. Posle 4 sata reagovanja reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i doda joj se tada 300 mL DMF, 9,0 g 2-brom-metil-6-metil-metilestra benzoeve kiseline i 9,4 g cezijum-fluorida. Meša se tada još u toku 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakciona smša se razblaži dodavanjem etil-acetata i pere sc pomoću zasićenog rastvora NaCl. Organska faza se osuši primenom magnezijum-sulfata, rastvarač se odstrani u vakuumu i ostatak se prečisti pimenom Flash-hromatografije na silika-gelu (n-heptan / etil-acetat = 50 : l-> 1: 2). Dobija se oko 6 g alkohola 47 (cis-racemat) u obliku ulja. C16H2204(278,35), MS (ESI ): 279 (M + H<+>). Neproreagovani trans-1,3-cikloheksandiol isto tako eluira sa hromatografske kolone. On se po postupku sličnom primeru I alkiluje primenom natrijum-hidrida i 2-brom-metil-metilesra benzoeve kiseline. Posle sličnog postupanja i hromatografije kao što je opisano za cis-racemat dobija se trans-racemat 48 Ci6H2204(278,35), MS (ESI ): 279 (M +

H<+>).

Racemati 47 i 48 razdvajaju se primenom hromatografije na hilarne faze (Chiralpak AD/2 250 x 4,6; n-heptan :etanol: metanol = 25: 1: 0,5 + 0,1 % trifluor-sirćetna kiselina, Rt(47a) = 8,9 min; Retenciono vreme enantiomera: Rt(47b) = 9,9 min (absolitna retenciona vremena variraju u zavisnosti od stvarnih hromatografiskih uslova).

Reakcije koje su opisane u daljem tekstu mogu da se izvode kako sa čistim stereoizomerima tako isto i sa smešama stereoizomera.

2-{3-[2-(4-brom-fenil)-5-metil- oxazol-4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- metilestar benzoeve kiseline 49

Ujedan rastvor koji sadrži 200 mg jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6 -metil- metilestar benzoeve kiseline u 5 mL dimetil-formamidu doda se pri sobnoj temperaturi 50 mg suspenzije 60 % natrijum-hidrida i na kraju 408 mg 2-(4-brom-fenil)-4 -jod-metil-5-metil-oksazola. Posle reagovanja u trajanju od 1 sata doda se metil-t.-butiletar i izvrši ekstrakcija sa vodom. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata, rastvarač se odstrani u vakuumu i ostatak se prečisti primenom RP-HPLC. Dobija se produkt 49 u obliku svetio žutog ulja. C27H30BrNO5(528,45) MS (ESI): 528,2, 530,2 (M + H<+>). 2-{3-[2-(4-brom-fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 50

U jednoj smeši koja sadrži 10 mL t-butanola i 1 mL N kalijum-hidroksida meša se 117 mg jedinjenja 49 pri temperaturi od 90 °C. Posle dva dana zakiseli se pomoću hlorovodonične kiseline i ekstrahuje se primenom etil-acetata. Sjedinjene organske faze se osuše pomoću magnezijum-sulfata, rastvarač se odstrani u vakuumu i ostatak se prečisti primenom RP-HPLC. Dobija se jedinjenje 50 u obliku amorfne čvrste supstance. C26H28BrN05(514,52) MS (ESI): 514,29, 516,29 (M + H<+>).

Primer XXXII

2-{3-[2-(3-brom-fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 51

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestar benzoeve kiseline i 2-(3-brom-fenil) -4-jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 51, čija je molarna masa 514,42 (C26H28BrN05); MS (ESI): 514,30, 516,30 (M + H+).

Primer XXXIII

2-{3-[2-(3-fluor-fenil) -5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 52

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(3-fluor-fenil) -4-jodmetil -5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se jedinjenje 52, čija je molarna masa 453,52 (C26H28FN05); MS (ESI): 454,35 (M + H<+>).

Primer XXXIV

2-{3-[2-(3-metoksi-fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}-6-metil- benzoeva kiselina 53

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestar benzoeve kiseline i 2-(3- metoksi-fenil) -4 -jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 53, čija je molarna masa 465,55 (C27H3,N06); MS (ESI): 466,37 (M + H<+>).

Primer XXXV

2-{3-[2-(3-trifluormetil-fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 54

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestar benzoeve kiseline i 2-(3-trifluormetil-fenil) -4-jodmetil- 5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se jedinjenje 54 sa molarnom masaom 503,52 (C27H28FNO5); MS (ESI): 504,37 (M + H<+>).

Primer XXXVI

2-{3-[2-(3-hlor -fenil)-5 -metil- oksazol- 4-ilmetoksi ]-cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 57

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(3- hlor-fenil) -4-jodmetil-5-metil-oksazola, po sličnom postupku kao za primer 50, dobija se produkt 57, čija je molarna masa 469,97 (C26H28C1N05); MS (ESI): 470,43 (M + H<+>).

PrimerXXXVII

2-{3-[2-(4-hlor-fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 58

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(4- hlor -fenil) -4-jodmetil-5-metil-oksazola, po sličnom postupku kao za primer 50, dobija se produkt 58, čija je molarna masa 469,97 (C26H28C1N05); MS (ESI): 470,40 (M + H<+>).

Primer XXXVIII

2-{3-[2-(3- metil -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 59

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(3- metil-fcnil) -4-jodmctil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 59, čija je molarna masa 449,55 (C27H31N05); MS (ESI): 450,53 (M + H<+>).

Primer XXXIX

2-{3-[2-(3,4 -dimetil -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}-6-metil- benzoeva kiselina 61

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(3,4- dimetil-fenil) -4-jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 61 sa molarnom masom 463,58 (C28H33N05); MS (ESI ): 464,22 (M + H<+>).

Primer XL

2-{3-[2-(2,4 -dimetil -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}-6-metil- benzoeva kiselina 62

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(2,4- dimetil-fenil)- 4 -jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 62 sa molarnom masom 463,58 (C^HsjNOs); MS (ESI): 464,22 (M + H<+>).

Primer XLI

2-{3-[2-(2 -metil -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil} - 6-metil- benzoeva kiselina 63

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(2- metil-fenil)-4-jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 63 sa molarnom masom 449,55 (C27H31N05); MS (ESI): 450,20 (M + H<+>).

Primer XLII

2-{3-[2-(3 -trifluormetoksi -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 64

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(3- trifluormetoksi -fenil)-4-jod-metil -5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 64 sa molarnom masom 519,52 (C27H28F3N06); MS (ESI): 520,20 (M + H<+>).

Primer XLIII

2-{3-[2-(3,4 -dimetoksi -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 67

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestar benzoeve kiseline i 2-(3,4- dimetoksi -fenil)- 4-jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 67 sa molarnom masom 495,58 (C28H33N07); MS (ESI): 496,20 (M + H<+>).

Primer XLIV

2-{3-[2-(3 - ciano -fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}- 6-metil- benzoeva kiselina 68

Rastvori se 13 mg jedinjenja 2-{3-[2-(3-bromo -fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi -metil}- 6-metil- benzoeva kiselina i 25 mg cink-cianida u 5 mL dimetil-formamida. Iz reakcione smeše se odstrane gasovi, zasiti se sa argonom i doda joj se 20 mg paladijum-tetrakistrifenilfosfina. Posle toga se meša tokom 12 sati pri temperaturi od 100 °C. Po hlađenju na sobnu temperaturu, doda se reakcionoj smeši voda i ekstrahije se sa etil-acetatom. Sjedinjene organske faze se osuše pomoću magnezijum-sulfata, rastvarač se odstrani u vakuumu i ostatak prečisti primenom RP-HPLC. Dobija se jedinjenje 68 u obliku amorfne svetio žute čvrste supstance. C^II^Os (460,53); MS (ESI): 461,20 (M + H<+>).

Primer XLV

2-metil-6-[3-(5 -metil -2-fenil- oksazol- 4-ilmetoksi) -cikloheksiloksi metil]-benzoeva kiselina 69

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiIoksimetil)- 6-metil- metilestar benzoeve kiseline i 2-fenil -4-jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 69 sa molarnom masom 435,52 (C26H79NO5); MS (ESI): 436,32 (M + H<+>).

Primer XLVI

2-metil-6-[3-(5 -metil -2-p-tolil- oksazol- 4-ilmetoksi) -cikloheksiloksimetil]-benzoeva kiselina 70

Od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(4-metil -fenil) -4-jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 70, čija je molarna masa 449,55 (C27H31NO5); MS (ESI): 450,36 (M + H+).

Primer XLVII

2-{3-[2-(4- metoksi-fenil)-5-metil- oksazol- 4-ilmetoksi] -cikloheksiloksi-metil}-6-metil- benzoeva kiselina 71

Polazeći od jedinjenja 2-(3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil- metilestra benzoeve kiseline i 2-(4- metoksi -fenil) -4 -jodmetil-5-metil-oksazola po sličnom postupku kao za primer 50 dobija se produkt 71, čija je molarna masa 465,55 (C27H3iN06); MS (ESI): 466,37 (M + H<+>).

Dodati primeri:

Primer XLVIII

[001]Metil-2-{/tf,3S-3-[2-(3-fluoro-fenil)-5 -metil-oksazol-4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoat 72

[002] Na sobnoj temperaturi dodato je 50 mg suspenzije 60 % natrijum-hidrida i potom 1,08 mmol jedinjenja 2-(3-fluorofenil)-4-jodometil-5-metil-oksazola u jedan rastvor koji je sadržavao 200 mg jedinjenja metil-2-(77?,55'-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoata(47a)u 5 mL dimetil-formamida. Posle završetka reakcije, (približno traje 1 sat), kontrola pomoću TLC, dodat je metil-t-butil etar (« 30 mL) i izvršena je ekstrakcija smeše sa vodom. Organska faza je osušena pomoću magnezijum-sulfata, rastvarač je odstranjeni pri sniženom pritisku i ostatak je prečišćen primenom RP-HPLC. Ovaj postupak daje jedinjenje 72 u obliku svetio žutog ulja. C27H3oFN05(467,54), MS (ESI): 468 (M + H<+>).

2-{ //?,55'-3-[2-(3-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 73

[003] 100 mg jedinjenja 72 je mešano pri temperaturi od 90 °C u jednoj smeši koja je sadržavala 10 mL t.-butanola i 1 mL vodenog rastvora 10 N kalijum-hidroksida. Kada je reakcija završena prema kontroli TCL (sve do dva dana), reakciona smeša je zakišeljena primenom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana primenom etil-acetata. Sjedinjene organske faze su osušene pomoću magnezijum-sulfata, rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom i ostatak prečišćen primenom RP-HPLC. Produkt 73 je dobijen u obliku amorfne čvrste supstance sa molarnom masom 453,52 (C26H28FN05), MS (ESI): 454,35 (M + H<+>).

Primer XLIX

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 3- metoksi-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 74

[004] Jedinjenjametil 2-( lR, JS-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoati 2-(3-metoksi-fenil)-4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 74, čija je molarna masa 465,55 (C27H31N06) MS (ESI): 466,37 (M + H<+>).

Primer L

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 3-trifluorometil -fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 75

[005] Jedinjenja metil 2-(7i?,55'-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(3-trifluorometil-fenil)-4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 75, čija je molarna masa 503,52 (C27H28F3NO5) MS (ESI): 504,37 (M + H<+>).

Primer LI

2-{] R, 3S- 3-[ 2-( 3-hlorofenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]- cikloheksiloksi-metil}-6- metil-benzoeva kiselina 76

[006] Jedinjenja metil2-{ lR, J1S'-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i2-(3-hlorofenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 76, čija je molarna masa 469,97 (C26H28C1N05) MS (ESI): 470,43 (M + H<+>).

Primer LII

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 4-hlorofenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi] cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 77

[007] Jedinjenja metil 2-(7/?,35-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoal i 2-(4-hlorofenil) -4-jodometil- 5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 77, čija je molarna masa 469,97 (C26H28C1N05) MS (ESI): 470,40 (M + H<+>).

Primer LIH

2-{ I R, 3S- 3-[ 2-{ 3-metil-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi] cikloheksiloksi-metil}-6- metil-benzoeva kiselina 78

[008] Jedinjenja metil- 2-(//?,iS-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(3-metil-fenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao stoje opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 78 sa molarnom masom 449,55 (C27H31N05) MS (ESI): 450,53 (M + H<+>).

Primer LIV

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 3, 4-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]- cikloheksiloksi-metil}-6- metil-benzoeva kiselina 79

[009] Jedinjenja metil- 2-(77\,35-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6 -metil-benzoat i 2-(3,4- dimetil-fenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 79, čija molarna masa je 463,58 (C28H33NO5) MS (ESI): 464,22 (M + H<+>).

Primer LV

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 2, 4-dimetil-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmctoksi]- cikloheksiloksi-metil}-6- metil-benzoeva kiselina 80

[010] Jedinjenja metil-2-( lR, JS-B-hidroksi-cikloheksiloksimeti^-ć-metil-benzoati 2-(2,4 -dimetil-fenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao stoje opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 80, čija molarna masa iznosi 463,58 (C28H33NO5) MS (ESI): 464,22 (M + H<+>).

Primer LVI

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 2-metil-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi] cikloheksiloksi-metil }-6- metil-benzoeva kiselina 81

[011] Jedinjenja metil- 2-(77?,35'-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(2-metil-fenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 81 molarne mase 449,55 (C27H3iN05) MS (ESI): 450,20 (M + H<+>).

Primer LVII

2-{ 1R,51S'-3-[2-(3-trifluorometoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi] cikloheksiloksi-metil}-6- metil-benzoeva kiselina 82

[012] Jedinjenja metil-2-( JR, 3S-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoati 2-(3-trifluorometoksi-fenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 82, čija je molarna masa 519,52 (C27H28F3N06) MS (ESI): 520,52 (M + H<+>).

Primer LVIII

2-{IR, 3S- 3-[ 2-( 3, 4-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi] cikloheksiloksi-metil}-6- metil-benzoeva kiselina 83

[013] Jedinjenja metil- 2-(7/?,55'-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(3,4- dimetoksi-fenil) -4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 83 molarne mase 495,58 (C28H33N07) MS (ESI): 496,20 (M + H<+>).

Primer LIX

2-metil-6-[7 R, 3S- 3-( 5-metil-2-fenil-oksazol- 4-ilmetoksi)-cikloheksiloksi-metil]-benzoeva kiselina 84

[014] Jedinjenja metil-2-( JR, JS-S-hidroksi-cikloheksiloksimeti^-ć-metil-benzoati 2-fenil- 4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao sto je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 84 čija je molarna masa 435,52 (C26H29N05) MS (ESI): 436,32 (M + H<+>).

Primer LX

2-metil-6-[75',37?-3-(5-metil-2-fenil-oksazol- 4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-benzoeva kiselina 85

[015] Jedinjenja metil- 2-(7S,37^-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat(47b)i 2-fenil- 4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 85 molarne mase 435,52 (C26H29N05) MS (ESI): 436,32 (M + H<+>).

Primer LXI

2-metil-6-[7 R, 3S- 3-( 5-metil-2-p-toliloksazol- 4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-benzoeva kiselina 86

[016] Jedinjenja metil- 2-(77?,3S-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(4-metilfenil)- 4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 86 čija je molarna masa 449,55 (C27H3,N05) MS (ESI): 450,36 (M + H<+>).

Primer LXII

2-metil-6-[71S',3i?-3-(5- metil-2-p-toliloksazol- 4-ilmetoksi)-cikloheksiloksimetil]-benzoeva kiselina 87

[017] Jedinjenja metil- 2-(/5')3i?-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(4-metilfenil)- 4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 87 čija je molarna masa 449,55 (C27H31N05) MS (ESI): 450,36 (M + H')

Primer LXIII.

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 4- metoksi-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 88

[018] Jedinjenja metil- 2-(//?,3S-3-hidroksi-cikloheksiloksimetU)-6-metil-benzoat i 2-(4-metoksi-fenil)-4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što je opisano za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 88, čija je molarna masa 465,55 (C27H31NOć) MS (ESI): 466,37 (M + H<+>).

Primer LXIV

2-{ JS, 3R- 3-[ 2-( 4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 89

[019] Jedinjenja metil-2-( lS, 3R-3- hidroksi-cikloheksiloksimetil)- 6-metil-benzoat i 2-(4-metoksi-fenil)-4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što su opisani za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 89, čija je molarna masa 465,55 (C27H3iN06) MS (ESI): 466,37 (M + H<+>).

PrimerLXV

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 3-bromo-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 90

[020] Jedinjenja metil- 2-(77?,35'-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoat i 2-(3-bromo-fenil)-4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što su opisani za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 90, čija je molarna masa 514,42 (C26H28BrN05) MS (ESI): 514,30, 516,30 (M + H<+>).

Primer LXVI

2-{ lR, 3S- 3-[ 2-( 4-bromo-fenil)-5-metil-oksazol- 4-ilmetoksi]-cikloheksiloksimetil}-6- metil-benzoeva kiselina 91

[021 ] Jedinjenja metil-2-( lR, 35-3-hidroksi-cikloheksiloksimetil)-6-metil-benzoati 2-(4-bromo-fenil)-4-jodometil-5-metil-oksazol, pod istim uslovima kao što su opisani za dobijanje produkata 72 i 73, daju produkt 91, čija je molarna masa 514,42 (C26H28BrN05) MS (ESI): 514,29, 516,29 (M + H<+>).

Primer LXVII

Proces:

Meti\-[ 2-( lS, 4R-4-t.-butil-dimetil-silanil-oksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil] benzoat

8,2 g jedinjenja 7iS,47?-t.-butil-dimetil-silanil-oksiciklopent-2-enola u 20 mL osušenog dimetil-formamida (DMF) je ukapano pod argonom i pri temperaturi od 0 °C u jednu suspenziju koja je sadržavala 1,6 g 60 % NaH u 12 mL osušenog DMF. Tome je pri temperaturi od 0 °C dodato 20 mL 60 % (2-b romo-metil-6-metil)-metil-benzoata. Pošto je završeno dodavanje uklonjeno je kupatilo sa ledom 1 reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Tada je dodato 200 mL metil-t-butil-etra (MTBE) i organska faza je oprana sa 200 mL vode i sa 200 mL zasićenog rastvora NaCl. Organski sloj je osušen pomoću MgS04i rastvarači su odstranjeni. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije (Si02, n-hepten/MTBE 8 : 1 —> 3:1), dajući produkt metil-[2-(75,^-4-t.-butil-dimetil-silanil-oksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil] benzoat u obliku jednog žutog ulja. C2iH3204Si (376,57), LCMS (ESI): 377 (MH<+>).

Metil-[2-(75',47?-4-hidroksi-ciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil] benzoat

U rastvor koji je sadržavao 2,3 g metil-[2-(75')^7?-4-t.-butil-dimetil-silanil-oksiciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil] benzoata u 20 mL THF dodato je 10 mL

IM rastvora tetrabutil-amonijum-fluorida u THF i smeša je mešana u toku 20 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 100 mL MTBE i pranaje 3 puta sa 100 mL vode, zatim sa 50 mL zasićenog rastvora NaCl. Organska faza je osušena pomoću MgS04i rastvarač je odstranjen. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije (Si02, n-hepten/ MTBE 1:1), dajući produkt metil-[2-(75',47?-4-hidroksi-ciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil] benzoat u obliku žućkastog ulja. C15H1804(262,31). LCMS (ESI): 263 (MH<1>).

Metil-{2-metil-6-[75,¥i?-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklopent-2-eniloksimetil]} benzoat

300 mg metil-[2-(/5,47?-4-hidroksi-ciklopent-2-eniloksimetil)-6-metil] benzoata u 2 mL suvog DMF se ukapa u atmosferi argona u suspenziju od 55 mg 60 % NaH u 3 mL suvog DM. Posle mešanja u trajanju od 20 minuta na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 320 mg 5-metil-2-fenil-oksazola-4-ilmetil-hlorida u 1 mL DMF. Reakciona smeša je mešana tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi, tada je dodato 0,5 mL izopropanola, a zatim i 20 mL MTBE. Rastvor je opran tri puta sa 20 mL vode, zatim sa 20 mL zasićenog rastvora NaCl. Organski sloj je osušen pomoću MgS04i rastvarači su odstranjeni. Ostatak je prečišćen primenom hromatografije (Si02, n-hepten/ MTBE 5:1). Frakcije koje sadrže produkt su sakupljene i posle udaljavanja rastvarača još jednom su podvrgnute hromatografisanju (Si02, n-heptan / etil-acetat 10: 1), dajući produkt metil-{2-metil-6-[75,^-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklopent-2-eniloksimetil]} benzoat u obliku žućkastog ulja. C25H25N05(419,48). LCMS (ESI): 420 (MH<+>).

2-metil-6-[75',¥7\-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklopent-2-eniloksimetilj-benzoeva kiselina

60 mg metil-{2-metil-6-[75',47?-4-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklopent-2-eniloksimetil]}- benzoata u 1 mL vodenog rastvora 10 M KOH i 1 mL t-butanola mešano tokom 4 dana pri temperaturi od 100 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 10 mL vode i ekstrahovana je tri puta sa 10 mL etil-acetata. Spojene organske faze su osušene pomoću MgS04i rastvaraći su odstranjeni. Prečišćavanje ostatka primenom HPLC dalo je 2-metil-6-[75',^7?-4-(5-metil-2-

fenil-oksazol-4-ilmetoksi)-ciklopent-2-eniloksimetil]-benz<p>evu kiselinu u obliku

bezbojnog ulja. C24H23N05(405,45). LCMS (ESI):-406 (MH^J.

Claims (23)

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što u njima znače prsten A (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u prstenovima cikloalkila ili cikloalkenila jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika; Rl, R2, R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (C,-C6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil; R3 H, (C,-C6)-alkil; X (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; Y (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.

2. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1, naznačena time , što u njima znače prsten A (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, pri čemu u prstenovima cikloalkila ili cikloalkenila jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni atomima kiseonika; Rl, R2, R4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (C,-C6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil; R5 (C,-C6)-alkil; R3 H, (CrC6)-alkil; X (Ci-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; Y (Ci-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.

3. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima znače prsten A (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil; Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil; R3 H, (C,-C6)-alkil; X (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; Y (CpCf^-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.

4. Jedinjenja formule I, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačena time, što imaju stukturu Ia u kojoj označavaju prsten A cikloheksil; Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CF3, OCF3, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil; R3 H, (C,-C6)-alkil; X (Ci-C6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; Y (CrC6)-alkil, pri čemu u alkilnoj grupi jedan ili više atoma ugljenika mogu da budu zamenjeni sa atomima kiseonika; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.

5. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisana na osnovu jednog ili više zahteva 1 do 4.

6. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisana na osnovu jednog ili više zahteva 1 do 4 i jednu ili više aktivnih supstanci.

7. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisana na osnovu jednog ili više zahteva 1 do 4 i jednu ili više aktivnih supstanci za snižavanje lipida ili triglicerida.

8. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida.

9. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje tipa II dijabetesa.

10. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje sindroma X.

11. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje poremećaja tolerancije na glukozu.

12. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje poremećaja pri ishrani.

13. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje gojaznosti.

14. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje kardiomiopatije.

15. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje insuficiencije srca.

16. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje osteoporose.

17. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje ateroskleroze.

18. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje Alzheimerove bolesti.

19. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 za proizvodnju jednog leka za lečenje zapaljenskih procesa.

20. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 u kombinaciji sa najmanje jednom od drugih aktivnih supstanci za proizvodnju jednog leka za lečenje poremećaja u metabolizmu lipida.

21. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 u kombinaciji sa najmanje jednom od drugih aktivnih supstanci za proizvodnju jednog leka za lečenje tipa II dijabetesa.

22. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4 u kombinaciji sa najmanje jednom od ostalih aktivnih supstanci za proizvodnju jednog leka za lečenje sindroma X.

23. Postupak za proizvodnju jednog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 4, naznačen time, što se aktivna supstanca meša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova mešavina oblikuje u neku formu koja je podesna za davanje leka pacijentu.