UA76773C2

UA76773C2 - Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як ppar-активаторів

Info

Publication number: UA76773C2
Application number: UA2004032374A
Authority: UA
Inventors: Хайнер Гломбік; Хайнер Гломбик; Ойген Фальк; Венделін Фрік; Венделин Фрик; Штефані Кайль; Штефани Кайль; Ханс-Людвіг ШЕФЕР; Ханс-Людвиг ШЕФЕР; Лотар Швінк; Лотар ШВИНК; Вольфганг Вендлер
Original assignee: Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх; Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-17
Publication date: 2006-09-15
Also published as: OA12656A; TNSN04039A1; BG108598A; MY132789A; IL160556A0; CA2458210A1; NZ531440A; RU2330846C2; HUP0401564A3; BR0212158A; HUP0401564A2; US6624185B2; US20030144332A1; DK1425014T3; CN1255103C; CA2458210C; IL160556A; MXPA04001850A; KR20040036924A; EE05418B1

Abstract

Винахід належить до діарилциклоалкільних похідних і їх фізіологічно сумісних солей і фізіологічно функціональних похідних. Крім того, винахід відноситься до сполук формули (І) , в яких групи такі, як вони визначені в даному описі, до їх фізіологічно прийнятних солей і до способу одержання вищезазначених сполук. Сполуки мають ліпід- і/або тригліцеридзнижувальні властивості і є придатними, наприклад, для лікування порушень ліпідного обміну, діабету типу II і синдрому X.

Description

Опис винаходу

Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як фармацевтичних препаратів.

Даний винахід відноситься до діарилциклоалкільних похідних і до їх фізіологічно прийнятних солей і фізіологічно функціональних похідних.

Сполуки подібної структури вже були описані в попередньому рівні техніки для лікування гіперліпідемії і діабету |РСТ/ОБ/00/11490).

Мета даного винаходу полягає в розробці сполук, які можна використати в терапії як такі, що мають 70 тригліцеридпонижувальну дію і що надають сприятливу дію на ліпідний і вуглеводний обмін, зокрема, для синдромів дисліпідемії, діабету типу І ї метаболічного синдрому/синдрому Х. Зокрема, метою винаходу є забезпечення сполук, що мають поліпшену дію в порівнянні із сполуками, (описаними в РСТ/О514490). Це може бути досягнуто, зокрема, шляхом активування рецептору РРАКОо.

ІЙ Відповідно до цього, винахід відноситься до сполук формули 1

Но. ПА ій й ск їй Я - ц | бом Щ Ше ї и й - і

З нс ки Х, й В й литі й не й щи й й Щі ки ій й нь й с Щ ши

Є -- ' |! ЖЕ о в якій кільце А являє собою (Со 3-Св)-циклоалкіл або (С3-Св)-циклоалкеніл, і в цих циклоалкільних або циклоалкенільних кільцях один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; і,

КІ, К2, К4, КБ, незалежно один від одного, являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО 5, СЕз, ОСЕ», (С4-Св)-алкіл ч- або О-(С4-Св)-алкіл;

КЗ являє собою Н або (С.4-Св)-алкіл; -

Х являє собою (С /-Св)-алкіл, де в алкільній групі один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені «о атомами кисню; 3о М являє собою (С 4-Св)-алкіл, де в алкільній групі один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені - атомами кисню; і їх фізіологічно прийнятним солям.

Перевага віддається сполукам формули І, в якій « кільце А являє собою (Со 3-Св)-циклоалкіл або (С3-Св)-циклоалкеніл, де в циклоалкільних або Циклоалкенільних кільцях один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; З с КІ, К2, К4, незалежно один від одного, являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО», СЕз, ОСЕ»з, (С4-Св) -алкіл або у з» О-(С4-Св)-алкіл;

К5 являє собою (С4-Св)-алкіл;

КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл;

Х являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; - М являє собою (С 4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі можуть бути замінені

Ге» атомами кисню; і їх фізіологічно прийнятним солям. ш- Особлива перевага віддається сполукам формули І, в якій -і 50 кільце А являє собою (С3-Св)-циклоалкіл або (С5-Св)-циклоалкеніл;

КІ, К2, незалежно один від одного, являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО 5, СЕз, ОСЕ»з, (С4-Св)-алкіл. або с» О-(С4-Се)-алкіл;

КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл;

Х являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню;

М являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню;

ГФ) і їх фізіологічно прийнятним солям. з Найбільша перевага віддається сполукам формули І, що мають структуру Та 60 б5

Й Х с) й 2 іа о Тов 15 де кільце А являє собою циклогексил;

КІ, К2, незалежно один від одного, являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО 5, СЕз, ОСЕ»з, (С4-Св)-алкіл. або

О-(С4-Свв)-алкіл;

КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл; 20 Х являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню;

М являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; і їх фізіологічно прийнятним солям.

Даний винахід охоплює сполуки формули І! в формі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих енантіомерів, і, крім того, їх діастереомери і суміші їх. сч 29 Алкільні радикали в замісниках К1, К2, КЗ, КА і К5 можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Ге)

Фармацевтично прийнятні солі є особливо відповідними для використання в медичних цілях завдяки своїй більшій розчинності у воді в порівнянні з початковими або основними сполуками. Вищезгадані солі повинні мати фармацевтично прийнятний аніон або катіон. Відповідними фармацевтично прийнятними адитивними солями кислоти даного винаходу є солі неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева Шк 30 кислота, фосфорна, метафосфорна, азотна і сірчана кислоти, і солі органічних кислот, таких як, наприклад, ч- оцтова кислота, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, 2-гідроксіетансульфонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, янтарна, в п-толуолсульфонова і винна кислоти. Відповідними фармацевтично прийнятними солями основи є солі амонію, Ге) солі лужних металів (такі як солі натрію і калію) і солей лужноземельних металів (такі як солі магнію і кальцію). 35 Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, таким як, наприклад, трифторацетат, також входять в об'єм - даного винаходу, як проміжні сполуки, що використовуються для одержання або очищення фармацевтично прийнятних солей і/або для використання в нетерапевтичних цілях, наприклад, в іп міго застосуваннях.

Термін "фізіологічно функціональне похідне", що використовується тут, відноситься до будь-якого « фізіологічно переносимого похідного сполуки формули | даного винаходу, наприклад, складного ефіру, який З здатний, при введенні ссавцеві, такому як, наприклад, людина, утворювати (безпосередньо або непрямо) с сполуку формули І або її активний метаболіт. "з Фізіологічно функціональні похідні також охоплюють проліки сполук винаходу, (описані, наприклад, Н. ОКкада е( аі,, в Спет. Ріагт. Виї. 1994, 42, 57-61). Вищезазначені проліки можуть перетворюватися іп мімо в сполуки винаходу. Самі по собі вищезгадані проліки можуть мати активність або не мають Її.

Крім того, сполуки винаходу можуть існувати в різних поліморфних формах, наприклад, у вигляді аморфних і кристалічних поліморфних форм. Всі поліморфні форми сполук винаходу входять в об'єм винаходу і являють

Ге») собою додатковий аспект даного винаходу.

Всі посилання надалі на "сполуку(и) формули !" відносяться до сполуки(сполук) формули І, описаних вище, і і до їх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, представлених в даному описі. -І 20 Кількість сполуки формули І, яка необхідна для того, щоб досягнути бажаного біологічного ефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, від конкретно вибраної сполуки, передбачуваного застосування, способу введення с» і клінічного стану пацієнта. Добова доза звичайно знаходиться в межах від 0,Змг до 100мг (типово від Змг до 5Омг) на день і на кг маси тіла, наприклад, 3-ТОмг/кг/день. Внутрішньовенна доза може знаходитися, наприклад, в діапазоні від О,Змг до 1,Омг/кг, яку можна відповідним чином вводити у вигляді вливання від ТОнг до 1ООнг 22 вна кілограм маси тіла на хвилину. Відповідні розчини для інфузії для цих цілей можуть містити, наприклад, від

ГФ) О,МТнг до 1Омг, типово від нг до 1Омг, на мілілітр. Однократні дози можуть містити, наприклад, від їмг до 10 юю г активної сполуки. Так, ампули для ін'єкцій можуть містити, наприклад, від їмг до 1ООмг, і склади для однократної дози, які можна вводити орально, такі як, наприклад, капсули або таблетки, можуть містити, наприклад, від 1,0 до 100Омг, типово від 10 до бООмг. У разі лікування вищезазначених станів, сполуки формули 60 | можуть бути використані як сполука сама по собі, але переважно їх використовують в формі фармацевтичної композиції з прийнятним носієм. Носій повинен, звичайно, бути прийнятним в тому значенні, що він повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами композиції і не надавати шкідливого впливу на здоров'я пацієнта. Носій може бути твердою речовиною або рідкою або і тією і іншою і його переважно формулюють із сполукою у вигляді однократної дози, наприклад, у вигляді таблетки, яка може містити від 0,0595 до 9595 мас. активної сполуки. бо Крім того, можуть бути присутніми інші фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки формули |.

Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути одержані одним з відомих фармацевтичних способів, які, по суті, полягають в змішуванні активних інгредієнтів з фармакологічно прийнятними носіями і/або наповнювачами.

Фармацевтичні композиції винаходу являють собою композиції, відповідні для орального, ректального, місцевого, перорального (наприклад, під'язикового) і парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного або внутрішньовенного) введення, хоча вибір найбільш відповідного способу введення залежить в кожному індивідуальному випадку від природи і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і від природи сполуки формули І, що використовується в кожному випадку. Форми, покриті оболонкою, і форми уповільненого вивільнення, покриті оболонкою, також не вийдуть за рамки об'єму даного винаходу. 7/0 Перевага віддається формам, покритим оболонкою, стійким до дії кислот і ферментів шлункового соку.

Відповідні покриття, стійкі до шлункового соку, включають ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцелюлози і аніонні полімери метакрилової кислоти і метилметакрилату.

Відповідні фармацевтичні сполуки для орального введення можуть бути в формі окремих (дозованих) одиниць, таких як, наприклад, капсули, облатки, таблетки для розсмоктування або таблетки, кожна з яких /5 Містить певну кількість сполуки формули І!; у вигляді порошків або гранул, у вигляді розчину або суспензії у водному або неводному рідкому наповнювачі; або у вигляді емульсії "масло у воді" або "вода в маслі".

Вищезазначені композиції можна, як вже було згадано, одержати будь-яким відповідним фармацевтичним способом, який включає стадію, в якій активну сполуку і носій (який може складатися з одного або декількох інгредієнтів) приводять в контакт. Композиції звичайно одержують рівномірним і гомогенним змішуванням активної сполуки з рідким і/або тонкоподрібненим твердим носієм, після чого одержаний продукт піддають формуванню, якщо потрібно. Так, наприклад, таблетку можна одержати пресуванням або формуванням порошку або гранул сполуки, де доцільно, разом з одним або декількома додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати, таблетуючи сполуку у формі, яка вільно тече, такій як порошок або гранули, де доцільно, змішаною разом із зв'язуючим, глідантом, інертним розріджувачем, і/або одним або декількома сч об поверхнево-активним(ими)/диспергуючим(ими) засобом(ами) у відповідній машині. Формовані таблетки можна одержати формуванням сполуки, яка знаходиться в формі порошку, і яку зволожують інертним рідким і) розріджувачем у відповідній машині.

Фармацевтичні композиції, які є відповідними для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для розсмоктування, які містять сполуку формули | з ароматизатором, звичайно сахарозою і аравійською со зо Камеддю або трагакантом, і пастилки, які включають сполуки в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахарозу і аравійську камедь. -

Фармацевтичні композиції, відповідні для парентерального введення, включають переважно стерильні водні М препарати сполуки формули І, які є переважно ізотонічними відносно крові передбачуваного реципієнта.

Вищезазначені препарати переважно вводять внутрішньовенно, хоча можливе також введення за допомогою ісе) підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньошкірної ін'єкції. Вказані препарати переважно можна одержати ї- шляхом змішування сполуки з водою і проведення операцій, що роблять одержаний розчин стерильним і ізотонічним відносно крові. Композиції винаходу для ін'єкцій, звичайно містять від 0,1 до 595 мас. активної сполуки.

Фармацевтичні композиції, відповідні для ректального введення, знаходяться переважно в формі « бупозиторіїв з однократною дозою. Супозиторії можна одержати шляхом змішування сполуки формули | зодним Ше) с або декількома звичайними твердими носіями, наприклад, масло какао, і придания форми одержаній суміші. . Фармацевтичні композиції, відповідні для локального нанесення на шкіру, знаходяться переважно в формі и? мазі, крему, лосьйону, пасти, спрею, аерозолю або масла. Носіями, які можуть бути використані, є вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти і комбінації з двох або більшого числа з перерахованих вище речовин.

Активна сполука звичайно присутня при концентрації від 0,1 до 1595 мас. від загальної композиції, наприклад, -І від 0,5 до 295.

Крім того, можливе трансдермальне введення. Фармацевтичні композиції, відповідні для трансдермальних

Ме. використань, можуть бути в формі разових пластирів, які придатні для щільного контакту протягом тривалого -І періоду часу з епідермисом пацієнта. Такі пластири належно містять активну сполуку у водному розчині, який 5о забуферений, де це доцільно, розчинений і/або диспергований в адгезиві або диспергований в полімері. - Відповідна концентрація активної сполуки складає від близько 195 до 3595, переважно від близько 395 до 15905. сю Особливий випадок полягає в можливості надання активній сполуці вивільнятися за допомогою електротранспорту або іонтофорезу, викладеним, наприклад, в Рпагтасеціїса! Кезеагси, 2(6): 318 (1986).

Крім того, винахід забезпечує спосіб одержання сполук формули І, який включає одержання сполук формули

І, діючи у відповідності до схеми реакцій, наведеної нижче:

Ф) іме) 60 б5

"дя я / . у їз ; З х

Кінбоекайнн. рі щ й а я п | що у шкі шк | "7 ек ни б Ж | | о нн о В ек й бій Я ! Щ Щ щи В з; р й ко Ай

Е Р зе 8. МК й , не. і Щ з зицій | ев». рони и н В їх зв 7 зок ВЗ 7 ще с ВИННА о

В! Ман. кі « - ож ше МИ Ша шк з і шк Я ШИ и НИНІ о о ото -0.720 Ей

Фе» що й: я й "у Ще. ву. Ди дик! « --в5 й Ко чь. й я сн де й сен: - 7 й їх с. Є

З цією метою, сполуки формули А, де КІ, К2, КА і Х мають значення, наведені вище, піддають взаємодії з бор Маї в ацетоні при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 12-24 годин, одержуючи сполуку формули В.

Сполуку формули В піддають взаємодії із сполукою формули С, де п і т дорівнюють, кожний, 0-5, одержуючи сполуку формули Е, де К1, К2, КА, т, п і Х мають значення, описані вище. При цьому, а) С депротонують при кімнатній температурі в інертному розчиннику, такому як диметилформамід або тетрагідрофуран, використовуючи гідрид натрію, і потім піддають взаємодії при близько 702С з галогенідом, або Б) компонент С 65 спочатку нагрівають з оксидом дибутилолова в толуолі з відгонкою води протягом декількох годин і потім, доданням диметилформаміду, фториду цезію і йодиду В, перетворюють в Е при перемішуванні при кімнатній температурі протягом декількох годин.

Сполуку формули Е, використовуючи сполуку формули 0, в якій У такий, як описано вище, перетворюють в сполуку Е, в якій КІ, К2, К4, КБ, Х і М мають значення, описані вище. Для утворення простого ефірного зв'язку, Е депротонують, наприклад, в суміші диметилформаміду і тетрагідрофурану, використовуючи сильну основу, таку як гідрид Ма, при кімнатній температурі, і потім алкілують компонентом 0, переважно з доданням йодиду Ма.

Сполуку формули Е перетворюють в сполуки формули І! гідролізом складноефірної функціональної групи, наприклад, нагріваючи з гідроксидом калію в спирті (етанол, трет-бутанол) і вивільняючи карбоксильну групу 7/0 формули | підкисленням. По цій карбоксильній групі звичайними способами можуть бути одержані похідні формули -(С-О)-ОКЗ, де КЗ має значення, описане вище.

Сполуки формули І діють сприятливо на метаболічні порушення. Вони надають позитивну дію на метаболізм ліпідів і цукрів і, зокрема, зменшують концентрацію тригліцеридів, і вони є відповідними для запобігання і лікування діабету типу ІІ і артеріосклерозу.

Сполуки можна вводити, як такі, або в комбінації з одним або декількома додатковими фармакологічно активними речовинами, які, наприклад, діють сприятливо на метаболічні порушення, і їх вибирають, наприклад, з протидіабетичних засобів, засобів проти ожиріння, засобів проти гіпертензії і активних сполук для лікування і/або профілактики ускладнень, зумовлених або асоційованих з діабетом.

Особливо придатними додатковими фармакологічно активними речовинами є: всі протидіабетичні засоби, згадані в розділі 12 Коїе іІівіе 2001. Вищезгадані засоби можуть бути об'єднані із сполуками формули І згідно з винаходом, зокрема, для підвищення терапевтичної дії останніх внаслідок вияву синергічного ефекту. Введення комбінації активних сполук може бути здійснене або шляхом роздільного введення активних сполук пацієнтам, або в формі комбінованих продуктів, в яких множина активних сполук присутня в одному фармацевтичному препараті. Велика частина активних сполук, перерахованих нижче, с сов розкриті в ОР Оісбйопагу ої 05 АМ апа Іпіегпайопа! Огад Мате5, 05 Ррагтасореїа, КоскміШе 2001.

Протидіабетичні засоби включають інсулін і похідні інсуліну, такі як, наприклад, іапіивФ (див. (8) мимлу апійв.сот) або НМК 1964, швидкодіючі інсуліни |див. патент США 6221633), похідні СІ Р-1, такі як, наприклад, похідні, розкриті |в міжнародній заявці МО 98/08871 Момо Могаїзк А/5), і орально активні гіпоглікемічні активні сполуки. с зо Орально активні гіпоглікемічні сполуки включають, переважно, сульфонілсечовини, бігуанідини, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, агоністи СІ Р-1, - відкривачі калієвого каналу, такі як, наприклад, відкривачі, розкриті |в міжнародних заявках УМО 97/26265 і УМО М 99/03861 фірми Момо Могаїзк А/5), сенсибілізатори інсуліну, інгібітори печінкових ферментів, що беруть участь в стимуляції глюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози, сполуки, які змінюють ісе) ліпідний обмін, такі як протигіперліпідемічні активні сполуки і антиліпідемічні активні сполуки, сполуки, які ї- знижують споживання їжі, агоністи РРАК і РХК і активні сполуки, які діють на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з інгібітором редуктази

НМО-СоА, таким як симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, « розувастатин. шщ с В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, таким як, наприклад, езетимід, тиквезид, памаквезид. ;» В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І вводять в комбінації з агоністом РРАК-гамма, таким як, наприклад, росиглітазон, піоглітазон, УТТ-501, 51 262570.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І вводять в комбінації з агоністом РРАК-альфа, -І таким як, наприклад, СМУУ 9578, СУМ 7647.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації зі змішаним агоністом у ме) відношенні РРАК-альфа/гамма, таким як, наприклад, (ЗУУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847, або |описаними -І в РСТ/О5 11833,РСТ/05 11490,0Е 10142734.4).

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з фібратом, таким як,

Ш- наприклад, фенофібрат, клофібрат, безафібрат. 4) В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з інгібітором МТР, таким як, наприклад, імплітапід, ВМ5-201038, К-103757.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з інгібітором абсорбції дв ЖоОвчниИХ КИСЛОТ Ідив., наприклад, патент США 6245744 або патент США 6221897), таким як, наприклад, НМК 1741.

Ф) В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з інгібітором СЕТР, таким ка як, наприклад, УТТ-705.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І вводять в комбінації з адсорбентом полімерних бор /Жовчних кислот, таким як, наприклад, холестирамін, колесевелам.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І вводять в комбінації з індуктором рецептору ЛНЩ (ГО) (див. патент США 6342512, таким як, наприклад, НМК1171, НМК1586.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І! вводять в комбінації з інгібітором АС АТ, таким як, наприклад, авасиміб. 65 В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І вводять в комбінації з антиоксидантом, таким як, наприклад, ОРС-14117.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули !/ вводять в комбінації з інгібітором ліпопротеїнліпази, таким як, наприклад, МО-1886.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули !| вводять, в комбінації з інгібітором

АТР-цитратліази, таким як, наприклад, 58-204990.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули !/ вводять в комбінації з інгібітором сквален-синтетази, таким як, наприклад, ВМ5-188494.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули | вводять в комбінації з антагоністом ліпопротеїну(а), таким як, наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота. 70 В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І! вводять в комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад, орлістат.

В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули І вводять в комбінації з інсуліном.

В одному варіанті здійснення, сполуки формули | вводять в комбінації з сульфонілсечовиною, такою як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізід, глімепірид.

В одному варіанті здійснення, сполуки формули | вводять в комбінації з бігуанідом, таким як, наприклад, метформін.

В іншому варіанті здійснення, сполуки формули І! вводять в комбінації з меглітинідом, таким як, наприклад, репаглінід.

В одному варіанті здійснення, сполуки формули І вводять в комбінації з тіазолідиндіоном, таким як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, росіглітазон або сполуками, розкритими |в міжнародній заявці

Ме) 97/41097 Ог. Кеадауз Кезеагсі Еошмпаайопі, зокрема, 5-Ц4-((3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолінілметокси)феніл|метил/|-2,4-тіазолідиндіоном.

В одному варіанті здійснення, сполуки формули | вводять в комбінації з інгібітором А-глюкозидази, таким як, наприклад, міглітол або акарбоза. с

В одному варіанті здійснення, сполуки формули | вводять в комбінації з активною сполукою, яка діє на

АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, таким як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізид, глімепірид (8) або репаглінід.

В одному варіанті здійснення, сполуки формули І вводять в комбінації з більше, ніж одною з вищезазначених сполук, наприклад, в комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном, сульфонілсечовиною і акарбозою, с зо репаглінідом і метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і метформіном, інсуліном і троглітазоном, інсуліном і ловастатином і т.д. -

В іншому варіанті здійснення, сполуки формули | вводять в комбінації з модуляторами САКТ (див. М "Сосаіпе-атрпе(атіпе-гедціайей ігапвсгірі іпїйцепсез епегду тейароїївт, апхіеїу апа давігіс етріуіпд іп тісе"

Азакама, А, еї аІ.,, М."Ноптопе апа Меїароїїс Кезеагсп (2001), 33(9), 554-558), антагоністами МРУ (наприклад, ре) гідрохлорид М-14-((4-амінохіназолін-2-іламіно)метил|циклогексилметил) нафталін-1-сульфонаміду (СОР71683А)), ї- агоністами МСА (наприклад,

І-(2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоло|4,3-с|піридин-5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-оксоетилі -1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбоксамід (МО 01/91752)), антагоністами орексину (наприклад, гідрохлорид // 1-(2-метилбензоксазол-6-іл)-3-І1,5Інафтиридин-4-ілсечовини |ЗВ-334867-А|Ї), агоністами НЗ « (наприклад, сіль щавлевої КИСЛОТИ пла) с З-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагідроімідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)упропан-1-ону МО 00/632081); агоністами ТМЕ, антагоністами СКЕ (наприклад, ;» (2-метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-іл|дипропіламін (МУО 00/665851), антагоністами СКЕ

ВР (наприклад, урокортин), агоністами урокортину, агоністами ВЗ (наприклад, гідрохлорид 1-(4-хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-(2-(2,3-диметил-1Н-індол-б-ілокси)етиламіно)етанолу |(МУО 01/834511), -І агоністами М5Н (меланоцит-стимулюючий гормон), агоністами ССК-А (наприклад, сіль трифтороцтової кислоти 12-І(4-(4-хлор-2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)тіазол-2-ілкарбамоїл|-5,7-диметиліндол-1-іліоцтової

Ме, кислоти (МО 99/155251); інгібіторами повторного поглинання серотоніну (наприклад, дексфенфлурамін), -І змішаними серотонінергічними і норадренергічними сполуками (наприклад, МО 00/71549), агоністами 5НТ 5р (наприклад, сіль щавлевої кислоти 1--З-етилбензофуран-7-іл)піперазину (МИМО 01/091111), агоністами бомбезину, ш- антагоністами галаніну, гормоном росту (наприклад, людський гормон росту), сполуками, що вивільняють гормон 4) росту трет-бутил 6б-бензилокси-1-(2-дізопропіламіноетилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксилат (МО 01/856951), агоністами ТКН |див., наприклад, європейський патент 0462884), відщеплюючими модуляторами протеїну 2 або 3, агоністами лептину |див., наприклад, І ее, Юапіє! МУ.; І еіпипо, Маййем/ С; КогпаузКауа-Агепа, дв Мапа; Огавззо, Раїйгісіа. Іеріп адопізіз аз а роїепна! арргоаспи о (Ше ігеайтепі ої орезйу. Огодв ої (Ше

Ешішге (2001), 26(9), 873-881), агоністами ОА (бромокриптин, допрексин), інгібіторами ліпази/амілази

Ф) Інаприклад, УУХО 00/40569), модуляторами РРАК (наприклад, УМО 00/78312), модуляторами КХК або агоністами ка тк В.

В одному варіанті здійснення винаходу, іншою активною сполукою є лептин; |див., наприклад, "Регзресіїмез во іп (Ше (Ппегарешіс изе ої Іерііп", Заїмадог, даміег; Соте2-Атрбгові, Уаміег; ЕгапресК, Сета, Ехрегі Оріпіоп оп

Рпагтасоїпегару (2001), 2(10), 1615-1622.

В одному варіанті здійснення, іншою активною сполукою є дексамфетамін або амфетамін.

В одному варіанті здійснення, іншою активною сполукою є фенфлурамін або дексфенфлурамін.

В іншому варіанті здійснення, інша активна сполука являє собою сибутрамін. 65 В одному варіанті здійснення, інша активна сполука являє собою орлістат.

В одному варіанті здійснення, інша активна сполука являє собою мазіндол або фентермін.

В одному варіанті здійснення, сполуки формули І вводять в комбінації з дієтичними волокнистими матеріалами, переважно нерозчинними дієтичними волокнистими матеріалами |див., наприклад, сагор/Саготахт? (цип Н. 9.; еї аі., Сагоб риїр ргерагайоп їТог (геайтепі ої пурегспоіІезіегобетіа, АОМАМСЕ5

ІМ ТНЕКАРМУ (2001 Зер-Осі), 18(5), 230-6). Саготах являє собою каробвмісний продукт від Миїгіпома, Миїгщоп

Зресіаціез 8 Роса Іпдгедіепіз СтрьН, Іпдизілерагк Носнзі, 65926 ЕРгапктиг/Маїп. Комбінація з Саготах? можлива в одному препараті або при роздільному введенні сполук формули І і СаготахФ). Крім того, Саготах? може бути введений в формі харчових продуктів, таких як, наприклад, у вигляді хлібопекарних виробів або концентратів мюслі. 70 Очевидно, що будь-яка відповідна комбінація сполук винаходу з однією або декількома з вищезазначених сполук і необов'язково однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами розглядається як така, що підпадає під захист, який забезпечується даним винаходом. с о со ча ча (Се) і - - с . и? -І (22) -І - 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

| я. й й Бе: «и Й й й сс х с ді

У ря Й дет с І 2 шоста - оч ж: я з фе ї ою м с й і й вошеоооячншеия, РАК і)

Е що т а в: йе-: М за: фі Ф : й З й Я Г чн й щі « най з: й й р ее ай. | а "б з

ВМе-ТяваВА Оу вв, М 5, Й К - 70 шк В

Ко, а Крона м ЧІ и ше ши и 60 Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполук формули І і їх фармацевтичних композицій як лігандів для рецепторів РРАК. Ліганди для рецептора проліфератора пероксисом згідно з винаходом є відповідними для використання як агоністи або антагоністи рецептора РРАК.

Рецептори, що активуються проліфератором пероксисом (РРАК), можуть бути поділені на три підтипи -

РРАКо, РРАК5б і РРАКу. Вищезгадані підтипи кодуються різними генами (Моїоііта, Сеї! зігосішге апа Рипсіоп, 65 18:267-277, 1993). Крім того, існує два ізотопи РРАКУу: РРАКУТ і у2. Ці два білки розрізнюються З30-ими амінокислотами з кінцевою МН»е-групою, і являють собою результат альтернативного використання промоторів і відмінності сплайсингу мРНК (МідааІ-Рийд, Оітіпе7, ІГіпап, ІомеїЇ, Натапп, Ни, ЗріедеІтап, Рііег, Моїег, 5.

Сіїп. Іпмеві., 97:2553-2561, 1996).

Біологічні процеси, що РРАК-модулюються, являють собою процеси, які модулюються рецепторами або комбінаціями рецепторів, які взаємодіють з лігандами рецептора РРАК, описаними в даному патенті. Ці процеси включають, наприклад, транспорт ліпідів в плазмі і катаболізм жирних кислот, регуляцію чутливості до інсуліну і рівнів глюкози в крові, у відповідь на гіпоглікемію/гіперінсулінізм (викликані, наприклад, функціональними розладами бета-клітин підшлункової залози, інсулінсекретуючими пухлинами і/або аутоїмунною гіпоглікемією /о внаслідок аутоантитіл проти інсуліну, рецептора інсуліну або аутоантитіл, що мають стимулюючу дію на бета-клітини підшлункової залози), диференціювання макрофагів, що приводить до утворення атеросклеротичних бляшок, до запальних реакцій, канцерогенезу, гіперплазії або диференціюванню адипоцитів.

Ожиріння являє собою надмірне накопичення жирової тканини. Останні дослідження в цій області показали, що РРАКу грає центральну роль в експресії генів і диференціюванні адипоцитів. Поява надмірної жирової 7/5 тканини пов'язана з розвитком серйозних порушень, таких як, наприклад, інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНЦД), гіпертензія, порушення коронарних артерій, гіперліпідемія, ожиріння і деякі злоякісні синдроми.

Адипоцити можуть, шляхом утворення фактора некрозу пухлин с (ТМЕо) і інших молекул, також впливати на гомеостаз глюкози. Інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНЦД) або діабет типу ІІ являє собою більш поширену форму діабету. Близько 90-9595 пацієнтів з гіперглікемією страждають від цієї форми хвороби. Те, що відповідає

ІНЦД, то це безсумнівно - зменшення маси бета-клітин підшлункової залози, ряд різних порушень секреції інсуліну або зниження чутливості до інсуліну тканини. Симптоми цієї форми діабету включають слабкість, часте сечовипускання, спрагу, розпливчатий зір, часті інфекції і повільне загоєння ран, діабетичне ураження нервів і хвороби нирок.

Резистентність по відношенню до метаболічних впливів інсуліну - одна з основних ознак інсуліннезалежного су діабету (ІНЦД). Інсулінорезистентність характеризується пониженням поглинання глюкози і перетворенням глюкози в чутливих до інсуліну органах-мішенях, таких як, наприклад, адипоцити і скелетні м'язи, і зниженням о інгібування глюконеогенезу в печінці. Функціональна недостатність інсуліну і відсутність придушення глюконеогенезу інсуліном в печінці веде до гіперглікемії в стані голодування. Панкреатичні бета-клітини компенсують інсулінорезистентність підвищеною секрецією інсуліну. Однак, бета-клітини виявляються не со здатними підтримувати цей високий рівень секреції інсуліну, внаслідок чого глюкозоіїндукована секреція інсуліну меншає, що приводить до погіршення гомеостазу глюкози і, зрештою, до розвитку явного діабету. -

Гіперінсулінемія також пов'язана з інсулінорезистентністю, гіпертригліцеридемією і підвищеними концентраціями ч- ліпопротеїнів низької щільності в плазмі крові. Інсулінорезистентність і гіперінсулінемія в поєднанні з вищезгаданими метаболічними порушеннями називають "синдром Х", і цей синдром Х тісно пов'язаний із і-й Збільшенням ризику розвитку гіпертензії і порушень коронарних артерій. ч-

Метформін відомий фахівцеві в даній області як засіб для лікування діабету у людей (патент США

Мо3174901)Ї. Основна дія метформіну спрямована на зниження утворення глюкози в печінці. Як відомо,

Троглітазоне діє, передусім, шляхом поліпшення здатності тканини скелетних м'язів до взаємодії з інсуліном і « поглинання глюкози. Відомо, що комбінована терапія з використанням метформіну і Троглітазону може бути використана для лікування порушень, що асоціюються з діабетом. (0ОТ 3:79-88, 1998). Було виявлено, що - с активатори РРАКУу, зокрема, Троглітазон?, перетворюють злоякісну тканину в ліпосаркомі (жирові пухлини) в а нормальні клітини (РМАЗ 96:3951-3956, 1999). Крім того, було висловлене припущення, що активатори РРАК У є» можуть бути корисними для лікування пухлини молочної залози і раку кишечнику (РМА5 95:8806-8811, 1998,

Майшге Медісіпе 4:1046-1052, 1998).

Крім того, активатори РРАКУ, такі як, наприклад, Троглітазон?, також були використані для лікування - синдрому полікістозу яєчників (РСО). Цей синдром, який трапляється у жінок, характеризується хронічним б припиненням овуляції і гіперандрогінією. Жінки з вищезгаданим синдромом часто також страждають інсулінорезистентністю і мають підвищений ризик розвитку інсуліннезалежного цукрового діабету (Юипаїї, 5сої, -і Ріпедосд, Оціпіапа, МУпійсотр, У. Сіїп. ЕпдосгіпоЇ. Мейар., 81:3299, 1996). Крім того, недавно було виявлено, - 20 що активатори РРАКу збільшують утворення прогестерону і інгібують стероідогенез в гранулярних клітинних культурах і, тому, можуть бути застосовані для лікування клімаксу |(патент США Мо 5814647, Ограп еї аї., 29 сю Зеріетбрег 1998; В. І огке еї аї., доигпаі! ої Епдосгіпоїоду, 159, 429-39, 1998). Клімакс визначають як синдром ендокринних, соматичних і фізіологічних змін, які відбуваються у жінок в кінці репродуктивної фази.

Пероксисоми являють собою клітинні органели, залучені до контролю окислювально-відновного потенціалу і 22 окислювального стресу в клітинах, беручи участь в метаболізмі великого числа субстратів, таких як, наприклад,

ГФ! пероксид водню. Ряд порушень пов'язаний з окислювальним стресом. Так, наприклад, запальні реакції на ураження тканини, патогенез емфіземи, ураження органу (удар), що асоціюється з ішемією, індуковане о доксорубіцином ураження серця, викликане лікарським засобом гепатотоксичність, атеросклероз і ураження печінки, викликане гіпероксією; в кожному випадку пов'язані з утворенням реакційноздатного кисневого вільного 60 радикала і змінами відновної здатності клітини. У зв'язку з цим, було висловлене припущення, що активатори

РРАКо; регулюють, зокрема, окислювально-відновний потенціал і окислювальний стрес в клітинах і можуть бути використані для лікування вищезгаданих порушень (Роупіег еї аї., 9. Віої. Спет. 273, 32833-41, 1998).

Крім того, було виявлено, що агоністи РРАК о інгібують МЕКВ-опосередковану транскрипцію і, тим самим, модулюють різні запальні реакції, такі як, наприклад, ферментативні шляхи індукованих синтаз оксиду азоту бо (МО5) і циклооксигенази-2 (СОХ-2) (Ріпеда-Тогга, І. еї аї.,, 1999, Сит. Оріпіоп іп Іірідоюду, 10, 151-9) і,

тому, можуть бути використані для терапевтичних втручань у велике число різних запальних захворювань і інших патологічних станів (СоімШе-Мавий ей аїЇ., доцгпа! ої Іттипоіоду, 161, 978-84, 1998; 8(аеїЇв еї аї.,

Маїшге, 393, 790-3, 1998). Проліфератори пероксисом активують РРАК, які, в свою чергу, діють як фактори транскрипції і викликають диференціювання, ріст клітин і проліферацію пероксисом. Також передбачається, що активатори РРАК грають роль в гіперплазії і карцерогенезі і змінюють ферментативні характеристики клітин тварин, таких як, наприклад, клітини гризунів; однак, вищезгадані активатори РРАК, мабуть, надають тільки мінімальні негативні впливи на людські клітини (Сгееп, Віоспет. РІагт. 43(3):393, 1992). Активація РРАК веде до швидкого збільшення гамма-глутамілтранспептидази і -каталази. 70 РРАКо активується низкою середньоланцюгових жирних кислот і довголанцюгових жирних кислот і залучається до стимуляції В-окислення жирних кислот в тканинах, таких як тканини печінки, серця, скелетних м'язів і бура жирова тканина. (Іззетапп апа Огееп, іріа.; Веск еї аіЇ., Ргос. К. Зос. опа. 247:83-87, 1992;

Сошіспег еї аїЇ., Ргос. Май. Асай. осі. ОБА 89:4653-4657, 1992). Фармакологічні активатори РРАКо, такі як, наприклад, фенофібрат, клофібрат, генфіброзил і безафібрат, також беруть участь в значному зниженні рівнів 75 тригліцеридів в плазмі і помірному зниженні рівнів холестеринліпопротеїнів низької щільності, і їх використовують, зокрема, для лікування гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії і ожиріння. Відомо, що РРАК 9, також залучені до запальних розладів (5споопіапв, К., Ситепі Оріпіоп іп І ірідоіоду, 8, 159-66, 1997).

Людський ядерний рецептор РРАК5 був клонований з банку кДНК людських клітин остеосаркоми і повністю

Їописаний в А. бсптійї еї аїЇ. Моїесціаг Епаосгіпоїоду, 6:1634-1641 (1992)). Зміст цієї статті входить складовою частиною в опис даної патентної заявки як посилання. Можна указати на те, що в літературі РРАК 5 також називають РРАКр і МОСТІ, проте, кожна з вищезгаданих назв відноситься до одного і того самого рецептору. Так, в А. Зсптій( еї аїЇ.,, МоїІесцшіаг ЄЕпадосгіпоїосду, 6:1634-1641, 1992, наприклад, рецептор називають МОС1. РРАК5 виявлений як в ембріональній, так і в тканині дорослого індивідуума. Є повідомлення про те, що цей рецептор залучений до регуляції експресії деяких жир-специфічних генів і, тому, грає роль в с процесі адипогенезу (Апті, Е. еї аї., У. Віої. Спет. 270, 2367-71, 1995). Ге)

Відомо, що атеросклеротичні порушення викликаються рядом факторів, такими як, наприклад, гіпертензія, діабет, низькі концентрації ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) і високі концентрації ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ). Крім зниження ризиків шляхом впливу на концентрацію плазменних ліпідів і інші фактори ризику, агоністи РРАКо володіють прямими атерозахисними діями (Ргіск, М.Н. еї аї., 1997, Сігсшайоп ме) 96:2137-2143, де Раїге еї аї., 1997, Сагаіомавзс. ЮОгидв Тег. 11 Би,ррі. 1:257-63). -

Нещодавно було встановлено, що агоністи РРАК5 є корисними для збільшення рівня ЛВЩ (НОЇ) ії, тому, можуть бути використані для лікування атеросклеротичних порушень (І еїром/ії; еї аї.,, УУО/9728149). -

Атеросклеротичні порушення включають судинні розлади, ішемічну хворобу серця, цереброваскулярні (Се) порушення і порушення периферичних судин. Ішемічна хвороба серця включає смерть від ішемічної хвороби

Зо серця, інфаркт міокарда і коронарну реваскуляризацію. Цереброваскулярні захворювання включають ішемічний і т геморагічний інфаркти і скороминущі порушення мозкового кровообігу.

Підтипи РРАКУу залучені до активації диференціювання адипоцитів і не грають ніякої ролі в стимуляції проліферації пероксисом в печінці. Активація РРАКу сприяє диференціюванню адипоцитів шляхом активування « 20 експресії адипоцитспецифічного гена (ептапи, Мооге, Зптіїй-Оїїмег, МУМіКівоп, МУМіївоп, Кііежмег, .. Віої. -в

Спет., 270:12953-12956, 1995). Послідовності ДНК підтипів РРАКУ (описані в Еїргесиї ек аІ, ВВС 224; с 431-437 (1996)). Хоча проліфератори пероксисом, включаючи фібрати і жирні кислоти, активують транскрипційну з активність РРАК, тільки похідні простагландину .)», такі як метаболіт арахидонової кислоти 15-дезокси-дельта 72, 14-простагландин 9» (1540-РО)25), були ідентифіковані як природні ліганди, специфічні для підтипу РРАКУу, який також зв'язується з тіазолідиндіонами. Цей простагландин активує РРАК у-залежний -| адипогенез, але активує РРАКОо, тільки при високих концентраціях (|(Богтапп, Топіопог, Спеп, Вгип, ЗріедеІтап, бу Емапз, СеїЇ, 83:803-812, 1995; КіІіежег, Іеппага, УМізоп, Раїеї, Могтіз, Іепйтапп, СеїЇ, 83:813-819, 1995). Це додатково вказує на те, що підтипи сімейства РРАК розрізнюються по своїй фармакологічній реакції на ліганди. - і Виходячи з цього, можна зробити висновок, що сполуки, які активують РРАКо, або обидва, РРАКо; і РРАКУ, - 50 повинні бути ефективними гіпотригліцеридемічними лікарськими засобами, які можуть бути використані для лікування атеросклероз-асоційованої дисліпідемії, інсуліннезалежного цукрового діабету, синдрому Х (Зіаевів, с» В. еї аІ.,, Сип. РІапт. Оев., З (1), 1-4 (1997)| і сімейної комбінованої гіперліпідемії (ЕСН). Синдром Х являє собою синдром, який характеризується початковою інсулінрезистентною стадією, яка викликає гіперінсулінемію, дисліпідемію і зниження толерантності до глюкози, і яка може прогресувати в

Інсуліннезалежний цукровий діабет (діабет типу ІІ), що характеризується гіперглікемією. ЕСН характеризується

Ге! гіперхолестеринемією і гіпертригліцеридемією в одного і того ж пацієнта і в одній і тій самій сім'ї.

Даний винахід відноситься до сполук формули І, відповідних для модуляції рецепторів РРАК, і для ряду де інших подібних фармацевтичних застосувань.

Сполуки формули ! є відповідними, зокрема, для лікування дисліпідемії, інсулінорезистентності, діабету 60 типу і ІЇ типу, порушення толерантності до глюкози, синдрому Х, ожиріння, порушень, пов'язаних з підвищеним споживанням їжі, тромбозів, запалень, кардіоміопатії і для захисту бета-клітин і захисту проти окислення жирних кислот |див., наприклад, деап-Спагіез Егиспагі, Ваг 5і(аеів апа Раїйгіск ЮОигіег; РРАК5З, Мегарбоїс

ОРівеазе апа АгїПегозсіеговів, Рпагтасоїіодіса| Кезеагсі, Мо!.44, Мо.5, 2001; Запаег Кеггзіеп, Веаїгісе Оезмегупе «

ММанег УМапйії: Коїез ої РРАКз іп Неакй апа дізеазе, МАТОКЕ, МОЇ 405, 25 МАХ 2000; Іпез Ріпеда Тоїта, біціа б5 СПіпеці, Сагоїпе ЮимаїЇ, деап-СНпагпез Егиспай апа Ваг Зіаеів: Регохізоте ргоїГега(ог-асіїмаїед гесеріогв: їтот ігапзсгіріопаї! сопігої! Юю сіїпіса! ргасіїсе, Си Оріп І ірідої 12: 2001,245-254).

Активність сполук випробовували таким чином:

Для аналізу ефективності речовин, які зв'язуються з людським РРАК о, активуючи його агоністичним способом, використовують стабільну трансфіковану клітинну лінію НЕК (НЕК- нирка людського ембріона), позначену тут як "чиста клітинна лінія РРАКо".

Активність агоністів РРАКо, визначають у випробуванні, яке триває протягом З днів:

Чисту клітинну лінію РРАКо, культивують аж до 8095 злиття в ОМЕМ середовищі (модифіковане за способом

Тесппоіодіев!) і 2ММ І-глутаміну (2525030-032, | Ше Тесппоіодіез). Культивування здійснюють в стандартних флаконах для клітинних культур (233111, Весіоп БОісКіпзоп) в інкубаторі для клітинних культур при 37 9 і 590

Со». 8095 конфлюентних клітин промивають один раз ЗОмл ЗФР (214190-094, І Ге Тесппоіодієв), обробляють 2мл розчину трипсину (2525300-054, | Ше Тесппоіодіез) при 372С протягом 2хв., поглинають в бмл середовища, 75 описаного вище, і підраховують в цитометрі. Після розбавлення до концентрації 50000Оклітин/мл, у кожному разі 100000 клітин висівають в кожну ямку 9б-ямкового титраційного мікропланшету, що має ямки з прозорим пластмасовим дном (23610, Согпіпд Совіаг). Планшети інкубують в інкубаторі для клітин при 372С і 596 СО» протягом 24 годин.

Агоністи РРАКисо, що підлягають випробуванню, розчиняють в ДМСО (0ОМ50О) при концентрації 10мМ. Цей початковий розчин розбавляють в ОМЕМ середовищі, вільному від Фенолового червоного (221063-029, | Ме

Тесппоіодіев), до якого були додані 5905 све-ФТС (св-ЕС5) (25Н-30068.03, Нусіопе), 2мММ І-глутаміну (225030-032,

Іе Тесппоіодіез) і антибіотики, вже описані вище при "посіві клітин" (цеозин, 5418, пеніцилін і стрептоміцин).

Підлягаючі випробуванню речовини звичайно випробовують при 11 різних концентраціях (1ОмкМ; З3,З3мкМ; 1мМкМ; 0,З3ЗмкМ; 0,1мМкМ, 0,03ЗмкМ; 0,01мкМ; 0,003ЗмкМ; О,00їмкМ, 0,0003ЗмкМ і 0,0001мкМ.). Більш сильнодіючі с сполуки випробовують в діапазонах концентрацій від їмкМ до 1ОпМ або від ТО0нНМ до їпМ. З кожної ямки Ге) аспірацією повністю видаляють середовище чистої клітинної лінії РРАК о, висіяної на день 1, і відразу, до клітин додають речовини, що випробовуються, розбавлені в середовищі. Розбавлення і додання речовин можна здійснювати, використовуючи автоматичний пристрій (ВесКктап Віотек 2000). Кінцевий об'єм речовин, що со випробовуються, розбавлених в середовищі, становить 100мкл на ямку 96-ямкового планшету. Концентрація

ДМСО (ОМ5О) в пробі завжди нижче за 0,195 об./об. для того, щоб запобігти цитотоксичному впливу розчинника. їч-

Для демонстрації того, що аналіз працює в кожному окремому планшеті, в кожний планшет додають стандартний агоніст РРАКо, який також розчиняють до 11 різних концентрацій. Планшети, що випробовуються, - інкубують в інкубаторі при 372С і 595 СО» протягом 24 годин. (Се) з Клітини рецептора РРАКо, оброблені речовинами, що випробовуються, видаляють з інкубатора і М заморожують при -202С протягом 1 години, щоб поліпшити лізис клітин. Після завершення відтавання планшетів (відтавання при кімнатній температурі протягом принаймні ЗОхв.) в кожну ямку вносять піпеткою 5Омкл буфера 1 (Іис-Зсгееп КИ Я 51000, РЕ Віозувіетв Тгоріх) і потім переносять в прилад для вимірювання люмінесценції, обладнаний пристроєм для внесення піпеткою (І итіпозсап Азсепі, І арбузіетв). Реакцію люцеферази в приладі « 40. ля вимірювання починають, вносячи піпеткою 5Омкл буфера 2 (І ис-Зсгееп Кії й 51000, РЕ Віозузіетвг Тгоріх) в -о с кожну ямку 96-ямкового планшета. Додання буфера в індивідуальну ямку здійснюють через визначені і рівні інтервали часу, слідуючи інструкціям виробника (І арзЗузіетв). Всі проби вимірюють точно Через 16 хвилин після :з» додання буфера 2. Час вимірювання становить 10сек. на пробу.

Наближені дані, одержані на приладі для вимірювання люмінесценції, експортують в файл Місгозой Ехсеї|.

Криві залежності доза-активність і значення ЕС5О розраховують, використовуючи програму ХІ.Рії відповідно до -І інструкцій виробника (ІВ).

Ф Результати по активності сполук формули І згідно з винаходом приводяться в таблиці І, представленій нижче: щ »

В. ни ШЕ с» ов 5в о М 109 юю во б5 ж вв

ХО о,58

З таблиці 1 слідує, що сполуки формули | згідно з винаходом активують рецептор РРАКо, тим самим, здійснюючи, аналогічно клінічно використовуваним фібратам, зниження концентрації тригліцеридів в організмі

Їдив., наприклад, .4.-Сп. Егиспага еї аЇ: РРАКБ, Мейароїїс Оізеазе апа АгШегозсіеговів, РПНагтасоіодісаї! 70 Кезеагсіп, Моїі.44, Мо.5, 2001; 5. Кегеіеп еї аїЇ.: КоЇез ої РРАКз іп Неакй апа адізеазе, МАТОКЕ, МОЇ 405, 25

МАМ 2000; |. Ріпеда ей аїЇ: Регохізоте ргоїМегаюг-асіїмаге(ай гесеріоге: їгот ігапвсгірйопа! осопігоЇї Ю сіїпіса! ргасіїсе, Сигг Оріп І ірідої! 12: 2001, 245-254).

Приклади, приведені нижче, служать для ілюстрації винаходу, але жодним чином не обмежують його.

Виміряні температури плавлення або температури розкладання (т.пл.) є нескоригованими і, загалом, залежать 75 від швидкості нагрівання.

Приклад й -У Х. / Фі Ф с б о7 Тон о 3-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексанол. З со х щи - с. -- М

М С , о он М.

Е й но | Он в 3 (Се) 1 -

При охолоджуванні льодом спочатку 2,25г 80-процентної суспензії гідриду натрію і потім 5,8г 1,3-циклогександіолу додають до суміші Хомл диметилформаміду і 5Омл тетрагідрофурану. Суміш перемішують при близько 259С протягом З годин. Потім додають 10,5г 4-хлорметил-2-(4-фторфеніл)оксазолу (1), суміш « дю нагрівають при 702С і хід реакції контролюють тонкошаровою хроматографією. Після завершення реакції суміш - с виливають в суміш води з льодом і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу відділяють, сушать і концентрують і залишок очищають на силікагелі флеш-хроматографією (етилацетат/н-гептан-1:1). Остання :з» операція приводить до одержання спирту З у вигляді масла. С 168Няі8ЕМОз (291,33). МС (М5) (з електророзпилювальною іонізацією, ЕРІ (ЕБІ)): 292 (МАН).

Метил 2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилокси)-6-метилбензоат 5 - о-

Ф в

В зм о оно - 50

ГФ) - ю х че й М о о -Ь"е

Е 5 о о бо При охолоджуванні льодом 0,Зг суспензії (8095) гідриду натрію вводять в суміш їОмл диметилформаміду і

20мл тетрагідрофурану. Потім додають 1г спирту З в 5мл тетрагідрофурану і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додають 0,8г броміду 4 і суміш перемішують при кімнатній температурі і при контролі ТШХ протягом 3-5 годин доти, поки перетворення, по суті, не завершиться. Суміш виливають в буміш води з льодом і неодноразово екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають невеликою кількістю води, сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, і залишок очищають, хроматографією на силікагелі (етилацетат:н-гептан-1:2). Одержують метиловий ефір 5 у вигляді масла.

СовНовЕМО» (453,52) МС (ЕРІ): 454 (МАН). 2-(3-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилокси)-б6-метилбензойна кислота 6

Й я їй х е Що - і З Ї й: оо | й

Ше: ФП зе й й сь дя рай в ем . , й Ве свй І т, ї- 2г складного ефіру 5 кип'ятять із зворотним холодильником в 150мл трет-бутанолу і 24мл 50-процентного водного розчину гідроксиду калію протягом б годин. 4/5 бутанолу видаляють при зниженому тиску і суміш (Се) розбавляють водою і підкисляють при охолоджуванні льодом. Продукт екстрагують дихлорметаном, сушать над м сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, одержуючи, фільтрацією залишку через силікагель (сСнНьСІ/мМеон-20:1), кислоту 6. СоБНобЕМО» (432.42) МС (ЕРІ): 433 (МАН).

Приклад ІІ « «о в. з с я Х.

М о о ' -І

Ф бЬ - о, он - 50 2-(4-Фторфеніл)-4-йодметилоксазол 2 е о й -5 1. о М з 2 во При 1202С З1г (12Зммоль) п-фторбензаміду і ЗЗг (12З3ммоль) 1,3-дихлорацетону перемішують за відсутності розчинника протягом 2-х годин. Після охолоджування до кімнатної температури продукт розчиняють в 250мл етилацетату. Одержаний розчин розбавляють 400мл н-гептану і промивають З рази насиченим розчином Масі.

Органічну фазу фільтрують через 250мл силікагелю і потім шар осаду на фільтрі промивають 200мл суміші н-гептан/етилацетат (4:1). Розчинник відганяють, одержуючи 4-хлорметил-2-(4-фторфеніл)оксазол 1 у вигляді 65 неочищеного продукту. Одержаний продукт розчиняють в б50мл ацетону і потім додають 90г Маї. Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин, потім велику частину розчинника видаляють і твердий залишок суспендують в 200мл суміші н-гептан/"етилацетат (1:11) і фільтрують через 200мл силікагелю. Осад промивають 500мл суміші н-гептан/етилацетат (1:1) і органічну фазу концентрують. При концентруванні йодид 2 починає кристалізуватися у вигляді білих кристалів. ТШХ (н-гептан/етилацетат (6:1) К.-0,4 для 2 і К.0,35 для 1.

СіоН/РІМО (303.08) МС (ЕРІ): 304 (МАН). я Е-5 ) х М с. Ф "он ї5 За (цис) і ЗЬ (транс) 10,68г (93,1ммоль) цис/транс-1,3-циклогександіолу і 15,4г (61,9ммоль) оксиду дибутилолова нагрівають в 800мл толуолу з відгонкою води протягом 5 годин. 400мл толуолу відганяють і потім суміші дають можливість охолодитися до кімнатної температури і потім, послідовно, додають 280мл безводного ДМФА, 15г (49,5ммоль) 2 і 12,7 г (80,1ммоль) сухого Св. Гетерогенну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин (ТШХ контроль за початковою речовиною 2). Додають 200мл етилацетату і суміш промивають три рази насиченим розчином Масі. Органічну фазу фільтрують через 150мл силікагелю і концентрують. Після додання суміші н-гептан/Оетилацетат (6:11) залишок кристалізується. Додаткова перекристалізація з суміші н-гептан/"етилацетат дає продукт За (суміш цис-енантіомерів). Суміш транс-енантіомерів ЗБ одержують з маточного розчину після концентрування і хроматографії. ТШХ н-гептан/етилацетат (1:1). Ку; За (цис)-0,2, К; Зр с (транс)-:0,3. С16НівЕМО» (291,33) МС (ЕРІ): 292 (МАН). Го)

Пару енантіомерів За розділяють хіральною ВЕРХ. Спочатку елююється правообертальний ()-енантіомер (За, а потім лівообертальний (-)-енантіомер (-)За (СпігаІрак АО 250Х4,6; ацетонітрил/метанол (9:1)).

Абсолютна стереохімія була встановлена рентгеноструктурним аналізом складного ефіру камфорної с 20 кислоти, окремих діастереомерів 3.

Метил цис-2-(3-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси)циклогексилокси- - метил)-6-метилбензоат 5 . - й о о й Е 1. Й є 5Ь з с » о З 7 1,05г (3,бммоль) (-)3За, 1,3г (5,4ммоль) 4 і 130мг КІ розчиняють в 12мл безводного ДМФА. Додають 14Омг (Ге) (5,7ммоль) 9595 Ман і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Щоб досягнути більш високих виходів відносно початкової речовини (-)3За, ще 2 рази, додають таку ж кількість 4 і Ман і і суміш, в кожному випадку, перемішують протягом 1 години. Потім суміш витримують протягом ночі. Реакційний -І 20 розчин розбавляють 150мл етилацетату і виливають в 50мл води. Суміш промивають ще 2 рази розчином Масі і (с потім органічну фазу фільтрують через силікагель і концентрують, і залишок очищають флеш-хроматографією (н-гептан/етилацетат, 1:1). Це дає 55 у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ н-гептан-етилацетат (1:11). Ке0,5. СобНовЕМО» (453,52) МО (ЕРІ): 454 (МАН). (т)-цис-2-(3-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметил)-б6-метилбензойна кислота бр

Ф) іме) 60 б5

; Е- ) х ХМ о Ме бь 4,2г (9,2ммоль) 55 розчиняють в 120мл трет-ВИОН. Додають 50мл 5095 водного КОН і потім суміш кип'ятять 75 при 1002С протягом 24 годин. Для обробки суміші дають можливість охолодитися і потім розбавляють 100мл етилацетату. Водну фазу злегка підкисляють доданням 2М водної НОСІ і екстрагують ще 2 рази 10Омл етилацетату. Органічну фазу сушать над МаоБзО), фільтрують і концентрують і залишок очищають флеш-хроматографією (метиленхлорид/метанол/концентрований аміак, 30/5/1). Це дає бьЬ у вигляді білої аморфної твердої речовини. ТШХ (метиленхлорид/метанол/концентрований аміак, 30/5/1). К0,3.

Перекристалізація з толуолу. СовНовЕМО» (432,42) МС (ЕРІ): 433 (МАН.

Приклад ПІ (а. сч з

Й а, Х ХМ о» "о 7

І - со й ба й о он м (-У-цис-2-13-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота ба (Се) (За і метил 2-бромметил-б-метилбензоат 4 дають, аналогічно прикладу 1, продукт ба молекулярної маси М 432,42 (Со5НобЕМО»); МС (ЕРІ): 433 (МН).

Приклад ЇМ " о з с Х . а г) Я о о -І їй ть о7 оон -І - 50 цис-2-(3-(2-(4-Метоксифеніл)оксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота 7р 17Омг (0,39ммоль) 606 нагрівають в 4мл 5,6М розчину МаОМе/мМеон при температурі масляної бані 1202С с» протягом 20 годин. Додають етилацетат і 2М НОСІ і потім суміш піддають обробці, аналогічно синтезу 65. Це дає 7Ь у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ: (метиленхлорид/метанол/ концентрований аміак, 30/5/1). Ке0,3. СовНооМОБб (451,52) МО (ЕРІ): 452 (МАН). оо Таким же чином, ба дає стереоізомерний 7а:

Ф) іме) 60 б5

Х М. - - що о Ж о м 24 о

ТШХ: (метиленхлорид/метанол/концентрований аміак, 30/5/1). Ке0,3. СобНооМОв (451,52) МС (ЕРІ): 452 (МАН У.

Приклад М (114) і Приклад МІ (1165) . ни й ГУ вона Е

М - сч о но о со їч- ча о їх Ф і - о їх

ОН - с ч :з» о 416 -І (є) цис-3-(2-Фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексанол 12а,6 -І -1 50 їх Ос, у, чан с» в М 5 он он 126 122

ГФ) . т 1,3-Циклогександіол і 4-йодметил-2-фенілоксазол дають рацемат 12 молекулярної маси 273,33 (СібНлеМО»); МС (ЕРІ): 274 (МАН). во Енантіомери розділяють методом ВЕРХ на хіральній колонці. Спочатку елююють. ()-енантіомер 12а, потім (-)-енантіомер 125 (Спігаїрак ОО 250хХ4,6; н-гептан'етанол:ацетонітрил -110:2:140,05965 трифтороцтова кислота).

Метил цис-2-метил-6-(3-(2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексилокси-метил|бензоат 13а б5

О»чь іх п, Е

М - о о о 12а і метил 2-бромметил-б-метилбензоат дають 13а молекулярної маси 435,52 (С 26НооМОБв); МС (ЕРІ): 436 (МН.

Метил цис-2-метил-6-(3-(2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексилокси-метил|бензоат 13р

Е Ак й Ж 7 з ді в. кі в : ЩО

Й : в. й ! а з і Е й й В - | Ж дднрсвьн - кій кВ ча ж 7 : "ДІ. ь - . Є ами й с 25 ЖИ п: Пд ж й В.

ЕЙ тата Ж. о

М Щ Й :. й ЖЕ " в іс АЙ с х зо 43 й І Кк 125 і метил 2-бромметил-б-метилбензоат дають 1365 молекулярної маси 435,52 (С 26НооМОБв); МС (ЕРІ): 436 (Мен. М. цис-2-Метил-6-І3-(2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметилі| бензойна кислота 11а Ге

Гідроліз 13а дає 11а молекулярної маси 421,50 (СоБНо;МОв); МС (ЕРІ): 422 (МАН).

Зо цис-2-Метил-6-І3-(2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметилі| бензойна кислота 11р -

Аналогічно, 136 дає 116 молекулярної маси 421,50 (СоБНо;МОв); МС (ЕРІ): 422 (МН).

Приклад МІ! (14а) і Приклад МІ! (146)

За « но й й е і | ; ; зрітнть ш-в зав льь є г й . сер В й Я Н с О-ЖХ бін ше /Яшь я

Іі Ї -Щ. жк От -І 20 Йкній сю ; ти.

Й що . г | дл ще т і. щ | є Й Е й я с , 5 сок о у их во й іній й ; ох й ї : В І ннйчньи з. - й ді з . , 0.

Г.Я Енісп її бо цис-3-(2-п-Толілоксазол-4-ілметокси)циклогексанол 15а, Б оби ще, І В) г Ще ява би ї58 но

Циклогександіол і 4-йодметил-2-п-толілоксазол дають рацемат 15 молекулярної маси 287,36 (С 47Н24МО»);

МС (ЕРІ): 288 (МАН).

Розділення енантіомерів здійснюють, використовуючи ВЕРХ на хіральній колонці. Спочатку елююється (ї)енантіомер їба, а потім (-)-енантіомер 1565 (Спігадрак 00 /250Х4,6; н-гептан: етанол гацетонітрил--110:5:1-0,0595 трифтороцтової кислоти). т Метил цис-2-метил-6-(3-(2-п-толілоксазол-4-ілметокси)циклогексилокси-метил|бензоат 1ба (па. о Ь

М 5 ! о, см ч о 15а і метил 2-бромметил-б-метилбензоат дають 1ба молекулярної маси 449,55 (С27Нз«МОв); МС (ЕРІ): 450. .ЙЦсО (МН. м-

Метил цис-2-метил-6-(3-(2-п-толілоксазол-4-ілметокси)циклогексилокси-метил|бензоат 16р ча (Се) зв у у й вх о н- с З . » п 165 о - 45 1565 і метил 2-бромметил-б-метилбензоат дають 1665 молекулярної маси 449,55 (С27НазМОв); МС (ЕРІ): 450 (МН. (о) цис-2-Метил-6-|3-(2-п-толілоксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметил)| бензойна кислота 144 -1 16а дає 14а молекулярної маси 435,52 (СовНооМОв); МС (ЕРІ): 436 (МАН). цис-2-Метил-6-|3-(2-п-толілоксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметил)| бензойна кислота 14р - 165 дає необхідний продукт молекулярної маси 435,52 (СовНооМОв); МС (ЕРІ): 436 (МАН). сю Приклад ІХ (17а) і Приклад Х (1765)

Ф) іме) 60 б5

9 руни Ц с оЙ г ОВК. й - їй я: з й ль чі і й "в . я й щ Я й лю ія

ЕЕ а ЗІШИЧН В й ї в яко ч і гі 5. 7 діа са с: о г. т регіт Е й ВН - з З й

Е і х к явки над че й я й КЕ ло І; сч пого а г Ян У: ПИ п. ле «їй и-он сі М со їч- цис-3-(2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексанол 18а, Б ї- . ге) іх Оп, шо щ іх св в.

М й

Он за ОН Е 1вЬ ч з0 Ж ші с Циклогександіол і 2-(4-фторфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають рацемат 18 молекулярної маси 305,35 . «» (С47Н20ЕМО»з); МС(ЕРІ): 306 (МАН"). Енантіомери розділяють ВЕРХ на хіральній колонці. Спочатку елююється (ї)-енантіомер 1ва, а потім (-)-енантіомер 185 (СпігаІрак (Ф)в) 250Х4,6; н-тептан'етанол:ацетонітрил--110:2:140,0595 трифтороцтової кислоти). -І Метил цис-2-(3-(2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-6-метилбензоат 19а (22) -і . - 50 с» іх й

М є о 0о-- й ОХ ю ї 19а 18а і метил 2-бромметил-б-метилбензоат дають 19а молекулярної маси 467,54 (С 27НзоЕ МОБ»); МС(ЕРІ): 468 (МН.

Метил цис-2-(3-(2-(4-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-6-метилбензоат 19р б5

! ле т ; 1-4 Шшйт: ана ШО. «У 70 сій й І ж о ник а я

ОС ів в зх ання 185 і метил 2-бромметил-б-метилбензоат дають 1965 молекулярної маси 467,54 (С 27НзоЕ МОБ»); МС(ЕРІ): 468 (МН. цис-2-(3-(2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-6-метилбензойна кислота 17а

Гідроліз 19а дає 17а молекулярної маси 453,52 (СовНовЕМОв); МС(ЕРІ): 454 (МАН). цис-2-(3-(2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-6-метилбензойна кислота 17р

Аналогічно, 196 дає 176 молекулярної маси 453,52 (Соб6НовЕМО»Бв); МС(ЕРІ): 454 (МАН).

Приклад ХІ (20) і Приклад ХІЇ (21)

Р ля "й що с и ї як о. рий нт з -йк шо. Май М МИ ре гу. й А : кА щу Е 3. у со : Пон Й в: зв о м т. | рай їх 0 . д- . ' й т с й - зай зб о «Е. Й х й ЩА о: ; Як, г. щі :з» Її з їй 7 за М й во й сх я с лі

Її во Шк с счйй й - й й що Щ й - Етил 5-бромметил-2-метилбензоат 22 і етил 2-бромметил-5-метилбензоат 23 Що «світо - Й Ко тлаям Й - І - зай пі. Гй рес т с й и о ай й Ї ! и р Її з я Ве Що гай й: В тт п о в ; оїзалт во У ше х Ж

Розчин 3,5г етил 2,5-диметилбензоату, З,15г М-бромсукциніміду і 100мл чотирихлористого вуглецю, протягом

З годин, кип'ятять із зворотним холодильником і опромінюють фотолампою З00Вт. Одержаний осад відфільтровують і сконцентрований фільтрат хроматографують на силікагелі. Це дає приблизно суміш 2:3 (22:23) регіоїзомерних бензилбромідів 22 і 23 молекулярної маси 257,13 (С44Н43ВгО»); МС(ЕРІ кю): 257 (МАН). 65 Етил рацемічний цис-5-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-2-метилбензоат 24 і етил рацемічний цис-2-13-(2-(4-фторфеніл)-оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-5-метилбензоат 25

СХ, І ) че Ж (7 й в 24 о

У. Фе яку

При 02С розчин 15О0мг рацемічного цис-3-(2-(4-фторфеніл) оксазол-4-ілметокси| циклогексанолу За в О,бмл с ов диметилформаміду додають по краплях до суспензії 40мг гідриду натрію (55-659о в парафіновому маслі) в мл диметилформаміді. Після закінчення виділення газу додають 198мг суміші (2:3) етил і) 5-бромметил-2-метилбензоату 22 і етил 2-бромметил-5-метилбензоату 23. Після закінчення ЗО хвилин при 02 суміш залишають реагувати протягом ще 1 години при кімнатній температурі. Суміш виливають в розчин хлориду амонію і екстрагують двічі МТВЕ. Екстракти сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, «9 використовуючи роторний випарник, і потім продукт очищають хроматографією на силікагелі (мобільна фаза: н-гептан/етилацетат 3:1). Хроматографія дає більш швидко елюйований продукт - етил рацемічний в цис-2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-5-метилбензоат 25 молекулярної маси ча 467,54 (С27НаоЕ МОБ); МС(ЕРІЮ: 468 (МАН). со

Крім того, виділяють продукт, що елююється пізніше, етил рацемічний

ЦцИиС-5-(3-І2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-2-метилбензоат 24 молекулярної маси ї- 467,54 (С27НзоЕМОв); МС(ЕРІ Ю): 468 (МАН.

Рацемічна цис-5-13-І2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-2-метилбензойна кислота 20 «

Суспензію 47мМг етил рацемічного цис-5-13-І(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-2-метилбензоату 24, 2мл - с 1,1-диметилетанолу і 5095 (мас./мас.) гідроксиду калію нагрівають при 852С (масляна баня) протягом 2 годин. рн "» доводять до З, використовуючи розбавлену хлористоводневу кислоту і суміш екстрагують двічі МТ'БЕ. Екстракти " сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують на роторному випарнику і потім продукт очищають хроматографією. Хроматографія дає продукт 20 молекулярної маси 439,49 (СоБНовЕМО»); МС(ЕРІ Ю: 440 (МАН.

Аналогічно 20: це. Рацемічну / цис-2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-5-метилбензойну кислоту

Ге») 21 одержують з етил рацемічного цис-2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-5-метилбензоату 25. ш- Приклад ХІЇЇ -І 20 Рацемічна транс-2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогекси-локсиметил)-б-метилбензойна кислота 26 т о /ОН

Е о Х х ; тю М о о : 60

Рацемічний транс-3б5 і метил 2-бромметил-б6-метилбензоат дають продукт 26 молекулярної маси 439,49 65 (СоБНобЕМО»); МС(ЕРІ): 440 (МАН.

Приклад ХІМ

Й - --3- 1. 5-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметил)-1,3-діоксан-5-ілметанол. 28

Що кох -; війн . Й С дашки, Щі й їй ме йо

Щі Е - пк й Ж - . і Я у Я

Ше. Ж. р й жк 4 | «А | на я; "литі, а т - (Се) 7 28 й 1,0г (6,7 ммоль) 5-гідроксиметил-1,3-діоксан-5-ілметанолу і 0,5г (16б,5ммоль) сполуки 2 розчиняють в 20мл безводного ДМФА. Додають З0Омг 55956 Ман в парафіновому маслі і потім суміш перемішують при кімнатній « температурі протягом 1 години. Обробку здійснюють аналогічно синтезу сполуки 50. Це дає 28 у вигляді білої з с аморфної твердої речовини. ТШХ (н-гептан/етилацетат 1:2). Б.0,4. С.6НівЕМО» (323,33) МС: 324,2 (МАН). ц Метил 2-15-І2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметил/д-1,3-діоксан-5-ілметоксиметил)-6-метилбензоат 29 » п -І

Ме й ' й в о У 1. мя хі ' й

Ф) р. іме) 29 о є, 60

Сполуку 29 одержують аналогічно синтезу сполуки 56 з 28 і 4. 2-(5-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметилі-1,3-діоксан-5-ілметокси-метил)-б-метилбензойна кислота 27

Сполуку 27 одержують аналогічно синтезу 665 з 29 гідролізом.

Приклад ХМ б5 й ; й | а:

Ян ст т -й в о р | й вк в. тт й піч й Що 70 - СЕ ко чле р ї - . - й щи . Ки Шк. св. ск 07 тон й ат ІН ї ри ій 2-(1--2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметил|циклогекс-3-енілметокси-метил)-6-метилбензойна кислота 31

Виходячи з (1-гідроксиметилциклогекс-3З-еніл)уметанолу, йодиду 2 і броміду 4, методика, описана для 27, приводить до одержання продукту 31 молекулярної маси 465,53 (С27НовЕМО»); МС(ЕРІ): 466 (МАН).

Приклад ХМІ с о со й о ча

Е | й їх "ше Ф

М - м. и 32 о; он з с з» 2-411--2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметил|циклогексилметоксиметил)-б-метилбензойна кислота 32

Виходячи з (1-гідроксиметилциклогексил)метанолу, йодиду 2 і броміду 4, методика, описана для 27, приводить до одержання продукту 32 молекулярної маси 467,53 (С27НазоЕ МО»); МС(ЕРІ): 468 (МАН). - 75 Приклад ХМІЇ (22) -І - 50 сю» ч. се іх (в;

Ф) з м он 60 б5

Рацемічна транс-2-2-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогекси-локсиметил)-б-метилбензойна кислота транс-1,2-Дигідроксициклогексанол, йодид 2 і бромід 4 дають, аналогічно 27, необхідний продукт молекулярної маси 439,49 (Со5НовЕМО»Б); МС(ЕРІ): 440 (МАН).

Приклад ХМ са гя Щ ї К. Ай фе 70 Хай. НН. що

ТЕХ от Я и НИЄ ще п 2 як ІН Е. Фе - ія А

НЯ Ж Шен; й ж шк як й і Що а з її : пооще шл й І: 2-(А4-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-6-метилбензойна кислота 34 1,4-Циклогександіол, йодид 2 і бромід 4 дають 34 молекулярної маси 439,49 (С 25НовЕМОБ5); МО(ЕРІ): 440 (МАН.

Приклад ХІХ с о осо З

Я) о

Й М о й о Я - . - (Се) - 2-(А4-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклопент-2-енилоксиметил)-6-метилбензойна кислота 35 «

Циклопент-2-ен-1,4-діол, йодид 2 і бромід 4 дають 35 молекулярної маси 423,45 (С 24НооЕМОБ5); МС(ЕРІ): 424 - с (МАН. ц Приклад ХХ ? Не: ше о й ХМ.

Щ о -.70 М о

Фе

ЗБ

Ф, 2-45-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-іл|Іметокси)уциклооктилоксиметил)-б6-метилбензойна кислота 36 ко 1,5-Циклооктандіол, йодид 2 і бромід 4 дають 36 молекулярної маси 467,54 (С 27НзоЕМОв); МОС(ЕРІ): 468 (Мен), 6о0 Приклад ХХІ б5

Ж бити ні ча де о

Ро Я и 4, т Ме. зок: Що 1: й ! в в. з ча з в ч7 -: і св я й зн й щі

Рацемічна транс-2-12-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклоокти-локсиметил)-б-метилбензойна кислота 37 транс- 1,2-Циклооктандіол, йодид 2 і бромід 4 дають необхідний продукт молекулярної маси 467,54 с (С27НзоЕ МО»); МС(ЕРІ): 468 (М.Н). (о)

Приклад ХХІЇ о фе НН

Е їч- хі ч

М о о о і - 38 і ші с Рацемічна цис-2-(2-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|метилцикло-гексилметоксиметил)-6б-метилбензойна :з» кислота 38 цис-(2-Гідроксиметилциклогексил)метанол, йодид 2 і бромід 4 дають продукт 38 молекулярної маси 467,54 45. «Со7Нзог МОБ); МС(ЕРІ): 468 (М.Н). -І Приклад ХХІ

Ф о он ч Е о

Ї

В й | х о М о о;

Ф) . о 39 2-2-(2--4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|метилциклогексилметоксиметил)-б-метилбензойна кислота 39 во (3-Гідроксиметилциклогексил)метанол, йодид 2 і бромід 4 дають продукт 39 молекулярної маси 467,54 (Со7НзоЕ МО»); МС(ЕРІ): 468 (МАН).

Приклад ХХІМ б5

«ИЙ и: У -- щі Ж. се и НИ ше й ні 70 пот «рт "зр -к- - й. ня Ж "я лій в й пес

Рацемічна цис-2-(3-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметил|цикло-гексилоксиметил)-6-метилбензойна 79 кислота 40 цис-3-Гідроксиметилциклогексанол, йодид 2 і бромід 4 дають продукт 40 молекулярної маси 453,52 (СобНовЕ МО»); МС(ЕРІ): 454 (МАН).

Приклад ХХМ о он

З Х І їх Сл о : с

М о" зи ; о 41 о ! їч-

Рацемічна цис-2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексил-метоксиметил)-б-метилбензойна кислота 41 че цис-3-Пдроксиметилциклогексанол, бромід 4 і йодид 2 (послідовність зворотних реакцій) дають продукт 41 с молекулярної маси 453,52 (СобНовЕМОБв); МС(ЕРІ):454(МН).

Приклад ХХМІ -

Е « й х о й с - і М "» (22)

Рацемічна цис-2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексил-метокси)-6-метилбензойна кислота 42

Ше цис-3-Гідроксиметилциклогексанол, йодид 2 і етил 2-гідрокси-б6-метилбензоат дають продукт 42 молекулярної -І 50 маси 439,49 (СоБНобЕМО»); МС(ЕРІ): 440 (МАН). со Приклад ХХУ | що

Я м й і пече Кз й І і . ко а. - з й шк х ди шо зай шу що МЕ ви Вчи 60 ! | Е Щ б5 ЩІ зи ах.

Рацемічна / транс-2-14-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексил-метокси)-б6-метилбензойна кислота транс-4-Гідроксиметилциклогексанол, йодид 2 і етил 2-гідрокси-б-метилбензоат дають продукт 43 молекулярної маси 439,49 (Со5НобЕМО5); МС(ЕРІ): 440 (МАН).

Приклад ХХМІЇ

І -3 Ф А

Рацемічна цис-2-(2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексиліетил)-6-метилбензойна кислота 44 цис-3-Етинілциклогекс-2-енол, етил 2-метил-б6-трифторметансульфоніл-оксибензоат і йодид 2 дають продукт 44 молекулярної маси 437,52 (СовНовЕМО»,);

МС (ЕРІ):438 (МАН).

Приклад ХХІХ с о в) ОН о)

Х нщ що о

М о ща ча

І й у (Се) з5 45 а

Рацемічна транс-2-(2-13-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|циклогексил) етил)-6-метилбензойна кислота 45 транс-3-Етинілциклогекс-2-енол, етил 2-метил-б6-трифторметансульфоніл-оксибензоат і йодид 2 дають « продукт 45 молекулярної маси 437,52 (СобНовЕМО,)); МС (ЕРІ):438 (М.Н).

Приклад ХХХ о) с . й т о п

Ф М

Ш- . - 50 с» о ОН св 46

ГФ) Рацемічна транс-2-(2-(3-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси|цикло-гексилоксиметил)-6-метилбензойна кю кислота 46

Рацемічна транс-енантіомерна суміш ЗБ (див. приклад І) і метил 2-бромметил-б6-метилбензоат 4 дають во необхідний продукт молекулярної маси 439,49 (СоБНобЕМО»); МС(ЕРІ): 440 (МАН).

Приклад ХХХІ б5

"-

Н, і: ке о 75

Я о

М і с (8) 50 со 3о Метил 2-(цис-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат 47 і метил че 2-(транс-3-гідроксициклогексилоксиметил)-б-метилбензоат 48 м о "он га! Те н. СНУ ок х з у ВизВпО, Со н, но Н « ю о цис/рацемат З с 8,7г 1,3-циклогександіолу і 12г оксиду дибутилолова розчиняють в бООмл толуолу і, використовуючи и водовіддільник, нагрівають реакційну суміш при температурі кипіння. Під час реакції, реакційний об'єм меншає ,» до половини первинного. Через 4 години, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, і додають

ЗО0Омл ДМФА, 9,0г метил 2-бромметил-б-метилбензоату і 9,4г фториду цезію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляють, додаючи етилацетат, і промивають насиченим -і розчином Масі. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, розчинник видаляють при зниженому тиску і

ФУ залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (н-гептан/етилацетат 50:1.51:2). Це дає близько бг спирту 47 (цис-рацемат) у вигляді масла. С 6НогО,4 (278,35), МС(ЕРІ): 279 (М-Н"). Транс- 1,3-циклогександіол, - що не прореагував, також елююють з хроматографічної колонки. Його алкілують аналогічно прикладу 1, -І 20 використовуючи гідрид натрію і метил 2-бромметил-б-метилбензоат. Після аналогічної обробки і хроматографії, як описано для цис-рацемату, одержують транс-рацемат 48 С46НогО,. (278,35), МС(ЕРІ): 279 (МАН). с» Рацемати 47 і 48 розділяють хроматографією на хіральній фазі (СПігадрак АБ/2 250 х4,6); н-гептангетанол:метанол -25:1:0,5--0,195 трифтороцтової кислоти, К, (47а)-8,9хв.; час втримання енантіомеру: К; (475)-9,9хв. (абсолютні часи втримання змінюються в залежності від точності додержання умов хроматографії). 99 Реакції, описані нижче, можуть здійснюватися як з чистими стереоізомерами, так і зі сумішами

ГФ) стереоізомерів. т Метил 2-13-(2-(4-бромфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-6-метилбензоат 49 60 б5 о - сн, о. о. н, Фі сн, та х в снлех, ТЕ о о о св,

М се: о "М

Ве вг

При кімнатній температурі 5ОМг бою суспензії гідриду натрію і потім 408мг 2-(4-бромфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазолу додають до розчину 200мг метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоату в зХмл диметилформаміду. Через 1 годину, додають метил трет-бутиловий ефір і суміш екстрагують водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ (КР-НРІ С). Це дає 49 у вигляді ясно-жовтого масла. Со7НзоВгМО» (528,45), МС(ЕРІ): 528,2 530,2 (МАН). 2-(3-(2--4-Бромфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б6-метилбензойна кислота 50 - й о о не сн, н ее

Ауто Нкон, НУ є о - о трет-бутанол о

КИП'ЯТІННЯ ІЗ м. зворотним і хололильникаМм со

Вг ВГ м 49 50 їм 117мг 49 перемішують в суміші 1їОмл трет-бутанолу і мл 10М водного розчину гідроксиду калію при 9090. («о

Через два дні, суміш підкисляють хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. -

Це дає 50 у вигляді аморфної твердої речовини. СобНовВгМО 5 (514,52), МС(ЕРІ): 514,29, 516,29 (МАН).

Приклад ХХХІЇ « и о он з с На й сн

Ше о 99. З - о

Ф с-м -І - 50 сю» о Вг іме) бо щі 2-(3-(2-(3-Бромфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б6-метилбензойна кислота 51

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б6-метилбензоат і 2-(3-бромфеніл)-4-й6одметил-5-метилоксазол в дають, аналогічно прикладу 50, продукт 51 молекулярної маси 514,42 (С 26НовВгМО»5), МО(ЕРІ): 514,30, 516,30 (МН.

Приклад ХХХ | шк

І І. і . : й їх с й Дан яЯ ""У - ІІ й ті чУ ї т й м. ее У т шЕ ск 0 пе й Ї Ч. па ЖЕ

БЕ сч о 2-(3-(2-(3-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота 52

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б6-метилбензоат і 2-(3-фторфеніл)-4-й6одметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 52 молекулярної маси 453,52 (СовНовЕМО»), МС(ЕРІ): 454,35 (МАН).

Приклад ХХХІМ со їч- о он м

Н, Ф 7 сн й « --М ші с 2» -І (22) - м - 50 - сю н.с 53

ГФ) Г

ГІ 2-(3-(2-(3-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси)| циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота 53

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-метоксифеніл)-4-й6одметил-5-метилоксазол бо дають, аналогічно прикладу 50, продукт 53 молекулярної маси 465,55 (С27НзіМОб), МС(ЕРІ): 466,37 (МАН ту.

Приклад ХХХМ б5

З / Фі СН о -ш о о З я М ' Е 7 54 2-(3-І2-(3- Трифторметилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексил-оксиметил)-6-метилбензойна кислота 54

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і сч 2-(З-трифторметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 54 молекулярної (3 маси 503,52 (С27НовЕзМО»в), МС(ЕРІ): 504,37 (МАН).

Приклад ХХХМІ со зо ОО. .он м я, щ -к о о з о о че

ЕМ

« ші с . п » С - 57 (2) 2-(3-(2-(3-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б6-метилбензойна кислота 57 - Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б-метилбензоат і 2-(3-хлорфеніл)-4-й6одметил-5-метилоксазол 5р дають, аналогічно прикладу 50, продукт 57 молекулярної маси 469,97 (СовНовСІМО5), МС(ЕРІ): 470,43 (МАН ту.

Ш- Приклад ХХХМІЇ сю»

Ф) іме) 60 б5

Бе . жу . й їй ли, У й й я «с й є Шин «й їй 5 ; аз. ве де як НЕ» зи Я їі й СВ; сей ков й п 0 й р : з щи ї т ід Ме я Тй їн Я 70 "у ть З и

Ка Й

ЇЇ БВ жмя ех 2-(3-(2--4-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б6-метилбензойна кислота 58

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б-метилбензоат і 2-(4-хлорфеніл)-4-й6одметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 58 молекулярної маси 469,97 (СовНовСІМОв), МС(ЕРІ): 470,40 (МАН У.

Приклад ХХХМІЇЇ с й Ох. ОН о

І со

З о о Сн, - о т

М о | - ші с ! . » п .

СНУ 59 - 2-(3-(2-(3-Метилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-6-метилбензойна кислота 59 б Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б6-метилбензоат і 2-(3-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 59 молекулярної маси 449,55 (С27На(МОБ), МС(ЕРІ): 450,53 (МАН.

Ш- Приклад ХХХІХ - 50 сю»

Ф) іме) 60 б5 и Фі ю о. -- М 7 СН с 2-(3-(2-(3,4-Диметилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота 61 о

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3,4-диметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 61 молекулярної маси 463,58 (СовНаззМО)5), МО (ЕРІ): 464,22 (МАН).

Приклад ХІ. со сть ри

КА ; ї : що Що й що НЕ свв І«о) с ї . сит СИ,

І» як й і "че їв й ї щи 2» Вдба 2-(3-(2-(2,4-Диметилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-6-метилбензойна кислота 62 7 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і -І 20 2-(2,4-диметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 62 молекулярної маси с» 463,58 (СовНззМОБ5), МС(ЕРІ): 464,22 (МАН).

Приклад ХІ

Ф) іме) 60 б5 г й і й --й в я . й. т й в ма г кни "щих 2-43-(2-(2-Метилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-6-метилбензойна кислота 63

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б6-метилбензоат і 2-(2-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 63 молекулярної маси 449,55 (С27На(МОБ), МС(ЕРІ): 450,20 (МАН У.

Приклад ХГ ЇЇ закла з ч есе ай Оп не | ї сч

З й Ши я - с й - то. й ЕЕ «

ЕЕ К. Ще т с Ж за ; Е в "» 2-(3-І2-(3-Трифторметоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-6-метилбензойна кислота 64

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і -І 2-(З-трифторметоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 64 б» молекулярної маси 519,52 (С27НовЕзМОв), МС(ЕРІ): 520,20 (МАН).

Приклад ХІІ -І - 50 сю»

Ф) іме) 60 б5 о о о м

Р лий

М яті не-о о Си, 67 2-(3-(2-(3,4-Диметоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-б6-метилбензойна кислота 61

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 67 молекулярної сч ов Маси 495,58 (СовНазМО;), МС(ЕРІ): 496,20 (МАН).

Приклад ХІМ о ну о сн й о Ф -М ї- ші с . » ; -- М - 68

Ге») 2-(3-(2-(3-Ціанофеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогескилоксиметил)-б-метилбензойна кислота 68 пиінія щей й З ша шо о тн яз І: -І Вр дн дит клю вно Мити ок панно: с» Ще щи Б як шина а 1: Як й --й

ГФ) Ше а Яр я я жу 60 , , Я. , 1Змг 2-13-(2-(3-бромфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-б-метилбензойної кислоти і 25мг ціаніду цинку розчиняють в бмл диметилформаміду. Реакційну суміш дегазують і насичують аргоном, і додають 20мг тетракістрифенілфосфінпаладію. Суміш перемішують при 10092 протягом 12 годин. Після охолоджування до кімнатної температури, додають воду до реакційної суміші, яку потім екстрагують б5 етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. Це дає 68 у вигляді аморфної ясно-жовтої твердої речовини. С 27НовМ2ОБ5

(460,53), МС(ЕРІ): 461,20 (МАН).

Приклад ХІМ оон о. иОН

З

"в ше о й шк М

М 65 2-Метил-6-І3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметил) бензойна кислота 69

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б6-метилбензоат і 2-феніл-4-йодметил-5-метшюксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 69 молекулярної маси 435,52 (СовНооМОв), МС(ЕРІ): 436,32 (МАН).

Приклад ХІМІ с (8)

Н, о й хулТо о щі й о | в -М (г) і - « ші с . » ' н.с

З

- 70 (22) 2-Метил-6-І3-(5-метил-2-п-толілоксазол-4-ілметокси)циклогексилоксиметил| бензойна кислота 70

Ш- Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-б6-метилбензоат і 2-(4-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол -І 20 дають, аналогічно прикладу 50, продукт 70 молекулярної маси 449,55 (С27На(МОБ), МС(ЕРІ): 450,36 (МАН У.

Приклад ХІМІЇ сю»

Ф) іме) 60 б5

М,

СН, о Шк о, о лій п

З р. 7 2-(3-(2--4-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота 71

Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 71 молекулярної маси 465,55 (С27На(МОв), МС(ЕРІ): 466,37 (МАН.

ПРИКЛАД ХІМ с бшу о

Оси ча т -

Е

Е (Се) м. 72 «

Метил-2-71кК,35-3-(2-(3-фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклоге-ксилоксиметил)-б-метилбензоат (72) З 70 При кімнатній температурі 5ЗОмг 6096 суспензії гідриду натрію і потім 1,0вммоль с 2-(3-фторфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазолу додають до розчину 200мг "з метил-2-(1кК,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-б-метилбензоату (47а) в бмл диметилформаміду. Після " завершення реакції, хід якої контролювався ТШХ (приблизно одна година), додають метил-трет-бутиловий ефір (уЗОмл) і суміш екстрагують водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при - 45 зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. Це дає 72 у вигляді ясно-жовтого масла. С 27НзоЕ МОБ (467,54),

МС(ЕРІ): 468 (МАН).

Ф | пак бе | ро іме) 60 2-1к,35-3-І2-(3-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-б-метилбензойна кислота (73) 65 10О0мг 72 перемішують в суміші їОмл трет-бутанолу і тТмл 10М водного розчину гідроксиду калію при 9090.

Після завершення реакції згідно ТШХ (аж до двох днів) суміш підкисляють хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. Це дає аморфну тверду речовину, продукт 73, з молекулярною масою 453,52 (Со6НовЕМО»Б), МОС(ЕРІ): 454,35 (МАН.

ПРИКЛАД ХХ

7 А и» Дх ант М

Р с о 2-1к,35-3-І2-(3-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-6-метилбензойна кислота (74) со

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають в аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 74 - молекулярної маси 465,55 (С27На/МОв), МС(ЕРІ): 466,37 (МАН). їм-

ПРИКЛАД Г. д (Се) зв сб о: ОН: М я : : ех й -й "Е вт. Фе г, ЗИ « : Ж вт ь Я Шо : г, Ша» я : т нн Же гг ші, й ше Я б - З сл пе Є 7 - с таЩЬ пін 1 ! Я р. ;

Є Іа

Ф песо «ЦИ - З

Хі - 20 Ж КЕ сю ря . о 2-1к,35-3-І2-(3-Трифторметилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогек-силоксиметил)-б-метилбензойна кислота (75) іме) Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(З-трифторметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, 60 продукт 75 молекулярної маси 503,52 (Сь7Н28ЕзМоО»в), МС (ЕРІ): 504,37 (МАН).

ПРИКЛАД І б5 р, - В Й ї ! й й

В. лине х Е р. я, Я 70 т Бі нйй -ЕЯ . 3 Я

В ФУ

Е не полі з 78 2-1к,35-3-І2-(3-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-б6-метилбензойна кислота (76)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і сч 2-(3-хлорфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 76 молекулярної маси 469,97 (СобНовСІМО»в), МС(ЕРІ): 470,43 (МАН). о

ПРИКЛАД МІ

Ку і і у м ча. пий - 7. Гая шині о с ще й 2» й:

Кивіінк: - Б

Ге») 2-1к,35-3-(2-(4-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-б6-метилбензойна кислота (77) 7 Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і -І 20 2-(4-хлорфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 77 с» молекулярної маси 469,97 (СобНовСІМО»в), МС(ЕРІ): 470,40 (МАН).

ПРИКЛАД ШІ!

Ф) іме) 60 б5 і Ї ї | - ї -

Вс сн с ДИ о

Фі. тий 2-1к,35-3-І2-(3-Метилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-б6-метилбензойна кислота (78)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 78 молекулярної маси 449,55 (С27На(МОБ), МС (ЕРІ): 450,53 (МАН).

ПРИКЛАД ПМ с т.ї- МИ - й пай я сті Ф "ай 7 й н ча ке ри Гео) зо б щу ) І і м ща «со

Є, у «(Й к 38; ші ч» 2-1к,35-3-(2-(3,4-Диметилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-6-метилбензойна " кислота (79)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3,4-диметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт ш- 79 молекулярної маси 463,58 (СовНзаМОв), МС(ЕРІ): 464,22 (МАН). б ПРИКЛАДІМ -І - 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

"В ше о зт, и 80 2-1к,35-3-(2-(2,4-Диметилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-6-метилбензойна кислота (80)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і сч 2-(2,4-диметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 80 молекулярної маси 463,58 (СовНззМО»), МС(ЕРІ): 464,22 (МАН). о со їч- о Ше о -

М (Се) м. « 81 - с ц Приклад ІМІ "» 2-1к,35-3-(2-(2-Метилфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-б6-метилбензойна кислота (81)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і -І 2-(2-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 81 б» молекулярної маси 449,55 (С27Наз1МОв), МС(ЕРІ): 450,20 (МАН У.

ПРИКЛАД ІМІЇ

-І - о мон й А

Ше: о о о

Р ший о Кк іме) 60 -ї 65 82

ЕЕ

2-1к,35-3-І2-(3-Трифторметоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б-метилбензойн а кислота (82)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(З-трифторметоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 82 молекулярної маси 519,52 (С27НовЕзМОв), МС(ЕРІ): 520,20 (МАН).

ПРИКЛАД ІМІЇЇ ото -М ш- Р аз 2-1к,35-3-(2-(3,4-Диметоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексиоксиметил)-б-метилбензойна см кислота (83) (о)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 83 молекулярної маси 495,58 (СовНазіМО;), МС(ЕРІ): 496,20 (МАН). со зо ПРИКЛАД ІХ уч бо й ек и « цк й не) с . Я тан я з Фу с. вревий 7 -І 2-Метил-6-ПкК,35-3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклогексилокси-метил)бензойна кислота (84)

Метил 2-(1кК,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-б-метилбензоат і 2-феніл-4-йодметил-5-метилоксазол

Ме, дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 84 молекулярної маси 435,52 (С о65НооМОрБ), -І МЕРІ): 436,32 (МАН).

ПРИКЛАДІХ

- 50 с о он ке . т Ї о тех о о кю о -М 60 65 с) аь

2-Метил-6-(15,3К-3-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)ібензойна кислота (85)

Метил 2-(15,3К-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат (475) і 2-феніл-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 85 молекулярної маси 435,52 (С о65НооМОрБ), МО(ЕРІ): 436,32 (МАН).

ПРИКЛАД ЇХІ й ве "Ж Ми зи, М 86 2-Метил-6-ПкК,35-3-(5-метил-2-п-толілоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил) бензойна кислота (86) сч

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 86 (о) молекулярної маси 449,55 (С27Наз1МОв), МС(ЕРІ): 450,36 (МАН).

ПРИКЛАД ЇХІЇ со зо о ОН щ ча г оо "о Ф хм м. ші с їз» 87 2-Метил-6-(15,3К-3-(5-метил-2-п-толілоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)бензойна кислота (87)

Метил 2-(15,3К-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і ш- 2-(4-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 87 б молекулярної маси 449,55 (С27На1МОБв), МС(ЕРІ): 450,36 (МАН).

ПРИКЛАД ГХІЇЇ

-І - 70 о он сю»

Ше о о о о ем іме) 60 б5 2-1к,35-3-(2-(4-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексило-ксиметил)-6-метилбензойна кислота (88)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 88 молекулярної маси 465,55 (С27Наз/МОв), МС(ЕРІ): 466,37 (МАН).

ПРИКЛАД ХІМ м м в/з о о

М

8 2-115,314-3-(2-(4-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-6-метилбензойна сч ов Кислота (89)

Метил 2-(15,3К-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат о 2-(4-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 89 молекулярної маси 465,55 (С27На1МОБб), МС (ЕРІ): 466,37 (МАН).

ПРИКЛАД ГХМІ со 7 о он ї- ча (Се) о Ше: о о ча чилі, нн « ші с ;» - -і 2-71к,35-3-(2-(3-Бромфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилокси-метил)-б-метилбензойна кислота в» (0)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і -і 2-(3-бромфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 90 -ф 20 молекулярної маси 514,42 (СовНовВгМО5), МС(ЕРІ): 514,30, 516,30 (МАН У,

ПРИКЛАД ГХМІ сю»

Ф) іме) 60 б5

І Фе "Тк о -М 91

Ве 2-1к,35-3-І2-(4-Бромфеніл)-5-метилоксазол-4-ілметокси|циклогексилоксиметил)-б-метилбензойна кислота (91)

Метил 2-(14к,35-3-гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-бромфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 91 молекулярної маси 514,42 (СобНовВгМО5), МС(ЕРІ): 514,29, 516,29 (МАН).

ПРИКЛАД І ХМІЇ с 29 Спосіб: Ге) со їч- ча (Се) і - « ші с ;» -І (22) -І - 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

К, дика ки А Ше з нате т, : й її хі Я сіні, ад А пні че й -- ВЕ ла 70 Шик нені т р ре ій й в

І Ой нку -Х йк.

Є я М (Се) м. вл о о с; «

ОН. . | й іх Ще ч щи де щ шщ и? - 7 М, щи

ИН й Щ -І - У - Метил-І(2-(15,4К-4-трет-бутилдиметилсиланілоксициклопент-2-енілокси-метил)-6-метил|бензоат - 20 8,2г 15,4К-4-трет-Бутилдиметилсиланілоксициклопент-2-енол в 20мл безводного диметилформаміду (ДМФА) додають по краплях в атмосфері аргону при 02С до суспензії 1,6г 6096 Ман в 12мл безводного ДМФА. Потім с» додають при 02С 20мл 60905 (2-бромметил-б-метил)метилбензоату. Після завершення додання баню з льодом видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. Потім додають 200Омл метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ) і органічну фазу промивають 200мл води і 200мл насиченого розчину Масі. 22 Органічний шар сушать над Мо5О, і розчинники видаляють. Осад, що залишився, очищають хроматографією

ГФ) (5іО», н-гептан/мїБЕ 8:1-23:1), одержуючи продукт, з метил-|(2-(15,4кК-4-трет-бутилдиметилсиланілоксициклопент-2-енілоксиметил)-б-метил|бензоат, у вигляді жовтого масла. С24На2О,8і (376,57), РХМС (ЕРІ): 377 (МН).

Метил-І(2-(15,4кК-4-гідроксициклопент-2-енілоксиметил)-6-метил|бензоат 60 До о розчину 2,3г метил-(2-(15,4К-4-трет-бутилдиметилсиланілоксициклопент-2-енілоксиметил)-6б-метил бензоату в 20мл ТГФ додають 1Омл 1М розчину тетрабутиламонійфториду в ТГФ і суміш перемішують протягом 20хв. при кімнатній температурі. Суміш розбавляють 100мл МТБЕ і промивають З рази 100мл води, потім 5бОмл насиченого розчину Масі. Органічний шар сушать над Мо50, і розчинник видаляють. Осад, що залишився, очищають хроматографією (5іО», н-гептан/мїБЕ 17), одержуючи продукт, бо метил-(2-(15,4К-4-гідроксициклопент-2-енілоксиметил)-6б-метил) бензоат, у вигляді жовтуватого масла. С 415Ні8О4

(262,31). РХМС (ЕРІ): 263 (МН).

Метил-/2-метил-6-(15,4кК-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклопент-2-енілоксиметилі) бензоат

ЗООмг метил-(2-(15,4кК-4-гідроксициклопент-2-енілоксиметил)-б6-метил| бензоату в 2мл безводного ДМФА додають по краплях в атмосфері аргону до суспензії 55мг б09о Ман в Змл безводного ДМФА. Після перемішування протягом 2Охв. при кімнатній температурі додають розчин З20мМг 5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметилхлориду в їмл ДМФА. Суміш перемішують протягом 90 хв. при кімнатній температурі, потім додають 0,5мл ізопропанолу з подальшим доданням 20мл МТБЕ. Розчин промивають З рази 20мл води, потім 20мл насиченого розчину Масі, органічний шар сушать над Моз, і розчинники видаляють. 70 Осад, що залишився, очищають хроматографією (ЗО 5, н-гептан/МмТБЕ 5:1). Відбирають фракції, що містять продукт, і після видалення розчинників ще раз піддають хроматографії (5іО 5, н-гептан/"етилацетат 101), одержуючи продукт, метил-(2-метил-6-(15,4К-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклопент-2-енілокси-метилі)бензоат, у вигляді жовтуватого масла. Со5НоБМО» (419,48). РХМО (ЕРІ): 420 (МН). 2-Метил-6-(15,4кК-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклопент-2-енілоксиметил|бензойна кислота бомг Метил-(2-метил-6-І(15,4кК-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси) циклопент-2-енілоксиметил|)бензоату в Тмл 10М водного КОН і мл трет-бутанолу перемішують протягом 4 днів при 1002С. Суміш розбавляють 1Омл води і екстрагують З рази 1Омл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над Мо950, і розчинники видаляють. Очищення залишку, що залишився, за допомогою ВЕРХ дає 2-метил-6-(15,4кК-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклопент-2-енілоксиметил|бензойну кислоту у вигляді безбарвного масла. С24НозМО» (405,45). РХМС (ЕРІ): 406 (МН). сч 2 о

Фо зо м в в

Ф зв т « ій що -

Із -і

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули ї в, -І 50 Е о 4 с» | ше й ї оз Кк: о І ГФ! в якій кільце А являє собою (Со 3-Св)-циклоалкіл або (С3-Св)-циклоалкеніл, і в цих циклоалкільних або о циклоалкенільних кільцях один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; КІ, К2, К4, К5, незалежно один від одного, являють собою Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО», СЕз, ОСЕ», (С4-Св)-алкіл 60 або О-(С.-Св)-алкіл; КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл; Х являє собою (С 4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі можуть бути замінені атомами кисню; М являє собою (С 4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі можуть бути замінені бо атомами кисню; і її фізіологічно прийнятні солі. -БО0-

2. Сполука формули І за п.1, де кільце А являє собою (Со 3-Св)-циклоалкіл або (С3-Св)-циклоалкеніл, і в цих циклоалкільних або циклоалкенільних кільцях один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; КІ, К2, К4, незалежно один від одного, являють собою Н, Р, СІ, Вг, ОН, МО 5, СЕз, ОСЕ», (С4-Св)-алкіл або О-(С4-Св) -алкіл; К5 являє собою (С4-Св)-алкіл; КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл; Х являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; 70 М являє собою (С 4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі можуть бути замінені атомами кисню; і її фізіологічно прийнятні солі.

3. Сполука формули І за п.1 або 2, де кільце А являє собою (Сз-Св)-циклоалкіл або (Сз-Св)-циклоалкеніл; КІ, К2, незалежно один від одного, являють собою Н, РЕ, СІ, Вг, ОН, МО 5, СЕз, ОСЕ», (С4і-Св)-алкіл. або О-(С4-Св)-алкіл; КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл; Х являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; М являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; і її фізіологічно прийнятні солі.

4. Сполука формули І за п. 1 або 2, що має структуру Іа і а х 1 с МОХ че о йо Іа о Ок де кільце А являє собою циклогексил; і, КІ, К2, незалежно один від одного, являють собою Н, РЕ, СІ, Вг, ОН, МО 5, СЕз, ОСЕ», (С4і-Св)-алкіл. або М О-(С4-Св)- алкіл; КЗ являє собою Н або (С4-Св)-алкіл; - Х являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; Ге М являє собою (С.4-Св)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; Зо і її фізіологічно прийнятні солі. ї-

5. Фармацевтичний препарат, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з пп. 1-4.

6. Фармацевтичний препарат, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з пп.1-4 і одну або декілька активних сполук. «

7. Фармацевтичний препарат, що містить одну або декілька сполук за пп.1-4 і одну або декілька ліпід- або тригліцеридзнижувальних активних сполук. З с

8. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування "» порушень ліпідного обміну.

"

9. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу І.

10. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування ш- синдрому Х. Ге»

11. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування порушеної толерантності до глюкози. Ш-

12. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування -І 20 порушень, пов'язаних з прийняттям їжі.

13. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування с» ожиріння.

14. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування кардіоміопатії. 59

15. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування ГФ) серцевої недостатності.

16. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування о остеопорозу.

17. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування 60 атеросклерозу.

18. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера.

19. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для лікування запалень. бо

20. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 в поєднанні з принаймні одною додатковою активною сполукою для одержання лікарського засобу для лікування порушень ліпідного обміну.

21. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 в поєднанні з принаймні одною додатковою активною сполукою для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу ІІ.

22. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 в поєднанні з принаймні одною додатковою активною сполукою для одержання лікарського засобу для лікування синдрому Х.

23. Спосіб одержання фармацевтичного препарату, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з пп.1-4, в якому змішують активну сполуку з фармацевтично прийнятним носієм і придають цій суміші форму, придатну для введення.

0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) ча ча (Се) і - -

с . и? -І (о) -І -І сю» іме) 60 б5