ES2278077T3 - Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar. - Google Patents

Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar. Download PDF

Info

Publication number
ES2278077T3
ES2278077T3 ES02797589T ES02797589T ES2278077T3 ES 2278077 T3 ES2278077 T3 ES 2278077T3 ES 02797589 T ES02797589 T ES 02797589T ES 02797589 T ES02797589 T ES 02797589T ES 2278077 T3 ES2278077 T3 ES 2278077T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
acid
preparation
compounds
compounds according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02797589T
Other languages
English (en)
Inventor
Heiner Glombik
Eugen Falk
Wendelin Frick
Stefanie Keil
Hans-Ludwig Schafer
Lothar Schwink
Wolfgang Wendler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10142734A external-priority patent/DE10142734A1/de
Priority claimed from DE2002123273 external-priority patent/DE10223273A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2278077T3 publication Critical patent/ES2278077T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula I, en los que Anillo A significa cicloalcandiilo (C3-C8), cicloalquendiilo (C3-C8), realizándose en los anillos de cicloalcandilo o cicloalquendiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno; R1, R2, R4, R5 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6); R3 significa H, alquilo (C1-C6); X significa alcandiilo (C1-C6), pudiendo en el grupo alcandiilo uno o varios átomos de carbono estar reemplazados por átomos de oxígeno; Y significa alcandiilo (C1-C6), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparación y uso como activadores de PPAR.
El invento se refiere a derivados de diarilcicloalquilo, así como a sus sales fisiológicamente compatibles y derivados funcionales fisiológicamente.
Ya se han descrito en el estado de la técnica compuestos con estructura similar para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (véase el documento de patente PCT/US/00/11490).
El invento se estableció la misión de poner a disposición compuestos que desarrollen un efecto de disminución del nivel de triglicéridos, terapéuticamente aprovechable, con una influencia favorable sobre el metabolismo de los lípidos e hidratos de carbono, en particular en el caso de los cuadros morbosos de las dislipidemias, de la diabetes del tipo II y del síndrome metabólico/síndrome X. En particular la misión consistió en poner a disposición compuestos con efecto mejorado con respecto a los compuestos tomados del documento WO 00/64876. Esto se debe conseguir en particular mediante una activación del receptor PPAR\alpha.
El invento se refiere por lo tanto a compuestos de la fórmula I
1
en los que
Anillo A significa cicloalcandiilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquendiilo (C_{3}-C_{8}), realizándose en los anillos de cicloalcandiilo o
{}\hskip0.9cm cicloalquendiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
R1, R2, R4, R5 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}),
{}\hskip0.9cm O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo en el grupo alcandiilo uno o varios átomos de carbono estar reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alquilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en los que
Anillo A significa cicloalcandiilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquendiilo (C_{3}-C_{8}), realizándose en los anillos de cicloalcandiilo o cicloalquendiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
R1, R2, R4 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R5
significa alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Se prefieren especialmente compuestos de la fórmula I, en los que
Anillo A significa cicloalcandiilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquendiilo (C_{3}-C_{8});
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Se prefieren muy especialmente compuestos de la fórmula I, con la estructura Ia
\vskip1.000000\baselineskip
2
en los que
Anillo A significa ciclohexandiilo;
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros, y a mezclas de ellos.
Los radicales alquilo en los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto lineales como ramificados.
Las sales farmacéuticamente compatibles, a causa de su más alta solubilidad en agua, son especialmente apropiadas para aplicaciones medicinales en comparación con los compuestos de partida o de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente compatible. Apropiadas sales por adición de ácidos farmacéuticamente compatibles de los compuestos conformes al invento son sales de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tales como p. ej. los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Apropiadas sales básicas farmacéuticamente compatibles son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y calcio).
Las sales con un anión no compatible farmacéuticamente, tales como por ejemplo el trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco del invento como útiles productos intermedios para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente compatibles y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.
Los compuestos conformes al invento se pueden presentar también en diferentes formas polimorfas, p. ej. como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos conformes al invento pertenecen al marco del invento y constituyen otro aspecto adicional del invento.
Seguidamente, todas las menciones a "compuesto(s) de acuerdo con la fórmula I" se refieren a compuesto(s) de la fórmula I como antes se han descrito, así como a sus sales y solvatos como aquí se han descrito.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, que es necesaria para conseguir el deseado efecto biológico, es dependiente de una serie de factores, p. ej. del compuesto específico escogido, de la utilización pretendida, del modo de la administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está situada en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, p. ej. de 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar situada p. ej. en el intervalo de 0,3 a 1,0 mg/kg, que apropiadamente se puede administrar en forma de una infusión del 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las apropiadas soluciones para infusión, destinadas a estas finalidades, pueden contener p. ej. de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener p. ej. de 1 mg a 10 g de la sustancia activa. Por consiguiente, las ampollas para inyecciones pueden contener por ejemplo de 1 mg a 100 mg y las formulaciones de dosis individuales administrables por vía oral, tales como por ejemplo tabletas o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 1,0 a 1.000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de acuerdo con la fórmula I se pueden utilizar por sí mismos como tal compuesto, pero preferiblemente se presentan con un vehículo compatible en forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe naturalmente ser compatible, en el sentido de que ha de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ha de ser perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un material sólido o un líquido o pueden presentar ambos estados y se formula preferiblemente junto con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como una tableta, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de la sustancia activa. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar presentes asimismo, inclusive otros compuestos de acuerdo con la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas conformes al invento se pueden preparar de acuerdo con uno de los conocidos métodos farmacéuticos, que en lo esencial consisten en que los ingredientes se mezclan con materiales de vehículo y/o coadyuvantes farmacológicamente
compatibles.
Las composiciones farmacéuticas conformes al invento son aquéllas que son apropiadas para la administración por las vías oral, rectal, tópica, peroral (p. ej. sublingual) y parenteral (p. ej. subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aún cuando el modo de administración más apropiado es dependiente en cada caso individual del tipo y de la gravedad del estado que se haya de tratar y del tipo del compuesto de acuerdo con la fórmula I, que en cada caso se utilice. También las formulaciones grageadas y las formulaciones retardadas grageadas pertenecen al marco del invento. Se prefieren las formulaciones que son resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Apropiados revestimientos resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli-(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y del éster metílico de ácido
metacrílico.
Apropiados compuestos farmacéuticos para la administración por vía oral se pueden presentar en unidades separadas, tales como por ejemplo cápsulas, cápsulas-obleas, tabletas para chupar o tabletas, que en cada caso contienen una determinada cantidad del compuesto de acuerdo con la fórmula I; en forma de polvos o granulados; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones se pueden formular, tal como ya se ha mencionado, de acuerdo con cualquier método farmacéutico apropiado, que abarque una etapa en la que se ponen en contacto la sustancia activa y el vehículo (que puede constar de uno o varios ingredientes adicionales). Por lo general, las composiciones se preparan mediante mezclamiento uniforme y homogéneo de la sustancia activa con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, caso de que sea necesario, se conforma. Así, por ejemplo, se puede producir una tableta, prensando o conformando un polvo o granulado del compuesto, eventualmente junto con uno o varios ingredientes adicionales. Las tabletas prensadas se pueden producir mediante compresión a la forma de tabletas del compuesto en forma libremente fluyente, tal como por ejemplo la de un polvo o granulado, eventualmente mezclado con un agente aglutinante, un agente de deslizamiento, un diluyente inerte y/o uno (o varios) agentes tensioactivos y/o dispersantes en una máquina apropiada. Las tabletas conformadas se pueden producir por conformación del compuesto en forma de polvo, humedecido con un agente diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada.
Las composiciones farmacéuticas, que son apropiadas para una administración por vía peroral (sublingual), comprenden tabletas para chupar, que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula I junto con una sustancia saboreante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración por vía parenteral comprenden preferiblemente formulaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del organismo receptor previsto. Estas formulaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aún cuando la administración puede efectuarse también por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica como una inyección. Estas formulaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución obtenida sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables conformes al invento contienen por lo general de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Apropiadas composiciones farmacéuticas para la administración por vía rectal se presentan preferiblemente como supositorios con dosis individuales. Éstos se pueden producir mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I junto con uno o varios vehículos sólidos habituales, por ejemplo manteca de cacao, y llevando la mezcla resultante a su forma definitiva.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación por vía tópica sobre la piel se presentan preferiblemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, proyección, aerosol o aceite.
Como vehículos se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilen-glicoles, alcoholes o combinaciones de dos o varias de estas sustancias. La sustancia activa se presenta por lo general en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía transdérmica. Apropiadas composiciones farmacéuticas para aplicaciones transdérmicas se pueden presentar en forma de emplastos individuales, que son apropiados para un estrecho contacto con la epidermis del paciente durante largo tiempo. Tales emplastos contienen apropiadamente la sustancia activa en una solución acuosa eventualmente tamponada, disuelta y/o dispersada en un agente adhesivo, o dispersada en un polímero. Una apropiada concentración de la sustancia activa es la de aproximadamente 1% a 35%, de modo preferido de aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad especial, la sustancia activa, tal como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6); 318 (1986), se puede poner en libertad mediante transporte eléctrico o iontoforesis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Es objeto del invento además un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I, caracterizado porque los compuestos de la fórmula I se obtienen procediendo de acuerdo con el siguiente esquema de reacciones:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
Para ello, los compuestos de la fórmula general A, en los que R1, R2, R4 y X tienen los significados antes descritos. se hacen reaccionar con NaI en acetona mediando calentamiento a reflujo durante 12 a 24 horas para formar un compuesto de la fórmula general B.
El compuesto de la fórmula general B se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general C, en el que n y m pueden significar en cada caso 0-5, para formar un compuesto de la fórmula general E, en el que R1, R2, R4, m, n y X tienen los significados antes descritos. En este caso, a) el componente C se desprotona en el seno de un disolvente inerte, tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano, con hidruro de sodio a la temperatura ambiente y a continuación se hace reaccionar con el halogenuro a aproximadamente 70ºC, o b) el componente C se calienta primeramente con óxido de dibutil-estaño en el seno de tolueno durante varias horas en un aparato separador de agua, y luego, mediando adición de dimetil-formamida, fluoruro de cesio y del yoduro B, se hace reaccionar por agitación durante varias horas a la temperatura ambiente para formar el compuesto E.
El compuesto de la fórmula general E se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general D, en el que Y tiene el significado antes descrito, para formar un compuesto de la fórmula general F, en el que R1, R2, R4, R5, X e Y tienen los significados antes descritos. Para la unión de un enlace de éter, el compuesto E se desprotona por ejemplo en el seno de una mezcla de dimetil-formamida y tetrahidrofurano con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, a la temperatura ambiente, y luego se alquila con un componente D, preferiblemente mediando adición de yoduro de sodio.
El compuesto de la fórmula general F se hace reaccionar para formar compuestos de la fórmula I, sometiendo a la función de éster, por ejemplo mediante calentamiento con hidróxido de sodio en el seno de un alcohol (etanol, terc. butanol), a una saponificación y poniendo en libertad el grupo de ácido carboxílico de la fórmula I por acidificación. Este grupo de ácido carboxílico se puede derivatizar de acuerdo con métodos usuales para formar el grupo de la fórmula -(C=O)-OR3 en el que R3 tiene el significado antes descrito. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por favorables efectos sobre trastornos del metabolismo. Ellos influyen de un modo positivo sobre el metabolismo de las grasas y los azúcares, disminuyen en particular el nivel de triglicéridos y son apropiados para la prevención y el tratamiento de la diabetes del tipo II y la arteriosclerosis.
Los compuestos se pueden administrar a solas o en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales, que tienen por ejemplo unos efectos favorables sobre trastornos del metabolismo y que se seleccionan, por ejemplo, entre agentes anti-diabéticos, anti-adiposidad, sustancias activas que disminuyen la presión sanguínea (hipotensoras) y sustancias activas para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que son provocadas por una diabetes y que están asociados con una diabetes. Como sustancias farmacológicamente activas adicionales se adecuan en particular:
Todos los agentes anti-diabéticos, que se mencionan en la obra Rote Liste 2001, capítulo 12. Ellos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I conformes al invento en particular para mejorar sinérgicamente el efecto. La administración de la combinación de sustancias activas se puede efectuar por administración separada de las sustancias activas a los pacientes o en forma de formulaciones combinadas, en las que varias sustancias activas se presentan en una misma formulación farmacéutica. La mayor parte de las sustancias activas seguidamente reseñadas se divulgan en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names [Diccionario USP de USAN y nombres internacionales de fármacos], Farmacopea de los EE.UU., Rockville 2001.
Los agentes anti-diabéticos comprenden insulina y derivados de insulina, tales como p. ej. Lantus® (véase
www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento de patente de los EE.UU. US 6.221.
633), derivados de GLP-1 tales como p. ej. los que se habían divulgado en el documento de solicitud de patente internacional WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, así como sustancias activas hipoglucémicas con actividad por vía oral.
Las sustancias activas hipoglucémicas con actividad por vía oral comprenden preferiblemente sulfonil-ureas, biguanidas, meglitinida, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, agentes inhibidores de glucosidasa, agentes antagonistas de glucagón, agentes agonistas de GLP-1, agentes para abrir canales de potasio, tales como p. ej. los que se divulgaron en los documentos de solicitudes de patente internacionales WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, agentes sensibilizadores para la insulina, agentes inhibidores de enzimas hepáticas, que participan en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenolisis, agentes moduladores de la ingestión de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de las sustancias grasas, tales como sustancias activas anti-hiperlipidémicas y sustancias activas anti-lipidémicas, compuestos que disminuyen la ingestión de alimentos, agentes agonistas de PPAR y PXR, y sustancias activas que actúan sobre el canal de potasio de las células beta, que depende de
ATP.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de HMGCoA-reductasa, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de la resorción de colesterol, tal como p. ej. ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente agonista de PPAR gamma, tal como p. ej. rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente agonista de PPAR alfa, tal como p. ej. GW 9578, GW 7647.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como p. ej. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, y en el de solicitud de patente alemana DE 10142734.4.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como p. ej. fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de MTP, tal como p. ej. implitapida, BMS-201038, R-103757.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de la resorción de ácidos biliares (véanse p. ej. los documentos de patentes de los EE.UU. US 6.245.744 ó US 6.221.897), tal como p. ej. HMR 1741.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de CETP, tal como p. ej. JTT-705.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente polimérico adsorbente de ácidos biliares, tal como p. ej. colestiramina, colesevelam.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inductor de receptores de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como p. ej. HMR1171, HMR1586.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de ACAT, tal como p. ej. avasimibe.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente anti-oxidante tal como p. ej. OPC-14117.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de lipasas de lipoproteínas, tal como p. ej. NO-1886.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de ATP-citrato-liasa, tal como p. ej. SB-204990.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de la sintetasa de escualeno, tal como p. ej. BMS-188494.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente antagonista de lipoproteína(a), tal como p. ej. CI-1027 o ácido nicotínico.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de lipasa, tal como p. ej. orlistato.
En el caso de una forma de realización del invento, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.
En el caso de una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonil-urea, tal como p. ej. tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.
En el caso de una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como p. ej. metformina.
En el caso de nuevamente una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como p. ej. repaglinida.
En el caso de una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona, tal como p. ej. troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o con los compuestos divulgados en el documento WO 97/41097 de la entidad Dr. Reddy's Research Foundation, en particular la 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
En el caso de una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agente inhibidor de \alpha-glucosidasa, tal como p. ej. miglitol o acarbosa.
En el caso de una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sustancia activa, que actúa sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, tal como p. ej. tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En el caso de una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos precedentemente mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonil-urea y metformina, una sulfonil-urea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonil-urea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc..
En el caso de otra forma de realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" ["Un transcrito regulado por cocaína y anfetaminas influye sobre el metabolismo de energía, la ansiedad y el vaciado gástrico en ratones"], Asakawa, A. y colaboradores, M.: Hormone and Metabolic Research [Investigación hormonal y metabólica], (2001), 33(9), 554-558), agentes antagonistas de NPY, p. ej. {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida de ácido naftaleno-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agentes agonistas de MC4 (p. ej. [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), agentes antagonistas de orexina (p. ej. 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agentes agonistas de H3 (sal con ácido oxálico de (3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agentes agonistas de TNF, agentes antagonistas de CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (documento WO 00/66585)), agentes antagonistas de CRF BP (p. ej. urocortina), agentes agonistas de urocortina, agentes agonistas de \beta3 (p. ej. 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)-etilamino]-etanol; hidrocloruro (documento WO 01/83451)), agentes agonistas de MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon = hormona estimuladora de melanocitos), agentes agonistas de CCK-A (p. ej. sal con ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2-ciclohexil-etil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (documento WO 99/15525)); agentes inhibidores de la ingestión renovada de serotonina (p. ej. dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (p. ej. el documento WO 00/71549), agentes agonistas de 5HT, p. ej. la sal con ácido oxálico de 1-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazina (documento WO 01/09111), agentes agonistas de bombesina, agentes agonistas de galanina, una hormona del crecimiento (p. ej. una hormona del crecimiento humana), compuestos que liberan hormonas del crecimiento (éster terc.-butílico de ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), moduladores de las proteínas 2 ó 3 que desacoplan a agentes agonistas de TRH (véase p. ej. el documento de patente europea EP 0.462.884), agentes agonistas de leptina (véase p. ej. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonist as a potential approach to the treatment of obesity [Agentes agonistas de leptina como un enfoque potencial para el tratamiento de la obesidad]. Drugs of the Future [Fármacos del futuro] (2001), 26(9), 873-881), agentes agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), agentes inhibidores de lipasas y amilasas (véase p. ej. el documento WO 00/40569), agentes moduladores de los PPAR (véase p. ej. el documento WO 00/78312), agentes moduladores de los RXR o agentes agonistas de TR-\beta.
En el caso de una forma de realización del invento, se describe la sustancia activa adicional leptina; véase p. ej. "Perspectives in the therapeutic use of leptin" [Perspectivas en el uso terapéutico de leptina], Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier, Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
En el caso de una forma de realización se describe la sustancia activa adicional dexanfetamina o anfetamina.
En el caso de una forma de realización se describe la sustancia activa adicional fenfluramina o dexfenfluramina.
En todavía otra forma de realización se describe la sustancia activa adicional sibutramina.
En el caso de una forma de realización se describe la sustancia activa adicional orlistato.
En el caso de una forma de realización se describe la sustancia activa adicional mazindol o fentermina.
En el caso de una forma de realización los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con sustancias inertes (de lastre), preferiblemente sustancias inertes insolubles (véase p. ej. Carob/Caromax® (Zunft H J; y colaboradores, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia [Preparación de pulpa de caroba para el tratamiento de la hipercolesterolemia] ADVANCES IN THERAPY (2001 Septiembre-Octubre), 18(5), 230-6). El Caromax es un producto que contiene caroba de la entidad Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)). La combinación con Caromax® puede efectuarse en una formulación, o por administración por separado de compuestos de la fórmula I y de Caromax®. El Caromax® se puede administrar en tal caso también en forma de alimentos, tal como p. ej. en artículos de panadería o barritas de
Müsli.
\newpage
Se entiende que cualquier combinación apropiada de los compuestos conformes al invento con uno o varios de los compuestos precedentemente mencionados y facultativamente con una o varias otras sustancias activas farmacológicamente cae dentro del ámbito de protección del presente invento.
\vskip1.000000\baselineskip
4
Este invento se refiere además a la utilización de compuestos de la fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como agentes fijadores de receptores de ligandos de PPAR. Los agentes fijadores de receptores de ligandos de PPAR son adecuados como agentes agonistas o antagonistas del receptor PPAR.
Los receptores activados por agentes proliferadores de peroxisomas (PPAR, de Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren) se pueden subdividir en los tres subtipos PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma. Éstos son codificados por diferentes genes (Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1993). Además de ello, hay dos isótopos de PPAR\gamma, a saber PPAR\gamma_{1} y \gamma_{2}. Estas dos proteínas se diferencian en 30 aminoácidos situados en el extremo terminal de NH_{2} y son el resultado de un empleo alternativo de promotores y de un empalme diferencial de ARNm (ácido ribonucleico mensajero) (Vidal-Puig, Jiménez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996).
En el caso de procesos biológicos modulados por los PPAR se trata de los procesos que son modulados por receptores o combinaciones de receptores, que responden a los ligandos de receptores de PPAR que se describen en esta patente. Estos procesos comprenden por ejemplo el transporte de lípidos plasmáticos y el catabolismo de ácidos grasos, la regulación de la sensibilidad a insulina y de niveles de azúcares en sangre, que participan en hipoglucemia/hiperinsulinismo (que son condicionados p. ej. por trastornos funcionales de las células beta del páncreas, tumores que segregan insulina y/o hipoglucemia autoinmunitaria como consecuencia de auto-anticuerpos contra insulina, el receptor de insulina, o auto-anticuerpos que tienen un efecto estimulante sobre células beta del páncreas), diferenciación de macrófagos, que conduce a la formación de placas ateroscleróticas, a reacciones inflamatorias, carcinogénesis, hiperplasia o diferenciación de adipocitos.
La adiposidad es una acumulación excesiva de tejido graso. Ciertos trabajos recientes en este sector han mostrado que el PPAR\gamma desempeña un cometido central en la expresión de genes y en la diferenciación de adipocitos. Un tejido graso excesivo está asociado con el desarrollo de enfermedades graves, tales como por ejemplo la diabetes mellitus que no exige obligatoriamente insulina (NIDDM), hipertonía, enfermedades de las arterias coronarias, hiperlipidemia, adiposidad y determinados cuadros morbosos malignos.
Los adipocitos pueden repercutir también sobre la homeostasis de glucosa mediante la formación del factor de necrosis de tumores \alpha (TNF\alpha) y otras moléculas. La diabetes mellitus que no exige obligatoriamente insulina (NIDDM) o diabetes del tipo II, es la forma más frecuente de la diabetes. De esta forma de enfermedad padecen aproximadamente 90-95% de los pacientes de hiperglucemia. En el caso de la NIDDM se presentan aparentemente una reducción de la masa de las células beta del páncreas, varios trastornos diferentes de la secreción de insulina, o una sensibilidad reducida a insulina del tejido. Los síntomas de esta forma de diabetes comprenden cansancio, frecuente liberación de agua, sed, visión difuminada, infecciones frecuentes y curación lenta de heridas, lesiones nerviosas diabéticas y enfermedades renales diabéticas. Una resistencia frente a los efectos metabólicos de la insulina es una de las características principales de la diabetes que no exige obligatoriamente insulina (NIDDM). La resistencia a insulina está caracterizada por una recepción y una reacción perjudicadas de la glucosa en órganos diana que son sensibles a insulina, tales como por ejemplo adipocitos y músculos del esqueleto así como por una inhibición perjudicada de la gluconeogénesis hepática. El defecto funcional de insulina y la represión ausente de la gluconeogénesis hepática por insulina conducen a una hiperglucemia en el estado en ayunas. Las células beta del páncreas compensan la resistencia a insulina, al segregar de modo acrecentado insulina. Sin embargo, las células beta no pueden mantener esta alta formación de insulina, por lo que disminuye la secreción de insulina inducida por glucosa y se llega a un empeoramiento de la homeostasis de glucosa y finalmente al desarrollo de una diabetes manifiesta.
La hiperinsulinemia está asimismo en conexión con una resistencia a insulina, una hipertrigliceridemia y concentraciones aumentadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (LDL). La conexión de la resistencia a insulina y de la hiperinsulinemia con estos trastornos del metabolismo se denominó "síndrome X" y se asocia intensamente con un riesgo aumentado de hipertonía y enfermedades de las arterias coronarias.
La metformina es conocida por los expertos en la especialidad para el tratamiento de la diabetes en seres humanos (documento de patente de los EE.UU. Nº 3.174.901). La metformina produce primariamente una formación reducida de glucosa en el hígado. La Troglitazona® actúa, tal como es sabido, primariamente sobre el mejoramiento de la capacidad de los músculos del esqueleto para reaccionar frente a la insulina y recibir glucosa. Es conocido que una terapia combinada con metformina y troglitazona se puede emplear para el tratamiento de trastornos que van acompañados por una diabetes (DDT 3:79-88, 1998).
Se observó que los agentes activadores de PPAR\gamma, en particular la Troglitazona® en el caso de liposarcomas (tumores con grasas) transforman un tejido cancerosa en células normales (PNAS 96:3951-3956, 1999). Además, se suponía que los agentes activadores de PPAR\gamma podrían ser útiles para el tratamiento de cánceres de mama y de intestinos (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998).
Además de ello se emplearon agentes activadores de PPAR\gamma, tales como por ejemplo Troglitazona®, se emplearon también para el tratamiento del síndrome ovarial policístico (PCO). Este síndrome, que aparece en mujeres, está caracterizado por una anovulación crónica y un hiperandrogenismo. En el caso de mujeres con este síndrome, se presentan frecuentemente también una resistencia a insulina y un riesgo aumentado de desarrollar una diabetes mellitus que no exige obligatoriamente insulina (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).
Además, se descubrió hace poco tiempo que los agentes activadores de PPAR\gamma aumentan la formación de progesterona e inhiben la génesis de esteroides en cultivos celulares con granulosa, y por lo tanto pueden ser apropiados para el tratamiento del climaterio (patente de los EE.UU. Nº 5.814.647 de Urban y colaboradores, 29 de Septiembre de 1998; B. Lorke y colaboradores, Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). El climaterio es definido como el síndrome de las alteraciones endocrinas, somáticas y psicológicas que aparecen al final de la fase capaz de procreación de las mujeres.
Los peroxisomas son orgánulos celulares, que participan en el control del potencial redox y del estrés oxidativo de células, al metabolizar a un gran número de sustancias, tales como por ejemplo peróxido de hidrógeno. Existe una serie de trastornos que están asociados con el estrés oxidativo. Así, por ejemplo, las reacciones inflamatorias van acompañadas de lesiones de tejidos, la patogénesis de enfisemas, lesiones de órganos asociadas con isquemia (choque), lesiones cardíacas inducidas por doxorrubicina, toxicidad hepática inducida por medicamentos, aterosclerosis y lesiones pulmonares debidas a hiperoxia en cada caso con la formación de especies oxigenadas reactivas y con una alteración de la capacidad reductora de las células. Por lo tanto, se sopesa que los agentes activadores de PPAR\alpha regulan, entre otros fenómenos, el potencial redox y el estrés oxidativo en células y podrían ser útiles para el tratamiento de estos trastornos (Poynter y colaboradores, J. Biol. Chem. 273, 32833-41, 1998).
Se descubrió también que los agentes agonistas del PPAR\alpha inhiben la transcripción mediada por NF_{K}B y con ello modulan diferentes reacciones inflamatorias, tales como por ejemplo la trayectoria enzimática de la sintasa de óxidos de nitrógeno (NOS) inducible y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. y colaboradores, 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9), y por lo tanto se pueden emplear para intervenciones terapéuticas en el caso de un gran número de enfermedades inflamatorias y otros estados patológicos (Colville-Nash y colaboradores, Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels y colaboradores, Nature, 393, 790-3, 1998).
Los agentes proliferadores de peroxisomas activan a los PPAR, que a su vez actúan como factores de transcripción y provocan la diferenciación, el crecimiento celular y la proliferación de peroxisomas. Se supone también que los agentes activadores de PPAR desempeñan un cierto cometido en los casos de hiperplasia y carcinogénesis, y modifican las capacidades enzimáticas de células de animales, tales como por ejemplo células de roedores, pero estos agentes activadores de PPAR parecen tener solamente repercusiones negativas mínimas sobre células humanas (Green, Biochem. Pharm. 43(3): 393, 1992). La activación de los PPAR conduce a un rápido aumento de la transpeptidasa y la catalasa de gamma-glutamilo. El PPAR\alpha es activado por una serie de ácidos grasos de longitud intermedia y ácidos grasos de cadena larga, y participa en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos en tejidos tales como hígado, corazón, músculos del esqueleto y tejido graso pardo (Issemann y Grene, ibid.; Beck y colaboradores, Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Los agentes activadores farmacológicos de PPAR\alpha, tales como por ejemplo fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil y bezafibrato, participan asimismo en la considerable reducción de triglicéridos en plasma así como en una moderada reducción de colesterol de LDL, y son empleados en particular para el tratamiento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y adiposidad. El PPAR\alpha, tal como es sabido, participa también en trastornos inflamatorios (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
El receptor nuclear humano PPAR\delta fue clonado también a partir de una biblioteca de ANDc de células de osteosarcomas humanos y se describe totalmente en la cita de A. Schmidt y colaboradores, Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992). El contenido de estas manifestaciones es recogido como referencia en este documento de patente. Se ha de hacer mención al hecho de que el PPAR\delta es designado en la bibliografía también como PPAR\beta y como NUC1, refiriéndose cada uno de estos nombres al mismo receptor. Así, el receptor es denominado como NUC1 en la cita de A. Schmidt y colaboradores, Molecular Endocrinology, 6:1634-1641, 1992. El PPAR\delta se detecta en tejidos tanto embrionarios como también adultos. Se informó de que este receptor participa en la regulación de la expresión de algunos genes específicos para grasas y desempeña un cometido en el proceso de la adipogénesis (Amri, E y colaboradores, J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995). Se sabe que las enfermedades ateroscleróticas son provocadas por una serie de factores tales como por ejemplo hipertonía, diabetes, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y niveles altos de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Además de la reducción de los riesgos debidos a efectos sobre la concentración de los lípidos plasmáticos y otros factores de riesgo, los agentes agonistas de PPAR\alpha tienen efectos ateroprotectores directos (Frick M.H. y colaboradores, 1997, Circulation 96:2137-2143, de Faire y colaboradores, 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11º suplemento 1:257-63).
Hace poco tiempo se comprobó que los agentes agonistas de PPAR\delta son útiles para aumentar los niveles de HDL y por lo tanto son apropiados para el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas (Leibowitz y colaboradores, WO/9728149). Las enfermedades ateroscleróticas comprenden enfermedades vasculares, una enfermedad cardíaca coronaria, enfermedades cerebrovasculares y enfermedades de los vasos periféricos. Una enfermedad cardíaca coronaria abarca la muerte debida a esta enfermedad cardíaca coronaria, un infarto de miocardio y una revascularización coronaria. Las enfermedades cerebrovasculares comprenden infartos isquémicos o hemorrágicos y ataques isquémicos transitorios.
Los subtipos de PPAR\gamma participan en la activación de la diferenciación de los adipocitos y no desempeñan ningún cometido en la estimulación de la proliferación de los peroxisomas en el hígado. La activación del PPAR\gamma participa en la diferenciación de adipocitos mediante la activación de la expresión de genes específicos para adipocitos (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). Las secuencias de ADN de los subtipos de PPAR\gamma se describen en la cita de Elbrecht y colaboradores, BBRC 224; 431-437 (1996). Aún cuando los agentes proliferadores de peroxisomas, inclusive fibratos y ácidos grasos, activan la actividad de transcripción de los PPAR's, solamente se identificaron derivados de prostaglandina J_{2}, tales como el metabolito de ácido araquidónico 15-desoxi-delta^{12,14}-prostaglandina J_{2} (15d-PGJ_{2}) como ligandos naturales, que son específicos para el subtipo de PPAR\gamma, que también se fija a tiazolidinadionas. Esta prostaglandina activa a la adipogénesis dependiente del PPAR\gamma, pero activa al PPAR\alpha solamente en altas concentraciones (Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spielgelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehmann, Cell, 83:813-819, 1995). Esto es una indicación adicional a que los subtipos de la familia PPAR se diferencian en su reacción farmacológica frente a ligandos.
De ello se deduce que los compuestos, que activan al PPAR\alpha, o tanto al PPAR\alpha como también al PPAR\gamma, deberían ser medicamentos hipertrigliceridémicos muy eficaces, que se puedan emplear para el tratamiento de una dislipidemia asociada con aterosclerosis, de una diabetes mellitus que no exige obligatoriamente insulina, del síndrome X (Staels, B. y colaboradores, Curr. Pharm. Des., 3(1), 1-4 (1997)) y de una hiperlipidemia combinada familiar (FCH). El síndrome X es el síndrome que se caracteriza por una primera fase resistente a insulina, que produce hiperinsulinemia, dislipidemia y una tolerancia perjudicada a la glucosa, y puede progresar hasta llegar a una diabetes mellitus que no exige obligatoriamente insulina (diabetes del tipo II), que está caracterizada por hiperglucemia. La FCH está caracterizada por hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia en el mismo paciente y en la misma familia.
El presente invento se refiere a compuestos de la fórmula I, que son apropiados para la modulación de receptores de PPAR, así como para una serie de otras aplicaciones farmacéuticas vinculadas con ellos.
Los compuestos de la fórmula I son adecuados por ejemplo para el tratamiento de dislipidemia, resistencia a insulina, diabetes del tipo I y del tipo II, trastornos de la tolerancia a glucosa, síndrome X, obesidad, trastornos de las comidas, trombosis, inflamaciones, cardiomiopatía, así como para la protección de las células beta y la protección frente a la oxidación de ácidos grasos (véase p. ej. Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis [Enfermedad metabólica y aterosclerosis], Pharmacological Research [Investigación farmacológica], volumen 44, Nº 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease [Cometidos de los PPAR's en la salud y la enfermedad], NATURE, VOLUMEN 405, 25 de Mayo de 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptinal control to clinical practice [Receptores activados por agentes proliferadores de peroxisomas; desde el control de la transcripción hasta la práctica clínica], Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-
254).
La actividad de los compuestos se ensayó de la siguiente manera:
Para el análisis de la intensidad de acción de las sustancias, que se fijan al PPAR\alpha humano y lo activan de una manera agonista, se usa un linaje celular HEK transfectado establemente (HEK = human embryo kidney = riñón de embrión humano) que se designa aquí como "linaje de células reporteras de PPAR\alpha".
La actividad de los agentes agonistas de PPAR\alpha se determina en un ensayo durante 3 días, que se describe seguidamente:
El linaje de células reporteras de PPARalfa se cultiva hasta una confluencia del 80% en un medio DMEM (# 41965-039, Life Technologies), que es provisto de las siguientes adiciones: 10% de cs-FKS (suero de ternero fetal, #SH-30068.03, Hyclone), antibióticos (0,5 mg/ml de zeozin [#R250-01, Invitrogen], 0,5 mg/ml de G418 [#10131-019, Life Technologies], una solución al 1% de penicilina y estreptomicina [#15140-031, Life Technologies]) y 2 mM de L-glutamina (#25030-032, Life Technologies). La cultivación se efectúa en clásicos frascos de cultivo celular (# 33111, Becton Dickinson) en un armario de incubación de cultivos celulares a 37ºC y con 5% de CO_{2}. Las células confluyentes en un 80% se lavan una vez con 30 ml de PBS (#14190-094, Life Technologies), se tratan a 37ºC durante 2 min con 2 ml de una solución de tripsina (#25300-054, Life Technologies), se recogen en 5 ml del medio antes descrito y se recuentan en un aparato para recontar células. Después de la dilución hasta 500.000 células/ml, se siembran en cada caso 100.000 células por pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos con un fondo de material plástico transparente (#3610, Corning Costar). Las placas se incuban durante 24 h en un armario de incubación de cultivos celulares a 37ºC y con 5% de CO_{2}.
Los agentes agonistas de PPARalfa, que se han de ensayar, se disuelven en una concentración de 10 mM en DMSO. Esta solución original se diluye en un medio DMEM exento de Rojo de fenol (#21063-029, Life Technologies), que se había mezclado con 5% de cs-FKS (sH-30068.03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (#25030-032, Life Technologies) y los antibióticos que ya se han descrito en el párrafo referido a "siembra de las células" (Zeozina, GA418, penicilina y estreptomicina).
Usualmente se ensayan sustancias de ensayo en 11 diferentes concentraciones (10 \muM; 3,3 \muM; 1 \muM; 0,33 \muM; 0,1 \muM; 1 \muM; 0,033 \muM; 0,01 \muM; 0,0033 \muM; 0,001 \muM; 0,00033 \muM; y 0,0001 \muM). Los compuestos más potentes se ensayan en unos intervalos de concentraciones desde 1 \muM hasta 10 pM o desde 100 nM hasta 1 pM. El medio del linaje de células reporteras de PPARalfa sembrado en el día 1 se retira totalmente por aspiración de cada pocillo y las sustancias de ensayo diluidas en el medio se añaden inmediatamente a las células. La dilución y la adición de las sustancias se puede efectuar con un autómata robot (Beckman Biomek 2000). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio es de 100 \mul por pocillo de una placa de 96 pocillos. La concentración de DMSO en el ensayo está siempre por debajo de 0,1% de v/v, con el fin de evitar los efectos tóxicos para las células que presenta el disolvente.
Cada placa se cubre con un agente agonista de PPARalfa patrón, que también se diluye en 11 diferentes concentraciones a fin de detectar la capacidad funcional del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban durante 24 h en un armario de incubación a 37ºC y con 5% de CO_{2}.
Las células reporteras de PPARaalfa, tratadas con las sustancias de ensayo, se sacan del armario de incubación y se congelan durante 1 h a -20ºC, con el fin de mejorar la lisis celular. Después de la descongelación de las placas, que se efectúa durante por lo menos 30 min a la temperatura ambiente, se añaden por pipeteo a cada pocillo 50 \mul del tampón 1 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) y las placas, a continuación de ello, se transfieren a un aparato para la medición de luminiscencia como unidad de pipeteo (Luminoscan Ascent, LabSystems). La reacción con luciferasa se inicia en el aparato de medición mediante adición por pipeteo cada vez de 50 \mul del tampón 2 (Luc-Screen kit #LS1000, PE Biosystems Tropix) a cada pocillo de la placa de 96 pocillos. La adición del tampón en cada pocillo individual se efectúa a intervalos de tiempo definidos e iguales, de acuerdo con los datos del fabricante del aparato (LabSystems). Todas las muestras se miden exactamente a los 16 min. después de la adición del tampón 2. El tiempo de medición es de 10 s (segundos) por muestra.
Los datos brutos del aparato de medición de la luminiscencia se transfieren a un archivo de Microsoft Excel-File. Las curvas de dosis y efecto, así como los valores de EC_{50} [concentración eficaz del 50%] se calculan con el programa XL.Fit de acuerdo con los datos preestablecidos por el fabricante (IDBS).
Los resultados para la actividad de los compuestos de la fórmula I conformes al invento se indican en la siguiente Tabla I:
TABLA I
5
A partir de la Tabla I puede observarse que los compuestos de la fórmula I, conformes al invento, activan al receptor PPAR\alpha y con ello producen en el organismo una disminución del nivel de triglicéridos, de una manera análoga a como lo hacen los fibratos utilizados a escala clínica (véase p. ej. J.-Ch. Fruchard y colaboradores, PPAR'S, Metabolic Disease and Atherosclerosis [PPAR'S, enfermedad metabólica y aterosclerosis]. Pharmacological Research, volumen 44, Nº 5, 2001; S. Kersten y colaboradores; cometidos de los PPAR's en salud y enfermedad, NATURE, VOLUMEN 405, 25 de Mayo de 2000; I. Pineda y colaboradores: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice [Receptores activados por agentes proliferadores de peroxisomas, desde el control de la transcripción hasta la práctica clínica], Curr. Opin. Lipidol 12: 2001, 245-254).
Los Ejemplos seguidamente descritos sirven para explicar el invento, pero sin limitar a éste. Los puntos de fusión y de descomposición (Fp. = p.f.) medidos no fueron corregidos y dependen en términos generales de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo I
6
3-[2-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol 3
7
En una mezcla de 50 ml de dimetil-formamida y 50 ml de tetrahidrofurano se añaden mediando enfriamiento por hielo en primer lugar 2,25 g de una suspensión al 80 por ciento de hidruro de sodio y luego 5,8 g de 1,3-ciclohexanodiol. Se agita posteriormente durante 3 horas a aproximadamente 25ºC. Luego se añaden a ello 10,5 g de 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol (1), se calienta a 70ºC y se controla mediante cromatografía de capa fina. Después de haberse terminado la reacción, se vierte sobre una mezcla de hielo y agua y se extrae con acetato de etilo. Después de haberla separado, la fase orgánica se seca, se concentra por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano = 1:1). Se obtiene el alcohol 3 como un aceite. C_{16}H_{18}FNO_{3} (291,33) MS(ESI): 292 (M + H^{+}).
Éster metílico de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-6-metil-benzoico 5
8
9
En una mezcla de 10 ml de dimetil-formamida y 20 ml de tetrahidrofurano se incorporan mediando enfriamiento con hielo 0,3 g de una suspensión (al 80%) de hidruro de sodio. A continuación se añade a ello 1 g del alcohol 3 en 5 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. A continuación se añaden a ello 0,8 g del bromuro 4 y se agita mediando control por DC (Dünnschicht Chromatography = cromatografía de capa fina) a la temperatura ambiente durante 3-5 horas hasta una conversión amplia. Se vierte sobre una mezcla de hielo y agua, se extrae múltiples veces con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con un poco de agua, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de acetato de etilo y n-heptano = 1:2). Se obtiene el éster metílico 5 en forma de un aceite. C_{26}H_{28}FNO_{5} (453,52) MS(ESI): 454 (M + H^{+}).
Ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloxi}-6-metil-benzoico 6
10
11
2 g del éster 5 se calientan a reflujo durante 6 horas en 150 ml de terc.-butanol y 24 ml de una solución al 50 por ciento de hidróxido de sodio. Se eliminan 4/5 del butanol en vacío, se diluye con agua y se acidifica mediando enfriamiento con hielo. El producto se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío y mediante filtración del residuo a través de gel de sílice (con una mezcla de (CH_{2}Cl_{2} y MeOH = 20:1) se obtiene el ácido 6 C_{25}H_{26}FNO_{5} (432,42) MS(ESI): 433 (M + H^{+}).
Ejemplo II
12
2-(4-Fluoro-fenil)-4-yodometil-oxazol 2
13
31 g (123 mmol) de p-fluoro-benzamida y 33 g (123 mmol) de 1,3-dicloro-acetona se agitan durante 2 horas sin ningún disolvente a 120ºC. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se disuelve con 250 ml de acetato de etilo. Esta solución se diluye con 400 ml de n-heptano y se lava 3 veces con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se filtra a través de 250 ml de gel de sílice y se lava posteriormente con 200 ml de una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (4:1). Después de haber separado el disolvente por destilación, se obtiene 4-clorometil-2-(4-fluoro-fenil)-oxazol 1 como un producto bruto. Éste se disuelve en 650 ml de acetona y a continuación se añaden 90 g de NaI. Seguidamente se calienta a reflujo durante 16 horas, luego el disolvente se elimina ampliamente, el residuo sólido se suspende en 200 ml de una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (1:1) y se filtra a través de 200 ml de gel de sílice. El precipitado se lava posteriormente todavía con 500 ml de una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (1:1) y la fase orgánica se concentra por evaporación. Al concentrar por evaporación comienza la cristalización del yoduro 2 como un material cristalizado de color blanco. La DC se realiza con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (6:1). R_{f} = 0,4 para 2 y R_{f} = 0,35 para 1. C_{10}H_{7}FINO (303,08) MS(ESI): 304 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
10,8 g (93,1 mmol) de cis/trans-1,3-ciclohexanodiol y 15,4 g (61,8 mmol) de óxido de dibutil-estaño se calientan en 800 ml de tolueno durante 5 horas en un aparato separador de agua. Después de haber separado por destilación 400 ml de tolueno, se deja enfriar a la temperatura ambiente y se añaden consecutivamente 280 ml de DMF seca, 15 g (49,5 mmol) de 2 y 12,7 g (80,1 mmol) de CsF seco. La mezcla heterogénea se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente (control por DC del educto 2). Después de haber añadido 200 ml de acetato de etilo, se lava tres veces con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se filtra a través de 150 ml de gel de sílice y se concentra por evaporación. El residuo cristaliza después de haber añadido una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (6:1). Después de haber recristalizado adicionalmente a partir de una mezcla de n-heptano y acetato de etilo, se obtiene el producto 3a (mezcla de enantiómeros cis). La mezcla de enantiómeros trans 3b se obtiene a partir de las aguas madres de cristalización después de haber concentrado por evaporación y cromatografiado. La DC se realiza con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (1:1). R_{f} de 3a (cis) = 0,2, R_{f} de 3b (trans) = 0,3. C_{16}H_{18}FNO_{3} (291,33) MS(ESI): 292
(M + H^{+}).
La separación del par de enantiómeros 3a se efectúa mediante HPLC (de High Pressure Liquid Chromatography = cromatografía de líquido a alta presión) quiral. En este caso se eluye primeramente el enantiómero (+) dextrógiro (+)3a y después de ello el enantiómero (-) levógiro (-)3a (Chiralpak AD 250 x 4,6; con una mezcla de acetonitrilo y metanol (9:1).
La coordinación de la estereoquímica absoluta se efectúa mediante análisis estructural por rayos X de los ésteres con ácido canfánico de los diastereoisómeros 3 separados.
\vskip1.000000\baselineskip
cis-Éster metílico de ácido 2-(3-(2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 5b
15 
\vskip1.000000\baselineskip
1,05 g (3,6 mmol) de (-)3a, 1,3 g (5,4 mmol) de 4 y 130 mg de KI se disuelven en 12 ml de DMF seca. Después de haber añadido 140 mg (5,7 mmol) de NaH al 95% se deja en agitación durante 1 hora a la temperatura ambiente. Con el fin de obtener mejores rendimientos en lo que se refiere al educto (-)3a, se añaden otras 2 veces más las mismas cantidades del compuesto 4 y NaH y se agita cada vez durante 1 hora. Luego se deja reposar durante una noche. La solución de reacción se diluye con 150 ml de acetato de etilo y se vierte sobre 50 ml de agua. Después de haber lavado durante 2 horas más con una solución de NaCl, la fase orgánica se filtra a través de gel de sílice, se concentra por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo, 1:1). Se obtiene 5b como un material sólido amorfo incoloro. DC con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (1:1). R_{f} = 0,5. C_{26}H_{28}FNO_{5} (453,52) MS(ESI): 454 (M + H^{+}).
(+)-cis-Ácido 2-(3-(2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 6b 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
4,2 g (9,2 mmol) del compuesto 5b se disuelven en 120 ml de t-BuOH. Después de haber añadido 50 ml de una solución acuosa al 50% de KOH, se hierve a 100ºC durante 24 horas. Para el tratamiento, se deja enfriar y luego se diluye con 100 ml de acetato de etilo. Por adición de HCl acuoso 2 N, la fase acuosa se ajusta a un ligero carácter ácido y se extrae 2 veces más con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra, se concentra por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco concentrado, 30/5/1). Se obtiene el compuesto 6b como un material sólido amorfo de color blanco. DC (con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco concentrado, 30/5/1). R_{f} = 0,3. Recristalización a partir de tolueno. C_{25}H_{26}FNO_{5} (432,42) MS(ESI): 433 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III
17 
\vskip1.000000\baselineskip
(-)-cis-Ácido 2-(3-(2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 6a
A partir de (+)3a y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico 4 se obtiene análogamente al Ejemplo I el producto 6a con el peso molecular 432,42 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 433 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IV
18 
\vskip1.000000\baselineskip
cis-Ácido 2-(3-(2-(4-metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 7b
170 mg (0,39 mmol) del compuesto 6b se calientan a una temperatura del baño de aceite de 120ºC durante 20 horas en 4 ml de una solución de NaOMe y MeOH 5,6 M. Después de haber añadido acetato de etilo y HCl 2 N se trata de una manera análoga a la síntesis del compuesto 6b. Se obtiene el compuesto 7b como un material amorfo incoloro. DC (con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco concentrado, 30/5/1). R_{f} - 0,3. C_{26}H_{29}NO_{6} (451,52) MS(ESI): 452 (M + H^{+}).
\newpage
Por la misma vía se obtiene a partir del compuesto 6a el estereoisómero 7a:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
DC (con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco concentrado, 30/5/1). R_{f} - 0,3. C_{26}H_{29}NO_{6} (451,52) MS(ESI): 452 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V (11a) y Ejemplo VI (11b)
20 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
cis-3-(2-Fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol 12a,b
22 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 1,3-ciclohexanodiol y 4-yodometil-2-fenil-oxazol se obtiene el racemato 12 con el peso molecular de 273,33 (C_{16}H_{19}NO_{3}); MS(ESI): 274 (M + H^{+}).
La separación de los enantiómeros se efectúa mediante HPLC en una columna quiral. En este caso se eluye primeramente el enantiómero (+) 12a y después de ello el enantiómero (-) 12b (Chiralpak OD 250x4,6; con una mezcla de n-heptano, etanol y acetonitrilo = 110:2:1 + 0,05% de ácido trifluoroacético).
cis-Éster metílico de ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 13a
24
A partir del compuesto 12a y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el compuesto 13a con el peso molecular de 435,52 (C_{26}H_{29}NO_{5}); MS(ESI): 436 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
cis-Éster metílico de ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 13b
25
A partir del compuesto 12b y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el compuesto 13b con el peso molecular de 435,52 (C_{26}H_{29}NO_{5}); MS(ESI): 436 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
cis-Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 11a
A partir del compuesto 13a se obtiene por saponificación el compuesto 11a con el peso molecular de 421,50 (C_{25}H_{27}NO_{5}); MS(ESI): 422 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
cis-Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 11b
A partir del compuesto 13b se obtiene por saponificación el compuesto 11b con el peso molecular de 421,50 (C_{25}H_{27}NO_{5}); MS(ESI): 422 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VII (14a) y Ejemplo VIII (14b)
26 
\vskip1.000000\baselineskip
27
cis-3-(2-p-Tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexanol 15a,b
28
A partir de ciclohexanodiol y 4-yodometil-2-p-tolil-oxazol se obtiene el racemato 15 con el peso molecular de 287,36 (C_{17}H_{21}NO_{3}); MS(ESI): 288 (M+H^{+}).
La separación de los enantiómeros se efectúa mediante HPLC en una columna quiral. En tal caso se eluye primeramente el enantiómero (+) 15a y después de ello el enantiómero (-) 15b (Chiralpak OD 250x4,6; con una mezcla de n-heptano, etanol y acetonitrilo = 110:5:1 + 0,05% de ácido trifluoroacético).
cis-Éster metílico de ácido 2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 16a
30
A partir del compuesto 15a y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el compuesto 16a con el peso molecular de 449,55 (C_{27}H_{31}NO_{5}); MS(ESI): 450 (M+H^{+}).
cis-Éster metílico de ácido 2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 16b
31
A partir del compuesto 15b y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el compuesto 16b con el peso molecular de 449,55 (C_{27}H_{31}NO_{5}); MS(ESI): 450 (M+H^{+}).
cis-Ácido 2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 14a
A partir del compuesto 16a se obtiene el compuesto 14a con el peso molecular de 435,52 (C_{26}H_{29}NO_{5}); MS(ESI): 436 (M+H^{+}).
cis-Ácido 2-metil-6-[3-(2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 14b
A partir del compuesto 16b se obtiene el producto deseado con el peso molecular de 435,52 (C_{26}H_{29}NO_{5}); MS(ESI): 436 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo IX (17a) y Ejemplo X (17b)
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
cis-3-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol 18a,b 
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de ciclohexanodiol y 2-(4-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene el racemato 18 con el peso molecular de 305,35 (C_{17}H_{20}FNO_{3}); MS(ESI): 306 (M+H^{+}).
La separación de los enantiómeros se efectúa por HPLC en una columna quiral. En este caso se eluye primeramente el enantiómero (+) 18a y después de ello el enantiómero (-) 18b (Chiralpak OD 250x4,6; con una mezcla de n-heptano, etanol y acetonitrilo = 110:2:1 + 0,05% de ácido trifluoroacético).
\vskip1.000000\baselineskip
cis-Éster metílico de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 19a
36 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del compuesto 18a y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el compuesto 19a con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
cis-Éster metílico de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 19b
37
A partir del compuesto 18b y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el compuesto 19b con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
cis-Ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 17a
A partir del compuesto 19a se obtiene por saponificación el compuesto 17a con el peso molecular de 453,52 (C_{26}H_{28}FNO_{5}); MS(ESI): 454 (M+H^{+}).
cis-Ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 17b
A partir del compuesto 19b se obtiene análogamente el compuesto 17b con el peso molecular de 453,52 (C_{26}H_{28}
FNO_{5}); MS(ESI): 454 (M+H^{+}).
Ejemplo XI (20) y Ejemplo XII (21)
38
39
Éster etílico de ácido 5-bromometil-2-metil-benzoico 22 y Éster etílico de ácido 2-bromometil-5-metil-benzoico 23
40
Una solución de 3,5 g del éster etílico de ácido 2,5-dimetil-benzoico, 3,15 g de N-bromo-succinimida y 100 ml de tetracloruro de carbono se calienta a reflujo durante 3 horas mediando iluminación con una foto-lámpara de 300 vatios. El precipitado resultante se separa por filtración y el material filtrado concentrado por evaporación se cromatografía en presencia de gel de sílice. Se obtiene de esta manera una mezcla aproximadamente 2:3 (de 22:23) de los bromuros de bencilo regioisómeros 22 y 23 con el peso molecular de 257,13 (C_{11}H_{12}BrO_{2}); MS(ESI+): 257 (M+H^{+}).
Rac-cis-éster etílico de ácido 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-2-metil-benzoico 24 y Rac-cis-éster etílico de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-benzoico 25
42
43
A una suspensión de 40 mg de hidruro de sodio (al 55-65% en un aceite de parafina) en 1 ml de dimetil-formamida a 0ºC se le añade gota a gota una solución de 150 mg de rac-cis-3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexanol 3a en 0,5 ml de dimetil-formamida. Después de haberse terminado el desprendimiento de gases, se añaden 198 mg de una mezcla 2:3 de éster etílico de ácido 5-bromometil-2-metil-benzoico 22 y 2-bromometil-5-metil-benzoico 23. Después de 30 minutos a 0ºC se deja reaccionar todavía durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se vierte en una solución de cloruro de amonio y se extrae dos veces con MTBE. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y concentrado por evaporación en un evaporador rotatorio, el producto se purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice (con el eluyente: mezcla de n-heptano y acetato de etilo 3:1). Se obtiene de esta manera el producto que se eluye con mayor rapidez rac-cis-éster etílico de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-benzoico 25 con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI+): 468 (M+H^{+}).
Además se aísla el producto que se eluye posteriormente, rac-cis-éster etílico de ácido 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-2-metil-benzoico 24 con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI+): 468 (M+H^{+}).
Rac-cis-ácido 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-2-metil-benzoico 20
Una suspensión de 47 mg de rac-cis-éster etílico de ácido 5-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilo-
ximetil}-2-metil-benzoico 24, 2 ml de 1,1-dimetil-etanol y 50% (p/p = peso/peso) de hidróxido de potasio se calienta a 85ºC durante 2 horas (con un baño de aceite). Se ajusta a un pH de 3 con ácido clorhídrico diluido y se extrae dos veces con MTBE. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y concentrado por evaporación en un evaporador rotatorio, se purifica el producto por cromatografía. Se obtiene de esta manera el producto 20 con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI+): 440 (M+H^{+}).
Análogamente al compuesto 20 se prepara:
Rac-cis-ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-benzoico 21 obtenido a partir del rac-cis-éster etílico de ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-5-metil-benzoico 25.
Ejemplo XIII
Rac-cis-ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 26 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del compuesto rac-trans 3b y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico se obtiene el producto 26 con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 440 (M+H^{+}).
Ejemplo XIV
45 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-(4-Fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-1,3-dioxan-5-il-metanol 28
46 
\vskip1.000000\baselineskip
1,0 g (6,7 mmol) de 5-hidroximetil-(1,3)dioxan-5-il-metanol y 0,5 g (16,5 mmol) del compuesto 2 se disuelven en 20 ml de DMF seca. Después de haber añadido 300 mg de NaH al 55% en un aceite de parafina se deja en agitación a la temperatura ambiente durante 1 hora. El tratamiento se efectúa de una manera análoga a la síntesis del compuesto 5b. Se obtiene el compuesto 28 como un material amorfo de color blanco. DC (con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo 1:2). R_{f} = 0,4, C_{16}H_{18}FNO_{5} (323.33) MS 324,2 M + H^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-[1,3]dioxan-5-ilmetoximetil]-6-metil-benzoico 29
47
El compuesto 29 se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto 5b a partir de los compuestos 28 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-[1,3]dioxan-5-ilmetoximetil]-6-metil-benzoico 27
El compuesto 27 se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto 6b a partir del compuesto 29 por saponificación.
Ejemplo XV
48
Ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohex-3-enilmetoximetil}-6-metil-benzoico 31
Partiendo de (1-hidroximetil-ciclohex-3-enil)-metanol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene, como se ha descrito para el compuesto 27, el producto 31 con el peso molecular de 465,53 (C_{27}H_{28}FNO_{5}); MS(ESI): 466 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XVI
49
Ácido 2-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil]-ciclohexilmetoximetil}-6-metil-benzoico 32
Partiendo de (1-hidroximetil-ciclohexil)-metanol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene, de una manera análoga a como se ha descrito para el compuesto 27, el producto 32 con el peso molecular de 467,53 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XVII
50
Rac-trans-ácido 2-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 33
A partir de trans-1,2-dihidroxi-ciclohexanol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene, de una manera análoga al compuesto 27, el producto deseado con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 440 (M+H^{+}).
Ejemplo XVIII
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 34
A partir de 1,4-ciclohexanodiol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el compuesto 34 con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 440 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIX
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclopent-2-eniloximetil}-6-metil-benzoico 35
A partir de ciclopent-2-eno-1,4-diol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el compuesto 35 con el peso molecular de 423,45 (C_{24}H_{22}FNO_{5}); MS(ESI): 424 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XX
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-il]-metoxi}-ciclooctiloximetil}-6-metil-benzoico 36
A partir de 1,5-ciclooctanodiol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el compuesto 36 con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
Ejemplo XXI
54
Rac-trans-ácido 2-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclooctiloximetil}-6-metil-benzoico 37
A partir de trans-1,2-ciclooctanodiol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el producto deseado con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
Ejemplo XXII
55
Rac-cis-ácido 2-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-metil-ciclohexilmetoximetil}-6-metil-benzoico 38
A partir de cis-(2-hidroximetil-ciclohexil)-metanol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el producto 38 con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
Ejemplo XXIII
56
Ácido 2-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-metil-ciclohexilmetoximetil}-6-metil-benzoico 39
A partir de (3-hidroximetil-ciclohexil)-metanol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el producto 39 con el peso molecular de 467,54 (C_{27}H_{30}FNO_{5}); MS(ESI): 468 (M+H^{+}).
Ejemplo XXIV
57
Rac-cis-ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 40
A partir de cis-3-hidroximetil-ciclohexanol, del yoduro 2 y del bromuro 4 se obtiene el producto 40 con el peso molecular de 453,52 (C_{26}H_{28}FNO_{5}); MS(ESI): 454 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXV
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Rac-cis-ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-cicloheximetoximetil}-6-metil-benzoico 41
A partir de cis-3-hidroximetil-ciclohexanol, del bromuro 4 y del yoduro 2 (con inversión de la sucesión de reacciones) se obtiene el producto 41 con el peso molecular de 453,52 (C_{26}H_{28}FNO_{5}); MS(ESI): 454 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXVI
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Rac-cis-ácido 2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-6-metil-benzoico 42
A partir de cis-3-hidroximetil-ciclohexanol, del yoduro 2 y del éster etílico de ácido 2-hidroxi-6-metil-benzoico se obtiene el producto 42 con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 440 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXVII
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Rac-trans-ácido 2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexilmetoxi}-6-metil-benzoico 43
A partir de trans-4-hidroximetil-ciclohexanol, del yoduro 2 y del éster etílico de ácido 2-hidroxi-6-metil-benzoico se obtiene el producto 43 con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 440 (M+H^{+}).
Ejemplo XXVIII
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Rac-cis-ácido 2-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-6-metil-benzoico 44
A partir de cis-3-etinil-ciclohex-2-enol, del éster etílico de ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico y del yoduro 2 se obtiene el producto 44 con el peso molecular de 437,52 (C_{26}H_{28}FNO_{4}); MS(ESI): 438 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXIX
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Rac-trans-ácido 2-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexil}-etil)-6-metil-benzoico 45
A partir de trans-3-etinil-ciclohex-2-enol, del éster etílico de ácido 2-metil-6-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico y del yoduro 2 se obtiene el producto 45 con el peso molecular de 437,52 (C_{26}H_{28}FNO_{4}); MS(ESI): 438 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXX
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Rac-trans-ácido 2-(3-(2-(4-fluoro-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 46
A partir de la mezcla racémica de enantiómeros trans 3b (véase el Ejemplo I) y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico 4 se obtiene el deseado producto con el peso molecular de 439,49 (C_{25}H_{26}FNO_{5}); MS(ESI): 440 (M+H^{+}).
Ejemplo XXXI
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 2-(cis-3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 47 y Éster metílico de ácido 2-(trans-3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico 48
65
8,7 g de 1,3-ciclohexanodiol se disuelven con 12 g de óxido de dibutilestaño en 600 ml de tolueno y se calientan a reflujo hasta ebullición en un aparato separador de agua. El volumen de reacción se reduce a la mitad a lo largo de la duración de la reacción. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, y se mezcla con 300 ml de DMF, 9,0 g del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico y 9,4 g de fluoruro de cesio. Se agita posteriormente durante 12 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye por adición de acetato de etilo y se lava con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de n-heptano y acetato de etilo = 50:1 6 1:2). Se obtienen aproximadamente 6 g del alcohol 47 (cis-racemato) en forma de un aceite. C_{16}H_{22}O_{4} (278,35), MS(ESI): 279 (M + H^{+}). El trans-1,3-ciclohexanodiol no convertido se eluye asimismo desde la columna de cromatografía. Se alquila de una manera análoga al Ejemplo I mediando utilización de hidruro de sodio y del éster metílico de ácido 2-bromometil-6-metil-benzoico. Después de un tratamiento análogo y de cromatografía como se describe para el cis-racemato se obtiene el trans-racemato 48 C_{16}H_{22}O_{4} (278,35), MS(ESI): 279 (M + H^{+}).
Los racematos 47 y 48 se separan por cromatografía en fase quiral (Chiralpak AD/2 250x4,6; con una mezcla de n-heptano, etanol y metanol = 25:0,5 + 0,1% de ácido trifluoroacético), R_{t} (de 47a) = 8,9 min; tiempo de retención del enantiómero R_{t} (de 47b) = 9,9 min (los tiempos de retención absolutos varían con las condiciones exactas de cromatografía).
Las reacciones descritas a continuación se pueden llevar a cabo tanto con los estereo-isómeros puros como también con mezclas de los estereoisómeros.
Éster metílico de ácido 2-{3-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 49
66
A una solución de 200 mg del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico en 5 ml de dimetil-formamida se le añaden a la temperatura ambiente 50 mg de una suspensión de hidruro de sodio al 60 por ciento, y a continuación 408 mg de 2-(4-bromo-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol. Después de una hora se añade metil-terc.-butil-éter y se extrae con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se purifica por RP-HPLC (RP de Reverse Phase = fase inversa). Se obtiene el producto 49 como un aceite de color amarillo claro. C_{27}H_{30}BrO_{5} (528,45), MS(ESI): 528,2, 530,2 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 50
67 
\vskip1.000000\baselineskip
117 mg del compuesto 49 se agitan en una mezcla de 10 ml de terc.-butanol y 1 ml de una solución 10 N de hidróxido de potasio a 90ºC. Después de dos días se acidifica con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtiene el compuesto 50 como un material sólido amorfo. C_{26}H_{28}BrNO_{5} (514,52), MS(ESI): 514,29, 516,29 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXII
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 51
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-bromo-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al Ejemplo 50, el producto 51 con el peso molecular de 514,42 (C_{26}H_{28}BrNO_{5}), MS(ESI): 514,30, 516,30 (M + H^{+}).
Ejemplo XXXIII
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 52
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-fluoro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 52 con el peso molecular de 453,52 (C_{26}H_{28}FNO_{5}), MS(ESI): 454,35 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXIV
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 53
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-metoxi-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 53 con el peso molecular de 465,55 (C_{27}H_{31}NO_{6}), MS(ESI): 466,37 (M + H^{+}).
Ejemplo XXXV
71 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 54
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-trifluorometil-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 54 con el peso molecular de 503,52 (C_{27}H_{28}F_{3}NO_{5}), MS(ESI): 504,37 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXXVI
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 57
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-cloro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 57 con el peso molecular de 469,97 (C_{28}H_{28}CINO_{5}), MS(ESI): 470,43 (M + H^{+}).
Ejemplo XXXVII
73
Ácido 2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 58
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(4-cloro-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 58 con el peso molecular de 469,97 (C_{28}H_{28}CINO_{5}), MS(ESI): 470,40 (M + H^{+}).
Ejemplo XXXVIII
74
Ácido 2-{3-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 59
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-metil-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 59 con el peso molecular de 449,55 (C_{27}H_{31}NO_{5}), MS(ESI): 450,53 (M + H^{+}).
Ejemplo XXXIX
75
Ácido 2-{3-[2-(3,4-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 61
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3,4-dimetil-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 61 con el peso molecular de 463,58 (C_{28}H_{33}NO_{5}), MS(ESI): 464,22 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XL
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 62
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(2,4-dimetil-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 62 con el peso molecular de 463,58 (C_{28}H_{33}NO_{5}), MS(ESI): 464,22 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLI
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(2-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 63
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(2-metil-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 63 con el peso molecular de 449,55 (C_{27}H_{31}NO_{5}), MS(ESI): 450,20 (M + H^{+}).
Ejemplo XLII
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 64
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3-trifluorometoxi-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 64 con el peso molecular de 519,52 (C_{27}H_{28}F_{3}NO_{6}), MS(ESI): 520,20 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLIII
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 67
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(3,4-dimetoxifenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, de una manera análoga al compuesto 50, el producto 67 con el peso molecular de 495,58 (C_{28}H_{33}F_{3}NO_{6}), MS(ESI): 496,20 (M + H^{+}).
\newpage
Ejemplo Comparativo XLIV
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{3-[2-(3-ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 68
81
13 mg de ácido 2-{3-[2-(3-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico y 25 mg de cianuro de zinc se disuelven en 5 ml de dimetil-formamida. La mezcla de reacción se desgasifica, se carga con argón y se mezcla con 20 mg de tetrakis-trifenilfosfina-paladio. Se agita posteriormente durante 12 horas a 100ºC. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se añade agua a la mezcla de reacción y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, el disolvente se elimina en vacío y el residuo se purifica por RP-HPLC. Se obtiene el compuesto 68 como un material sólido amorfo de color amarillo claro. C_{27}H_{28}N_{2}O_{5} (460,53), MS(ESI): 461,20 (M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XLV
82
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 69
A partir del éster metílico de ácido 2-(hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-fenil-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, análogamente al compuesto 50, el producto 69 con el peso molecular 435,52 (C_{26}H_{29}NO_{5}), MS(ESI): 436,32 (M + H^{+}).
Ejemplo XLVI
83
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloximetil]-benzoico 70
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(4-metil-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, análogamente al compuesto 50, el producto 70 con el peso molecular 449,55 (C_{27}H_{31}NO_{5}), MS(ESI): 450,36 (M + H^{+}).
Ejemplo XLVII
84
Ácido 2-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-ciclohexiloximetil}-6-metil-benzoico 71
A partir del éster metílico de ácido 2-(3-hidroxi-ciclohexiloximetil)-6-metil-benzoico y de 2-(4-metoxi-fenil)-4-yodometil-5-metil-oxazol se obtiene, análogamente al compuesto 50, el producto 71 con el peso molecular 465,55 (C_{27}H_{31}NO_{6}), MS(ESI): 466,37 (M + H^{+}).

Claims (23)

1. Compuestos de la fórmula I,
85
en los que
Anillo A significa cicloalcandiilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquendiilo (C_{3}-C_{8}), realizándose en los anillos de cicloalcandilo o cicloalquendiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
R1, R2, R4, R5 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), pudiendo en el grupo alcandiilo uno o varios átomos de carbono estar reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados porque en ellos
Anillo A significa cicloalcandiilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquendiilo (C_{3}-C_{8}), realizándose en los anillos de cicloalcandiilo o cicloalquendiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
R1, R2, R4 independientemente unos de otros, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R5
significa alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizados porque en ellos
Anillo A significa cicloalcandiilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquendiilo (C_{3}-C_{8});
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, con la estructura Ia
86
en los que
Anillo A significa ciclohexandiilo;
R1, R2 independientemente uno de otro, significan H, F, Cl, Br, OH, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6});
R3
significa H, alquilo (C_{1}-C_{6});
X
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
Y
significa alcandiilo (C_{1}-C_{6}), realizándose en el grupo alcandiilo que uno o varios átomos de carbono están reemplazados por átomos de oxígeno;
así como sus sales fisiológicamente compatibles.
5. Medicamentos que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Medicamentos que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y una o varias sustancias activas.
7. Medicamentos que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y una o varias sustancias activas que disminuyen el nivel de lípidos o triglicéridos.
8. Utilización de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del metabolismo.
9. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes del tipo II.
10. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del síndrome X.
11. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la tolerancia perturbada a glucosa.
12. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos de la comida.
13. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad.
14. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la cardiomiopatía.
15. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
16. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la osteoporosis.
17. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la ateroesclerosis.
18. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
19. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de inflamaciones.
20. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con por lo menos una sustancia activa adicional, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos.
21. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con por lo menos una sustancia activa adicional, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes del tipo II.
22. Uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con por lo menos una sustancia activa adicional, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del síndrome X.
23. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sustancia activa se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para la administración.
ES02797589T 2001-08-31 2002-08-17 Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar. Expired - Lifetime ES2278077T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10142734 2001-08-31
DE10142734A DE10142734A1 (de) 2001-08-31 2001-08-31 Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10223273 2002-05-24
DE2002123273 DE10223273A1 (de) 2002-05-24 2002-05-24 Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2278077T3 true ES2278077T3 (es) 2007-08-01

Family

ID=26010044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02797589T Expired - Lifetime ES2278077T3 (es) 2001-08-31 2002-08-17 Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6624185B2 (es)
EP (1) EP1425014B1 (es)
JP (1) JP4436129B2 (es)
KR (1) KR100915108B1 (es)
CN (1) CN1255103C (es)
AR (1) AR039063A1 (es)
AT (1) ATE347890T1 (es)
AU (1) AU2002333456B2 (es)
BG (1) BG108598A (es)
BR (1) BR0212158A (es)
CA (1) CA2458210C (es)
CO (1) CO5560562A2 (es)
CR (1) CR7261A (es)
CY (1) CY1106378T1 (es)
DE (1) DE50208960D1 (es)
DK (1) DK1425014T3 (es)
EE (1) EE05418B1 (es)
ES (1) ES2278077T3 (es)
HR (1) HRP20040199A2 (es)
HU (1) HUP0401564A3 (es)
IL (2) IL160556A0 (es)
MA (1) MA27134A1 (es)
MX (1) MXPA04001850A (es)
MY (1) MY132789A (es)
NZ (1) NZ531440A (es)
OA (1) OA12656A (es)
PE (1) PE20030414A1 (es)
PL (1) PL208515B1 (es)
PT (1) PT1425014E (es)
RS (1) RS50889B (es)
RU (1) RU2330846C2 (es)
TN (1) TNSN04039A1 (es)
TW (1) TWI305724B (es)
UA (1) UA76773C2 (es)
WO (1) WO2003020269A1 (es)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5884101A (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterocyclic compounds
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7078404B2 (en) * 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) * 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7094795B2 (en) 2003-02-27 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing the enantiomeric forms of cis-configured 1,3-cyclohexanediol derivatives
DE10308350B4 (de) * 2003-02-27 2006-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7173151B2 (en) * 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) * 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US6989462B2 (en) 2003-03-25 2006-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Synthesis of 2-chloromethyl-6-methylbenzoic ester
DE10313228A1 (de) * 2003-03-25 2004-10-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Synthese von 2-Chlormethyl-6-methylbenzoesäureestern
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
AU2004238289A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cancer
WO2004099173A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Theracarb Inc. Multivalent inhibitors of serum amyloid p component
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) * 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005026134A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Novartis Ag Organic compounds
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
US7498341B2 (en) * 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) * 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) * 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE102004038403B4 (de) * 2004-08-07 2006-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivaten
AU2005272389B2 (en) * 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
DE102004039533B4 (de) * 2004-08-14 2006-09-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Essigsäurederivate mit Cyclohexylmethoxy-Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE102004039532B4 (de) 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyclohexyl-methyloxy substituierte Essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE102004039509B4 (de) 2004-08-14 2006-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004040736B4 (de) * 2004-08-23 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diarylcycloalkylderivaten
BRPI0519058A2 (pt) * 2004-12-14 2008-12-23 Astrazeneca Ab composto ou um sal prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, mÉtodos para produzir uma inibiÇço da atividade de dgat1 e para tratar diabete melito e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composiÇço farmacÊutica, e, processo para preparar um composto
EP1671633A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of PPAR agonists for the treatment of congestive heart failure
JPWO2006101108A1 (ja) * 2005-03-23 2008-09-04 杏林製薬株式会社 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2007071966A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Astrazeneca Ab Pyrimido- [4, 5-b] -oxazines for use as dgat inhibitors
CN101460470B (zh) * 2006-05-30 2011-05-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂的1,3,4-二唑衍生物
MX2008015228A (es) * 2006-05-30 2008-12-12 Astrazeneca Ab Acido 5-fenilamino-1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonilamino-4-fenoxi-cicl ohexanocarboxilico sustituido como inhibidor de diacilglicerol aciltransferasa de acetil coenzima a.
WO2007141517A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and their use for the treatemnt of diabetes
GB0611507D0 (en) * 2006-06-10 2006-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US8153644B2 (en) 2007-05-22 2012-04-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
BRPI0811947A2 (pt) * 2007-05-22 2014-11-11 Via Pharmaceuticals Inc Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método de tratamento de obesidade, diabetes do tipo ii, dislipidemia ou síndrome metabólica
US8115011B2 (en) 2007-05-22 2012-02-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2695434A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds 979
CN101381302B (zh) * 2007-09-07 2013-04-03 上海睿智化学研究有限公司 2-溴甲基-6-甲基苯甲酰氯/溴的制备方法
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
NZ586104A (en) 2007-12-20 2012-02-24 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as dgat1 inhibitors 190
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
US8211884B2 (en) * 2008-08-06 2012-07-03 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AU2009322774A1 (en) 2008-12-03 2011-06-30 Via Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2012512252A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ブイアイエイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤
KR20110102910A (ko) * 2008-12-19 2011-09-19 아스트라제네카 아베 1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 당뇨병의 치료를 위한 이의 용도
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
TW201103895A (en) * 2009-06-19 2011-02-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
BR112012007349A2 (pt) 2009-10-02 2019-09-24 Sanofi Sa uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas.
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2018002215A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
FR2663336B1 (fr) 1990-06-18 1992-09-04 Adir Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU2032677C1 (ru) * 1992-05-05 1995-04-10 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Производные оксазола
CN1046714C (zh) * 1993-12-20 1999-11-24 藤泽药品工业株式会社 二芳基噁唑衍生物及其制法、应用和药物组合物
EP0876379A1 (en) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
ES2199366T3 (es) 1996-12-31 2004-02-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
US5814647A (en) 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
RU2215004C2 (ru) 1997-07-16 2003-10-27 Ново Нордиск А/С Конденсированное производное 1,2,4-тиадиазина, фармацевтическая композиция и способ получения лекарственного препарата
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
WO2000063208A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
PL351470A1 (en) * 1999-04-28 2003-04-22 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2000066585A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Neurogen Corporation 9H-PYRIMIDO[4,5-b]INDOLE DERIVATIVES: CRF1 SPECIFIC LIGANDS
GB9911863D0 (en) 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399640B1 (en) 1999-06-18 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
EP1204654B1 (en) 1999-07-29 2003-07-23 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines: 5-ht2c serotonin receptor agonists
KR20020033778A (ko) 1999-09-01 2002-05-07 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 설포닐 카복스아미드 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
ATE369337T1 (de) 2000-04-28 2007-08-15 Asahi Kasei Pharma Corp Neue bizyklische verbindungen
ATE310728T1 (de) 2000-05-11 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
JP2003534377A (ja) 2000-05-30 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002333456A2 (en) 2003-03-18
CN1549713A (zh) 2004-11-24
JP4436129B2 (ja) 2010-03-24
PL208515B1 (pl) 2011-05-31
CO5560562A2 (es) 2005-09-30
US20030144332A1 (en) 2003-07-31
IL160556A0 (en) 2004-07-25
IL160556A (en) 2010-05-31
KR20040036924A (ko) 2004-05-03
HUP0401564A2 (hu) 2004-11-29
RS50889B (sr) 2010-08-31
US6624185B2 (en) 2003-09-23
KR100915108B1 (ko) 2009-09-03
AR039063A1 (es) 2005-02-09
TWI305724B (en) 2009-02-01
EP1425014B1 (de) 2006-12-13
CN1255103C (zh) 2006-05-10
AU2002333456B2 (en) 2008-07-17
CA2458210C (en) 2011-09-20
BR0212158A (pt) 2004-07-13
EP1425014A1 (de) 2004-06-09
EE05418B1 (et) 2011-06-15
HK1067560A1 (en) 2005-04-15
BG108598A (bg) 2005-03-31
PL367342A1 (en) 2005-02-21
CY1106378T1 (el) 2011-10-12
CR7261A (es) 2008-08-04
RU2004109586A (ru) 2005-04-20
PT1425014E (pt) 2007-03-30
JP2005525294A (ja) 2005-08-25
HRP20040199A2 (en) 2005-04-30
RS16704A (sr) 2006-12-15
DE50208960D1 (de) 2007-01-25
MXPA04001850A (es) 2004-06-15
CA2458210A1 (en) 2003-03-13
EE200400059A (et) 2004-04-15
DK1425014T3 (da) 2007-04-10
PE20030414A1 (es) 2003-06-10
TNSN04039A1 (en) 2006-06-01
WO2003020269A1 (de) 2003-03-13
HUP0401564A3 (en) 2008-05-28
NZ531440A (en) 2005-10-28
MA27134A1 (fr) 2005-01-03
RU2330846C2 (ru) 2008-08-10
ATE347890T1 (de) 2007-01-15
MY132789A (en) 2007-10-31
OA12656A (en) 2006-06-19
UA76773C2 (uk) 2006-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2278077T3 (es) Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar.
US6884812B2 (en) Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2329366T3 (es) Derivados de acido 4-(3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ciclohexiloxi)-butanoico y compuestos relacionados en calidad de moduladores de ppar para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y aterosclerosis.
MX2007000614A (es) Derivados de amida del acido n-(fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexil-succinico y compuestos relacionados en calidad de ligandos de ppar (receptores activados de proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes.
DE10308351A1 (de) 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10223273A1 (de) Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308356A1 (de) Cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7399777B2 (en) Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
ES2330848T3 (es) Derivados de cicloalquilo con grupos acido carboxilico bioisostericos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1902039B1 (de) 6-oxazol-4-ylmethoxyalkoxymethyl-substituierte benzoesäurederivate als ppar liganden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel